CN112714830A - 提高微流体泵或阀的定量精度的方法以及用于实施所述方法的焊接装置和张紧装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于柔性覆盖薄膜/隔膜和阀槽提高微流体泵和阀的定量精度的方法，其中借助激光束对所述隔膜的朝向所述阀槽的表面进行加热。

Description

提高微流体泵或阀的定量精度的方法以及用于实施所述方法 的焊接装置和张紧装置
在过去的三十年中，通过转基因微生物技术生产有效物质、维生素、肽或蛋白质已获得了巨大的经济效益。在这些物质的工业生产中，可以在可容纳多个立方米体积的生物反应器中培养生产的细胞系统。通过调节pH值、营养物质的浓度、溶液中的氧含量以及其他一些与细胞的生长和代谢有关的参数，可以确保细胞能够最佳地生产。
一般而言，对微生物培养或细胞培养中的生命参数的调节要求实时或至少立即借助合适的测量方法来测量这些参数。在此情况下，生命参数与额定值的偏差要求相应的干预。这可以完全自动地进行或者由操作员手动完成。在这两种情况下，均试图通过定量添加适用的试剂而将相应的生命参数调节至其额定值。因此，通常通过定量添加适用的碱来校正在细胞培养过程中下降的pH值；相应地通过添加酸来校正增大的pH值。微生物或细胞的能量供应通常是通过控制添加适用的碳源(通常是葡萄糖溶液)来实现的。在此情况下，通常至关重要的是添加精确量的必要试剂。试剂的过量或不足可能会损害生物技术生产的物质的产品质量，使生产完全停止或者至少损害时空产率。
在技术规模上-即当在几百或甚至几千升的培养液中培养细胞时-除了通常必须完全无菌地进行添加之外，定量添加用于调节培养条件的试剂不会产生特别的问题：所需的试剂量在几毫升至几升的范围内，因此有许多技术能够高精度地对这些试剂进行测量和定量添加。
然而，在产品开发期间，上述首次建立用于生物技术生产的培养条件的方式通常需要其他技术，在这个产品开发过程中必须首先测定在生产过程中用到的生命参数。在优化过程中，首先筛查通过随机诱变或针对性的遗传操作而产生的潜在适用生物。选择最有希望的生物，然后在下一步中改变培养条件，首先是粗略地进行改变，然后是越来越细微地进行改变。对每个人来说显而易见的是，以数千、数百或甚至仅几升的规模进行这种优化是没有意义的。每个单个的优化实验的成本基本上与其规模成正比。实验室中的试剂、设备和空间需求的成本与培养体积密切相关。操作员必须用于个别培养的工作时间在很大程度上还取决于其体积。
因此，不足为奇的是，优化细胞或微生物培养和生物技术生产的科学家通常需要数百或数千次不同的实验并且力求以尽可能最小的规模(即以尽可能小的体积)尽可能并行地进行实验。
因此，在生物技术中越来越多地使用并行化的微生物反应器。通常以微量滴定板的形式布置反应堆容器，从而产生一系列小体积或最小体积的反应器。因此，可以仅在一个微量滴定板中同时进行6、24、48、96、384或甚至1536个培养物，通常采用128x 85mm的标准格式。在此微体积中优化的反应条件通常可以以相对较小的适应性转换为宏观形式。通过改变微量滴定板上的反应器的数量，工作体积相应地会发生很大变化：虽然已经说过微反应器的规模小于10ml，但在借助多个操纵变量优化培养条件时，将体积进一步减小至1mL以下、500μL以下、100μL以下或甚至10μL以下就能通过实验可能的并行化节省大量时间和成本。在此情况下，定量添加用于将培养条件保持在额定范围内的试剂(通常称为调节剂)通常是一个很大的挑战。在体积小于1mL的反应器中，大多必须以μL甚至nL的体积缓慢地定量添加这些调节剂，而与较大的反应器中的条件相比，对实验的精确性和可重复性的要求却没有明显降低。
因此，许多制造商在开发用于以平均的规模添加调节剂的技术时喜欢采用可靠的技术，例如注射泵或软管泵。这些技术至少在μL规模上(甚至在nL规模上以一定的限制)允许实现稳定且可重现的输送速度。然而，将这些泵用于微生物工艺技术中的缺点在于，通常只有在使用前对软管和注射器进行彻底清洁和消毒或者将其用作相应制备的一次性用品的情况下，才能确保无菌条件。在此情况下，仅建立一个实验就需要大量的成本和时间耗费，特别是在并行度包括一打或两打以上同时进行的培养时。其他微生物反应器制造商使用高精度定量阀(Applikon)将液体输入反应室。在此，这些液体也会与阀门的部分接触，因此在使用前必须对其进行清洁和消毒。此外，这种定量必须通过微量滴定板的顶盖而进行，因此可能会破坏无菌屏障。因此，通过微滴定板的底部进行添加的成本较低且易于操作的一次性系统对微生物反应器的用户来说是非常有利的。
欧洲专利案EP3055065中描述了一种在微生物反应器中以高度平行的方式输送调节剂的有趣方法：借助由直径约100μm的通道以及集成至这些通道中的泵和阀构成的微流体，可以通过微量滴定板的底部将调节剂从集成在微量滴定板上的贮存器泵入微反应器中。使用微流体阀和泵有望将多个单个的微生物反应器良好地集成至微生物反应器系统中，从而可以在相对较小的安装空间内进行多个并行试验。通过多个阀、泵和通道可以同时控制不超过32个反应室，每个反应室具有两个给料路径，进而可以高通量地进行处理。这项技术还可实现多达约2000个或更多的反应室。
