CN111686079A - 卵泡刺激素冻干制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

卵泡刺激素冻干制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及卵泡刺激素冻干制剂及其制备方法和用途。具体地，本发明提供一种卵泡刺激素冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包含卵泡刺激素和药学上可接受的载体；所述的药学上可接受的载体包括100‑500重量份糖醇类、0.1‑10重量份氨基酸、0.05‑5重量份表面活性剂和缓冲剂。本发明所述的卵泡刺激素冻干制剂具有优异的加速和长期稳定性，能够提高卵泡刺激素稳定性。

Description

卵泡刺激素冻干制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地说，本发明涉及卵泡刺激素冻干制剂其制备方法和用途。
背景技术
卵泡刺激素又称促卵泡激素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)，是由垂体前叶嗜碱性细胞合成和分泌的一种糖蛋白类促性腺激素，受下丘脑分泌的促卵泡激素释放激素控制，FSH是一种异源二聚体糖蛋白，由非共价结合的α亚基和β亚基组成。目前，利用DNA重组技术生产的重组人卵泡刺激素(rhFSH)已问世，在临床治疗中，主要用于生殖紊乱类疾病的治疗，包括诱导排卵和控制超排卵，诱导精子产生等。
糖蛋白类激素作为一种结构和功能复杂的生物大分子，在储存和运输的过程中，受到各种不同因素的影响导致蛋白分子发生聚集、降解甚至氧化等现象，从而影响产品的质量和用药的安全性。因此，选择一种能够长期保持其稳定性的制剂处方就十分重要。由于生物大分子基团的数目和维持天然折叠对稳定性的依赖性，生物分子比小分子更难通过配制加以稳定。因此，很多生物分子采用冻干态保持稳定性。
由于卵泡刺激素(如重组卵泡刺激素)是有生物活性的异源二聚体糖蛋白，稳定性差，即便是现有技术中采用严格的生产工艺制备卵泡刺激素制剂，仍然无法很好维持卵泡刺激素，导致药效减低或失效，从而限制了卵泡刺激素的应用。
因此，本领域需要开发一种能够提高卵泡刺激素稳定性的制剂，提高卵泡刺激素制剂的保存期，提高卵泡刺激素制剂的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够提高卵泡刺激素稳定性的冻干制剂。
本发明的第一方面，提供一种卵泡刺激素冻干制剂，所述冻干制剂包含卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500重量份糖醇类、0.1-10重量份氨基酸、0.05-5重量份表面活性剂和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的卵泡刺激素为人源卵泡刺激素。
在另一优选例中，所述的卵泡刺激素选自下组：天然卵泡刺激素、重组卵泡刺激素，或其组合。
在另一优选例中，所述卵泡刺激素的α亚基基因的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，FSH的β亚基基因的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
在另一优选例中，所述冻干制剂的所有组分的含量之和为100wt％。
在另一优选例中，所述的冻干制剂为注射用冻干制剂。
在另一优选例中，所述冻干制剂是冻干粉针剂。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含10-800IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500重量份糖醇类、0.1-10重量份氨基酸、0.05-5重量份表面活性剂和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的冻干制剂用水复溶后测定的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的水选自下组：注射用水、超纯水，或其组合。
在另一优选例，所述的卵泡刺激素为10-800IU，较佳地20-600IU，更佳地20-500IU，更佳地20-400IU，更佳地20-300IU，更佳地20-200IU，更佳地20-160IU，更佳地30-150IU，更佳地40-120IU，更佳地60-100IU，更佳地70-90IU，更佳地75-85IU，最佳地77-83IU。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500重量份糖醇类、0.1-10重量份氨基酸、0.05-5重量份表面活性剂、0.5-35重量份Na2HPO4和0.5-30重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的卵泡刺激素与所述的糖醇类的比(IU：g)为10-800:100-500，较佳地20-500：150-450，更佳地20-400：150-400，更佳地60-100：200-400，更佳地75-85：250-350，最佳地77-83:280-320。
在另一优选例中，所述冻干制剂的水分小于3.0％，优选地小于2.0％。
在另一优选例中，所述冻干制剂的聚合体小于0.5％。
在另一优选例，所述的糖醇类选自下组：糖类、糖醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的糖类选自下组：单糖、双糖、多糖，或其组合。
在另一优选例中，所述的单糖为分子结构中含有3～6个碳原子的单糖。
在另一优选例中，所述的单糖为分子结构中含有5～6个碳原子的单糖。
在另一优选例中，所述的单糖选自下组：五碳糖、六碳糖，或其组合。
在另一优选例中，所述的单糖选自下组：阿拉伯糖、核糖、木糖、来苏糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖，或其组合。
在另一优选例中，所述的双糖选自下组：麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖，或其组合。
在另一优选例中，所述的糖醇选自下组：甘露醇、木糖醇、赤藓醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的糖醇类选自下组：麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇，或其组合。
在另一优选例，所述的糖醇类包括蔗糖。
在另一优选例，所述的糖醇类为150-450重量份，较佳地150-400重量份，更佳地200-400重量份，更佳地250-350重量份，最佳地280-320重量份。
在另一优选例中，所述的氨基酸为天然氨基酸。
在另一优选例中，所述的氨基酸为L-氨基酸。
在另一优选例中，所述氨基酸(如L-氨基酸)选自下组：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸，或其组合。
另一优选例中，所述的氨基酸包括甲硫氨酸。
在另一优选例，所述的氨基酸为0.2-8重量份，较佳地0.4-6重量份，更佳地0.5-5重量份，更佳地0.5-2重量份，更佳地0.5-1.5重量份，最佳地0.8-1.2重量份。
在另一优选例，所述表面活性剂选自下组：非离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的非离子型表面活性剂选自下组：阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的非离子型表面活性剂选自下组：聚山梨酯(吐温)、泊洛沙姆、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，或其组合。
在另一优选例中，所述的聚山梨酯(吐温)选自下组：聚山梨酯20(吐温-20)、聚山梨酯40(吐温-40)、聚山梨酯60(吐温-60)、聚山梨酯-80(吐温-80)，或其组合。
