CN114502284A - 用于夹持微流体器件的装置和方法 - Google Patents

Abstract

适用于夹持至少一个微流体器件(10)的装置(1)包括：具有流体入口(24)的流体密封室(20)，该室(20)配置为容纳微流体器件(10)，该微流体器件将通过在室(20)中的夹持流体的压力的作用下，微流体器件(10)的至少一个可变形部件的压缩而被夹持，灌注流体管理系统(8)，其配置为调节微流体器件(10)中的灌注流体的压力，使得在夹持操作期间，室(20)中的夹持流体的压力严格高于微流体器件(10)中的灌注流体的压力。

Description

用于夹持微流体器件的装置和方法

技术领域

本发明涉及用于夹持至少一个微流体器件的装置和方法。

在微流体领域，已知是使用化学粘合或机械系统来夹持微流体器件，例如带有螺栓的刚性板、C形夹具、磁体或轴和杠杆。化学粘合方法在相容材料和容许压力范围方面受到限制。为了实现均匀的夹持压力以及由此实现均匀的密封，机械系统依赖于精确且坚固的几何形状和调整。

正是这些缺点，本发明意在更具体地通过提出一种用于夹持至少一个微流体器件的装置和方法来补救，使得可以利用装置的简单结构确保在微流体器件的整个表面上的均匀的夹持力，从而确保均匀的密封，本发明的装置和方法还提供了对微流体器件的访问，例如用于监测目的，并且使得可以在需要(可能具有高密度的微流体器件)时共同夹持多个微流体器件。

发明内容

出于此目的，本发明的主题是一种用于夹持至少一个微流体器件的装置，所述装置包括：

-具有流体入口的流体密封室，该室配置为容纳微流体器件，该微流体器件将通过在室中的夹持流体的压力作用下，微流体器件的至少一个可变形部件的压缩而被夹持，

-灌注流体管理系统，其配置成调节微流体器件中的灌注流体的压力，使得在夹持操作期间，室中的夹持流体的压力严格高于微流体器件中的灌注流体的压力。

根据一个实施例，灌注流体管理系统包括至少一个压力控制器。使用压力控制器而不是体积泵或其他压力控制不佳的流量发生器，确保了灌注流体的流量稳定，并且改进了对每个微流体器件中灌注流体的压力的控制，这是夹持的关键。特别地，电子压力控制器作为利用电子反馈回路控制的压力发生器，允许对灌注流体的压力进行较好的瞬时控制。

根据一个实施例，该装置包括：夹持流体管理系统，其配置为调节室中的夹持流体的压力；以及控制单元，其配置为驱动夹持流体管理系统和灌注流体管理系统两者，使得在夹持操作期间，室中夹持流体的压力严格高于微流体器件中灌注流体的压力。这种实施例中，控制单元配置成驱动夹持流体管理系统和灌注流体管理系统两者，使得可以根据其灌注条件来调节对微流体器件的夹持，从而确保在任何工作条件下的有效夹持。控制单元可以包括多个协同工作的控制模块。

因此，本发明的具体实施例是用于夹持至少一个微流体器件的装置，所述装置包括：

-具有流体入口的流体密封室，该室配置为容纳微流体器件，该微流体器件将通过在室中的夹持流体的压力作用下，微流体器件的至少一个可变形部件的压缩而被夹持，

-灌注流体管理系统，其配置成调节微流体器件中的灌注流体的压力，使得在夹持操作期间，室中的夹持流体的压力严格高于微流体器件中的灌注流体的压力，其中灌注流体管理系统(8)包括至少一个压力控制器，

-夹持流体管理系统，其配置为调节室中的夹持流体的压力，该夹持流体管理系统包括经由导管连接到室的流体入口的压力源，以及

-控制单元，其配置成驱动夹持流体管理系统和灌注流体管理系统两者，使得在夹持操作期间，室中的夹持流体的压力严格高于微流体器件中的灌注流体的压力。

在本发明的框架内，微流体器件可以是单个微流体芯片或微流体芯片的堆叠。微流体芯片通常包括横截面面积等于或小于0.5mm²的内部通道。微流体芯片可以是单片的，通道形成在构成芯片的材料中。作为变体，微流体芯片可以包括在其间限定通道的背板和盖板。在这种情况下，背板和盖板中的每一个可以是例如由玻璃或刚性聚合物(例如聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或环烯烃共聚物(COC))制成的刚性板，或者可以是例如由硅树脂制成的弹性板。当微流体芯片的背板和盖板两者都是刚性板时，微流体芯片可以包括背板与盖板之间的例如由聚二甲基硅氧烷制成的弹性密封件。

在任一上述配置中，微流体芯片可能由于通道内部与外部之间的压力差而发生变形。在单片微流体芯片的情况下，通道中的过压可能导致通道体积的增加和构成芯片的材料的变形，容易导致材料的破裂和可能产生泄漏的裂缝或通道的出现。在微流体芯片包括多个部件的情况下，这些部件可以是刚性部件和/或弹性部件，通道中的过压可能导致微流体芯片的构成部件的变形及其相对位移，这里也容易导致出现可能产生泄漏的通道。在这些情况中的任何一种情况下，通过至少一个可变形部件在室中的夹持流体的压力的作用下的压缩，微流体芯片能够被夹持，即，微流体芯片的通道能够关闭，该至少一个可变形部件在通道中过压的作用下变形，该通道在单片微流体芯片的情况下是构成芯片的材料，或者在芯片为多个的情况下，是芯片的至少一个刚性或弹性构成部分。

在本发明的框架内，容纳在室中的夹持流体可以是气体、液体或它们的组合。在微流体器件中循环的灌注流体可以是气体、液体、凝胶或半凝胶流体或它们的组合。灌注流体的示例包括例如气体混合物、水性颗粒或细胞悬浮液、非水性颗粒悬浮液、多相液体、水性或非水性溶液、凝胶或半凝胶颗粒或细胞悬浮液。几种灌注流体可以在微流体器件中循环，在这种情况下，多条灌注管线可以有利地用来彼此独立地处理不同灌注流体的循环。

