CN114466683A - 治疗方法及其用途 - Google Patents
治疗方法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114466683A CN114466683A CN202080068691.2A CN202080068691A CN114466683A CN 114466683 A CN114466683 A CN 114466683A CN 202080068691 A CN202080068691 A CN 202080068691A CN 114466683 A CN114466683 A CN 114466683A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- icp
- subject
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 abstract description 28
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 abstract description 25
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 abstract description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 abstract description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000009514 concussion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 16
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- -1 pyridyl compound Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000028361 Penetrating Head injury Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009520 penetrating brain damage Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明总体上涉及治疗方法,包括递送特定取代的吡啶基化合物以降低颅内压(ICP),以治疗脑中P物质介导的通路,例如但不限于脑震荡、震荡后(或脑震荡后)综合征(PCS)、慢性创伤性脑病(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)和中风。
Description
技术领域
本发明总体上涉及治疗方法,包括递送特定取代的吡啶基化合物以降低颅内压(ICP),以治疗脑中P物质介导的通路,例如但不限于脑震荡、震荡后(或脑震荡后)综合征(PCS)、慢性创伤性脑病(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)和中风。
背景技术
当外力损伤大脑时发生外伤性脑损伤(TBI),也称为颅内损伤。TBI可根据严重程度、机制(闭合性或穿通性脑损伤)或其他特征(例如,发生在特定位置或广泛区域)进行分类。TBI可能导致身体、认知、社交、情感和行为症状,其结局可能从完全恢复到永久性残疾或死亡。
脑外伤是由于颅骨内突然加速或减速而发生,或者由运动与突然撞击的复杂组合而造成。除了在损伤时造成的损害外,损伤后数分钟至数天的各种事件还可能导致继发性损伤。这些过程包括脑血流量和颅骨内压力的改变。
TBI的最常见原因包括暴力、交通事故、结构和运动。摩托车是主要原因,在发展中国家随着其他原因的减少而重要性增加。据估计,美国每年有介于160至380万之间的外伤性脑损伤是体育和娱乐活动的结果。在2至4岁的儿童中,跌倒是TBI的最常见原因,而在较大的儿童中,交通事故与跌倒在这一位置上不相上下。TBI是虐待儿童造成的第三大常见损伤。虐待导致19%的小儿脑外伤病例,并且死亡率在这些病例中较高。
缺乏可以降低TBI或中风时颅内压升高(ICP)的有效药物,也没有任何药物可以预防超磷酸化tau蛋白过度表达,这种过度表达已与诸如TBI以及阿尔茨海默病的适应症的不良临床结局有关。因此,需要一种可以治愈或改善TBI或中风时ICP升高或预防超磷酸化tau蛋白过度表达的药物。
TBI患者可能失去知觉或吞咽困难,这进一步加剧了缺乏有效药物的问题。因此,对可以如何施用药物存在限制。
即使已鉴定出活性药物成分(API),但在配制和适当递送药物时仍需要克服许多障碍。在配制适合于人施用的药物时,技术人员将意识到配制技术是不可预见的。需要仔细调查和调整各种因素,以至少维持(如果不能增强)API的药代动力学特性,并且/或者赋予药物稳定性以使其具有可接受的贮存期。从这个意义上讲,需要仔细研究和调查API的物理特性、递送方式、组合物的流动性、赋形剂相容性、生产均匀性和释放曲线。
本发明寻求克服或改善本领域在递送用于降低ICP的特定化合物方面的至少一些缺点。