在另一优选例中，所述的失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)选自下组：失水山梨醇脂肪酸酯-20(司盘-20)、失水山梨醇脂肪酸酯80(司盘-80)，或其组合。
在另一优选例中，所述表面活性剂选自下组：聚山梨酯(吐温)、泊洛沙姆、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，或其组合。
在另一优选例中，所述的泊洛沙姆选自下组：泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-407，或其组合。
在另一优选例，所述表面活性剂为聚山梨酯(吐温)。
在另一优选例，所述的表面活性剂为0.08-4重量份，较佳地0.1-3重量份，更佳地0.1-2重量份，更佳地0.1-1.5重量份，更佳地0.1-1重量份，最佳地0.3-0.8重量份。
在另一优选例中，所述的缓冲剂选自下组：醋酸-醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、HEPES缓冲剂、MES缓冲剂、MOPS缓冲剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括Na2HPO4和NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的Na2HPO4为0.5-35重量份，较佳地1-30重量份，更佳地2-25重量份，更佳地2-20重量份，更佳地2-15重量份，更佳地3-12重量份，更佳地6-12重量份，最佳地7-12重量份。
在另一优选例中，所述的NaH2PO4·H2O为0.5-30重量份，较佳地0.8-25重量份，更佳地1-20重量份，更佳地1-15重量份，更佳地1-10重量份，更佳地3-8重量份，最佳地4-8重量份。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括0.5-35重量份Na2HPO4和0.5-30重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的缓冲剂剂用水溶解后测定的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的缓冲剂与所述氨基酸的重量比为10-40:1，较佳地10-30:1，更佳地10-20:1，最佳地12-16:1。
在另一优选例中，所述的冻干制备包括选自下组的一种或多种特征：
(i)所述的糖醇类选自下组：麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇，或其组合；
(ii)所述氨基酸选自下组：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸，或其组合；
(iii)所述表面活性剂选自下组：聚山梨酯(吐温)、泊洛沙姆、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，或其组合；和/或
(iv)所述的缓冲剂选自下组：醋酸-醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、HEPES缓冲剂、MES缓冲剂、MOPS缓冲剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的聚山梨酯选自下组：聚山梨酯-20、聚山梨酯-80，或其组合。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份糖醇类、0.5-2重量份氨基酸、0.1-1.5重量份表面活性剂和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份糖醇类、0.5-2重量份氨基酸、0.1-1.5重量份表面活性剂、2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份蔗糖、0.5-2重量份甲硫氨酸、0.1-1.5重量份聚山梨醇酯和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份蔗糖、0.5-2重量份甲硫氨酸、0.1-1.5重量份聚山梨醇酯、2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的重量份为克(g)。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500g糖醇类、0.1-10g氨基酸、0.05-5g表面活性剂和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括0.5-35g Na2HPO4和0.5-30gNaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含：
(i)10-800IU，较佳地20-600IU，更佳地20-500IU，更佳地20-400IU，更佳地20-300IU，更佳地20-200IU，更佳地20-160IU，更佳地30-150IU，更佳地40-120IU，更佳地60-100IU，更佳地70-90IU，更佳地75-85IU，最佳地77-83IU卵泡刺激素；
(ii)100-500g，较佳地150-450g，较佳地150-400g，更佳地200-400g，更佳地250-350g，最佳地280-320g糖醇类(较佳地蔗糖)；
(iii)0.1-10g，较佳地0.2-8g，较佳地0.4-6g，更佳地0.5-5g，更佳地0.5-2g，更佳地0.5-1.5g，最佳地0.8-1.2g氨基酸(较佳地甲硫氨酸)；
(iv)0.05-5g，较佳地0.08-4g，较佳地0.1-3g，更佳地0.1-2g，更佳地0.1-1.5g，更佳地0.1-1g，最佳地0.3-0.8g表面活性剂(较佳地聚山梨酯)；和
(v)缓冲剂。
在另一优选例中，所述的缓冲剂选自下组：醋酸-醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、HEPES缓冲剂、MES缓冲剂、MOPS缓冲剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括Na2HPO4和NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的Na2HPO4为0.5-35g，较佳地1-30g，更佳地2-25g，更佳地2-20g，更佳地2-15g，更佳地3-12g，最佳地6-12g。
在另一优选例中，所述的NaH2PO4·H2O为0.5-30g，较佳地0.8-25g，更佳地1-20g，更佳地1-15g，更佳地1-10g，最佳地3-8g。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括0.5-35gNa2HPO4和0.5-30g NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含：
(i)10-800IU，较佳地20-600IU，更佳地20-500IU，更佳地20-400IU，更佳地20-300IU，更佳地20-200IU，更佳地20-160IU，更佳地30-150IU，更佳地40-120IU，更佳地60-100IU，更佳地70-90IU，更佳地75-85IU，最佳地77-83IU卵泡刺激素；
(ii)100-500g，较佳地150-450g，较佳地150-400g，更佳地200-400g，更佳地250-350g，最佳地280-320g糖醇类(较佳地蔗糖)；
(iii)0.1-10g，较佳地0.2-8g，较佳地0.4-6g，更佳地0.5-5g，更佳地0.5-2g，更佳地0.5-1.5g，最佳地0.8-1.2g氨基酸(较佳地甲硫氨酸)；
(iv)0.05-5g，较佳地0.08-4g，较佳地0.1-3g，更佳地0.1-2g，更佳地0.1-1.5g，更佳地0.1-1g，最佳地0.3-0.8g表面活性剂(较佳地聚山梨酯)；
(v)0.5-35g，较佳地1-30g，更佳地2-25g，更佳地2-20g，更佳地2-15g，更佳地3-12g，最佳地6-12g Na2HPO4；和