根据本发明的装置使得可以通过在室中的夹持流体的压力的作用下，微流体器件的至少一个可变形部件的均匀和全向压缩，对容纳在室中的一个或每个微流体器件进行夹持，从而确保最佳的夹持均匀性。因此，即使对于高工作灌注压力或在微流体器件的通道中存在压力差或压力梯度的情况下，也可以防止微流体器件中的泄漏或破裂。

非常有利的是，根据本发明的装置还使得可以在同一个室中共同执行对多个微流体器件的夹持。施加在存在于室中的每个微流体器件上的净夹持力，即由室中的夹持流体的压力与微流体器件中的灌注流体的压力之间的压力差产生的净夹持力能够被容易地控制。在微流体器件包括弹性背板和/或弹性盖板的情况下，夹持压力也是有利的，因为它可以减小使用时微流体器件内部与外部之间的压力差，从而减小弹性材料的变形并限制微流体器件的通道体积的变化。

根据一个实施例，室中的夹持流体的压力与微流体器件中的灌注流体的压力之间的差保持为等于或高于0.05巴，优选地等于或高于0.1巴。这种最小压差确保微流体器件的可变形部件被充分压缩，以保证微流体器件在常规工作条件下的密封。此外，这种压力差确保在泄漏的情况下，没有流体能够流出微流体器件，这在灌注流体包含危险物质时特别有利。

根据一个实施例，控制单元配置为从压力传感器接收室中的夹持流体的压力的测量结果和微流体器件中的灌注流体的压力的测量结果，并且根据接收的测量结果驱动夹持流体管理系统，并且也可能驱动灌注流体管理系统。以这种方式，能够执行对微流体器件中灌注流体的压力和室中夹持流体的压力的相对调节，以便最佳地密封微流体器件。在一个实施例中，室中的夹持流体的压力能够保持在固定值，而微流体器件中的灌注流体的压力能够进行连续调节，以便最佳地密封微流体器件。在另一实施例中，能够根据微流体器件中灌注流体的压力来连续调节室中夹持流体的压力，以便最佳地密封微流体器件。

根据一个实施例，室配置为在其内部体积中容纳多个微流体器件，这些微流体器件在室中的夹持流体的压力的作用下被共同夹持。以这种方式，根据本发明的装置使得可以同时夹持多个微流体器件，条件是室中的夹持流体的压力严格比每个微流体器件中的灌注流体的压力高。

根据一个实施例，该装置包括至少一个有源系统，该有源系统配置为在夹持操作期间，通过微流体器件的至少一个壁来监测容纳在室中的微流体器件的所含物和/或对容纳在室中的微流体器件的所含物施加诱导。

根据一个实施例，有源系统是光学监测系统，其配置为在夹持操作期间，通过微流体器件的至少一个壁监测容纳在室中的微流体器件的所含物，例如：成像系统，例如透射光成像系统、反射光成像系统、相位成像系统、荧光成像系统等；光谱系统，例如FTIR、UV光谱系统、可见光光谱系统等；干涉测量系统。监测系统也可以是温度监测系统、量热测量系统、电磁阻抗测量系统或需要接近微流体器件的通道附近的任何其他监测或测量系统。

根据一个实施例，有源系统是光刻系统，其配置为在夹持操作期间，通过微流体器件的至少一个壁，在容纳在室中的微流体器件的通道内执行光刻。光刻系统可以是需要接近微流体器件的通道附近的任何类型的光刻系统，例如：可见光光刻系统、UV光刻系统、EUV光刻系统、X射线光刻系统、电子束光刻系统、飞秒光刻系统、动态掩模(例如数字微镜器件(DMD)或液晶动态掩模)光刻系统、动态源(例如LED或激光阵列)光刻系统或它们的任何组合。

本发明的夹持装置，通过可以在夹持操作期间在靠近微流体器件的通道的室内使用光刻系统，使得可以在微流体器件内执行光刻操作。在可灌注的微流体器件中进行光刻提供了几个优点和能力，特别是可以进行流入或停止流动的聚合，允许以高产量产生具有良好控制特性的微粒，或者可以注射不同的预聚物混合物、树脂、显影剂、颜料、抑制剂、活化剂或其他类型的反应物，从而丰富了使用光刻的制造能力。

根据其他实施例，有源系统可以是，例如：电场产生系统，用于例如微流体器件中细胞的电穿孔；声场产生系统，用于例如在微流体器件内进行声泳；磁场产生系统，用于例如对微流体器件中的磁性粒子进行分选；照明系统，用于例如在微流体器件中进行光化学；温度控制系统，用于例如局部加热或冷却微流体器件的部件，以进行化学反应，例如PCR。这里，再次地，接近微流体器件的整个周边是非常有利的。

在夹持操作期间，可以使用有源系统靠近微流体器件的通道是本发明的夹持装置的显著的优点，特别是相对于现有技术的例如具有螺栓、C形夹、磁体或轴和杠杆的刚性板(其限制或阻碍接近微流体器件的周边)的机械夹持系统。相反，利用根据本发明的夹持装置，在夹持操作期间，能够在微流体器件的整个周边上接近微流体器件，从而可以在尽可能靠近微流体器件的通道处使用有源系统，该有源系统能够是监测系统或任何其它类型的有源系统。

根据一个实施例，该装置包括成像系统，该成像系统配置为通过微流体器件的至少一个壁对容纳在室中的微流体器件的所含物进行成像。有利地，微流体器件的至少一个壁在对成像系统有用的波长范围内是透明的，从而允许通过常规相机或另一种合适的光学检测器对微流体器件的内部体积进行成像。

