CN114471412B - 一种取代吡啶并吡咯化合物的制备方法 - Google Patents

一种取代吡啶并吡咯化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种合成装置，其特征在于，包括：四口瓶(1)、阶梯槽(2)、同温槽(3)、输气管(4)、气源(5)、水浴部(6)。还有2(2‑甲基‑1H‑吡咯[3,2‑c]吡啶‑3‑基)乙烷‑1‑胺的制备方法，其利用前述合成装置以进行。其以5‑氮杂吲哚出发，利用上述装置，通过九个步骤和后处理，得到2(2‑甲基‑1H‑吡咯[3,2‑c]吡啶‑3‑基)乙烷‑1‑胺。

Description

一种取代吡啶并吡咯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种取代吡啶并吡咯化合物的制备方法。
背景技术
2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基化合物及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，可应用于医药领域，但是本申请提及方法鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
对于2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺，本领域技术人员可以通过一系列制备方式的调整和变化得到它，但是制备得到并不是最难的问题，产率高低、产率是否稳定和有无杂质，才是更重要的问题，该物质作为中间体类应用，核心问题是制备成本问题，但是现有技术并未对此有足够的技术启示。
通过2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺的制备发现，温度控制及其重要。得到产物的步骤，是采用水浴等的方式保温，但是实践中多次反应，发现产率不稳定，这种不稳定，通过反应实验，发现主要原因是反应本身导致温度变化，本申请尤其是一、四、六步骤对温度要求比较苛刻，而这个温度0℃是比较难控制的，冰水浴的实际控制中，虽然冰水混合物本身保持0℃，但是其间接传热冷却的体系内，由于反应放热，实际并不容易稳定在0℃，略有升温是常事，比如升温到1/2/3℃，而冰水浴的外部调节往往响应不够，导致内部温度还有变化，我们试着通过通入氮气，发现反应可重复性有提升，但是仍然未达到预期程度，这种不利的影响还产生了新的变数，即氮气的温度问题，虽然体系是冰水浴，但是通入的氮气是室温，有时会与0℃差别明显，例如冬天、盛夏，要使通入氮气不影响反应，需要将氮气降温至体系温度或者升高至体系温度，但是这样需要额外的降温措施，用冰水浴直接给氮气降温很难操作，必须要把很大长度的氮气管埋入水浴池中，但由于管路较薄，容易破损，渗水，影响反应的风险很大。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的温度控制的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。
发明内容
本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是反应自身变温，影响水浴效果的问题，通入氮气可以使其稳定，本申请方案完美解决了该问题，二是通入的氮气也需要降温到0°，但是如将氮气管另行冷却，不节能，而通常的操作方式如将气管直接埋入水浴锅。降温并不稳妥，这在本申请中都得到了解决。我们通过设计一种可以兼顾调节进入气体温度的水浴部(也可冰水浴)，解决了该问题，实际效果较好。
本发明要求保护一种合成装置，其特征在于，包括：四口瓶、阶梯槽、同温槽、输气管、气源、水浴部。
阶梯槽分为上方的顶槽和下方的底槽两部分，顶槽和底槽横截面都是矩形，且顶槽横截面面积至少比底槽横截面面积大50平方厘米；阶梯槽的底槽完全没入水浴部内的液面中。
同温槽俯视呈“冂”字型且可以放入顶槽之内；同温槽由上盖和下槽拼成，上盖边缘扣紧于下槽上部外侧，上盖靠近两个端部具有进气口和出气口，进气口和出气口均为圆柱形通孔，上盖的上表面具有若干个成对出现的配重凸起，每个配重凸起内卡设有一个细长沙漏形的配重块。
气源包括气瓶和流量计两部分，输气管包括第一输气管、第二输气管、第三输气管；第一输气管连接气瓶出口和进气口，并途径流量计；第二输气管连接出气口和四口瓶的气体进口；第三输气管将气体从四口瓶的气体出口导出。
进一步地，四口瓶的气体进口和气体出口配有带孔胶塞；阶梯槽和同温槽的下槽为玻璃，上盖为聚四氟乙烯材质；顶槽和底槽横截面都是正方形，配重凸起至少具有三对，配重块为空心或实心不锈钢制品，纵截面为正方形；上盖下表面具有多条竖直向下延伸的挡板，所有挡板共同形成挡板组；相邻的挡板交替地自上盖的一侧或另一侧延伸出来；进气口和出气口内侧粘贴有密封用的聚氨酯薄层；气瓶内充有高压氮气，流量计的有效送气流量包括0.3-5L/min；水浴部的盛水部分截面大于底槽横截面积但小于顶槽横截面积。
一种2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺的制备方法，使用如权利要求2所述的一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取一清洁2L四口瓶，将9.5-9.6g的NaH加入130mL的DMF中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1-3L/min的速度通入氮气，将24.5-25.5g的5-氮杂吲哚在100mL的DMF中混匀，缓慢加入四口瓶中，在搅拌均匀后，保持0℃持续搅拌，反应至少30min，再向四口瓶中分批加入44-45g的TsCl，加入完毕后，保持搅拌，将水浴部中的冰全部捞出，温度缓慢提升至25℃，再继续反应不少于60min，将反应混合物倒入不少于600mL的冰水混合物中，将过滤形成的沉淀每次用不少于400mL水洗涤4次，合并并干燥，得到白色固体化合物1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚；