集成至芯片中的泵和阀的功能基于以下事实：与这些通道连接的大部分圆形槽都被柔性薄膜或隔膜封闭。借助气压可以将薄膜压入槽中，这使得通道被中断并且液体被从槽中压出。具体视这些槽/阀相对彼此的布置以及将薄膜压入这些槽/阀的顺序和用时而定，可以以原则上定义的流率沿规定的方向泵送液体。
目前在生命科学领域中经常使用这类微流体阀和泵(隔膜泵)，因为可以借助压缩空气以简单且成本相对较低的方式来操纵这些微流体阀和泵。如果在两个阀之间切换泵室，则可以通过特定的切换顺序来实现液体的蠕动，从而实现液体的准连续运动，而液体的物理特性不会对泵功率产生重大影响。只有在较低的流率下，泵的输送才会明显不连续，因为泵室的容积是单位时间内可以运动的最小离散液体体积。这项技术的挑战在于用柔性隔膜来覆盖阀槽。在此使用了不同的方法，原则上可以分为间接(用胶粘剂进行连接或张紧)和直接的连接技术(粘合、溶剂介导的接合、热焊接或超声波焊接)(Tsao et al.2008)。
最常见的覆盖阀槽的方式是通过提高温度或超声波和压力将隔膜与基体热熔合或热焊接在一起。这个方式不需要任何可能泄漏并且对细胞有害的其他添加剂。在张紧之前，其优点在于无需机械的辅助件。在热焊接时，使衬底接近其玻璃化转变温度并借助压缩模将这些衬底压合在一起。压力和温度的相互作用产生足够的聚合物流，以便在各个层的聚合物链之间建立相互扩散，从而产生类似于基础材料的内聚连接强度的牢固连接。然而，热熔合过程中的主要挑战在于减少结构变形：为了用柔性隔膜精确地覆盖阀或泵室，这些阀必须具有与隔膜接合的定义边缘。这样一来，这些阀或泵室必须相对较深，以便避免因薄膜的加热和压紧而引起的明显的结构变形。因此，为了实现较小的输送体积，在设计这些阀的几何形状时通常采用深度相对较大且死体积较大的较小的横截面面积，这使得阀的密封更加困难。与此相反，为了实现较低的泄漏率和较小的死体积，有利地实现阀的宽度与深度的较大比例：阀越宽，所需的气动压力就越小，这个气动压力用于在操作过程中将覆盖薄膜压入这个阀并且以此种方式对这个阀进行密封或填充或者(在采用泵的情况下)输送整个容积。令人遗憾的是，与将覆盖薄膜热焊接到上述其他深槽上相比，将覆盖薄膜热焊接到这些宽且扁平的阀槽上要困难得多。隔膜薄膜基于其柔韧性和自身的重量可以放置到阀中并且也可以粘在这些阀上。这会导致这些阀和泵室的不均匀的覆盖。结果是泵阀的泵室容积变化较大。这对从泵到泵的泵送过程的可重复性具有负面影响：因为泵的输送体积与腔室容积成正比，所以可变的腔室容积直接意味着定量过程的可重复性较低或者从泵到泵的输送精度较低。
因此，为了将柔性薄膜热焊接到扁平阀(直径大、深度小)上，经证明有利的是，借助加热模具实施以温度和压力升高为特征的焊接过程，这个模具在阀和泵室腔的位置处具有凹部。这样就减少了至阀槽中的传热，这使得柔性薄膜不易粘贴在阀槽中并且这些阀槽的边缘不易变形。然而，事实表明，无法始终如此大幅地减小至泵室中的传热，因此，柔性薄膜根本不会粘附在泵室中。另一方面，接合模具中的阀凹部要求必须相对于阀槽极其精确对这个模具进行定向。与通常与两个组件相对彼此的机械调整相关的问题无关，接合模具的略微不均匀的加热可能会导致在不同方向上的各向异性的膨胀。因此，即使具有完美的机械定向，微流体芯片中的阀槽和接合模具中的凹部也不会总是同心地放置。类似于采用具有部分粘附的覆盖隔膜的阀，这也可能导致泵室容积的显著变化。在此，泵功率的结果也示出了泵至泵的显著变化。
即使出于上述原因(出色的可并行性、易灭菌性、较低的成本、简单地用于一次性物品/一次性使用的)，具有柔性覆盖薄膜的微流体泵系统原则上非常适合在微生物反应器中使用，如果系统敏感地对培养条件的细微变化作出反应，则本身以相同的方式设计的不同泵的输送率根据当前的现有技术的较大变化也会使得其无法用于筛查生物或优化细胞培养条件。对于这些系统而言，需要更精确地工作的定量系统。
发明内容
本发明涉及一种基于被称为隔膜的柔性覆盖薄膜和根据权利要求1所述的阀槽提高微流体泵和/或阀的定量精度的方法。
有利的进一步方案参见从属权利要求的主题。
因此，有利的是，借助激光束将隔膜与阀体焊接在一起。此外，这个隔膜或阀体可以配设有热活化的胶粘剂。有用的是，借助射束将隔膜作为沿阀槽边缘的接缝固定在阀体上。可以通过入射到隔膜上的辐射来加热这个隔膜的朝向阀槽的表面。在辐射穿过隔膜入射到这个表面时，这一点就特别容易。但是，辐射也可能穿过阀体入射到这个表面上。为了获得特别平滑的供隔膜贴靠在其上的表面，阀体的表面可以在固定之前进行抛光。阀体的表面可以在固定之前进行等离子蚀刻、借助离子束进行蚀刻、通过化学改性进行平滑处理以及/或者这个阀体的表面可以在固定之前进行亲水化处理。在此情况下，力求在围绕阀槽进行固定之前，这个阀体的表面的平均粗糙度值(Ra值)小于100nm，优选小于50nm，尤其优选小于20nm。为了测定这个测量值，扫描定义的测量段上的表面并记录这个表面的所有高度和深度差。随后，在计算出测量段上的粗糙度曲线的定积分后，将这个结果除以这个测量段的长度。