发明内容
一种降低有需要的受试者的颅内压(ICP)的方法,该方法包括以下步骤:将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的水性制剂
以实现1000ng/mL–3000ng/mL之间的Cmax的剂量水平胃肠外(例如,静脉内)施用于所述受试者长达30分钟。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于降低有需要的受试者的颅内压(ICP)的药剂中的用途,
其中R1是H或C1-4烷基,
包括将所述药剂的水性制剂以实现1000ng/mL–3000ng/mL之间的Cmax的剂量水平胃肠外施用于所述受试者长达30分钟的步骤。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于降低有需要的受试者的颅内压(ICP)的用途,
其中R1是H或C1-4烷基,
包括将所述化合物的水性制剂以实现1000ng/mL–3000ng/mL之间的Cmax的剂量水平胃肠外施用于所述受试者长达30分钟的步骤。
本发明提供了治疗方法,该方法包括在水性制剂中的有效量的特定取代的吡啶基化合物和其它赋形剂,更具体地是作为胃肠外制剂。它有利地允许在受试者无意识或不能吞咽时将API施用于有需要的受试者,例如,通过提供对P物质介导的过程(如超磷酸化tau蛋白的过度表达或颅内压(ICP)升高)的即时缓解并因此立即缓解所述适应症的病状和/或症状来施用于有需要的受试者,所述适应症包括但不限于PCS、CTE、TBI和中风。
上述API为式(I)化合物或其药学上可接受的盐,如下所示
其中R1是H或C1-4烷基。
附图说明
图1是描绘与IV施用式(I)化合物2.HCl(R1=CH3)相关的颅内压(ICP)(mmHg)对时间(小时)的图。
具体实施方式
在本说明书以及其后随附的权利要求书中,除上下文另有规定外,词语“包括/包含(comprise)”或变化形式如“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”将被理解为暗示包括所陈述的整体或步骤或者整体组或步骤组,但未排除任何其他整体或步骤或者整体组或步骤组。
如本文所用的术语“约(about)”或“大约(approximately)”是指在如本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围内,该误差范围将部分取决于如何测量或确定该值,即测量系统的局限性。
本说明书中对任何先前出版物(或来源于该出版物的信息)或任何已知事项的引用,均不是并且不应被视为确认或承认或以任何形式暗示先前的出版物(或来源于该出版物的信息)或已知事项构成与本说明书有关的所努力领域的公知常识的一部分。
除非另有定义,否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。就本发明而言,以下术语定义如下。
“烷基”是指一价烷基,其可以是直链的或具支链的,并且具有1-4个碳原子或更优选地1-3个碳原子。如本文所用,C1-4烷基是指选自由以下组成的组的烷基:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。例如,在一个实施方案中,R1是H或CH3。在一个实施方案中,R1是H。在一个实施方案中,R1是CH3。
“胃肠外”是指发生在身体其他部位而不是口腔和消化道的施用方式。因此,胃肠外施用是通过胃肠道以外的途径进行递送的施用。如本文所用,“胃肠外”是指例如肌内、静脉内(推注和/或输注)、皮下、膀胱内或牙龈下的施用方式。在一个实施方案中,施用方式是静脉内施用。
在一个实施方案中,R1是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在另一个实施方案中,R1是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一个实施方案中,R1是H。在另一个实施方案中,R1是甲基。在另一个实施方案中,R1是乙基。在另一个实施方案中,R1是正丙基。
因此,在一些实施方案中,药物制剂(即水性制剂)包含选自以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:
具体而言,在一些实施方案中,药物制剂包含以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:
在一个实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是作为盐提供的。在另一个实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是盐酸盐。在另一个实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是二盐酸盐。因此,在一些实施方案中,药物组合物包含选自以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:
在式(I)化合物的开发中,实验一致地显示出化合物对阻断中枢NK1受体的强大效力。