(2)将29-31g的1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的-78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中缓慢滴加58-60mL2.5M的n-BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，再保持温度和氮气气氛，加入22.5-23g的甲基碘，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少120min，然后用不少于300mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少3次，合并有机相并干燥浓缩，得到棕色粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚；
(3)将31-32g的粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚充分混合于300mL的MeOH中，再向其中加入12-12.5g的KOH，将混合物在65℃搅拌反应至少12h，除去溶剂，将残余物用不少于200mL的水混合稀释，过滤沉淀物，并每次用100mL的水洗涤3次，干燥，得到橙色的2-甲基-5-氮杂吲哚；
(4)取一清洁2L四口瓶，将9.5-10.5g的2-甲基-5-氮杂吲哚加入500mL的DCM中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1-3L/min的速度通入氮气，再向其中加入30-30.5g的AlCl3，加完后搅拌反应不少于10min，保持在0℃加入13.5-14.5g的草酰氯单甲酯，加完后搅拌反应不少于10min，取出水浴部中所有冰，升温至50℃并搅拌反应至少60min，再换用冰水浴将反应混合物冷却在0℃并保持，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8-10，充分震荡后分离水相和有机相，水相用至少200mLDCM萃取，过滤沉淀，每次用1000mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少5次，DCM/MeOH的体积比为10:1，将所有滤液真空浓缩合并，得到白色固体的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
(5)将9-9.5g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯分批加入400mL的THF中，保持温度在0℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入9.5-10g的LiAlH4，将体系升温至55℃，反应至少12h，用10mL的水、15％质量百分比的NaOH水溶液和30mL的水依次加入淬灭，干燥，过滤，滤饼用500mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少2次，DCM/MeOH的体积比为10:1，合并并浓缩滤液，得到残余物，用DCM/MeOH的体积比为50:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇；
(6)取一清洁2L四口瓶，将3.5-4g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇加入到100mL的DCM中，并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1-3L/min的速度通入氮气，再向其中加入7-7.5g的TEA、252mg的DMAP、以及溶有9.5-10g的TsCl的15mL的DCM，加完后搅拌反应不少于30min，保持通入氮气，将温度升至25℃并利用水浴部保持，反应至少2h，用不少于20mL水淬灭，充分震荡后分离水相，将水相每次用50mL的DCM萃取至少3次，合并有机相，用不少于50mL盐水洗涤，干燥并真空浓缩，将残余物用DCM/MeOH的体积比为200:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)；
(7)将7.5-8g的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)分批加入60mL的DMF中，保持温度在20℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入1.3-1.4g的NaN3，将体系升温至60℃，反应至少1.5h，用不少于50mL水淬灭反应，每次用70mL的EtOAc萃取不少于3次，合并有机相，每次用50mL水洗涤三次，用50mL盐水洗涤一次，干燥，真空浓缩，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为300:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶；
(8)将5.5-5.6g的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶溶于100mLTHF和20mL水的混合液中，边搅拌边添加5.5-6g的PPh3，加完后搅拌至少15min，体系升温至60℃，搅拌反应至少2h，除去溶剂，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到橙色固体2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺；
(9)将1.9-2.1g的2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺溶于20mL的MeOH中，边搅拌边加入650-700mg的KOH，完毕后升温至65℃搅拌反应至少12h，除去溶剂，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到棕色油状的2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺。