根据一个实施例，该装置包括监测系统，该监测系统配置成在夹持操作期间，监测容纳在室中的微流体器件的所含物，并且控制模块配置成根据监测系统的测量结果来驱动灌注流体管理系统。以这种方式，该装置使得可以监测微流体器件中的工作条件，并相应地调节微流体器件中灌注流体的压力。

根据一个实施例，该装置包括用于使容纳在室中的有源系统和微流体器件相对于彼此移位的移位系统，以便在夹持操作期间将有源系统定位在微流体器件的通道附近。有源系统可以是例如监测系统、光刻系统或用于施加特定诱导的任何其他有源系统。根据一个实施例，移位系统配置为使有源系统和微流体器件相对于彼此移位，以将它们定位在至少一个工作配置中。

根据一个实施例，室包括装载开口，用于将微流体器件装载到室中和从室中移出，在夹持操作期间，装载开口被流体密封地封闭。在一个实施例中，用于连接微流体器件和灌注流体管理系统的至少一个管的流体密封通道的套筒定位在用于关闭装载开口的门的密封表面中形成的开口中。

根据一个实施例，室配置为在其内部体积中容纳整个灌注流体管理系统。在这种情况下，连接微流体器件和灌注流体管理系统的管配置为在基本不变形的情况下承受室中的夹持流体的压力，从而不影响灌注流体管理系统与微流体器件之间的流体循环。

根据另一个实施例，室配置为在其内部体积中仅容纳灌注流体管理系统的一部分，所述装置包括至少一个套筒，所述套筒配置为在夹持操作期间定位在室的壁的开口中，以便允许连接微流体器件与灌注流体管理系统的至少一个管的流体密封通道。

根据一个实施例，套筒包括至少一个孔，该至少一个孔配置为容纳连接微流体器件与灌注流体管理系统的管，该孔在指向室的内部体积的套筒的内部端部和指向室的外部的套筒的外部端部之间延伸，该孔围绕管流体密封地封闭。在一个实施例中，套筒在管上包覆成型。在另一个实施例中，套筒可通过可逆变形打开，以便在套筒的打开结构中提供通向孔的通路，而当套筒关闭时孔围绕管流体密封地封闭，并且定位在室的壁的开口中。

根据一个实施例，套筒是密封构件，其配置成以流体密封的方式、特别是通过放置在装载开口的边缘与用于关闭装载开口的门之间的接合处来密封室的装载开口。

根据一个实施例，室配置为在其内部体积中仅容纳灌注流体管理系统的一部分，该装置在室的壁中包括连接单元，该连接单元包括延伸穿过室的壁的至少一个流体通道和位于流体通道的两端处的连接器，该连接器用于在指向室的内部体积的一侧与连接到微流体器件的管连接，以及在指向室外部的一侧与连接到灌注流体管理系统的管连接。

根据一个实施例，该装置包括位于配置成容纳待夹持的微流体器件的室中的至少一个支撑件。在一个实施例中，该装置包括在室中例如以隔板、槽、轨道、柱子、支架、吸盘、钩子、镊子或磁铁的形式并置和/或叠置的多个支撑件，配置成容纳多个微流体器件。在一个有利的实施例中，该支撑件或每个支撑件附接到室的可打开的壁上，特别是附接到配置成关闭室的装载开口的门上。在另一有利的实施例中，该支撑件或每个支撑件连接到框架结构，该框架结构配置成通过可以自动化的轨道、轮子或其他引导装置装载在室中。

本发明的另一主题是一种用于夹持至少一个微流体器件的方法，该微流体器件包括至少一个可变形部件，该方法包括以下步骤：

-将微流体器件连接到灌注流体管理系统，并定位在具有流体入口的室中；

-对室进行密封，以便对夹持流体进行流体密封；

-利用通过流体入口供给的夹持流体对该室加压；以及

-通过施加使得室中的夹持流体的压力严格比微流体器件中的灌注流体的压力高的夹持流体的压力和灌注流体的压力，而通过在室中的夹持流体的压力的作用下，微流体器件的至少一个可变形部件的压缩来夹持微流体器件。

根据一个实施例，微流体器件中的灌注流体的压力由控制模块控制，该控制模块配置成在夹持操作期间接收来自监测微流体器件的所含物的监测系统的测量结果，并根据接收的测量结果来驱动灌注流体管理系统。

根据一个实施例，将多个微流体器件定位在室内，并通过施加使得室中的夹持流体压力严格比每个微流体器件中的灌注流体压力高的夹持流体的压力和灌注流体的压力，在室中的夹持流体压力的作用下共同夹持多个微流体器件。

根据一个实施例，在将微流体器件引入装置的室之前，对该微流体器件或每个微流体器件进行“预夹持”，使得其组成元件在微流体器件的内部体积被密封的状态下被组装，避免在利用夹持流体对室加压期间夹持流体渗透到微流体器件内部，这将对夹持产生有害影响。该微流体器件或每个微流体器件的这种“预夹持”可以借助例如，在微流体器件的组成元件之间添加的胶水；覆盖微流体器件的至少部分边缘的胶带；或者通过任何其他合适的组装方法。

附图说明

根据下面对根据本发明的装置和方法的实施例的描述，本发明的特征和优点将变得显而易见，该描述仅通过示例并参考附图给出，在附图中：

图1是根据本发明第一实施例的处于流体密封室的封闭结构中的用于夹持至少一个微流体器件的装置的示意性截面图；

图2是类似于图1的处于流体密封室的敞开结构中的视图；

图3是利用图1的装置夹持的微流体器件的非限制性示例的俯视图，包括刚性背板、刚性盖板和背板与盖板之间的弹性密封件，微流体器件的通道仅由盖板限定；

图4是图3的微流体器件的立体图，已经省略了微流体器件的通道；

图5是根据图4的平面V的截面图；

图6a是图5的细节VI的放大视图；

图6b是类似于图6a的微流体器件的夹持结构的视图，其中微流体器件的弹性密封件在流体密封室中的夹持流体的压力的作用下弹性变形，为了说明的目的，弹性密封件的变形被放大；