(vi)0.5-30g，较佳地0.8-25g，更佳地1-20g，更佳地1-15g，更佳地1-10g，最佳地3-8g NaH2PO4·H2O。
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的冻干制剂的方法，所述方法包括步骤：
(1)将卵泡刺激素和药学上可接受的载体用水溶解，得到待冻干溶液；
(2)将步骤(1)所得的待冻干溶液进行冷冻干燥，从而得到如本发明第一方面所述的冻干制剂。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的水选自下组：注射用水、超纯水，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述待冻干溶液的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的步骤(1)包括步骤：
(1-1)将药学上可接受的载体用水溶解形成稀释液；
(1-2)将卵泡刺激素加入到所述的稀释液中，任选地加入水，得到待冻干溶液。
在另一优选例中，所述的步骤(1-1)中，所述的稀释液的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，所述的待冻干溶液的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的步骤(1-1)中，在稀释液的配制过程中，温度保持在2-10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，在待冻干溶液的配制过程中，温度保持在2-10℃。
在另一优选例中，所述的待冻干溶液的体积为1-10L，较佳地2-8L，较佳地3-7L，更佳地4-6L，最佳地5L。
在另一优选例中，所述步骤(1-1)中的稀释液与所述步骤(1-2)的待冻干溶液的体积比为2-6：3-7，较佳地3-5：4-6。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，待冻干溶液经过滤除菌处理。
在另一优选例中，所述的过滤除菌为微孔滤膜过滤除菌。
在另一优选例中，所述的微孔滤膜的孔径大小为0.1-0.4μm，较佳地0.22μm。
在另一优选例中，所述的微孔滤膜的材质为醋酸纤维素膜。
在另一优选例中，所述的微孔滤膜为醋酸纤维素膜(Sartor IUs公司的Sartobran150)。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，搅拌得到待冻干溶液。
在另一优选例中，所述的搅拌时间为10-20min。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，待冻干溶液放置于西林瓶中进行冷冻干燥。
在另一优选例中，所述的西林瓶为中性硼硅玻璃制成的西林瓶。
在另一优选例中，所述的西林瓶的瓶塞为氯化丁基橡胶塞。
在另一优选例中，所述待冻干溶液的表面积为πr2，其中π为圆周率(优选为3.14)，r为2-15mm，较佳地3-10mm，更佳地5-9mm，最佳地6-8mm。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的冷冻干燥包括步骤：
第1步预冻：温度为-30℃～-60℃；
第2步升温1：温度为-20℃～-40℃，时间为10-25h，真空度为4-40pa；
第3步升温2：温度为-5℃～-25℃，时间为1-4h，真空度为4-40pa；
第4步升温3：温度为-10℃～10℃，时间为1-4h，真空度为4-40pa；
第5步升温4：温度为15℃～35℃，时间为1-5h，真空度为4-40pa；
第6步升温5：温度为20℃～40℃，时间为0.4-3h，真空度为4-40pa；
冻干结束。
在另一优选例中，在所述的第1步预冻中，真空度为标准大气压(如1atm)。
在另一优选例中，在所述的第1步预冻中，温度为-35℃～-55℃，较佳地-40℃～-50℃，较佳地-42℃～-47℃，最佳地-45℃。
在另一优选例中，在所述的第1步预冻中，时间为4-16h，较佳地4-12h，更佳地4-8h，更佳地5-8h，最佳地5h。
在另一优选例中，在所述的第2步升温1中，温度为-20℃～-35℃，较佳地，更佳地-25℃～-35℃，更佳地-27℃～-33℃，最佳地-30℃，。
在另一优选例中，在所述的第2步升温1中，时间为10-20h，较佳地，更佳地12-18h，更佳地14-16h、最佳地15h。
在另一优选例中，在所述的第2步升温1中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第3步升温2中，温度为-10℃～-20℃，较佳地，更佳地-13℃～-17℃，最佳地-15℃。
在另一优选例中，在所述的第3步升温2中，时间为1-3h，较佳地1.5-2.5h，更佳地1.7-2.3h，最佳地2h。
在另一优选例中，在所述的第3步升温2中，真空度为4-40pa，较佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第4步升温3中，温度为-5℃～5℃，较佳地，更佳地-3℃～3℃，更佳地-1℃～1℃，最佳地0℃。
在另一优选例中，在所述的第4步升温3中，时间为1-3h，较佳地1.5-2.5h，更佳地1.7-2.3h，最佳地2h。
在另一优选例中，在所述的第4步升温3中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第5步升温4中，温度为20℃～30℃，较佳地23℃～27℃，更佳地25℃。
在另一优选例中，在所述的第5步升温4中，时间为1-4h，较佳地，更佳地2-3h，更佳地2.3-2.7h，最佳地2.5h。
在另一优选例中，在所述的第5步升温4中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第6步升温5中，温度为20℃～35℃，较佳地25℃～35℃，更佳地26℃～30℃，最佳地28℃。
在另一优选例中，在所述的第6步升温5中，时间为0.5-2h，较佳地0.5-1.5h，更佳地0.8-1.2h，最佳地1h。
在另一优选例中，在所述的第6步升温5中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的冷冻干燥包括步骤：
第1步预冻：温度为-40℃～-50℃；
第2步升温1：温度为-25℃～-35℃，时间为12-18h，真空度为8-16pa；
第3步升温2：温度为-10℃～-20℃，时间为1.5-2.5h，真空度为8-16pa；
第4步升温3：温度为-5℃～5℃，时间为1.5-2.5h，真空度为8-16pa；
第5步升温4：温度为20℃～30℃，时间为2-3h，真空度为8-16pa；
第6步升温5：温度为25℃～35℃，时间为0.5-1.5h，真空度为8-16pa；
冻干结束。
在另一优选例中，所述的冷冻干燥包括步骤：
第1步预冻：板层温度为-45℃，时间2-3h，真空度为标准大气压；
第2步升温1：温度为-30℃，时间15h，真空度为11.5pa；
第3步升温2：温度为-15℃，时间2h，真空度为11.5pa；
第4步升温3：温度为0℃，时间2h，真空度为11.5pa；
第5步升温4：温度为25℃，时间2.5h，真空度为11.5pa；
第6步升温5：温度为28℃，时间1h，真空度为11.5pa；
冻干结束。
本发明第三方面，提供一种卵泡刺激素冻干制剂的再水化物，所述卵泡刺激素冻干制剂是如本发明第一方面所述的冻干制剂。
本发明第四方面，一种制备如发明第三方面所述的卵泡刺激素冻干制剂的再水化物的方法，所述的方法包括步骤：用水(优选在37℃下)再水化如本发明第一方面所述的卵泡刺激素冻干制剂，从而制备得到所述再水化物。
本发明第五方面，提供一种如本发明第一方面所述的冻干制剂或如本发明第三方面所述的再水化物的用途，用于制备刺激卵泡发育的药物。
在另一优选例中，所述的卵泡为人卵泡，较佳地为人多卵泡。
本发明第六方面，提供一种试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)容器，所述的容器含有如本发明第一方面所述的冻干制剂或如本发明第三方面所述的再水化物；