与现有技术相比，本发明的优点在于：我们通过多次对比摸索得到了反应条件，尤其是步骤一、步骤四和步骤六的反应条件，但是经多次重复，反应产率不稳定，对比发现稳定是否能够稳定到0℃至关重要，我们对四口瓶上部进行一些辅助降温，例如包冰块，包降温贴等，发现产率有所提升，反应可重复性也有所提升，但是这种方式实施起来不稳妥，有操作风险，而且要通入氮气，装置的复杂性太高。二、本申请反应通入氮气不是必须，但是实践发现通入氮气带出部分热量，并辅助使体系维持特定的稳定，对于反应的产率有较好的影响，但是前提是通入的氮气应当是体系所希望的温度，比如0℃，如果通入的氮气温度差别大，则给体系带来的是负面影响。但是如何降温通入的氮气是个大问题，需要额外的降温措施，用水浴直接给氮气降温很难操作，必须要把很大长度的氮气管埋入冰水浴池中，但由于管路较薄，容易破损，影响反应的风险很大。本申请的主要优点：一、通过通入调温的氮气的情况，妥善地解决了反应温度不稳定，导致产率也不稳定的问题，本申请尤其是步骤一、步骤四、步骤六对于温度极其敏感，如果不能稳定第保持在所需要的特定温度，反应产率会有较大的不利影响。二、妥善地解决了通入氮气如何降温的问题，而且没有额外浪费能源，方式也比直接将氮气管放入冰水浴中更加积极稳妥。从结果看来，产率有所提高，而且反应的可重复性提高，多次实验的数据较为稳定。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是装置正面和俯视示意图。
图2是同温槽的上盖和下槽结构示意图。
图3是同温槽上盖配合配重块的示意图。
图4是含同温槽在内的气体流路示意图。
图5是主要制备路线示意图。
图6是最终产物核磁图。
附图标记：四口瓶1、阶梯槽2、顶槽21、底槽22、同温槽3、上盖31、下槽32、进气口311、出气口312、配重凸起313、配重块314、挡板组315、输气管4、第一输气管41、第二输气管42、第三输气管43、气源5、气瓶51、流量计52。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
一种合成装置，其特征在于，包括：四口瓶1、阶梯槽2、同温槽3、输气管4、气源5、水浴部6。这里四口瓶的入口和出口放在两边便于走线和处理，通氮气的线例如是市售的。配有密封的橡胶塞，或者其他更加耐腐蚀的塞，隔绝空气，例如聚四氟乙烯的塞。氮气通入的速度，为了安全考虑，不能大于10L/min，合理的例如在0.3-3L/min之间，或某具体取值。出入气保证速度基本相同。例如是1、1.2/1.4/1.6/1.8/2/2.2/2.4/2.6/2.8L/min。
阶梯槽2分为上方的顶槽21和下方的底槽22两部分，顶槽和底槽横截面都是矩形，且顶槽横截面面积至少比底槽横截面面积大50平方厘米，也可以是42/44/46/48/52/54平方厘米；阶梯槽的底槽完全没入水浴部内的液面中。阶梯槽用石英玻璃制成，或者其他化学器皿用市售玻璃类型所制成，矩形例如是正方形，底槽的截面积至少比四口瓶横截面积大30平方厘米。
同温槽3俯视呈“冂”字型且可以放入顶槽之内；同温槽由上盖31和下槽32拼成，上盖边缘扣紧于下槽上部外侧，上盖靠近两个端部具有进气口311和出气口312，进气口和出气口均为圆柱形通孔，上盖的上表面具有若干个成对出现的配重凸起，每个配重凸起内卡设有一个细长沙漏形的配重块。同温槽的设置，氮气从进气口通入从出气口通出，在其中受到影响而降温，挡板组的设置使得气流在内部曲折流动，流动时间尽可能长一些，受到的冷却尽量充分。下槽是和阶梯槽同样的材质，上盖是聚四氟乙烯制成，上盖外缘内侧可制作为粗糙表面，便于密封，在浸润一部分水之后，密封效果好。这里同温槽有一个会上浮的问题，就是内部是气体，为了保证其不浮起，其三侧使用聚四氟乙烯的垫片挤住，垫片例如是上侧略厚的，这样使得同温槽始终泡在水中。垫片主体是扁片，可以比空隙略厚0.5-1.5mm。
气源包括气瓶51和流量计52两部分，输气管4包括第一输气管41、第二输气管42、第三输气管43；第一输气管连接气瓶出口和进气口，并途径流量计；第二输气管连接出气口和四口瓶的气体进口；第三输气管将气体从四口瓶的气体出口导出。气瓶和流量计都是市售产品。输气管也是市售产品，尽量选择壁较厚的。
进一步地，四口瓶的气体进口和气体出口配有带孔胶塞；阶梯槽和同温槽的下槽为玻璃，上盖为聚四氟乙烯材质；顶槽和底槽横截面都是正方形，配重凸起至少具有三对，配重块为空心或实心不锈钢制品，纵截面为正方形；上盖下表面具有多条竖直向下延伸的挡板3151，所有挡板共同形成挡板组315；相邻的挡板交替地自上盖的一侧或另一侧延伸出来；进气口和出气口内侧粘贴有密封用的聚氨酯薄层；气瓶内充有高压氮气，流量计的有效送气流量包括0.3-5L/min；水浴部的盛水部分截面大于底槽横截面积但小于顶槽横截面积。为了制作方便，配重凸起例如是和上盖本身一体成型的，也可以单独成型的，在平坦的上盖表面用胶粘合的，细长沙漏型配重块例如是地面直径a，高是b的两个圆锥拼成，圆锥顶部有小部分重合，b远大于a。例如是8倍以上。挡板3151，在上盖扣合后，基本顶到下槽的底部，以保证气路的曲折。
实施例2
一种2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取一清洁2L四口瓶，将9.52g的NaH加入130mL的DMF中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以2L/min的速度通入氮气，将25g的5-氮杂吲哚在100mL的DMF中混匀，缓慢加入四口瓶中，在搅拌均匀后，保持0℃持续搅拌，反应至少30min，再向四口瓶中分批加入44.2g的TsCl，加入完毕后，保持搅拌，将水浴部中的冰全部捞出，温度缓慢提升至25℃，再继续反应不少于60min，将反应混合物倒入不少于600mL的冰水混合物中，将过滤形成的沉淀每次用不少于400mL水洗涤4次，合并并干燥，得到57.5白色固体化合物1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚。
在这一步，在没有通氮气，也没有利用本申请装置之前，产率相对较低，而且数值不稳定，取得到的第1步产物例如有有51.1g、48.3g、41.5g、45.7g的情形，基本没有超过52克的，不适于实际制备，在通入氮气后，反应所得产品均能到52-54g左右，但是也同样不稳定，在利用本申请装置后，第1步产物普遍在55g以上，而且收率稳定，只会高不会低。
