CN114470168A - 一种干扰素温敏凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种干扰素温敏凝胶及其制备方法，其组成包括干扰素活性成分，增稠剂，生物粘附剂，非离子表面活性剂，金属离子螯合剂，抑菌剂，离子强度调节剂，pH调节剂以及注射用水。本发明制备过程简单，成胶温度接近人体体温，且具有良好的稳定性和粘附性，延长了药物作用时间，可以用于治疗病毒感染性疾病。

Description

一种干扰素温敏凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物药物制剂领域，具体涉及一种干扰素温敏凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
干扰素是一类具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的细胞因子家族，可诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，建立抗病毒状态，限制病毒的进一步复制和扩散。重组人干扰素α(recombinant human interferonα，缩写IFN-α)因其相对于天然干扰素而言，具有高产，高效及低副作用等优点，被广泛用于治疗病毒感染性疾病且在临床上取得明确疗效，比如带状疱疹，生殖器疱疹，尖锐湿疹，非传播性病毒疣，手足口病，水痘，病毒性角膜炎等。
目前市场上尚无干扰素温敏凝胶上市，并且目前市场上的干扰素凝胶作用时间短。泊洛沙姆因其良好的应用性，且在制药领域被FDA认为是一般公认的安全类添加剂，在药物传输系统领域中被广泛地研究。泊洛沙姆水溶液在浓度超过临界值时具有温敏反向凝胶的性质，即在低温时为液体，温度升高时转变为凝胶反向热胶凝特性。然而泊洛沙姆体系温敏凝胶的主要缺点包括有限的稳定性，机械性能差且停留时间短，置于生物环境中后会迅速溶解。为解决上述问题，本发明提供了一种新的泊洛沙姆体系干扰素温敏凝胶剂，添加了透明质酸钠，改善了现有干扰素凝胶和泊洛沙姆体系温敏凝胶的缺陷，其具有良好的稳定性和粘附性，可调节药物释放，延长了药物作用时间，可用于眼部病毒感染和体表病毒感染的相关疾病，并且制备工艺简单，适合规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供提供一种干扰素温敏凝胶剂，以及所述凝胶的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明一方面提供了一种干扰素温敏凝胶剂，含有干扰素活性成分，增稠剂，生物粘附剂，非离子表面活性剂，金属离子螯合剂，抑菌剂，离子强度调节剂，pH调节剂以及注射用水。
作为优选的方案，所述干扰素温敏凝胶剂含有如下质量分数(w/v)的成分：干扰素活性成分为0.0001％-0.02％，增稠剂为15％-20％，生物粘附剂为0.1％-2.0％，非离子表面活性剂为0.01％-0.05％，金属离子螯合剂为0.01％-0.1％，抑菌剂为0.01％-0.3％，离子强度调节剂为0.1％-0.3％，pH调节剂为0.01％-0.5％，其余为注射用水。
作为优选的方案，所述干扰素活性成分为重组人干扰素α2a。
作为优选的方案，所述增稠剂选自泊洛沙姆407，泊洛沙姆188中的一种或几种。
作为优选的方案，所述生物粘附剂为透明质酸钠。
作为优选的方案，所述非离子表面活性剂选自聚山梨酯20，聚山梨酯80中的一种或几种。
作为优选的方案，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
作为优选的方案，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种。
作为优选的方案，所述离子强度调节剂选自氯化钠，氯化钾，硝酸钾中的一种或几种。
作为优选的方案，所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液。
作为优选的方案，所述凝胶剂含有如下质量分数(w/v)的成分：重组人干扰素α2a为0.0001％-0.02％，泊洛沙姆407为15％-18％，透明质酸钠为0.1％-2.0％，聚山梨酯80为0.01％-0.05％，乙二胺四乙酸二钠为0.01％-0.1％，对羟基苯甲酸甲酯为0.01％-0.2％，对羟基苯甲酸丙酯为0.001％-0.01％，氯化钠为0.1％-0.3％，一水磷酸二氢钠为0.01％-0.2％，磷酸氢二钠为0.01％-0.2％,其余为注射用水。
本发明另一方面提供了所述干扰素温敏凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)按质量配比取适量注射用水，加入金属离子螯合剂，抑菌剂，离子强度调节剂，pH调节剂溶解，搅拌均匀后于2-8℃条件下冷却至环境温度。
(2)在冷却后的溶液中加入增稠剂，生物粘附剂和非离子表面活性剂，待溶胀均匀，加入干扰素活性成分，并加入注射用水，于2-8℃条件下放置形成透明溶液，即得干扰素温敏凝胶剂。
本发明另一方面提供了所述干扰素温敏凝胶剂在制备治疗病毒感染性疾病药物中的用途，所述病毒感染性疾病选自带状疱疹，生殖器疱疹，尖锐湿疹，非传播性病毒疣，手足口病，水痘，病毒性角膜炎。
本发明的积极进步效果在于：
1、目前市场上尚无干扰素温敏凝胶上市，本发明提供了一种新的干扰素温敏凝胶剂，与现有的干扰素凝胶剂相比，本发明提供的的干扰素温敏凝胶成胶温度接近人体体温，可以用于眼部病毒感染和体表病毒感染的相关疾病，该温敏凝胶给患者使用时受到体温影响可以发生胶化作用，展现出高的流动阻力，在用药部位达到胶凝温度时可转变为凝胶或高粘度状态，具有良好的粘附性，可粘黏附于用药部位，延长了药物作用时间，且其胶化性质可以根据治疗需求和给药途径调节。
2、目前其他类型的温敏凝胶剂都加入了泊洛沙姆，本发明泊洛沙姆体系的干扰素温敏凝胶添加了透明质酸钠，改善了现有泊洛沙姆体系温敏凝胶稳定性差、机械性能差且停留时间短、置于生物环境中后会迅速溶解的缺陷，增加了粘膜通透性，增强了粘附能力，延长滞留时间，达到调节药物释放的作用，并且具有良好的稳定性。