为了避免任何潜在的安全问题,人体临床试验中的输液减慢至2小时,以产生相同的AUC但较低的Cmax。
这是基于这样的观点,即对于受体的阻断,需要维持最低血浆浓度,以使化合物具有足够的浓度来实现功能性受体阻断活性。
然而,两名患者在临床试验中接受了治疗,在2小时的时间跨度内使用缓慢的输注速度。这两名患者的ICP曲线继续显示出明显的波动,包括ICP显著升高的时期,这表明在2小时输注时没有或只有极小的效力。
患者1
患者2
用2小时内缓慢输注的90mg式(I)化合物二盐酸盐治疗两名重度TBI患者。在0、12、36和60小时给药。使用标准ICP测量探针记录ICP。ICP每小时记录一次。试验的纳入标准使用格拉斯哥昏迷评分定义了TBI的严重程度。符合纳入条件的是GCS评分为3-12(中度至重度TBI)的患者。
在健康志愿者中进行了一项评估中枢NK1受体功能阻断的药效学研究。这是通过测试化合物在阻断阿扑吗啡诱导的呕吐中的效力来完成的。此研究表明需要在输注时达到最低浓度的初始峰值以获得有效水平,而不是在阿扑吗啡攻击时达到最低血浆水平。这些水平在Cmax的1000-1300ng/ml范围内,而2小时输注方案获得的血浆水平在400和900ng/ml之间的范围内。
在1期阿扑吗啡攻击研究中,在健康志愿者中测试了化合物阻断由阿扑吗啡诱导的呕吐的能力。发现当受试者(n=5)首先用90mg化合物治疗,然后在2小时后用阿扑吗啡攻击时,观察到平均1.4次“干呕和呕吐”,这表明对NK1受体拮抗的完全效力(效力定义为“将作呕和呕吐的平均次数减少到3以下,而不需要抢救、止吐、治疗)。类似地,当在90mg式(I)化合物R1=CH3给药(n=5)后20小时进行阿扑吗啡攻击时,效力仅略微降低,观察到平均2.6次干呕和呕吐。在这两个时间点,受试者都不需要急救药剂来防止不受控制的呕吐。另一方面,当在30mg剂量后2小时进行阿扑吗啡攻击(n=5)时,观察到平均4.2次干呕和呕吐,如果五名受试者中的两名没有接受抢救性药剂以阻断阿扑吗啡作用,这将甚至更高。重要的是,30mg剂量后2小时的化合物血浆浓度比90mg剂量后20小时的血浆浓度高60%。然而,它显示出较低的效力。
表1:用式(I)化合物2HCl(R1=CH3)阻断阿扑吗啡诱导的呕吐
*根据方案,5名受试者中有2名需要对不受控制的呕吐进行抢救治疗。
这些数据表明,至少1000ng/ml至1300ng/ml范围内的最小平均峰值水平对于中枢NK1阻断是优选的,并且一旦实现阻断,副作用(干呕/呕吐)的减少可持续最少20小时。这些水平使用较短的15–30分钟输液获得。
发明人推测这只能通过假设高初始峰对于用化合物阻断NK1受体至关重要,而不是维持谷水平来解释。
另一方面,假定出于安全原因,Cmax不应超过3000ng/ml以上的水平,以便保持比在其他动物研究中毒理学研究中观察到的未观察到的不良反应水平(NOAEL)高至少10倍的安全界限。
本发明人认为,需要高峰值浓度以获得效力可以通过假设需要在Cmax处的最小峰值来允许足够量的化合物进入大脑来解释。此外,由于化合物是NK1受体的非竞争性抑制剂,因此即使血浆和脑浓度下降到较低水平,化合物也能在较长时间内保持活性。在这个模型中,需要高的初始峰值以快速进入大脑,使其在最初和给药后更长时间内阻断受体。
另一种施用方式是推注而不是15或30分钟输注,使用较低剂量,达到同样高的初始Cmax,但将具有较低的AUC。
为了效力,式(I)化合物优选以短时间输注方式施用,以允许1000ng/ml和3000ng/ml之间的最小峰值水平或Cmax。
这可以通过最多30分钟的短时间输注来实现,当经由IV施用时,剂量高达200mg的式(I)化合物二盐酸盐相当于约190mg游离碱。
在另一个实施方案中,这可以通过最多30分钟的短时间输注来实现,当经由IV施用时,剂量高达约150mg的式(I)化合物二盐酸盐相当于约140mg游离碱。
在另一个实施方案中,这可以通过最多30分钟的短时间输注来实现,当经由IV施用时,剂量高达约90mg的式(I)化合物二盐酸盐相当于约80mg游离碱。
这可以通过最多30分钟的短时间输注来实现,当经由IV施用时,剂量高达约90mg的式(I)化合物二盐酸盐相当于约80mg游离碱。
或者,这可以通过注射较低剂量而不是输注来实现,目标是在1000和3000ng/ml之间的相同Cmax。这种较低剂量可以在约1–40mg/kg的范围内。
这可以通过注射剂量为1mg至约40mg的式(I)化合物二盐酸盐(相当于约30mg/kg游离碱)来实现。较高的输注速度将在使用较低剂量时产生较高或同样高的Cmax。
在一个实施方案中,胃肠外药物组合物是静脉内药物组合物。在另一个实施方案中,组合物是静脉内推注药物组合物。在另一个实施方案中,组合物是静脉内输注药物组合物。在另一个实施方案中,组合物是肌内药物组合物。在另一个实施方案中,组合物是皮下药物组合物。在另一个实施方案中,组合物是膀胱内药物组合物。在另一个实施方案中,组合物是牙龈下药物组合物。
在一个实施方案中,对可重建的胃肠外药物组合物或胃肠外药物组合物进行灭菌。在另一个实施方案中,对组合物进行伽马辐射。在另一个实施方案中,对组合物进行热处理。在另一个实施方案中,对组合物进行湿热处理。例如,可以在约140℃、约130℃、约120℃、约110℃、约100℃或约90℃下对组合物进行热处理。可以将组合物热处理约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟或约120分钟。