(2)将30g的1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的-78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中缓慢滴加59mL2.5M的n-BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，再保持温度和氮气气氛，加入22.6g的甲基碘，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少120min，然后用不少于300mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少3次，合并有机相并干燥浓缩，得到31.5g棕色粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚。
(3)将31.5g的粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚充分混合于300mL的MeOH中，再向其中加入12.36g的KOH，将混合物在65℃搅拌反应至少15h，除去溶剂，将残余物用不少于200mL的水混合稀释，过滤沉淀物，并每次用100mL的水洗涤3次，干燥，得到12.8g橙色的2-甲基-5-氮杂吲哚。
(4)取一清洁2L四口瓶，将10g的2-甲基-5-氮杂吲哚加入500mL的DCM中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以2L/min的速度通入氮气，再向其中加入30.23g的AlCl3，加完后搅拌反应不少于10min，保持在0℃加入13.92g的草酰氯单甲酯，加完后搅拌反应不少于10min，取出水浴部中所有冰，升温至50℃并搅拌反应至少60min，再换用冰水浴将反应混合物冷却在0℃并保持，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8.5-9.5，充分震荡后分离水相和有机相，水相用至少200mLDCM萃取，过滤沉淀，每次用1000mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少7次，DCM/MeOH的体积比为10:1，将所有滤液真空浓缩合并，得到9.3g白色固体的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯。在这一步，在没有通氮气，也没有利用本申请装置之前，产率相对较低，而且数值不稳定，取得到的第1步产物例如有有7.1g、6.3g、5.83g、6.67g的情形，基本没有超过8克的，不适于实际制备，在通入氮气后，反应所得产品均能到8.5g左右，但是也同样不稳定，在利用本申请装置后，第1步产物普遍在9g以上，而且收率稳定，只会高不会低。
(5)将9.3g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯分批加入400mL的THF中，保持温度在0℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入9.8g的LiAlH4，将体系升温至55℃，反应至少15h，用10mL的水、15％质量百分比的NaOH水溶液和30mL的水依次加入淬灭，干燥，过滤，滤饼用500mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少2次，DCM/MeOH的体积比为10:1，合并并浓缩滤液，得到残余物，用DCM/MeOH的体积比为50:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.7g的黄色固体2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇。
(6)取一清洁2L四口瓶，将3.63g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇加入到100mL的DCM中，并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以2L/min的速度通入氮气，再向其中加入7.3g的TEA、252mg的DMAP、以及溶有9.83g的TsCl的15mL的DCM，加完后搅拌反应不少于30min，保持通入氮气，将温度升至25℃并利用水浴部保持，反应至少2h，用不少于20mL水淬灭，充分震荡后分离水相，将水相每次用50mL的DCM萃取至少3次，合并有机相，用不少于50mL盐水洗涤，干燥并真空浓缩，将残余物用DCM/MeOH的体积比为200:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到7.63g黄色油状的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)。在这一步，在没有通氮气，也没有利用本申请装置之前，产率相对较低，而且数值不稳定，取得到的第1步产物例如有有5.7g、5.3g、5.97g、4.9g的情形，基本没有超过6克的，不适于实际制备，在通入氮气后，反应所得产品均能到7g左右，但是也同样不稳定，在利用本申请装置后，第1步产物普遍在7.5g以上，而且收率稳定，只会高不会低。
(7)将7.63g的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)分批加入60mL的DMF中，保持温度在20℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入1.33g的NaN3，将体系升温至60℃，反应至少2h，用不少于50mL水淬灭反应，每次用70mL的EtOAc萃取不少于3次，合并有机相，每次用50mL水洗涤三次，用50mL盐水洗涤一次，干燥，真空浓缩，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为300:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到5.55g黄色油状的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶。
(8)将5.55g的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶溶于100mLTHF和20mL水的混合液中，边搅拌边添加5.73g的PPh3，加完后搅拌至少15min，体系升温至60℃，搅拌反应至少2h，除去溶剂，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.8g橙色固体2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺。