3、本发明提供的干扰素温敏凝胶的制备工艺简单，适合规模化生产。
具体实施方式
以下实施例、实验例是对本发明进行进一步的说明，不应理解为是对本发明的限制。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例和对照例中使用的重组人干扰素α2a序列为《中国药典2020年版》公布的重组人干扰素α2a序列，采用中国专利CN200510046590.2中公开的方法制备获得；实施例中的其他原辅料可以通过市售获得。
实施例1干扰素温敏凝胶I
干扰素温敏凝胶I包括如下组分：
表1
原辅料 质量分数％(w/v)
重组人干扰素α 0.0025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
对羟基苯甲酸甲酯 0.05
对羟基苯甲酸丙酯 0.01
氯化钠 0.3
一水磷酸二氢钠 0.2
磷酸氢二钠 0.01
泊洛沙姆407 18
透明质酸钠 0.1
聚山梨酯80 0.01
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量80％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.05％对羟基苯甲酸甲酯，0.01％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.3％，一水磷酸二氢钠0.2％，磷酸氢二钠0.01％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入18％的泊洛沙姆407，0.1％的透明质酸钠，和0.01％的聚山梨酯80，待溶胀均匀，加入0.0025％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积至10L，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
质量检查：本品为无色澄明液体，pH为5.97；在2-8℃下呈液体，22.1℃下粘度为216cp，23.1℃下粘度为16970cp，加热至36.5℃液体变为均匀、细腻的半固体；干扰素α的鉴别反应为阳性；干扰素α含量为标示量的98.6％。于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化(无明显变化指变化小于5％)。
实施例2干扰素温敏凝胶II
干扰素温敏凝胶II包括如下组分：
表2
Figure BDA0002776611260000041
Figure BDA0002776611260000051
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量80％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.05％对羟基苯甲酸甲酯，0.005％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.1％，一水磷酸二氢钠0.01％，磷酸氢二钠0.2％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入18％的泊洛沙姆407，0.1％的透明质酸钠，和0.05％的聚山梨酯80，待溶胀均匀，加入0.0125％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积至10L，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
质量检查：本品为无色澄明液体，pH为7.73；在2-8℃下呈液体，22.0℃下粘度为410cp，22.3℃下粘度为15550cp，加热至36.5℃液体变为均匀、细腻的半固体；干扰素α的鉴别反应为阳性；干扰素α含量为标示量的97.3％。于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化(无明显变化指变化小于5％)。
实施例3干扰素温敏凝胶III
干扰素温敏凝胶III包括如下组分：
表3
Figure BDA0002776611260000052
Figure BDA0002776611260000061
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量80％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.05％对羟基苯甲酸甲酯，0.01％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.2％，一水磷酸二氢钠0.1％，磷酸氢二钠0.1％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入16％的泊洛沙姆407，0.2％的透明质酸钠，和0.03％的聚山梨酯80，待溶胀均匀，加入0.02％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积至10L，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
质量检查：本品为无色澄明液体，pH为7.01；在2-8℃下呈液体，25.1℃下粘度为165cp，36.9℃下粘度为2214cp；干扰素α的鉴别反应为阳性；干扰素α含量为标示量的99.4％。于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化(无明显变化指变化小于5％)。
实施例4干扰素温敏凝胶IV
干扰素温敏凝胶IV包括如下组分：
表4
Figure BDA0002776611260000062
Figure BDA0002776611260000071