这个泵应用于输送流率低于1mL/h的液体；但特别是用于输送流率低于100μL/h的液体，尤其特别是流率在0.01至80μL/h的范围内的液体。同样有利的是，这个泵用于输送每个泵冲程的泵容积在5nL/冲程至1μL/冲程之间的液体，但特别是用于输送泵容积在25nL/冲程至500nL/冲程之间的液体，尤其特别是在75至250nL/行程的范围内的液体。通过借助激光束将阀槽顶侧与柔性隔膜焊接在一起来实现与借助加热的接合模具通过热熔合来生产的泵相比有所减小的泵至泵的输送率变化。沿x-y方向导引激光束的误差应小于1毫米，优选小于50微米，尤其优选小于5微米。为了能够将由透明聚合物制成的覆盖薄膜/隔膜焊接到同样由透明聚合物制成的阀槽上，从而在泵内或者在泵的环境中对光谱的不同部分进行光学测量，可以使用具有不同传输范围的不同聚合物，借助紫外激光器、可见激光束或红外激光器对这些聚合物进行焊接。这种激光器的优选波长范围在0.1至1000微米之间，优选在0.4至50微米之间，尤其优选在0.78至3微米之间。在这个光谱范围(近红外)内，许多聚合物具有特有的吸收带，因此可以通过聚焦的激光束越过其软化点在精确定义的位置处加热这些聚合物，而无需在塑料中或者在塑料表面上使用其他吸收剂(无吸收剂的透射焊接)。针对可见光具有高穿透率的塑料，例如聚苯乙烯或乙烯-降冰片烯共聚物(COC或COP)，也可以无吸收剂地进行焊接。激光束的功率在0.01至1000瓦之间，优选在0.1至100瓦之间，尤其优选在3至50瓦之间。
借助激光对隔膜薄膜和阀槽进行焊接而不是借助接合模具进行热连接的优点在于，与加热的接合模具相比，可以更好地对激光进行调节，并且焊接过程不会平面地进行，而是局限于接缝线，可以通过以小于3μm的x-y误差对激光进行精确导引来确定这个接缝的几何形状和走向。在此情况下，这个焊缝的宽度小于1毫米，优选在250至20微米之间。有利的是，在宽度为20微米至3毫米、优选在30至500微米之间、特别优选在50至300微米之间的线上进行固定。通过对激光的精确导引和较小的接缝宽度，避免了在借助接合模具进行热接合时难以避免的阀槽的偏心并且避免了焊接隔膜薄膜与非焊接隔膜薄膜之间的边界以及因非期望的焊接而导致的隔膜薄膜在阀槽中的粘附。
然而，对焊缝进行精确导引以及与此相关地将较低热量输入到阀槽中无法总是防止隔膜薄膜和阀槽非热地粘合。特别是在阀薄膜的厚度大于阀槽的深度或者阀薄膜的厚度和槽的深度在尺寸上至少相似的情况下，尤其适用上述情形。在此情况下，可以将预张紧的薄膜压紧到塑料芯片上，这对于牢固焊接而言是优选的，这样会导致隔膜薄膜也被压入阀槽中。虽然激光束的精确的局部导引及其功率的精确的定量可靠地防止将薄膜焊接在阀槽中，但塑料芯片中阀槽的极性较小的表面与隔膜薄膜的同样极性较小的表面的亲水相互作用致使薄膜和芯片粘附在一起。导电性较低的表面的可能的静电电荷也可以促进这种粘附。此外，在借助具有合适的倍率的显微镜进行观察时，阀槽表面可能看起来像不均匀的砂纸，阀槽的表面粗糙度可能会致使相对较软的隔膜薄膜在针对焊接过程压紧至阀槽的微观粗糙度上时与这些砂纸状结构卡钩在一起。所述及的所有效应，单独或组合使用，都可能致使隔膜薄膜与阀槽之间形成相互作用，从而导致泵送过程被阻止。这可能表现为泵功率下降或隔膜泵故障。与尤其是在与加热的金属模具的热接合/焊接中经常发生的副效应，即阀槽和隔膜薄膜的意外热焊接不同，隔膜与薄膜之间在采用激光焊接的情况下所述及的相互作用本质上至少部分可逆。因此，在泵送过程中可以部分取消这些相互作用。尽管如此，隔膜薄膜与阀槽可以相互作用的强度有时是如此之大，以至于必须采取适当的对策。
减少芯片与隔膜薄膜之间可能因阀槽的微观粗糙度而引起的的机械相互作用的根本简单方法是使阀槽的表面变得平滑。因为优选通过注塑成型来制造具有其阀槽的芯片，所以尤其建议通过抛光使在注塑模具中的阀槽变得平滑，这个注塑模具原则上是易于达到的凸形结构。这样就能将粗糙度降低至几纳米的细度。因此，与芯片产生的相互作用相比，可以大幅减少隔膜薄膜与阀槽之间的相互作用，这个芯片的对应注塑模具仅受到铣削和磨削。尽管原理上非常简单，但对由金属制成(有时由硬质金属制成)的注塑模具的纳米级的精细抛光的手艺要求非常高。芯片主体上的阀槽的平滑在技术上要求较低。取决于在此所使用的明显更软的材料(主要是聚苯乙烯、聚烯烃或另一塑料)，抛光阀槽比抛光注塑模具更为简单-但代价是必须对每个单个注射的芯片进行加工，而不仅是对单个模具进行加工。除抛光外，芯片的阀槽中的表面也可以进行化学平滑处理。为此，优选使用溶剂，这些溶剂在有限的程度上侵蚀用来制成芯片的聚合物。这样就能平整精细结构，例如阀槽的微粒度。针对由聚烯烃制成的芯片，使用四氢呋喃(THF)与水的混合物(优选5至70％的THF含量)或甲基乙基酮(MEK)与水的混合物(优选5至25％的MEK含量)。针对聚苯乙烯，建议将异丙醇与水混合。通常应使用侵蚀用来制造阀槽的聚合物的溶剂与阀槽可以耐抗的溶剂的混合物。这样就能调节混合物，阀槽相对这些混合物具有耐抗性而不是惰性。这样就能使引起阀槽的粗糙度的非常精细的结构变得平滑，而不会明显地损坏表示芯片中的通道和阀槽的空腔的明显较粗的结构。包含与水不溶混的组分的溶剂混合物也可以用于对阀槽进行平滑处理。氯化溶剂(如氯仿或二氯甲烷)与乙醇或异丙醇的混合物特别适于对聚烯烃表面进行平滑处理。物理化学方法(例如等离子蚀刻)也可以在注塑成型后或者在单独铣削芯片和阀之后平整阀槽。在此情况下，在真空(0.001至0.1mbar)中将具有阀的芯片暴露于由高压而产生的氧等离子体或空气等离子体中。在此情况下，精细的粗糙度会受到氧化侵蚀，进而变得平滑。此外，等离子体引起氧自由基在聚合物表面上的沉积以及聚合物的氧化产物的形成。在此情况下，特别是产生羧酸、醇、醛、酮、环氧化物、氧杂环丁烷、过氧化物以及其他部分较差特征化的自由基氧加合物。除了可能使阀腔表面变得平滑外，所有这些连接都会致使表面极性显著增大。这减少了隔膜薄膜与阀腔之间的疏水相互作用，进而大幅降低了阀与薄膜之间的附着力。