(9)将2g的2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺溶于20mL的MeOH中，边搅拌边加入682mg的KOH，完毕后升温至65℃搅拌反应至少15h，除去溶剂，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到550mg的棕色油状的2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺。
实施例3
一种2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取一清洁2L四口瓶，将9.56g的NaH加入130mL的DMF中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1.5L/min的速度通入氮气，将25.2g的5-氮杂吲哚在100mL的DMF中混匀，缓慢加入四口瓶中，在搅拌均匀后，保持0℃持续搅拌，反应至少30min，再向四口瓶中分批加入44.5g的TsCl，加入完毕后，保持搅拌，将水浴部中的冰全部捞出，温度缓慢提升至25℃，再继续反应不少于60min，将反应混合物倒入不少于600mL的冰水混合物中，将过滤形成的沉淀每次用不少于400mL水洗涤4次，合并并干燥，得到58.87g白色固体化合物1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚；
(2)将30.5g的1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的-78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中缓慢滴加60mL2.5M的n-BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，再保持温度和氮气气氛，加入22.8g的甲基碘，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少120min，然后用不少于300mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少4次，合并有机相并干燥浓缩，得到32.3g棕色粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚；
(3)将31.8g的粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚充分混合于300mL的MeOH中，再向其中加入12.47g的KOH，将混合物在65℃搅拌反应至少18h，除去溶剂，将残余物用不少于200mL的水混合稀释，过滤沉淀物，并每次用100mL的水洗涤3次，干燥，得到13.11g橙色的2-甲基-5-氮杂吲哚；
(4)取一清洁2L四口瓶，将10.3g的2-甲基-5-氮杂吲哚加入500mL的DCM中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1.5L/min的速度通入氮气，再向其中加入30.38g的AlCl3，加完后搅拌反应不少于10min，保持在0℃加入14.18g的草酰氯单甲酯，加完后搅拌反应不少于10min，取出水浴部中所有冰，升温至50℃并搅拌反应至少60min，再换用冰水浴将反应混合物冷却在0℃并保持，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值至9，充分震荡后分离水相和有机相，水相用至少200mLDCM萃取，过滤沉淀，每次用1000mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少8次，DCM/MeOH的体积比为10:1，将所有滤液真空浓缩合并，得到9.68g白色固体的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
(5)将9.4g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯分批加入400mL的THF中，保持温度在0℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入9.9g的LiAlH4，将体系升温至55℃，反应至少17h，用10mL的水、15％质量百分比的NaOH水溶液和30mL的水依次加入淬灭，干燥，过滤，滤饼用500mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少3次，DCM/MeOH的体积比为10:1，合并并浓缩滤液，得到残余物，用DCM/MeOH的体积比为50:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.83g黄色固体2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇；
(6)取一清洁2L四口瓶，将3.77g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇加入到100mL的DCM中，并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以2L/min的速度通入氮气，再向其中加入7.41g的TEA、259mg的DMAP、以及溶有9.9g的TsCl的16mL的DCM，加完后搅拌反应不少于30min，保持通入氮气，将温度升至25℃并利用水浴部保持，反应至少3h，用不少于20mL水淬灭，充分震荡后分离水相，将水相每次用50mL的DCM萃取至少5次，合并有机相，用不少于50mL盐水洗涤，干燥并真空浓缩，将残余物用DCM/MeOH的体积比为200:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到7.74g黄色油状的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)；