图7a是类似于图6a的视图，示出了利用图1的装置夹持的微流体器件的第一变体，其中微流体器件的通道由背板和盖板限定，从而形成两级微流体回路；

图7b是类似于图7a的处于微流体器件的夹持结构的视图，其中弹性密封件在流体密封室中夹持流体的压力作用下弹性变形，为了说明的目的，弹性密封件的变形被放大；

图8a是类似于图6a的视图，示出了利用图1的装置夹持的微流体器件的第二变体，其中弹性密封件根据与微流体器件的背板和盖板的通道对齐的图案来切割；

图8b是类似于图8a的处于微流体器件的夹持结构的视图，其中弹性密封件在流体密封室中夹持流体的压力作用下弹性变形，为了说明的目的，弹性密封件的变形被放大；

图9a是类似于图6a的视图，示出了利用图1的装置夹持的微流体器件的第三变体，其中微流体器件是单片式的，微流体器件被示出为处于变形状态，该变形状态是由微流体器件的通道中的灌注流体未被夹持压力抵消的过压引起的，为了说明的目的，构成微流体器件的材料的变形被放大；

图9b是类似于图9a的处于微流体器件的夹持结构的视图，其中微流体器件的组成材料在流体密封室中夹持流体的压力作用下变形回到平面配置；

图10是图1中细节Ⅹ的放大视图；

图11是沿着图10的Ⅺ线的截面图；

图12是沿着图11的线Ⅻ的横截面；

图13是类似于图10的示出了密封构件的变体的视图，其允许连接灌注流体管理系统与将被夹持在装置的流体密封室中的微流体器件的管的流体密封通道；

图14是沿着图13的线XIV的截面图；

图15是沿着图14的线XV的截面图；

图16是图1的细节XVI的放大视图；

图17是根据本发明第二实施例的处于流体密封室的封闭结构中的用于夹持至少一个微流体器件的装置的示意性截面图；

图18是图17的细节ⅩⅧ的放大视图；和

图19是根据本发明第三实施例的处于流体密封室的封闭结构中的用于夹持至少一个微流体器件的装置的示意性截面图。

具体实施方式

图1示出了根据本发明第一实施例的装置1，用于夹持放置在装置1的室20中的多个微流体器件10。在附图所示的非限制性示例中，每个微流体器件10是微流体芯片，包括均由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成的背板11和盖板12，以及插在背板11与盖板12之间的由聚二甲基硅氧烷制成的弹性密封件13。如图3至图5所示，背板11和盖板12在它们之间限定了多个具有蛇形轨迹的通道14，以便在保持通道14的较高长度的同时最小化微流体器件10的面积。每个微流体器件10在蛇形轨道两端包括入口端口15和出口端口16，它们配置为与一对供给线85、85’连接，以便在通道14中循环灌注流体。

在装置1引入室20中之前，每个微流体器件10有利地利用胶带18“预夹持”，如图5所示，胶带18覆盖微流体器件10的至少部分边缘。以这种方式，微流体器件10的构成元件在微流体器件10的内部体积被密封的状态下进行组装，避免了在室20的加压期间夹持流体渗透到微流体器件10内部，这将对夹持产生有害影响。

如图6a、图7a、图8a、图9a中以非限制性方式所示，微流体器件10的通道14可以呈现不同的轮廓。在图6a所示的第一示例中，仅微流体器件10的盖板12设有腔，每个通道14在覆盖背板11的弹性密封件13与盖板12的腔之间形成，从而形成一级微流体回路。在图7a所示的第一变体中，每个通道14在分别设置在背板11与盖板12中的两个互补腔之间形成，弹性密封件13将通道14划分成两个叠置的隔间。在该第一变体中，因此产生了两级微流体回路。图8a示出了类似于图7a的第一变体的微流体器件10的第二变体，除了由于对应于通道14的弹性密封件13的穿孔130而在微流体回路的下级与上级之间提供的相互连通。图9a示出了微流体器件10的第三种变体，其中微流体器件是单片的，通道14形成在构成芯片的材料中。

在图1和2所示的示例中，装置1包括由主体21和盖22组合形成的容器2。在图1中可见的容器2的封闭结构中，主体21和盖22在它们之间限定具有流体入口24的流体密封室20。室20配置成在其内部体积中容纳多个微流体器件10，这些微流体器件10在存在于室中的夹持流体的压力的作用下共同被夹持。更准确地说，利用通过流体入口24供给的夹持流体对室20进行加压，并且存在于室20中的微流体器件10在夹持流体的压力P的作用下通过它们的可变形部分的压缩而被夹持。如图6a-6b、图7a-7b、图8a-8b、图9a-9b中示意性示出的，可变形部分分别是图6a-6b、图7a-7b、图8a-8b的示例中的背板11与盖板12之间的弹性密封件13，以及图9a-9b的示例中的构成单片芯片的材料。

根据装置1的一种实施方式，夹持流体是气体，例如加压空气。根据装置1的另一实施方式，夹持流体是热传导液体的组合(例如水或油)，它们容纳在容器2的主体21中，以便部分填充室20的内部体积(例如其内部体积的大约80％)，室20的内部体积的剩余部分填充有通过流体入口24提供的加压空气。如图1和图2所示，主体21的底部设置有热交换器27，以允许在微流体器件10内部实现的操作需要特定的工作温度时加热和/或冷却夹持流体。