(ii)任选地使用说明书。
在另一优选例中，所述的容器为中性硼硅玻璃制成的西林瓶。
在另一优选例中，所述西林瓶的瓶塞为氯化丁基橡胶塞。
在另一优选例中，所述的容器为用氯化丁基橡胶塞封塞的中性硼硅玻璃制成的西林瓶。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明实施例1中，140801批注射用重组卵泡刺激素冻干粉对大鼠的促卵泡作用组织形态学观察图(TM)40×。
图2为本发明实施例1中，140801批注射用重组卵泡刺激素冻干粉36个月纯度(SEC-HPLC法)检测图谱。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外开发了一种卵泡刺激素冻干制剂，所述冻干制剂包含卵泡刺激素和药学上可接受的载体；所述的药学上可接受的载体包括100-500重量份糖醇类、0.1-10重量份氨基酸、0.05-5重量份表面活性剂和缓冲剂。本发明所述卵泡刺激素冻干制剂能够使得卵泡刺激素质量稳定，生物活性高，纯度高，且具有优异的加速和长期稳定性。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
术语“MOPS缓冲剂”与“3-(N-吗啉基)丙磺酸缓冲剂”可互换使用。
术语“MES缓冲剂”与“2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲剂”可互换使用。
在本发明中，术语“HEPES缓冲剂”与“4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲剂”可互换使用。
术语“再水化物”指的是冻干制剂加入液体(如注射用水、注射用生理盐水)复溶后形成的产物。临床上，常常需要将冻干制剂用注射用水或注射用生理盐水复溶形成再水化物，然后将再水化物施用到人体内。
如本文所用，术语“重量份”和“重量份数”可互换使用，所述的重量份可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g、2g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
如本文所用，“IU”为国际单位(International Unit)。卵泡刺激素难以用理化方法检定其质量规格，采用生物实验方法并与标准品加以比较来检定其效价，通过这种生物检定，具有一定生物效能的最小效价单元就叫”单位”(U，Unit)，经由国际协商规定出的标准单位，称为”国际单位”(IU，International Unit)。
卵泡刺激素冻干制剂
本发明提供一种冻干制剂，所述冻干制剂包含卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500重量份糖醇类、0.1-10重量份氨基酸、0.05-5重量份表面活性剂和缓冲剂。
在本发明的一个优选例中，所述冻干制剂的所有组分的含量之和为100wt％。
在另一优选例中，所述的冻干制剂为注射用冻干制剂，例如冻干粉针剂。
在另一优选例中，所述的冻干制剂用水复溶后测定的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的水选自下组：注射用水、超纯水，或其组合。
典型地，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500重量份糖醇类、0.1-10重量份氨基酸、0.05-5重量份表面活性剂、0.5-35重量份Na2HPO4和0.5-30重量份NaH2PO4·H2O。
在本发明的一个优选例中，所述的卵泡刺激素与所述的糖醇类的比(IU：g)为10-800:100-500，较佳地20-500：150-450，更佳地20-400：150-400，更佳地60-100：200-400，更佳地75-85：250-350，最佳地77-83:280-320。
卵泡刺激素
卵泡刺激素又称促卵泡激素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)，FSH是一种异源二聚体糖蛋白，由非共价结合的α亚基和β亚基组成。在本发明中，卵泡刺激素并没有特别的限定，卵泡刺激素可以为人源卵泡刺激素，可以是天然卵泡刺激素或重组卵泡刺激素。
一种优选的卵泡刺激素为中国专利CN 110305903A公开的重组促人促卵泡激素，所述FSH的α亚基基因的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，FSH的β亚基基因的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
MDYYRKYAAIFLVTLSVFLHVLHSAPDVQDCPECTLQENPFFSQPGAPILQCMGCCFSRAYPTPLRSKKTMLVQKNVTSESTCCVAKSYNRVTVMGGFKVENHTACHCSTCYYHKS(SEQ ID NO:1)。
MKTLQFFFLFCCWKAICCNSCELTNITIAIEKEECRFCISINTTWCAGYCYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFKELVYETVRVPGCAHHADSLYTYPVATQCHCGKCDSDSTDCTVRGLGPSYCSFGEMKE*(SEQ ID NO:2)。
在本发明的一个优选例中，在所述的冻干制剂中，所述的卵泡刺激素为10-800IU，较佳地20-600IU，更佳地20-500IU，更佳地20-400IU，更佳地20-300IU，更佳地20-200IU，更佳地20-160IU，更佳地30-150IU，更佳地40-120IU，更佳地60-100IU，更佳地70-90IU，更佳地75-85IU，最佳地77-83IU。
糖醇类
在本发明所述的冻干制剂中，所述的糖醇类可以包括(但不限于)：糖类、糖醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的糖类包括(但不限于)：单糖、双糖、多糖，或其组合。
在另一优选例中，所述的单糖为分子结构中含有3～6个碳原子的单糖。
优选地，所述的单糖为分子结构中含有5～6个碳原子的单糖。
优选地，所述的单糖包括(但不限于)：五碳糖、六碳糖，或其组合。
代表性地，所述的单糖包括(但不限于)：阿拉伯糖、核糖、木糖、来苏糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖，或其组合。
代表性地，所述的双糖包括(但不限于)：麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖，或其组合。
典型地，所述的糖醇包括(但不限于)：甘露醇、木糖醇、赤藓醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇，或其组合。
在一个优选例中，所述的糖醇类包括蔗糖。
在本发明的另一优选例中，在所述的冻干制剂中，所述的糖醇类为150-450重量份，较佳地150-400重量份，更佳地200-400重量份，更佳地250-350重量份，最佳地280-320重量份。
氨基酸
在本发明所述的冻干制剂中，所述的糖醇类优选为天然氨基酸。
在另一优选例中，所述的氨基酸为L-氨基酸。
在另一优选例中，所述的L-氨基酸包括(但不限于)：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸，或其组合。
另一优选例中，所述的氨基酸包括甲硫氨酸。
在本发明的另一优选例中，在所述的冻干制剂中，所述的氨基酸为0.2-8重量份，较佳地0.4-6重量份，更佳地0.5-5重量份，更佳地0.5-2重量份，更佳地0.5-1.5重量份，最佳地0.8-1.2重量份。
表面活性剂
在本发明所述的冻干制剂中，所述表面活性剂可以包括(但不限于)：非离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的非离子型表面活性剂包括(但不限于)：阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的非离子型表面活性剂包括(但不限于)：聚山梨酯(吐温)、泊洛沙姆、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，或其组合。