减少阀腔与薄膜之间相互作用的一种同样非常好的方法是为阀的内侧涂布极性化合物。对此，特别适用借助器亲脂性子结构牢固地接合在阀槽的聚合物表面上并且借助其极性头基将阀薄膜对阀槽的附着力降低至几乎为零的去垢剂。为此目的，适用阴离子、阳离子和中性去垢剂。有利地，从去垢剂的水溶液中以0.001至1％的浓度施加这些去垢剂。为此，将具有阀槽的芯片短暂地(至少约一秒钟)浸入去垢剂的水溶液中。在此情况下，去垢剂的亲脂性末端自动在芯片/阀槽表面上定向并形成致密层，其中去垢剂的极性头基朝向水性介质，溶液中的去垢剂从这些极性头基朝向芯片/阀槽而扩散。适用于此目的的去垢剂是经典的肥皂，即高级羧酸的碱性盐，但尤其是聚合羧酸，例如聚丙烯酸酯(Sigma-Alrich)，其基于其较高的亲和力而更牢固地粘附在芯片或阀槽的表面上。同样适用硫酸盐或磺酸，例如十二烷基硫酸钠(SDS，Sigma-Aldrich)或其聚合类似物。较高分子量的天然材料，例如卵磷脂或化学纯化的类似卵磷脂的化合物(例如磷脂G90、LipoidAG，科隆)也被证实是特别适合的。就这些化合物而言，阴离子官能团由磷酸基团表示。合适的阳离子聚合物是具有至少一个高级烷基的季铵盐(“逆化皂”)，例如十四烷基三铵氯化物。在此，与阴离子聚合物类似，也可以通过使用聚合结构来增大芯片/阀槽的吸附。聚乙烯亚胺(Sigma-Aldrich)以及具有或不具有季氨基的较高分子量的多胺被证实是特别适合的。中性去垢剂也非常适用于芯片表面/阀槽的亲水涂层。除低分子化合物如Tween 20(Sigma-Alrich)外，也被证实是有用的是Suffynol系列(例如Suffynol 61、Surfynol 104、Surfynol AD 01、Surfynol AS5020、Surfynol AS 5040、Surfynol AS 5060、Surfynol AS 5080、Suffynol AS 5180)和Tegopren系列(Tegopren 5840、Tegopren 5860、Tegopren 5885)。上述Surfynol和Tegopren均可从Essen(埃森)的Evonik购得。这些化合物部分可溶于水；部分建议用于对微流体芯片进行涂布，首先制备中性聚合物在异丙醇中的浓度约为10％的储备溶液，然后用水将其稀释至0.001至1％的目标浓度。
应在其上焊接隔膜薄膜的阀边缘的去垢剂涂层可能会导致焊缝的稳定性降低，因此，建议避免对阀边缘进行涂布或减小涂层的厚度，或者不对隔膜薄膜进行焊接，而是对其进行热粘合。在任何情况下，在进行粘合时都可以使用能量输入的非常好的可定量性和激光器的定位精度，因此热熔粘合工艺比常规粘合更可取。
将去垢剂涂层限制在阀体内侧(即并不对整个芯片表面进行亲水涂布)的一种可行方法是借助在阀槽位置中被穿孔的胶带来覆盖芯片上的阀区。这样一来，在芯片的等离子体处理期间，仅阀槽的内侧暴露于氧气或空气等离子体中，而阀边缘则受胶带保护。将以这种方式制备的芯片浸入上述去垢剂溶液中致使仅阀槽的内侧被亲水涂布，而阀边缘上的亲水涂层则借助揭下保护性胶带而被去除。因此毫无疑问地，随后可以进行焊接。使用优选接合在表面的等离子活化部分上而不是接合在仍保持天然的部分上的去垢剂，允许在等离子活化后首先去除保护性胶带，然后用去垢剂溶液处理整个芯片。Tegopren 5840特别适用于此类处理-其主要仅接合在芯片的等离子体活化部分上，因此允许在去除保护性胶带后对芯片进行去垢剂处理，而不会损害随后的激光焊接的强度。Tegopren 5840以及SurfynolAS50xx的这个特性允许在等离子活化期间覆盖阀边缘时不使用胶带，而是使用刚性覆盖掩膜，这个刚性覆盖掩膜更易于进行定位，但只能有限地进行定位或者根本无法与芯片一起在去垢剂溶液中进行处理。其他去垢剂(例如磷脂G90)与非等离子体活化芯片一样好地粘附在等离子体活化芯片，因此允许在不进行等离子体活化的情况下进行亲水涂布。
为了对芯片进行热粘合，应使用涂布有热活化的胶粘剂的薄膜。仅当在涂布过程中注意到尽可能少的粘合剂、但优选根本没有粘合剂能透入阀槽时，用胶粘剂对芯片本体进行涂布才是有意义的。这样就能直接在芯片本体上使用胶粘剂，但相对较为复杂。因此，通常优选用胶粘剂对薄膜进行涂布，而不是对芯片本体进行涂布。为了激光活化地对隔膜薄膜和芯片进行热粘合，可以使用商用热熔胶薄膜(例如MH-92824、93025或92804；Adhesive Research，爱尔兰都柏林)或涂布有聚氨酯基热熔胶的聚烯烃薄膜(薄膜：DenzBioMedical GmbH，奥地利