(7)将7.71g的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)分批加入60mL的DMF中，保持温度在20℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入1.4g的NaN3，将体系升温至60℃，反应至少3h，用不少于50mL水淬灭反应，每次用70mL的EtOAc萃取不少于4次，合并有机相，每次用50mL水洗涤三次，用50mL盐水洗涤一次，干燥，真空浓缩，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为300:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到5.63g黄色油状的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶；
(8)将5.58g的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶溶于100mLTHF和20mL水的混合液中，边搅拌边添加5.8g的PPh3，加完后搅拌至少15min，体系升温至60℃，搅拌反应至少3h，除去溶剂，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.91g橙色固体2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺；
(9)将2.06g的2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺溶于20mL的MeOH中，边搅拌边加入700mg的KOH，完毕后升温至65℃搅拌反应至少16h，除去溶剂，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到568mg的棕色油状的2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。
目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于氮气保护如何进行有效控温且无需另外耗能的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。本申请装置具有独创性，创新式地解决了仅靠下部水浴保持温度能力不足的问题，申请人用传统器具进行，相较本申请方法，产率至少降低了10％，且有相当大的风险步骤一、四、六不能正确进行。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种合成装置，其特征在于，包括：
四口瓶(1)、阶梯槽(2)、同温槽(3)、输气管(4)、气源(5)、水浴部(6)；
阶梯槽(2)分为上方的顶槽(21)和下方的底槽(22)两部分，顶槽和底槽横截面都是矩形，且顶槽横截面面积至少比底槽横截面面积大50平方厘米；阶梯槽的底槽完全没入水浴部内的液面中；
同温槽(3)俯视呈“冂”字型且可以放入顶槽之内；同温槽由上盖(31)和下槽(32)拼成，上盖边缘扣紧于下槽上部外侧，上盖靠近两个端部具有进气口(311)和出气口(312)，进气口和出气口均为圆柱形通孔，上盖的上表面具有若干个成对出现的配重凸起，每个配重凸起内卡设有一个细长沙漏形的配重块；
气源包括气瓶(51)和流量计(52)两部分，输气管(4)包括第一输气管(41)、第二输气管(42)、第三输气管(43)；第一输气管连接气瓶出口和进气口，并途径流量计；第二输气管连接出气口和四口瓶的气体进口；第三输气管将气体从四口瓶的气体出口导出。
2.如权利要求1所述的一种合成装置，其特征在于：
四口瓶的气体进口和气体出口配有带孔胶塞；
阶梯槽和同温槽的下槽为玻璃，上盖为聚四氟乙烯材质；
顶槽和底槽横截面都是正方形，配重凸起至少具有三对，配重块为空心或实心不锈钢制品，纵截面为圆形；
上盖下表面具有多条竖直向下延伸的挡板(3151)，所有挡板共同形成挡板组(315)；相邻的挡板交替地自上盖的一侧或另一侧延伸出来；
进气口和出气口内侧粘贴有密封用的聚氨酯薄层；
气瓶内充有高压氮气，流量计的有效送气流量为0.3-5L/min；
水浴部的盛水部分截面大于底槽横截面积但小于顶槽横截面积。
3.一种2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺的制备方法，使用如权利要求2所述的一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取一清洁2L四口瓶，将9.5-9.6g的NaH加入130mL的DMF中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1-3L/min的速度通入氮气，将24.5-25.5g的5-氮杂吲哚在100mL的DMF中混匀，缓慢加入四口瓶中，在搅拌均匀后，保持0℃持续搅拌，反应至少30min，再向四口瓶中分批加入44-45g的TsCl，加入完毕后，保持搅拌，将水浴部中的冰全部捞出，温度缓慢提升至25℃，再继续反应不少于60min，将反应混合物倒入不少于600mL的冰水混合物中，将过滤形成的沉淀每次用不少于400mL水洗涤4次，合并并干燥，得到白色固体化合物1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚；
(2)将29-31g的1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的-78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中缓慢滴加58-60mL2.5M的n-BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，再保持温度和氮气气氛，加入22.5-23g的甲基碘，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少120min，然后用不少于300mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少3次，合并有机相并干燥浓缩，得到棕色粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚；