如图1和图2中清楚可见的，装置1包括支撑容器2的主体21和盖22两者的框架9，盖22可以相对于主体21移动，从而打开室20。在图1所示的室20的密封结构中，盖22以相对于夹持流体流体密封的方式封闭主体21的开口25，盖22与主体21之间的间隙由密封构件3、211、221密封。盖22通过紧固螺钉28相对于主体21保持在密封结构中，紧固螺钉28使密封构件3、211、221保持在压缩状态。如图2所示，在移除紧固螺钉28时，可以通过连接到盖22的提升臂29的向上运动，使盖22与主体21分离。为了引导提升臂29的运动，框架9有利地包括电动滚珠丝杠致动器和导轨91，提升臂29的滑动端291可以沿着导轨91上下滑动。

容器2的主体21和盖22的结构由适当厚度的金属片(例如不锈钢)制成，这使得容器2坚固并且能够承受夹持所需的压力水平。对于主体21和盖22中的每一个，金属衔铁都衬有隔热层23。此外，盖22的金属衔铁形成支架结构26，当盖22关闭主体21的开口25时，该支架结构26容纳在主体21的内部体积中。支架结构26包括支撑元件260，微流体器件10可以放置在其上。支架结构26还为监测系统5和移位系统7提供支撑，监测系统5配置成监测容纳在室20中的微流体器件10的所含物，移位系统7配置成使监测系统5的成像头51和微流体器件10在室20中相对于彼此移位。

在附图所示的示例中，监测系统5包括成像头51，该成像头51包括相位成像系统和荧光成像系统。更具体地，如在图16的放大视图中最清晰看到的，成像头51包括U形形状的结构，其中U形的第一臂携带相位对比光源52，而U形的第二臂携带成像臂54和荧光成像模块56。相位对比光源52包括：电致发光二极管(LED)521；准直透镜522；与光路成45°角放置的反射镜523；相位环524；和冷凝器525。面向相位对比光源52，成像臂54包括：适用于相位成像和荧光显微术两者的多用途物镜541；透镜542；与光路成45°角放置的两个反射镜543和544；以及相机545。荧光成像模块56插入成像臂54中，并且包括：激发光源561，例如激光器；发散透镜562；以及与光路成45°角放置的分色镜563，所述分色镜563配置成反射激发光源561的光，同时透射其他波长的光。

为了产生容纳在室20中的微流体器件10的所含物的相位对比图像，微流体器件10被放置在U形成像头51的空隙中，与冷凝器525相距一工作距离。然后，打开相位对比光源52的LED 521，其光通过透镜522准直，被反射镜523反射，通过相位环524空间过滤，并由冷凝器525向微流体器件10冷凝。光被微流体器件10及其所含物透射，一部分透射光被与微流体器件10相距一工作距离放置的物镜541收集。在两个反射镜543和544上反射并穿过分色镜563之后，所收集的光被物镜541准直，并被透镜542会聚以在相机545的传感器平面上形成图像。

为了产生容纳在室20中的微流体器件10的所含物的荧光图像，打开荧光光源561，其光束被发散透镜562扩展，被分色镜563和反射镜543重定向，并且在被物镜541聚焦在焦平面中的微流体器件10中之前被透镜542准直。从被荧光照射的区域发射的光被物镜541部分地收集，在两个反射镜543和544上反射并穿过分色镜563之后，通过透镜542准直并会聚以在相机545的传感器平面上形成图像。

为了调节成像头51与要进行监测的室20中的微流体器件10的相对位置，装置1包括移位系统7，该移位系统7包括多个电动滚珠丝杠致动器和相关联的导轨，即：第一导轨71基本上垂直安装在支架结构26上，成像头51可以沿着该导轨上下滑动；第二导轨73也基本上垂直安装在支架结构26上，滑块74可以沿着该导轨上下滑动；第三导轨75基本上水平安装在滑块74上，夹头76可以沿着该导轨侧向滑动。当然，移位系统7也可以包括附加的移位装置，特别是允许图1、2、16的平面之外的移位，使得成像头51可以与微流体器件10的大部分表面相对移动。为了清楚起见，这种横向移位装置没有在图中示出。在变体中(未示出)，移位系统7也可以是配置成围绕微流体器件10移动成像头51的机械臂。

夹头76配置成通过吸盘78来抓夹最初定位在支架结构26的支撑元件260上的微流体器件10，并通过沿着导轨73和75滑动而使其朝向U形成像头51的空隙移动。此外，成像头51配置为通过沿着导轨71滑动，相对于位于其间隙中的微流体器件10垂直移动，以调节要在物镜541的焦平面中成像的物体。为了执行高质量的相位对比成像，相位对比光源52与成像臂54之间的距离根据微流体器件10及其所含物的厚度和折射特性来调节。

当然，更复杂的成像设备，例如包括多个激发光源、超短脉冲光源、其他类型的波长滤波器和/或共焦能力，也可以用作安装在室20中的监测系统5，以及用于对容纳在室20中的微流体器件10的所含物施加特定诱导(solicitation)的其他类型的有源系统。

框架9还支撑装置1的其他部分，包括夹持流体管理系统6和灌注流体管理系统8。夹持流体管理系统6配置成利用压力源调节室20中夹持流体的压力，而灌注流体管理系统8配置成利用另一压力源调节室20中存在的每个微流体器件10中的灌注流体的压力。为了夹持微流体器件10，室20中的夹持流体的压力严格高于微流体器件10中的灌注流体的压力。该操作条件可以由控制单元自动控制，该控制单元可以包括多个控制模块，例如下面描述的控制模块61、80。通常，室20中的夹持流体的压力和微流体器件10中的灌注流体的压力之间的差保持等于或高于0.05巴(bar)，优选等于或高于0.1巴。