代表性地，所述的聚山梨酯(吐温)包括(但不限于)：聚山梨酯20(吐温-20)、聚山梨酯40(吐温-40)、聚山梨酯60(吐温-60)、聚山梨酯-80(吐温-80)，或其组合。
典型地，所述的聚山梨酯(吐温)为聚山梨酯20(吐温-20)。
代表性地，所述的失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)包括(但不限于)：失水山梨醇脂肪酸酯-20(司盘-20)、失水山梨醇脂肪酸酯80(司盘-80)，或其组合。
代表性地，所述的泊洛沙姆包括(但不限于)：泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-407，或其组合。
在另一优选例，所述表面活性剂为聚山梨酯(吐温)。
在本发明的另一优选例中，在所述的冻干制剂中，所述的表面活性剂为0.08-4重量份，较佳地0.1-3重量份，更佳地0.1-2重量份，更佳地0.1-1.5重量份，更佳地0.1-1重量份，最佳地0.3-0.8重量份。
缓冲剂
在本发明所述的冻干制剂中，所述的缓冲剂可以包括(但不限于)：醋酸-醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、HEPES缓冲剂、MES缓冲剂、MOPS缓冲剂，或其组合。
代表性地，所述的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。
典型地，所述的磷酸盐缓冲剂包括Na2HPO4和NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的Na2HPO4为0.5-35重量份，较佳地1-30重量份，更佳地2-25重量份，更佳地2-20重量份，更佳地2-15重量份，更佳地3-12重量份，最佳地6-12重量份。
在另一优选例中，所述的NaH2PO4·H2O为0.5-30重量份，较佳地0.8-25重量份，更佳地1-20重量份，更佳地1-15重量份，更佳地1-10重量份，最佳地3-8重量份。
优选地，所述的磷酸盐缓冲剂包括0.5-35重量份Na2HPO4和0.5-30重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的缓冲剂剂用水溶解后测定的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
本发明一个优选地冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份糖醇类、0.5-2重量份氨基酸、0.1-1.5重量份表面活性剂和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份糖醇类、0.5-2重量份氨基酸、0.1-1.5重量份表面活性剂、2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
更优选地，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份蔗糖、0.5-2重量份甲硫氨酸、0.1-1.5重量份聚山梨醇酯和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括200-400重量份蔗糖、0.5-2重量份甲硫氨酸、0.1-1.5重量份聚山梨醇酯、2-15重量份Na2HPO4和1-15重量份NaH2PO4·H2O。
在本发明的另一优选例中，所述的重量份为克(g)。
在另一优选例中，所述冻干制剂包含20-500IU卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500g糖醇类、0.1-10g氨基酸、0.05-5g表面活性剂和缓冲剂。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括0.5-35g Na2HPO4和0.5-30gNaH2PO4·H2O。
代表性地，所述冻干制剂包含：
(i)10-800IU，较佳地20-600IU，更佳地20-500IU，更佳地20-400IU，更佳地20-300IU，更佳地20-200IU，更佳地20-160IU，更佳地30-150IU，更佳地40-120IU，更佳地60-100IU，更佳地70-90IU，更佳地75-85IU，最佳地77-83IU卵泡刺激素；
(ii)100-500g，较佳地150-450g，较佳地150-400g，更佳地200-400g，更佳地250-350g，最佳地280-320g糖醇类(较佳地蔗糖)；
(iii)0.1-10g，较佳地0.2-8g，较佳地0.4-6g，更佳地0.5-5g，更佳地0.5-2g，更佳地0.5-1.5g，最佳地0.8-1.2g氨基酸(较佳地甲硫氨酸)；
(iv)0.05-5g，较佳地0.08-4g，较佳地0.1-3g，更佳地0.1-2g，更佳地0.1-1.5g，更佳地0.1-1g，最佳地0.3-0.8g表面活性剂(较佳地聚山梨酯)；和
(v)缓冲剂。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括(但不限于)：醋酸-醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、HEPES缓冲剂、MES缓冲剂、MOPS缓冲剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括Na2HPO4和NaH2PO4·H2O。
在另一优选例中，所述的Na2HPO4为0.5-35g，较佳地1-30g，更佳地2-25g，更佳地2-20g，更佳地2-15g，更佳地3-12g，最佳地6-12g。
在另一优选例中，所述的NaH2PO4·H2O为0.5-30g，较佳地0.8-25g，更佳地1-20g，更佳地1-15g，更佳地1-10g，最佳地3-8g。
在另一优选例中，所述的磷酸盐缓冲剂包括0.5-35gNa2HPO4和0.5-30g NaH2PO4·H2O。
在本发明中，缓冲剂加液体(如水)配制成缓冲液。
典型地，所述冻干制剂包含：
(i)10-800IU，较佳地20-600IU，更佳地20-500IU，更佳地20-400IU，更佳地20-300IU，更佳地20-200IU，更佳地20-160IU，更佳地30-150IU，更佳地40-120IU，更佳地60-100IU，更佳地70-90IU，更佳地75-85IU，最佳地77-83IU卵泡刺激素；
(ii)100-500g，较佳地150-450g，较佳地150-400g，更佳地200-400g，更佳地250-350g，最佳地280-320g糖醇类(较佳地蔗糖)；
(iii)0.1-10g，较佳地0.2-8g，较佳地0.4-6g，更佳地0.5-5g，更佳地0.5-2g，更佳地0.5-1.5g，最佳地0.8-1.2g氨基酸(较佳地甲硫氨酸)；
(iv)0.05-5g，较佳地0.08-4g，较佳地0.1-3g，更佳地0.1-2g，更佳地0.1-1.5g，更佳地0.1-1g，最佳地0.3-0.8g表面活性剂(较佳地聚山梨酯)；
(v)0.5-35g，较佳地1-30g，更佳地2-25g，更佳地2-20g，更佳地2-15g，更佳地3-12g，最佳地6-12g Na2HPO4；和
(vi)0.5-30g，较佳地0.8-25g，更佳地1-20g，更佳地1-15g，更佳地1-10g，最佳地3-8g NaH2PO4·H2O。
制备方法
本发明还提供一种制备本发明所述的冻干制剂的方法，所述的方法的包括步骤：
(1)将卵泡刺激素和药学上可接受的载体用水溶解，得到待冻干溶液；
(2)将步骤(1)所得的待冻干溶液进行冷冻干燥，从而得到本发明所述的冻干制剂。
在一个优选例中，所述的步骤(1)中，所述待冻干溶液的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的步骤(1)包括步骤：
(1-1)将药学上可接受的载体用水溶解形成稀释液；
(1-2)将卵泡刺激素加入到所述的稀释液中，任选地加入水，得到待冻干溶液。