(3)将31-32g的粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚充分混合于300mL的MeOH中，再向其中加入12-12.5g的KOH，将混合物在65℃搅拌反应至少12h，除去溶剂，将残余物用不少于200mL的水混合稀释，过滤沉淀物，并每次用100mL的水洗涤3次，干燥，得到橙色的2-甲基-5-氮杂吲哚；
(4)取一清洁2L四口瓶，将9.5-10.5g的2-甲基-5-氮杂吲哚加入500mL的DCM中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1-3L/min的速度通入氮气，再向其中加入30-30.5g的AlCl3，加完后搅拌反应不少于10min，保持在0℃加入13.5-14.5g的草酰氯单甲酯，加完后搅拌反应不少于10min，取出水浴部中所有冰，升温至50℃并搅拌反应至少60min，再换用冰水浴将反应混合物冷却在0℃并保持，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8-10，充分震荡后分离水相和有机相，水相用至少200mLDCM萃取，过滤沉淀，每次用1000mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少5次，DCM/MeOH的体积比为10:1，将所有滤液真空浓缩合并，得到白色固体的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
(5)将9-9.5g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯分批加入400mL的THF中，保持温度在0℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入9.5-10g的LiAlH4，将体系升温至55℃，反应至少12h，用10mL的水、15％质量百分比的NaOH水溶液和30mL的水依次加入淬灭，干燥，过滤，滤饼用500mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少2次，DCM/MeOH的体积比为10:1，合并并浓缩滤液，得到残余物，用DCM/MeOH的体积比为50:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇；
(6)取一清洁2L四口瓶，将3.5-4g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇加入到100mL的DCM中，并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1-3L/min的速度通入氮气，再向其中加入7-7.5g的TEA、252mg的DMAP、以及溶有9.5-10g的TsCl的15mL的DCM，加完后搅拌反应不少于30min，保持通入氮气，将温度升至25℃并利用水浴部保持，反应至少2h，用不少于20mL水淬灭，充分震荡后分离水相，将水相每次用50mL的DCM萃取至少3次，合并有机相，用不少于50mL盐水洗涤，干燥并真空浓缩，将残余物用DCM/MeOH的体积比为200:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)；
(7)将7.5-8g的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)分批加入60mL的DMF中，保持温度在20℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入1.3-1.4g的NaN3，将体系升温至60℃，反应至少1.5h，用不少于50mL水淬灭反应，每次用70mL的EtOAc萃取不少于3次，合并有机相，每次用50mL水洗涤三次，用50mL盐水洗涤一次，干燥，真空浓缩，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为300:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶；
(8)将5.5-5.6g的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶溶于100mLTHF和20mL水的混合液中，边搅拌边添加5.5-6g的PPh3，加完后搅拌至少15min，体系升温至60℃，搅拌反应至少2h，除去溶剂，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到橙色固体2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺；
(9)将1.9-2.1g的2-(2-甲基-1-对价苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺溶于20mL的MeOH中，边搅拌边加入650-700mg的KOH，完毕后升温至65℃搅拌反应至少12h，除去溶剂，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到棕色油状的2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺。
4.如权利要求3所述的一种2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取一清洁2L四口瓶，将9.52g的NaH加入130mL的DMF中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以2L/min的速度通入氮气，将25g的5-氮杂吲哚在100mL的DMF中混匀，缓慢加入四口瓶中，在搅拌均匀后，保持0℃持续搅拌，反应至少30min，再向四口瓶中分批加入44.2g的TsCl，加入完毕后，保持搅拌，将水浴部中的冰全部捞出，温度缓慢提升至25℃，再继续反应不少于60min，将反应混合物倒入不少于600mL的冰水混合物中，将过滤形成的沉淀每次用不少于400mL水洗涤4次，合并并干燥，得到白色固体化合物1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚；