Figure BDA0002856630640000101
)；胶粘剂：Dispercoll U53与7.5％的Desmodur UltraDA-L混合而成，均由Leverkusen的Covestro AG生产)。为进行粘合，隔膜薄膜的厚度应为30至300μm。优选约为100μm。在此情况下，适用的胶粘剂层厚度为2至100μm。优选约7μm的厚度。由于在激光辅助热粘合后Dispercoll和Desmodur的后交联，粘合剂接缝应固化至少12小时，直至达到最终强度。
此外，本发明还涉及一种装置，其中受计算机控制地借助由数字摄像机自动采集的开始和结束坐标以某种方式移动激光器，从而将所有阀和泵周围的覆盖薄膜/隔膜焊接在正确的位置上。此外，本发明还涉及一种张紧装置，以便以某种方式借助正确的预拉伸以与阀顶侧齐平的方式无褶皱地张紧覆盖薄膜/隔膜，使得这个薄膜施加到阀顶侧上的压力在各处都是相同的，以便实现均匀的焊缝。在多个或大量阀槽集成至微流体芯片中的情况下，根据本发明的张紧装置能够以某种方式借助正确的预拉伸以与芯片顶侧齐平的方式无褶皱地张紧覆盖薄膜/隔膜，使得这个薄膜施加到芯片表面上的压力在各处都是相同的，以便实现均匀的焊缝。
此外，本发明还涉及一种将所描述的泵和阀用于在微反应器和微反应器阵列(例如微量滴定板)中单独定量添加或排出少量液体或气体的方法和装置。
附图示出了实施例，下面将对这些实施例进行说明。其中：
图1为具有多个阀和空阀槽的微流体泵，
图2为具有两个已填充的阀槽的图1所示泵，
图3为具有一个已填充的阀槽的图1所示泵，
图4为用于施加隔膜的张紧装置，
图5为焊接装置的侧视图，
图6为图5所示焊接装置的俯视图，
图7为调节螺钉在图5所示焊接装置上的位置，
图8为图7所示调节螺钉的位置的俯视图，
图9为力传感器和定位销在图5所示焊接装置上的位置，
图10为由玻璃制成的真空室的视图，
图11为图10所示真空室的剖面图，
图12为不具有焊缝的阀轮廓，
图13为焊接轮廓，以及
图14为具有焊缝的阀轮廓。
图1至图3示出了多个微流体泵1、2、3的泵送顺序，其中柔性隔膜4覆盖阀体8的阀槽5、6、7。为了将柔性隔膜4固定在阀体8上，借助激光束加热隔膜4的朝向阀槽5、6、7的表面9。在当前情况下，多个阀槽5、6、7彼此并置，因此隔膜4仅在边缘区域10中固定在阀体8上。
在这个实施例中，阀体8是微流体芯片11，微量滴定板12布置在这个微流体芯片上方。贮存器13和孔14位于这个微量滴定板12中。通过摇动阵列15来移动微量滴定板12，在这个摇动阵列中布置有作用于隔膜的气动设备的通道16、17、18。
图2示出了液体如何从贮存器13流入阀槽5和6，图3示出了阀槽7中的液体如何与孔14进行连接。
图4示出具有布置在其上方的定位台21的活塞台20，隔膜22张紧在这个定位台上方。隔膜22贴靠在聚合物基体23上并且在两侧被磁体24和25保持，这些磁体可以通过轨道沿箭头26、27的方向移动，以便张紧隔膜22。
图5示出用于焊接阀槽或泵槽以及覆盖薄膜/覆盖隔膜的装置的整体系统：焊接装置30包含辐射源31(例如掺铥光纤激光器)、具有轴32和33的轴系统，其允许张紧装置在激光下方在一个平面内移动，但至少沿一个方向移动，以便由此产生具有定义位置的焊缝。这个张紧装置本身允许将至少一个阀槽，但通常是集成在芯片/聚合物基体37中的两个或多个阀槽或泵槽，固定在可动的轴系统上。此外，在聚合物基体37上方张紧透明的柔性隔膜38。这个张紧装置由具有活塞台40的气缸39、定位台36、至少四个调节螺钉41和至少四个力传感器42组成。力传感器42允许借助张紧支架34各向同性地张紧薄膜。通过抬起活塞台将具有聚合物基体和张紧隔膜的张紧装置压向玻璃板35。这个玻璃板对具有芯片的聚合物基体施加压力。通过将激光的能量通过玻璃板施加到张紧到聚合物基体上方的隔膜上，将隔膜和聚合物基体热软化或熔化。通过玻璃板与聚合物基体之间的压力引起隔膜与聚合物基体之间的材料流，在熔融的聚合物固化后，这个材料流会实现较窄的、精确定位且机械耐久的焊缝。
通过例如由2个配合至基体上相应的装配孔中的定位销43构成的定心装置将聚合物基体精确地对准定位台，从而进入固定位置(图9)。这个定位台抵靠在四个力传感器42上，这些力传感器嵌入活塞台中，这个活塞台与气缸牢固连接。这四个力传感器测量在定位台借助张紧到聚合物基体上方的薄膜将这个聚合物集体从下方压向玻璃板35时施加到矩形定位台的四个角上的力。力分布可以通过各个角上的四个螺钉41a、41b、41c、41d(图7)进行调节，这四个螺钉通过螺纹固定在定位台36中。在此情况下，这些螺钉减小或增大了定位台与活塞台之间的距离，从而减小或增大此处的压紧力，进而可以确保接触压力在整个聚合物基体上的均匀分布。
以与特定焦点位置间隔一定距离的方式平面平行于芯片37地对辐射源31进行定位，使得激光器的焦点位于聚合物基体和薄膜所跨越的平面上或附近。激光器的焦点越靠近这个平面，焊缝就越窄，激光器的发射功率就越低。在此情况下，这个焦点位置决定了待焊接位置处输入聚合物主体和隔膜薄膜中的能量，进而决定了焊接过程的精度。在此情况下，这个焦点位置可以是固定的，或者可以通过具有轴32和33的轴系统可变地对这个焦点位置进行调节，这个轴系统允许激光器垂直于具有薄膜的聚合物基体的布局地移动。