在另一优选例中，所述的步骤(1-1)中，所述的稀释液的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，所述的待冻干溶液的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
在另一优选例中，所述的步骤(1-1)中，在稀释液的配制过程中，温度保持在2-10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，在待冻干溶液的配制过程中，温度保持在2-10℃。
在另一优选例中，所述的待冻干溶液的体积为1-10L，较佳地2-8L，较佳地3-7L，更佳地4-6L，最佳地5L。
在另一优选例中，所述步骤(1-1)中的稀释液与所述步骤(1-2)的待冻干溶液的体积比为2-6：3-7，较佳地3-5：4-6。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，待冻干溶液放置于西林瓶中进行冷冻干燥。
在另一优选例中，所述的西林瓶为中性硼硅玻璃制成的西林瓶。
在另一优选例中，所述的西林瓶的瓶塞为氯化丁基橡胶塞。
在另一优选例中，所述待冻干溶液的表面积为πr2，其中π为圆周率(优选为3.14)，r为2-15mm，较佳地3-10mm，更佳地5-9mm，最佳地6-8mm。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的冷冻干燥包括步骤：
第1步预冻：温度为-30℃～-60℃；
第2步升温1：温度为-20℃～-40℃，时间为10-25h，真空度为4-40pa；
第3步升温2：温度为-5℃～-25℃，时间为1-4h，真空度为4-40pa；
第4步升温3：温度为-10℃～10℃，时间为1-4h，真空度为4-40pa；
第5步升温4：温度为15℃～35℃，时间为1-5h，真空度为4-40pa；
第6步升温5：温度为20℃～40℃，时间为0.4-3h，真空度为4-40pa；
冻干结束。
在另一优选例中，在所述的第1步预冻中，真空度为标准大气压(如1atm)。
在另一优选例中，在所述的第1步预冻中，温度为-35℃～-55℃，较佳地-40℃～-50℃，较佳地-42℃～-47℃，最佳地-45℃。
在另一优选例中，在所述的第1步预冻中，时间为4-16h，较佳地4-12h，更佳地4-8h，更佳地5-8h，最佳地5h。
在另一优选例中，在所述的第2步升温1中，温度为-20℃～-35℃，较佳地，更佳地-25℃～-35℃，更佳地-27℃～-33℃，最佳地-30℃，。
在另一优选例中，在所述的第2步升温1中，时间为10-20h，较佳地，更佳地12-18h，更佳地14-16h、最佳地15h。
在另一优选例中，在所述的第2步升温1中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第3步升温2中，温度为-10℃～-20℃，较佳地，更佳地-13℃～-17℃，最佳地-15℃。
在另一优选例中，在所述的第3步升温2中，时间为1-3h，较佳地1.5-2.5h，更佳地1.7-2.3h，最佳地2h。
在另一优选例中，在所述的第3步升温2中，真空度为4-40pa，较佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第4步升温3中，温度为-5℃～5℃，较佳地，更佳地-3℃～3℃，更佳地-1℃～1℃，最佳地0℃。
在另一优选例中，在所述的第4步升温3中，时间为1-3h，较佳地1.5-2.5h，更佳地1.7-2.3h，最佳地2h。
在另一优选例中，在所述的第4步升温3中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第5步升温4中，温度为20℃～30℃，较佳地23℃～27℃，更佳地25℃。
在另一优选例中，在所述的第5步升温4中，时间为1-4h，较佳地，更佳地2-3h，更佳地2.3-2.7h，最佳地2.5h。
在另一优选例中，在所述的第5步升温4中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，在所述的第6步升温5中，温度为20℃～35℃，较佳地25℃～35℃，更佳地26℃～30℃，最佳地28℃。
在另一优选例中，在所述的第6步升温5中，时间为0.5-2h，较佳地0.5-1.5h，更佳地0.8-1.2h，最佳地1h。
在另一优选例中，在所述的第6步升温5中，真空度为4-40pa，较佳地，更佳地3-30pa，更佳地5-25pa，更佳地8-20pa，更佳地8-16pa，最佳地9-13pa。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的冷冻干燥包括步骤：
第1步预冻：温度为-40℃～-50℃；
第2步升温1：温度为-25℃～-35℃，时间为12-18h，真空度为8-16pa；
第3步升温2：温度为-10℃～-20℃，时间为1.5-2.5h，真空度为8-16pa；
第4步升温3：温度为-5℃～5℃，时间为1.5-2.5h，真空度为8-16pa；
第5步升温4：温度为20℃～30℃，时间为2-3h，真空度为8-16pa；
第6步升温5：温度为25℃～35℃，时间为0.5-1.5h，真空度为8-16pa；
冻干结束。
在另一优选例中，所述的冷冻干燥包括步骤：
第1步预冻：板层温度为-45℃，时间5 2-3h，真空度为标准大气压；
第2步升温1：温度为-30℃，时间15h，真空度为11.5pa；
第3步升温2：温度为-15℃，时间2h，真空度为11.5pa；
第4步升温3：温度为0℃，时间2h，真空度为11.5pa；
第5步升温4：温度为25℃，时间2.5h，真空度为11.5pa；
第6步升温5：温度为28℃，时间1h，真空度为11.5pa；
冻干结束。
冻干制剂的再水化物
本发明提供一种卵泡刺激素冻干制剂的再水化物，所述卵泡刺激素冻干制剂如上所述。
在另一优选例中，所述冻干制剂的再水化物通过以下方法制备，所述的方法包括步骤：用水(优选在37℃下)再水化本发明所述的卵泡刺激素冻干制剂，从而制备得到所述再水化物。
用途
本发明还提供一种本发明所述的冻干制剂或本本发明所述的卵泡刺激素冻干制剂的再水化物的用途，用于制备刺激人多卵泡发育的药物。
试剂盒
本发明还提供一种试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)容器，所述的容器含有本发明所述的冻干制剂或本发明所述的卵泡刺激素冻干制剂的再水化物；
(ii)任选地使用说明书。
在另一优选例中，所述的容器为中性硼硅玻璃制成的西林瓶。
在另一优选例中，所述西林瓶的瓶塞为氯化丁基橡胶塞。
在另一优选例中，所述的容器为用氯化丁基橡胶塞封塞的中性硼硅玻璃制成的西林瓶。
本发明的主要优点包括：
1、本发明所述卵泡刺激素冻干制剂能够使得卵泡刺激素质量稳定且具有优异的加速和长期稳定性，能够2-8℃贮存条件下放置36个月。
2、本发明所述卵泡刺激素冻干制剂复溶时间短，便于快速给药。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂的制备
1、处方
实施例1制备3批注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂，其中，3批注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂的处方(单个处方)信息如下表1所示：
表1 3批注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂的处方(单个处方)
Figure BDA0002294423070000221
Figure BDA0002294423070000231
2、制备方法
遵循冻干粉针剂工艺规程通则制备注射用重组卵泡刺激素冻干粉针(批量为10000瓶)，具体如下：
2.1将表1中的处方量的蔗糖、甲硫氨酸、聚山梨酯、Na2HPO4和NaH2PO4·H2O加入到4L的注射水溶解，混合得到稀释液，用1mol/L NaOH溶液或1mol/L HCl将稀释液调节pH7.0，在稀释液配制过程中，温度保持在2-10℃。