在附图所示的示例中，夹持流体管理系统6包括压力源62，这里，是经由导管64连接到室20的流体入口24的泵。阀63和具有进气口66的压力传感器65位于导管64中，以便分别调节压力源62的输出处的夹持流体的流量和测量室20中提供的夹持流体的压力。控制模块61配置成确保夹持流体的压力实现对室20加压，使得室的内部体积与室的外部之间的压力差至少为0.5巴，优选至少为1巴，更优选至少为3巴。

在图中所示的示例中，灌注流体管理系统8包括：反应物模块81，其包括多个反应物容器811-814和位于反应物容器出口处的阀门阵列815，反应物容器的入口经由阀门阵列819连接到两个电子压力控制器817、818；两条灌注管线82、82’，各自设置有压力传感器83、83’，其中阀815的阵列配置成在一个或更多个反应物容器811-814与灌注管线82、82’之间建立连接；阀门阵列84，其配置成在灌注管线82、82’中的至少一条与位于室20中的至少一个微流体器件10之间建立连接，每个微流体器件10通过将灌注管线82、82’分别连接到微流体器件的入口端口15和出口端口16的一对进料管线85、85’进料；灌注管线82、82’经由各自的阀86、86’连接到清洗管线87，清洗管线87设置有压力传感器88；废物罐89。灌注流体管理系统8还包括控制压力控制器817、818和阀819、815、84、86、86’的控制模块80，以便调节分配在每个微流体器件10中的灌注流体的压力。

反应物模块81的多个反应物容器811-814经由阀门阵列819耦接到压力控制器817、818的结构使得可以将压力控制器817、818的数量减少到灌注管线的数量，即所示的示例中为两条灌注管线82、82’。存在两条灌注管线82、82’是有利的，因为这允许一条管线用于微流体器件10的输入，另一条管线用于微流体器件10的输出，它们经由阀门阵列815连接到反应物容器811-814，这允许灌注管线82、82’与反应物容器811-814之间的任何连接配置。使用压力控制器817、818来调节每个微流体器件10(而不是体积泵或其他流量发生器)中的灌注流体的压力，确保了灌注流体的流量是稳定的，并且改进了对每个微流体器件中的灌注流体的压力的控制，这对于夹持是关键的。特别地，电子压力控制器作为由电子反馈回路控制的压力发生器，允许更好地瞬时控制灌注流体的压力。

图中所示的灌注流体管理系统8的实施例允许非常灵活地使用反应物罐来灌注微流体器件，例如，微流体器件的输出可以收集在反应物罐之一中，并用于在稍后级中灌注另一个微流体器件。当需要进行减少连续流之间的混合和交叉污染的复杂操作时，可以增加灌注管线的数量，使得可以在不同的灌注管线中物理分离具有不同功能的输入流和输出流。每个微流体器件10经由阀门阵列84与灌注管线82、82’的单独连接也是有利的，因为它允许高操作灵活性连接的任何组合。

优选地，灌注管线82、82’一端经由阀门阵列815连接到反应物罐811-814，而另一端经由电控阀86、86’连接到清洗管线87，清洗管线87连接到相对大体积的废物罐89。将灌注管线82、82’连接到清洗管线87的电控阀86、86’可以利用单向止回阀加倍，以避免回流。这种配置允许灌注管线82、82’的完全冲洗，以便例如有效地减少在连续时间和以相反流动方向在相同的灌注管线中处理的溶液之间的交叉污染和混合。压力控制系统优选地在每条灌注管线82、82’中包括压力传感器83、83’，以及在清洗管线87中包括压力传感器88，所有压力传感器都连接到系统8的控制模块80，其中反馈回路主动控制灌注压力保持在预定阈值以下，以避免每个微流体器件10中的灌注流体的压力变得比室20中的夹持流体的压力高并产生泄漏。

在该第一实施例中，室20在其内部体积中仅容纳灌注流体管理系统8的一部分。反应物模块81、废物罐89和灌注管线82、82’和清洗管线87的一部分以及它们的相关的压力传感器83、83’、88位于室20的外部。为了使灌注管线82、82’和清洗管线87流体密封地通过室20的壁，密封构件3是用于密封盖22与主体21之间的空隙的密封构件之一，密封构件3设有三个孔33，用于容纳灌注管线82、82’和清洗管线87的管。如在图12的截面中清楚可见的，每个孔33在密封构件3的内部端部32与密封构件3的外部端部31之间延伸，该内部端部32指向室20的内部体积，该外部端部31指向室20的外部。密封构件3有利地为如图12所示的截头圆锥形形状，密封构件3的内部端部32具有比外部端部31大的表面积，使得在夹持操作过程中，室20中的夹持流体的压力P将密封构件3推向外部，因此增强了梯形密封构件的倾斜周壁35处的密封。

如图10和图11的放大示图所示，在室20的密封结构中，密封构件3被插入到设置在主体21的凹槽210中的可膨胀O形环211与紧固到盖22的平垫片221之间。可膨胀的O形环211非常适合于承受在容器2的封闭结构中由密封构件3的高度引起的变形，并可以由具有非常高变形能力的任何其它密封件代替。密封构件3有利地在灌注管线82、82’和清洗管线87的管周围包覆成型，并紧固到平垫片221，使得在盖22的敞开结构中，微流体器件10可以放置在支架结构26的支撑元件260上，并已经与灌注流体管理系统8建立了流体连接。这种布置使得可以处理要求无菌的操作，并且不允许系统8的部件的任何间歇断开。为了在不断开连接的情况下安装微流体器件10和系统8的部件，阀819、815、84、86、86’配置为容纳用来操作以阻断灌注流体流动的管。例如，所有的阀都可以是夹管阀，或者是当通道或管的材料与可逆夹紧不相容时，通过局部冻结通道或管中的灌注流体来进行操作的热动阀。