在此情况下，通过气缸39将聚合物主体37和隔膜44从下方压到玻璃板35上，这个玻璃板在激光器的波长范围内具有较高的光谱渗透率。尤其是在1940nm的波长范围内，玻璃非常适于用作将这个聚合物主体压到隔膜薄膜上的材料，因为玻璃在3μm波长以下的近红外范围内仅吸收最小的电磁辐射。通过框架或张紧支架34固定这个玻璃板并且平行于辐射源31地对这个玻璃板进行定向。还通过激光器在聚合物主体37上的聚焦位置来确定距离。
可以通过具有轴32和33的轴系统平行于聚合物基体37地移动辐射源31，因此，这个辐射源经过待焊接的轮廓。在此情况下，激光器的功率和进给速度是可以可变调节的。
通过至少两个轴32和33来实现气缸39相对辐射源31的运动，所述至少两个轴或是通过移动台45移动气缸39，或是在空间中移动辐射源31。
可以通过张紧装置平行地将柔性隔膜44张紧到微流体基体37上。
可以通过不同的方式张紧这个柔性隔膜。为了尽可能平面平行地将薄膜施加到玻璃板上，可以通过选择性的激光蚀刻(Meineke et al.2016)将微通道46蚀刻至玻璃板35中(图10借助由玻璃制成的真空室47)，这些微通道允许通过所连接的真空泵在这些通道中产生负压，从而在将微流体基体压到玻璃板上之前将柔性隔膜吸到这个玻璃板上(图11)。这样就减少了柔性膜中的不均匀性。
另一张紧方案是使用嵌入活塞台中的磁体。用手将薄膜预紧在基体上，然后通过极性相反的其他磁体对这个薄膜进行保持。在此情况下，这些磁体支承在可沿一个方向运动的可固定轨道上，以便进一步拉伸隔膜薄膜，然后将其固定在期望的位置上(图4)。这提高了张紧精度。
柔性隔膜的其他张紧方案是采用气动缸。在此情况下，将这个隔膜固定在一侧上(例如通过磁体)，然后在基体上张紧并借助气动缸将这个隔膜固定在另一侧上；这个气缸固定在另一个正交安装的气缸上，以便可以通过气缸的伸出沿x方向以定义的力展开进一步拉伸或张紧这个隔膜。由此在整个焊接区域内产生均匀的张力。
聚合物基体包含微结构，这些微结构整体上与隔膜薄膜相互作用而形成多个泵和阀系统。通过多个阀、泵室和通道以及入口和出口形成微流体阵列，这个微流体阵列能够将液体或气体从流体入口单独输送至微反应器。
这种阵列可以由如欧洲专利案EP3055065中所描述的致动端子板和具有集成式微流体芯片的微反应器阵列构成。这个微流体芯片由由具有同心线密封的截球和柔性隔膜制成的阀构成。微通道与这个阀的中心连通并且通到这个截球的圆周为止。这个柔性隔膜可以通过致动器而移动并且可以被封闭和打开。
可以使用不同的方法对各个隔膜阀进行控制。在此尤其考虑气动的控制通道，但也可以将光学、热、液压、机电或磁性激活的开关用于流体通道控制。
一个方案是产生蠕动，其中首先将流体通过入口压入打开的进入阀和打开的泵室。通过随后关闭这些进入阀将精确的流体体积截留在泵室内。通过打开排出阀以及关闭泵室，可以朝通道出口的方向输送泵室的容积(图1至图3)。在此情况下，所输送的容积很大程度上取决于泵室的精度，这个泵室由聚合物主体的结构和通过隔膜薄膜实现的覆盖而产生。借助这项技术还可以通过入口和泵室控制多个流体通道(图11)。
所描述的发明大幅提高了阀覆盖的精度。首先，本发明减少了阀槽和覆盖薄膜所包围的容积的变化，从而提高定量过程的精度。其机械原理在于激光透射焊接允许焊缝边缘或焊缝具有更精确的几何形状。这是通过严格局部限制的能量输入以及仅精确定义的位置处或沿精确定义的接缝的衬底软化而实现的。这样就几乎完全避免在定义区域外部进行非希望的相关传热，特别是将能量输入到泵/阀槽中。
将聚合物主体(m2p-labs GmbH，Baesweiler，由
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制成的MTP-MF32-BOH 1)如上所述固定在定位台上并且将隔膜薄膜(
Figure BDA0002856630640000152
ELASTOMER E-140，厚度为100μm)张紧到待焊接区域上。图2示出焊接之前的阀轮廓的示例。通过CAD程序(例如AutodeskAutoCAD)创建相应的焊接轮廓(例如图13所示焊接轮廓)。然后可以将这个焊接轮廓加载到焊接程序中。也可以调节各个点的移行速度、辐射功率以及用于激活和停用激光器的位置。然后将待焊接的物体通过气缸(Festo ADN-100-60-A-P-A)以0.1至5巴、优选0.75巴的压力压到玻璃板35上。如果压力太高，则这个隔膜薄膜会变形并且被压入阀中。如果压力太低，则会延缓焊缝内材料流，进而降低焊缝的强度。通过读取这些力传感器(ME-MesstechnikKM26)来确保力分布均匀，否则就必须通过调节螺钉重新对其进行调节。不均匀的力分布会导致激光器不均匀地聚焦。
可以使用波长为1940nm的“IPG Laser”公司的掺铥光纤激光器来进行焊接。这个波长是合适的，因为所使用的聚合物(COC，环烯烃共聚物；由降冰片烯和乙烯构成的共聚物)在这个波长范围内具有吸收性。焦距为20mm的合适光学器件会对激光束进行聚焦。对于焊接过程而言，具体视进给速度而定，需要2至50W的激光功率；在激光器的进给速率为10mm/min至2000mm/min时，这个激光功率优选为5至25瓦，在进给速度为200mm/min时，这个激光功率特别优选为8瓦。所需的适度激光功率允许在大量激光器之间进行选择，例如是Keopsys公司的掺铥光纤激光器(CW_Laser CTFL-TERA)或IPG激光器(TLM-200 Thulium CWFiber Laser Module)。