2.2将含有表1中处方量的重组卵泡刺激素(rhFSH)(FSHα亚基基因的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，FSHβ亚基基因的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示)加入到上述2.1制备的稀释液中，并用注射用水定容到5L，用1mol/L NaOH溶液或1mol/L HCl将稀释液调节到pH7.0，混匀，搅拌15分钟，然后用0.22μm的醋酸纤维素膜(Sartor IUs公司的Sartobran 150)进行过滤除菌，得到待冻干溶液，在待冻干溶液配制过程中，温度保持在2-10℃。
0.22μm的醋酸纤维素膜过滤前，采用起泡点试验法对除菌滤器进行完整性测试，过滤样品前后均应进行完整性测试。测试方法为：过滤器用超纯用水(室温)充分浸润，关闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气相连，逐渐开启进气阀通入气体，观察压力表数的变化，当过滤器的后部出口处的气泡比较均匀后，读取压力表数值，即为起泡点。当滤器的起泡点不低于产品说明书规定的最低起泡点时，滤器完整性符合要求。若不合格应更换新组装的过滤器，并作完整性检查，直至过滤器的完整性检查合格后方可开始过滤。过滤后，过滤系统在起泡点试验法下做完整性检查应合格。若不合格按偏差处理管理制度处理。配料尽量使用不锈钢器具或者一次性无菌储液袋。药液从配制到过滤结束的时间应控制在10小时内。
2.3将步骤2.2制备的待冻干溶液在无菌环境中分装到中性硼硅玻璃制成的西林瓶中(装量0.5mL/瓶，待冻干溶液在西林瓶中的液面为半径为7mm的圆形)，半压氯化丁基橡胶塞封塞(W1T13-A2-S)。
2.4将步骤2.2制备的装有待冻干溶液的西林瓶放进冻干机的板层上进行冷冻干燥，冷冻干燥参数如下：
第1步预冻：板层温度为-45℃，时间5h，真空度为标准大气压1atm；
第2步升温1：板层温度为-30℃，时间15h，真空度为11.5pa；
第3步升温2：板层温度为-15℃，时间2h，真空度为11.5pa；
第4步升温3：板层温度为0℃，时间2h，真空度为11.5pa；
第5步升温4：板层温度为25℃，时间2.5h，真空度为11.5pa；
第6步升温5：板层温度为28℃，时间1h，真空度为11.5pa；
冻干结束。
2.5冷冻干燥结束后，在无菌环境下压紧氯化丁基橡胶塞(W1T13-A2-S)对西林瓶进行封塞，铝塑组合盖轧盖，得到注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂产品，产品经灯检后，贴签、装盒、装箱，包装完成后，得到3批注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂。
3.质量标准
3.1性状本品为白色或类白色冻干块状物或粉末。
3.2pH
取本品3-5支，分别加注射用水3ml溶解后，合并溶液，依法测定(中国药典2015年)，测定PH应为6.5-7.5。
3.3纯度
使用超滤的方式去除各辅料成分，结合样品和各辅料的分子量大小，采用millipore的10K超滤管，根据超滤原理，该方法不会影响到目的蛋白及蛋白相关杂质的含量，因此不会影响到最终结果的分析。
取1瓶样品，用500μl注射用水复溶后，于10K超滤柱中，用注射用水超滤换液3次后收集样品，进行检测。SEC-HPLC纯度检测选用Agilent 1260设备，Bio SEC-3 3μm
Figure BDA0002294423070000241
色谱柱，流动相选用0.1mol/L PB-0.1mol/L Na2SO4(PH7.0±0.5)：乙腈＝80:20，流速0.4ml/min，检测波长214nm。
理论板数按rhFSH峰计算应不低于1000，rhFSH主峰与相邻杂质峰的分离度不得低于1.0。在供试品溶液色谱图中，按面积归一化法计算，主峰面积不得低于99.5％；
3.4干燥失重
按照《中国药典》2010年版，通则“水分测定法”，水分减失重量不得过3.0％；
3.5复溶时间向注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂加注射用水开始至粉针剂全部溶解所用的时间。
3.6异常毒性：取本发明的冻干粉针剂加氯化钠注射液制成重组促卵泡刺激素溶液，给食蟹猴连续30天每天1次皮下注射给予食蟹猴12、60或300IU/kg注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂，没有出现动物死亡，也没有明显的全身毒性反应或注射局部炎症反应，异常毒性符合药典要求；
3.7无菌测定
取本发明的冻干粉针剂加入灭菌水1-2ml溶解，依法检查(中国药典)，应符合规定；
3.8细菌内毒素
取本品，依法检查(中国药典)，每1瓶rhFSH中含内毒素的量应小于8EU；
3.9可见异物
取本品5-8份，依法检查(中国药典及可见异物检查法的补充规定)，应符合规定；
3.10不溶性微粒
取本品，依法检测(中国药典)，应符合规定；
3.11生物学活性重组卵泡刺激素按卵泡刺激素生物检定法(中国药典)测定，应符合规定，测定的结果应为标示量的80％-125％。
3.12聚合体指有机物分子之间通过加成聚合或者缩聚反应生成的分有机物称为聚合体。
4、质量考察
4.1实施例1制备3批注射用重组卵泡刺激素冻干粉产品为白色疏松体，外观好，成理想的疏松体，溶解快，其中，以140801作为测试样品，以卵巢重为反应值，按《中国药典》2010版二部附录，生物检定统计方法，大鼠剂量42IU/kg/d，每天每只皮下注射一次，连续3d，组织形态学观察发现大卵泡数目明显增加，详见图1。
4.2、稳定性考察
4.2.1 25℃加速试验考察
三批成品(140801、140802、140901)于25℃条件下放置，分别于3个月和6个月时取样检测，其中，零点数据(0M)为注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂制备完成时测定的数据，25℃加速试验稳定性考察结果如表2所示。
表2 25℃加速试验检测结果
Figure BDA0002294423070000261
从表2中可以看出，三批成品在25℃条件下贮存6个月，样品的复溶时间、可见异物、不溶性微粒、水分、pH值、生物学活性、无菌检查检测结果均无明显变化，符合质量标准。
4.2.2 37℃加速试验检测
三批成品(140801、140802、140901)于37℃条件下，分别于4周和8周时取样检测，其中，零点数据(0W)为注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂制备完成时测定的数据，37℃加速试验稳定性考察结果如表3所示。
表3 37℃加速试验检测结果
Figure BDA0002294423070000271
从表3中可以看出，3批产品在37℃条件下贮存8周，其外观、复溶时间、可见异物、不溶性微粒、水分、pH值、生物学活性和无菌检查检测结果均无明显变化，符合质量标准。
4.3.长期稳定性考察
三批成品(140801、140802、140901)按照市售包装，在2-8℃贮存条件下放置，分别于放置6个月、12个月、24个月、36个月取样，其中，零点数据(0M)为注射用重组卵泡刺激素冻干粉针剂制备完成时测定的数据，2-8℃长期稳定性考察结果如表4所示。。
表4 2-8℃长期稳定性试验结果(20140801批次)
Figure BDA0002294423070000281
表5 2-8℃长期稳定性试验结果(20140802、20140901批次)
Figure BDA0002294423070000282
Figure BDA0002294423070000291
从表4和表5中可以看出，三批成品(140801、140802、140901)在2-8℃贮存条件下放置36个月，外观、复溶时间、水分、pH、生物学活性、纯度、聚合体等指标均符合质量要求，表明三批成品(140801、140802、140901)在36个月的稳定性良好，其中，140801批产品36个月时纯度测定的SEC-HPLC图谱如图2所示，从图2中可以看出，140801批产品在2-8℃放置36个月后仍然具有非常高的纯度，几乎没有杂质存在。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