在图13至图15所示的变体中，密封构件3’可通过可逆变形打开，而不是包覆成型在灌注管线82、82’和清洗管线87的管周围。更准确地说，密封构件3’包括从孔33’延伸的三个槽34’，以便在槽34’的敞开结构中提供通向孔33’的入口，而当密封构件3’在盖22和主体21之间的空隙中处于密封结构中时，孔33’围绕灌注管线82、82’和清除管线87的管是流体密封的。在该变体中，密封构件3’被紧固在盖22的凹槽220中，使得在盖22的敞开结构中，微流体器件10可以被放置在支架结构26的支撑元件260上，并且灌注管线82、82’和清洗管线87的管可以经由槽34’被插入密封构件3’的孔33’中。在室20的密封结构中，密封构件3’与紧固到主体21的平垫片212相配合。

借助于装置1夹持多个微流体器件10的方法包括如下所述的步骤。

首先，在图2所示的容器2的敞开结构中，利用胶带18“预夹持”的多个微流体器件10中的每一个被定位在支架结构26的支撑元件260上，并经由穿过密封构件3或3’的孔33或33’的灌注管线82、82’和清洗管线87连接到灌注流体管理系统8。互连的管在工作位置处连接到阀819、815、84、86、86，这些阀特别可以是夹管阀或热动阀。

然后，通过移动盖22直到其抵靠主体21并密封装载开口25，密封室20，以便使其相对于夹持流体是流体密封的。在该位置，拧紧紧固螺钉28，以便对密封构件3、211、221加压。可膨胀的O形环211在这个阶段被加压。有利地通过提升臂29的滑动端291沿着导轨91的向下滑动来自动地获得盖22的移动。

一旦室20被密封了，夹持流体从夹持流体管理系统6被供给到室20中，以便通过在室20中的夹持流体的压力的作用下它们的弹性密封件13的压缩来共同夹持微流体器件10。为此，夹持流体通过流体入口24供给，直到在室20中达到夹持流体的期望压力，该压力严格高于每个微流体器件10中灌注流体的压力。

在一个实施例中，室20中的夹持流体的压力和微流体器件10中的灌注流体的压力可以通过控制单元控制，该控制单元包括夹持流体管理系统6的控制模块61和灌注流体管理系统8的控制模块80。在一个实施例中，该控制单元配置成接收来自压力传感器65的室20中的夹持流体的压力测量结果，和来自压力传感器83、83’的微流体器件10中的灌注流体的压力测量结果，并根据接收的压力测量结果驱动夹持流体管理系统6和灌注流体管理系统8。

在图17和18所示的第二实施例中，与第一实施例相似的元件具有相同的附图标记。第二实施例的夹持装置1与第一实施例的不同之处在于，灌注管线82、82’和清洗管线87穿过室20的壁的流体密封通道是通过连接单元4来实现的，具体地，该连接单元4定位成与容器2的外壳中为此目的而设置的孔相对应，而不是像第一实施例中那样通过被构造成密封盖22与主体21之间的空隙的密封构件来实现。连接单元4包括壳体41和三个延伸穿过室20的壁的流体通道42，密封树脂可以围绕壳体41浇铸。每个通道42在其端部设置有连接器43和45，分别用于在指向室20的内部体积的一侧将灌注管线82、82’或清洗管线87的管连接到微流体器件10，以及在指向室20的外部的一侧将灌注管线82、82’或清洗管线87的管连接到灌注流体管理系统8。在该实施例中，流体通道42的内壁优选可以由易于清洁和消毒的材料制成，例如聚四氟乙烯(PTFE)、玻璃、不锈钢。

在图19所示的第三实施例中，与第一实施例相似的元件具有相同的附图标记。第三实施例的夹持装置1与第一实施例的不同之处在于，灌注流体管理系统8整体(即包括反应物模块81、废物罐89以及所有灌注管线82、82’和清洗管线87以及它们相关联的压力传感器83、83’、88)容纳在室20的内部体积中。在该第三实施例中，连接微流体器件10和灌注流体管理系统8的管道是足够刚性的，以便在基本不变形的情况下承受室20中的夹持流体的压力。这样，在夹持操作期间，灌注流体管理系统8与微流体器件10之间的灌注流体的循环不受利用夹持流体对室20加压的影响。举例来说，小直径(例如具有大约0.8毫米的内径和大约2.4毫米的外径)的硅树脂管具有足够的刚性，在例如夹持流体的压力为0到3巴的操作条件下不会过度变形。在该第三实施例中，废物罐89连接到压力控制器或压力发生器，这不同于先前的实施例，在先前的实施例中，废物罐89例如通过过滤器简单地排气。需要连接到压力控制器或压力发生器，以避免废物罐89中的灌注流体的压力等于室20中的夹持流体的压力，这将阻止清洗操作并可能引起回流。

本发明不限于所描述和示出的示例。

特别地，任何类型的微流体器件，特别是没有弹性部件的微流体器件，可以夹持在根据本发明的装置中，并且每个微流体器件可以是微流体芯片的堆叠，而不是如上述示例中的一个微流体芯片。

被夹持在根据本发明的装置中的微流体器件还可以包括有源元件，例如内部阀门、电极、超声波焊极、光源。被夹持在根据本发明的装置中的微流体器件还可以包括传感器。被夹持在根据本发明的装置中的微流体器件还可以包括嵌入式电子器件。

此外，夹持流体可以是气体、液体或两者的组合。也可以改变夹持流体的分子组成。特别地，在夹持流体是气体混合物的情况下，可以监测和控制气体混合物中每种气体的百分比。例如，在处理活细胞的实施例中，在夹持流体与微流体器件的通道之间发生对流和/或扩散气体分子交换的情况下，对CO₂、O2、N₂浓度的控制可能是令人感兴趣的。

如前所述，在微流体器件的夹持操作期间，可以在加压室内使用除了上述成像系统之外的有源系统。特别地，本发明的装置可以包括任何其他类型的监测系统，例如温度监测系统、量热测量系统、电磁阻抗测量系统或配置为对微流体器件的所含物施加诱导的任何系统。