除COC
Figure BDA0002856630640000161
外，还可以将在此所描述的方法用于其他在红外范围内吸收的聚合物。就此而言，例如是聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚乙烯等。
可以通过轴系统(例如Bosch Rexroth线性系统)沿x、y和z方向在焊接区域内移动辐射源，以便在大约8W的激光功率下以例如200mm/min的速度移动各个阀、通道和泵轮廓。在此情况下，仅在指定的轮廓处激活激光束，从而避免非希望的能量输入。在焦距为20mm的情况下，以约17mm的高度相对于聚合物主体表面对这个辐射源进行定位。必须通过改变焦距来适配这个高度。为了避免因增加的局部能量输入而熔化通道，必须以与通道间隔约0.3mm的精确距离的方式产生焊接轮廓。图14示出具有焊缝的阀轮廓。
仅在被激光束穿透并且通过热熔合与基体连接的位置处软化柔性隔膜。通过辐射源的较高移行速度防止阀或通道轮廓熔化并定义焊缝。辐射功率的变化可能会进一步影响接缝。因此，通过轴系统的足够的精度可以实现阀轮廓的较高精度。这直接反映在定量过程的精度上。
为了测量流量的精度，将微流体芯片作为48孔微量滴定板的底部气密且液密地进行胶粘。将这个微量滴定板放置到轨道式震荡器上，这个震荡器以高达1500UpM(每分钟转数)的转速在微量滴定板内对液体进行混合。聚合物底部或微流体芯片的透明性允许在每个单个的反应室种对处于其中的液体进行光学测量。这样就能例如检测绿色荧光蛋白、荧光素或核黄素的荧光信号。这种测量装置在德国Baesweiler的m2p-labs GmbH公司的BioLector Pro中得以实现。
为了测量流率，通过EP3055065中所描述的微流体芯片的通道入口填充由50mM缓冲水溶液(K2HPO4)与70μM荧光素构成的混合物。因此，通过光波导、具有436nm的激发波长和540nm的检测波长的相应光学滤光器以及m2p-labs公司的BioLector Pro分析电子设备，也可以检测微流体板上方的反应室中的荧光的最小变化。通过所描述的泵送过程的致动器将含荧光素的缓冲溶液从贮存器孔中的通道入口输送至反应室中的通道出口。将由50mMK2HPO4组成的800μL缓冲溶液放在反应室中。BioLector Pro具有16个贮存器孔和32个反应室。可以通过微流体板的底部将溶液从每个贮存器孔输送到四个反应室中。如果将相同的含荧光素的缓冲溶液填充到所有贮存器孔中并且以相同的方式控制微流体芯片中的所有泵和阀，则将以相同的方式将这个荧光素溶液输送到所有32个反应室中。这种布局允许检查是否所有将荧光素溶液从贮存器孔输送到反应堆容器中的泵和阀均相同且均匀地进行输送。这是可以量化的，具体方式在于，在所有反应室中以规则的间距测量从贮存器孔泵入反应室种的荧光素的荧光强度并测定荧光随时间的变化。也可以全自动地在BioLectorPro中实现这个测量。借助0.5巴的气动压力，通过进入阀和泵室将液体输送到微流体通道中，直至到达排出阀。进入阀以2巴关闭。打开排出阀可以使荧光素溶液进入对应的反应室。通过以2.5巴关闭泵室将液体输送到相应的反应室中。然后以1.5巴的压力气动关闭排出阀。在所有32个反应室中连续重复这个泵送过程，使得每个反应室产生5μL/h的流量。
在约20小时的时间内，记录微量滴定板的所有32个反应室的荧光信号的变化。在完成测量后，确定所有32个测量值的荧光信号变化的平均值以及相关的标准偏差和相对标准偏差。如果芯片中的所有微流体泵都以相同的方式被控制，则期望所有32个反应室中的流率相同并且标准偏差相应地为零。较高的标准偏差反映了这些泵或其控制之间的差异，这会导致流率发生变化。
借助通过热熔合而施加的微流体芯片和通过激光焊接而将隔膜薄膜与聚合物基体连接在一起的微流体芯片多次实现这个试验。结果显示，与通过热熔接合而制成的微流体芯片相比，对于通过激光焊接而制成的微流体芯片而言，泵送过程的精度显著提高，荧光信号的斜率的标准偏差显著降低。在采用通过热熔接合而生产的芯片的情况下，荧光信号随时间的变化的相对标准偏差平均为12％；在采用激光焊接芯片的情况下，这个相对标准偏差平均小于7％。
实施例中所描述的根据本发明待使用的前述要求保护的组件就其尺寸、形状、设计、材料选择和技术理念而言不受任何特殊的例外条件的限制，因此可以不受限制地使用应用领域中已知的选择标准。

Claims (22)

1.一种提高微流体泵1、2、3或阀的定量精度的方法，所述泵或阀具有柔性隔膜(4)和包括至少一个阀槽(5、6、7)的阀体(8)，其中将所述柔性隔膜(4)固定在所述阀体(8)上，以便覆盖所述阀槽(5、6、7)，其特征在于，借助激光束对所述隔膜(4)的朝向所述阀槽(5、6、7)的表面(9)进行加热。