(2)将30g的1-对甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的-78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中缓慢滴加59mL2.5M的n-BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，再保持温度和氮气气氛，加入22.6g的甲基碘，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少120min，然后用不少于300mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少3次，合并有机相并干燥浓缩，得到棕色粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚；
(3)将31.5g的粗产品1-对甲苯磺酰基-2-甲基-5-氮杂吲哚充分混合于300mL的MeOH中，再向其中加入12.36g的KOH，将混合物在65℃搅拌反应至少15h，除去溶剂，将残余物用不少于200mL的水混合稀释，过滤沉淀物，并每次用100mL的水洗涤3次，干燥，得到橙色的2-甲基-5-氮杂吲哚；
(4)取一清洁2L四口瓶，将10g的2-甲基-5-氮杂吲哚加入500mL的DCM中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以2L/min的速度通入氮气，再向其中加入30.23g的AlCl3，加完后搅拌反应不少于10min，保持在0℃加入13.92g的草酰氯单甲酯，加完后搅拌反应不少于10min，取出水浴部中所有冰，升温至50℃并搅拌反应至少60min，再换用冰水浴将反应混合物冷却在0℃并保持，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8.5-9.5，充分震荡后分离水相和有机相，水相用至少200mLDCM萃取，过滤沉淀，每次用1000mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少7次，DCM/MeOH的体积比为10:1，将所有滤液真空浓缩合并，得到白色固体的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
(5)将9.3g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯分批加入400mL的THF中，保持温度在0℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入9.8g的LiAlH4，将体系升温至55℃，反应至少15h，用10mL的水、15％质量百分比的NaOH水溶液和30mL的水依次加入淬灭，干燥，过滤，滤饼用500mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少2次，DCM/MeOH的体积比为10:1，合并并浓缩滤液，得到残余物，用DCM/MeOH的体积比为50:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇；
(6)取一清洁2L四口瓶，将3.63g的2-(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙基-1-醇加入到100mL的DCM中，并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以2L/min的速度通入氮气，再向其中加入7.3g的TEA、252mg的DMAP、以及溶有9.83g的TsCl的15mL的DCM，加完后搅拌反应不少于30min，保持通入氮气，将温度升至25℃并利用水浴部保持，反应至少2h，用不少于20mL水淬灭，充分震荡后分离水相，将水相每次用50mL的DCM萃取至少3次，合并有机相，用不少于50mL盐水洗涤，干燥并真空浓缩，将残余物用DCM/MeOH的体积比为200:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)；
(7)将7.63g的4-甲基苯磺酸(2-(甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙酯)分批加入60mL的DMF中，保持温度在20℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入1.33g的NaN3，将体系升温至60℃，反应至少2h，用不少于50mL水淬灭反应，每次用70mL的EtOAc萃取不少于3次，合并有机相，每次用50mL水洗涤三次，用50mL盐水洗涤一次，干燥，真空浓缩，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为300:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶；
(8)将5.55g的3-(2-叠氮基乙基)-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶溶于100mLTHF和20mL水的混合液中，边搅拌边添加5.73g的PPh3，加完后搅拌至少15min，体系升温至60℃，搅拌反应至少2h，除去溶剂，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到橙色固体2-(2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺；
(9)将2g的2-(2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺溶于20mL的MeOH中，边搅拌边加入682mg的KOH，完毕后升温至65℃搅拌反应至少15h，除去溶剂，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到棕色油状的2(2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)乙烷-1-胺。
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