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量80％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.05％对羟基苯甲酸甲酯，0.001％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.3％，一水磷酸二氢钠0.2％，磷酸氢二钠0.2％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入17％的泊洛沙姆407，0.1％的透明质酸钠，和0.01％的聚山梨酯80，待溶胀均匀，加入0.0025％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积至10L，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
质量检查：本品为无色澄明液体，pH为6.97；在2-8℃下呈液体，24.3℃下粘度为117cp，26.6℃下粘度为14600cp，加热至36.5℃液体变为均匀、细腻的半固体；干扰素α的鉴别反应为阳性；干扰素α含量为标示量的98.6％。于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化(无明显变化指变化小于5％)。
实施例5干扰素温敏凝胶V
干扰素温敏凝胶V包括如下组分：
表5
Figure BDA0002776611260000072
Figure BDA0002776611260000081
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量70％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.05％对羟基苯甲酸甲酯，0.001％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.3％，一水磷酸二氢钠0.1％，磷酸氢二钠0.1％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入19％的泊洛沙姆407，1％的泊洛沙姆188，0.1％的透明质酸钠，和0.01％的聚山梨酯80，待溶胀均匀，加入0.0025％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积至10L，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
质量检查：本品为无色澄明液体，pH为6.95；在2-8℃下呈液体，23.1℃下粘度为324cp，22.1℃下粘度为18800cp，加热至36.5℃液体变为均匀、细腻的半固体；干扰素α的鉴别反应为阳性；干扰素α含量为标示量的98.2％。于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化(无明显变化指变化小于5％)。
实施例6干扰素温敏凝胶VI
干扰素温敏凝胶VI包括如下组分：
表6
Figure BDA0002776611260000082
Figure BDA0002776611260000091
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量80％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.03％对羟基苯甲酸甲酯，0.01％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.3％，一水磷酸二氢钠0.01％，磷酸氢二钠0.01％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入17％的泊洛沙姆407，1％的泊洛沙姆188，0.2％的透明质酸钠，和0.01％的吐温20，待溶胀均匀，加入0.0025％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积至10L，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
质量检查：本品为无色澄明液体，pH为6.93；在2-8℃下呈液体，22.5℃下粘度为288cp，26.2℃下粘度为17400cp，加热至36.5℃液体变为均匀、细腻的半固体；干扰素α的鉴别反应为阳性；干扰素α含量为标示量的98.9％。于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化(无明显变化指变化小于5％)。
实施例7干扰素温敏凝胶VII
干扰素温敏凝胶VII包括如下组分：
表7
Figure BDA0002776611260000092
Figure BDA0002776611260000101
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量70％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.01％对羟基苯甲酸甲酯，0.01％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.3％，一水磷酸二氢钠0.02％，磷酸氢二钠0.01％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入15％的泊洛沙姆407，10％的泊洛沙姆188，2.0％的透明质酸钠，和0.01％的吐温20，待溶胀均匀，加入0.0125％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积至10L，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
质量检查：本品为无色澄明液体，pH为6.83；在2-8℃下呈液体，25.0℃下粘度为575cp，37.0℃下粘度为1945cp；干扰素α的鉴别反应为阳性；干扰素α含量为标示量的99.6％。于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化(无明显变化指变化小于5％)。