2.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，借助所述激光束将所述隔膜(4)与所述阀体(8)焊接在一起。
3.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述隔膜(4)或所述阀体(8)配设有可热活化的胶粘剂。
4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，借助所述激光束将所述隔膜(4)作为沿所述阀槽(5、6、7)的边缘的接缝固定在所述阀体(8)上。
5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，通过入射到所述隔膜(4)上的辐射对所述隔膜(4)的朝向所述阀槽(5、6、7)的表面进行加热。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述辐射穿过所述隔膜(4)入射到所述表面(9)上。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述辐射穿过所述阀体(8)入射到所述表面(9)上。
8.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在进行固定之前，对所述阀体(8)的表面(9)进行抛光。
9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在进行固定之前，对所述阀体(8)的表面(9)进行等离子蚀刻。
10.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在进行固定之前，借助离子束对所述阀体(8)的表面(9)进行蚀刻。
11.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特在在于，在进行固定之前，通过化学改性使所述阀体(8)的表面(9)变得平滑。
12.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在进行固定之前，对所述阀体(8)的表面(9)进行亲水化处理。
13.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在围绕所述阀槽(5、6、7)进行固定之前，所述阀体(8)的表面(9)的平均粗糙度值(Ra值)小于100nm，优选小于50nm，尤其优选小于20nm。
14.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述泵用于输送流率在0.01μL/h至1ml/h之间的液体，但特别是用于输送流率在0.01至100μL/h之间、尤其特别是在0.01至80μL/h的范围内的液体。
15.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述泵用于输送每个泵冲程的泵容积在5nL/冲程至1μL/冲程之间的液体，但特别是用于输送泵容积在25nL/冲程至500nL/冲程之间、尤其特别是在75至250nL/行程的范围内的液体。
16.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，沿x-y方向导引所述激光束的误差大于0.05微米且小于1毫米，优选小于50微米，尤其优选小于5微米。
17.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，将具有不同传输范围的不同聚合物用于所述隔膜(4)和所述阀槽(5、6、7)，借助紫外激光器、可见激光束或红外激光器对所述聚合物进行焊接。
18.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述激光束的波长范围在0.1至1000微米之间，优选在0.4至50微米之间，尤其优选在0.78至3微米之间。
19.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述激光束的功率在0.01至1000瓦之间，优选在0.1至100瓦之间，尤其优选在3至50瓦之间。
20.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在宽度为20微米至3毫米、优选在30至500微米之间、特别优选在50至300微米之间的线上进行所述固定。
21.一种用于实施根据上述权利要求中任一项所述的方法的焊接装置，其具有激光器和用于受计算机控制地移动所述激光器的装置并且具有借助用于自动采集所述运动的开始和结束坐标的数字摄像机，以便将所述隔膜(4)焊接在所有阀槽(5、6、7)的周围。
22.一种用于实施根据上述权利要求中任一项所述的方法的张紧装置，以便以某种方式借助正确的预拉伸以与所述阀顶侧齐平的方式无褶皱地张紧所述覆盖薄膜/隔膜(4)，使得所述薄膜施加到所述阀顶侧上的压力在各处都是相同的，以便实现均匀的焊缝。
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