序列表
<110> 成都泽研生物技术有限公司
上海景泽生物技术有限公司
江苏璟泽生物医药有限公司
<120> 卵泡刺激素冻干制剂及其制备方法和用途
<130> P2019-1756
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 1
Met Asp Tyr Tyr Arg Lys Tyr Ala Ala Ile Phe Leu Val Thr Leu Ser
1 5 10 15
Val Phe Leu His Val Leu His Ser Ala Pro Asp Val Gln Asp Cys Pro
20 25 30
Glu Cys Thr Leu Gln Glu Asn Pro Phe Phe Ser Gln Pro Gly Ala Pro
35 40 45
Ile Leu Gln Cys Met Gly Cys Cys Phe Ser Arg Ala Tyr Pro Thr Pro
50 55 60
Leu Arg Ser Lys Lys Thr Met Leu Val Gln Lys Asn Val Thr Ser Glu
65 70 75 80
Ser Thr Cys Cys Val Ala Lys Ser Tyr Asn Arg Val Thr Val Met Gly
85 90 95
Gly Phe Lys Val Glu Asn His Thr Ala Cys His Cys Ser Thr Cys Tyr
100 105 110
Tyr His Lys Ser
115
<210> 2
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 2
Met Lys Thr Leu Gln Phe Phe Phe Leu Phe Cys Cys Trp Lys Ala Ile
1 5 10 15
Cys Cys Asn Ser Cys Glu Leu Thr Asn Ile Thr Ile Ala Ile Glu Lys
20 25 30
Glu Glu Cys Arg Phe Cys Ile Ser Ile Asn Thr Thr Trp Cys Ala Gly
35 40 45
Tyr Cys Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys
50 55 60
Ile Gln Lys Thr Cys Thr Phe Lys Glu Leu Val Tyr Glu Thr Val Arg
65 70 75 80
Val Pro Gly Cys Ala His His Ala Asp Ser Leu Tyr Thr Tyr Pro Val
85 90 95
Ala Thr Gln Cys His Cys Gly Lys Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys
100 105 110
Thr Val Arg Gly Leu Gly Pro Ser Tyr Cys Ser Phe Gly Glu Met Lys
115 120 125
Glu

Claims (10)

1.一种卵泡刺激素冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包含卵泡刺激素和药学上可接受的载体；
所述的药学上可接受的载体包括100-500重量份糖醇类、0.1-10重量份氨基酸、0.05-5重量份表面活性剂和缓冲剂。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述的冻干制剂用水复溶后测定的pH为6.5-7.5，较佳地6.8-7.2。
3.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述的卵泡刺激素与所述的糖醇类的比(IU：g)为10-800:100-500，较佳地20-500：150-450，更佳地20-400：150-400，更佳地60-100：200-400，更佳地75-85：250-350，最佳地77-83:280-320。
4.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述的冻干制备包括选自下组的一种或多种特征：
(i)所述的糖醇类选自下组：麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇，或其组合；
(ii)所述氨基酸选自下组：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸，或其组合；
(iii)所述表面活性剂选自下组：聚山梨酯(吐温)、泊洛沙姆、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，或其组合；和/或
(iv)所述的缓冲剂选自下组：醋酸-醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、HEPES缓冲剂、MES缓冲剂、MOPS缓冲剂，或其组合。
5.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包含：
(i)10-800IU，较佳地20-600IU，更佳地20-500IU，更佳地20-400IU，更佳地20-300IU，更佳地20-200IU，更佳地20-160IU，更佳地30-150IU，更佳地40-120IU，更佳地60-100IU，更佳地70-90IU，更佳地75-85IU，最佳地77-83IU卵泡刺激素；
(ii)100-500g，较佳地150-450g，较佳地150-400g，更佳地200-400g，更佳地250-350g，最佳地280-320g糖醇类(较佳地蔗糖)；
(iii)0.1-10g，较佳地0.2-8g，较佳地0.4-6g，更佳地0.5-5g，更佳地0.5-2g，更佳地0.5-1.5g，最佳地0.8-1.2g氨基酸(较佳地甲硫氨酸)；
(iv)0.05-5g，较佳地0.08-4g，较佳地0.1-3g，更佳地0.1-2g，更佳地0.1-1.5g，更佳地0.1-1g，最佳地0.3-0.8g表面活性剂(较佳地聚山梨酯)；和
(v)缓冲剂。
6.一种制备权利要求1所述的冻干制剂的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将卵泡刺激素和药学上可接受的载体用水溶解，得到待冻干溶液；
(2)将步骤(1)所得的待冻干溶液进行冷冻干燥，从而得到如权利要求1所述的冻干制剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的冷冻干燥包括步骤：
第1步预冻：温度为-30℃～-60℃；
第2步升温1：温度为-20℃～-40℃，时间为10-25h，真空度为4-40pa；
第3步升温2：温度为-5℃～-25℃，时间为1-4h，真空度为4-40pa；
第4步升温3：温度为-10℃～10℃，时间为1-4h，真空度为4-40pa；
第5步升温4：温度为15℃～35℃，时间为1-5h，真空度为4-40pa；
第6步升温5：温度为20℃～40℃，时间为0.4-3h，真空度为4-40pa；
冻干结束。
8.一种卵泡刺激素冻干制剂的再水化物，其特征在于，所述卵泡刺激素冻干制剂是如权利要求1所述的冻干制剂。
9.如权利要求1所述的冻干制剂或如权利要求3所述的再水化物的用途，用于制备刺激卵泡发育的药物。
10.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括：
(i)容器，所述的容器含有如权利要求1所述的冻干制剂或如如权利要求3所述的再水化物；
(ii)任选地使用说明书。
CN201911194805.3A 2019-11-28 2019-11-28 卵泡刺激素冻干制剂及其制备方法和用途 Pending CN111686079A (zh)

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