对照例8干扰素温敏凝胶VIII
干扰素温敏凝胶VIII包括如下组分：
表8
Figure BDA0002776611260000102
Figure BDA0002776611260000111
该干扰素温敏凝胶按照如下方法制备：取配制量70％体积的注射用水，分别加入0.01％乙二胺四乙酸二钠，0.01％对羟基苯甲酸甲酯，0.01％对羟基苯甲酸丙酯，氯化钠0.3％，一水磷酸二氢钠0.02％，磷酸氢二钠0.01％搅拌至均匀溶解，后置于2-8℃条件下冷却至环境温度；在冷却后的溶液中加入15％的泊洛沙姆407，10％的泊洛沙姆188，待溶胀均匀，加入0.0125％干扰素活性成分，并用注射用水补足体积定容混合，于2-8℃条件下放置不低于12小时，形成透明溶液。
实施例9干扰素温敏凝胶生物粘附性研究
对实施例和对照例中制备的干扰素温敏凝胶进行生物粘附力的测定，方法参考自E.E.Hassan，J.M.Gallo，A simple rheological method for the in vitro assessmentof mucin–polymer bioadhesive bond strength，Pharm.Res.5(1990)491–495。该方法是基于对粘膜粘附性聚合物和粘蛋白之间存在的“流变协同作用”的评价，它代表当粘附性物质与粘蛋白分散体混合时发生的粘度的额外增长，这取决于两种粘性物质之间的相互作用程度。
设置不存在(Va)和存在(Vp)待测样品的情况下，测量猪胃粘蛋白分散液(15％w/w)在0.1N HCl(pH＝1)或0.1N乙酸盐缓冲液(pH＝5.5)中的粘度(Pa.s)，以评价样品在两种pH下的粘附性。测量粘度时的每秒剪切率记为Sr；纯净待测样品的粘度计为Vx(Pa.s)，在37℃下。生物粘附力记为F(Pa)。F＝Sr×(Vp-Va-Vx)。
表9
Figure BDA0002776611260000112
Figure BDA0002776611260000121
通过对比生物粘附性研究的结果可以发现，本发明实施例的干扰素温敏凝胶具有良好的生物粘附性，其中透明质酸钠和非离子表面活性剂的组合可以极大地提高其生物粘附力。并且，本发明实施例的干扰素温敏凝胶于25℃±2℃条件下贮存6个月检查性状，微生物含量，pH值，效价均合格或无明显变化，本发明干扰素温敏凝胶具有良好的稳定性。

Claims (13)

1.一种干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，含有干扰素活性成分，增稠剂，生物粘附剂，非离子表面活性剂，金属离子螯合剂，抑菌剂，离子强度调节剂，pH调节剂以及注射用水。
2.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述干扰素温敏凝胶剂含有如下质量分数(w/v)的成分：干扰素活性成分为0.0001％-0.02％，增稠剂为15％-20％，生物粘附剂为0.1％-2.0％，非离子表面活性剂为0.01％-0.05％，金属离子螯合剂为0.01％-0.1％，抑菌剂为0.01％-0.3％，离子强度调节剂为0.1％-0.3％，pH调节剂为0.01％-0.5％，其余为注射用水。
3.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述干扰素活性成分为重组人干扰素α2a。
4.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述增稠剂选自泊洛沙姆407，泊洛沙姆188中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述生物粘附剂为透明质酸钠。
6.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自聚山梨酯20，聚山梨酯80中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
8.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述离子强度调节剂选自氯化钠，氯化钾，硝酸钾中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液。
11.根据权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂，其特征在于，所述干扰素温敏凝胶剂含有如下质量分数(w/v)的成分：重组人干扰素α2a为0.0001％-0.02％，泊洛沙姆407为15％-18％，透明质酸钠为0.1％-2.0％，聚山梨酯80为0.01％-0.05％，乙二胺四乙酸二钠为0.01％-0.1％，对羟基苯甲酸甲酯为0.01％-0.2％，对羟基苯甲酸丙酯为0.001％-0.01％，氯化钠为0.1％-0.3％，一水磷酸二氢钠为0.01％-0.2％，磷酸氢二钠为0.01％-0.2％，其余为注射用水。
12.权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按质量配比取适量注射用水，加入金属离子螯合剂，抑菌剂，离子强度调节剂，pH调节剂溶解，搅拌均匀后于2-8℃条件下冷却至环境温度。
(2)在冷却后的溶液中加入增稠剂，生物粘附剂和非离子表面活性剂，待溶胀均匀，加入干扰素活性成分，并加入注射用水，于2-8℃条件下放置形成透明溶液，即得干扰素温敏凝胶剂。
13.权利要求1所述的干扰素温敏凝胶剂在制备治疗病毒感染性疾病药物中的用途，其特征在于，所述病毒感染性疾病选自带状疱疹，生殖器疱疹，尖锐湿疹，非传播性病毒疣，手足口病，水痘，病毒性角膜炎。
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CN113797318A (zh) * 2021-10-26 2021-12-17 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用

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