在灌注流体管理系统位于室外部的情况下，特别是除了上述示例之外的装置，也可以使用任何用于以流体密封方式输送管的装置。此外，灌注流体管理系统可以允许在用于灌注该微流体器件或每个微流体器件的多种灌注模式之间切换。例如，包括可选流体回路和多于两个端口的微流体器件可以根据可选流体回路使用配置为将选定端口连接到选定流动管线的阀来灌注。

Claims (13)

1.一种用于夹持至少一个微流体器件(10)的装置(1)，所述装置(1)包括：

-具有流体入口(24)的流体密封室(20)，所述室(20)配置为容纳微流体器件(10)，所述微流体器件将通过在室(20)中的夹持流体的压力的作用下，微流体器件(10)的至少一个可变形部件(11，12，13；17)的压缩而被夹持，

-灌注流体管理系统(8)，其配置为调节所述微流体器件(10)中的灌注流体的压力，使得在夹持操作期间，室(20)中的夹持流体的压力严格高于微流体器件(10)中的灌注流体的压力，其中，所述灌注流体管理系统(8)包括至少一个压力控制器(817，818)，

-夹持流体管理系统(6)，其配置为调节室(20)中的夹持流体的压力，所述夹持流体管理系统(6)包括经由导管(64)连接到室(20)的流体入口(24)的压力源(62)，以及

-控制单元(61，80)，其配置为驱动所述夹持流体管理系统(6)和所述灌注流体管理系统(8)两者，使得在夹持操作期间，室(20)中的夹持流体的压力严格高于微流体器件(10)中的灌注流体的压力。

2.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述室(20)配置为在其内部体积中容纳多个微流体器件(10)，所述多个微流体器件将在室(20)中的夹持流体的压力的作用下被共同夹持。

3.根据前述权利要求中任一项所述的装置，包括至少一个有源系统(5)，所述有源系统配置为在夹持操作期间，通过微流体器件(10)的至少一个壁监测容纳在室(20)中的微流体器件(10)的所含物和/或对容纳在室(20)中的微流体器件(10)的所含物施加诱导。

4.根据权利要求3所述的装置，包括用于使容纳在室(20)中的微流体器件(10)和有源系统(5)相对于彼此移位的移位系统(7)，以便在夹持操作期间将所述有源系统(5)定位在所述微流体器件(10)的通道(14)附近。

5.根据权利要求3或4所述的装置，包括：监测系统(5)，其配置为在夹持操作期间，监测容纳在室(20)中的微流体器件(10)的所含物；以及控制模块(80)，其配置为根据所述监测系统(5)的测量结果驱动所述灌注流体管理系统(8)。

6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述室(20)包括装载开口(25)，用于将微流体器件(10)装载到室(20)中以及将所述微流体器件从所述室中移出，在夹持操作期间，所述装载开口(25)被流体密封地封闭。

7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述室(20)配置为在其内部体积中仅容纳所述灌注流体管理系统(8)的一部分，所述装置(1)包括至少一个套筒(3；3’)，所述至少一个套筒配置为在夹持操作期间定位在室(20)的壁的开口(25)中，以便允许连接所述微流体器件(10)与所述灌注流体管理系统(8)的至少一个管(82，82’，87)的流体密封通道。

8.根据权利要求7所述的装置，其中，所述套筒(3；3’)包括至少一个孔(33；33’)，所述至少一个孔配置为容纳连接所述微流体器件(10)与所述灌注流体管理系统(8)的管(82，82’，87)，孔(33；33’)在旨在指向室(20)的内部体积的套筒的内部端部(32)与旨在指向室(20)的外部的套筒的外部端部(31)之间延伸，所述孔(33；33’)围绕管(82，82’，87)流体密封地封闭。

9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述室(20)配置为在其内部体积中仅容纳所述灌注流体管理系统(8)的一部分，所述装置(1)包括位于室(20)的壁中的连接单元(4)，所述连接单元包括延伸穿过所述室(20)的壁的至少一个流体通道(42)和位于流体通道(42)的两端处的连接器(43；45)，用于在指向室(20)的内部体积的一侧与连接到所述微流体器件(10)的管(82，82’，87)连接，以及在指向室(20)的外部的一侧与连接到所述灌注流体管理系统(8)的管(82，82’，87)连接。

10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，包括位于所述室(20)中的至少一个支撑件(260)，所述支撑件配置为容纳待夹持的微流体器件(10)。

11.一种用于夹持至少一个微流体器件(10)的方法，所述微流体器件包括至少一个可变形部件(11，12，13；17)，所述方法包括以下步骤：

-将微流体器件(10)连接到灌注流体管理系统(8)并定位在具有流体入口(24)的室(20)中；

-对室(20)进行密封，以便对夹持流体进行流体密封；

-利用通过所述流体入口(24)供给的夹持流体对室(20)加压；以及

-通过在室(20)中施加严格比微流体器件(10)中的灌注流体的压力高的夹持流体的压力，而通过在所述室(20)中的夹持流体的压力的作用下所述微流体器件(10)的至少一个可变形部件(11，12，13；17)的压缩来夹持微流体器件(10)。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，通过控制模块(80)控制所述微流体器件(10)中的灌注流体的压力，所述控制模块配置为在夹持操作期间接收来自监测所述微流体器件(10)的所含物的监测系统(5)的测量结果，并根据所接收的测量结果驱动所述灌注流体管理系统(8)。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，将多个微流体器件(10)定位在所述室(20)中，并通过在室(20)中施加严格比所述微流体器件(10)中的每个微流体器件的灌注流体的压力高的夹持流体的压力，来在室(20)中的夹持流体的压力的作用下共同夹持所述多个微流体器件。

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