在一个实施方案中,在本发明的各个实施方案中向受试者施用的药物组合物的剂量使得所施用的式(I)化合物在约1mg至200mg的范围内,这取决于如上所述的施用途径。在一个实施方案中,在本发明的各种实施方案中向受试者施用的药物制剂的剂量使得所施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的范围为约1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10.0mg、11.0mg、12.0mg、13.0mg、14.0mg、15.0mg、16.0 10mg、17.0mg、18.0mg、19.0mg、20.0mg、21.0mg、22.0mg、23.0mg、24.0mg、25.0mg、26.0mg、27.0mg、28.0mg、29.0mg、30.0mg、31.0mg、32.0mg、33.0mg、34.0mg、35.0mg、36.0mg、37.0mg、38.0mg、39.0mg、40.0mg、41.0mg、42.0mg、43.0mg、44.0mg、45.0mg、46.0mg、47.0mg、48.0mg、49.0mg、50.0mg、51.0mg、52.0mg、53.0mg、54.0mg、55.0mg、56.0mg、57.0mg、58.0mg、59.0mg、60.0mg、61.0mg、62.0mg、63.0mg、64.0mg、65.0mg、66.0mg、67.0mg、68.0mg、69.0mg、70.0mg、71.0mg、72.0mg、73.0mg、74.0mg、75.0mg、76.0mg、77.0mg、78.0mg、79.0mg、80.0mg、81.0mg、82.0mg、83.0mg、84.0mg、85.0mg、86.0mg、87.0mg、88.0mg、89.0mg、90.0mg、91.0mg、92.0mg、93.0mg、94.0mg、95.0mg、96.0mg、97.0mg、98.0mg、99.0mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg,或上述量内的任何范围。
在其中施用途径是静脉内施用的实施方案中,本发明使得所施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的范围为约60.0mg、61.0mg、62.0mg、63.0mg、64.0mg、65.0mg、66.0mg、67.0mg、68.0mg、69.0mg、70.0mg、71.0mg、72.0mg、73.0mg、74.0mg、75.0mg、76.0mg、77.0mg、78.0mg、79.0mg、80.0mg、81.0mg、82.0mg、83.0mg、84.0mg、85.0mg、86.0mg、87.0mg、88.0mg、89.0mg、90.0mg、91.0mg、92.0mg、93.0mg、94.0mg、95.0mg、96.0mg、97.0mg、98.0mg、99.0mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg,或上述量内的任何范围。
在其中施用途径是推注注射的实施方案中,本发明使得所施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的范围为约1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10.0mg、11.0mg、12.0mg、13.0mg、14.0mg、15.0mg、16.0 10mg、17.0mg、18.0mg、19.0mg、20.0mg、21.0mg、22.0mg、23.0mg、24.0mg、25.0mg、26.0mg、27.0mg、28.0mg、29.0mg、30.0mg、31.0mg、32.0mg、33.0mg、34.0mg、35.0mg、36.0mg、37.0mg、38.0mg、39.0mg至40.0mg,或上述量内的任何范围。
在一个实施方案中,有效量以单次或多次剂量施用。在一个实施方案中,有效量以单次或多次静脉内剂量施用。
在一个实施方案中,有效量以单次或多次注射剂量施用。
在某些实施方案中,如本文所公开的施用方法从第一次施用起约2-6小时再重复至少1次。
在某些实施方案中,施用方法从第一次施用起约4小时再重复至少1次。
在某些实施方案中,施用方法从第一次施用起约2-8小时再重复至少2次。
在某些实施方案中,施用方法从第一次施用起约4和8小时再重复至少2次。
在某些实施方案中,施用方法从第一次施用起约3-18小时再重复至少3次。
在某些实施方案中,施用方法从第一次施用起约4、8和12小时再重复至少3次。
在某些实施方案中,施用方法从第一次施用起约4小时再重复至少1次,持续二至四个连续日。
在某些实施方案中,受试者在发生TBI或患中风或使受试者ICP水平升高到20mmHg以上的任何其他事件或疾病病状后1-48小时内接受施用方法。不希望受任何特定理论的束缚,本发明人认为,如果患者在发生TBI或患中风或任何其他使受试者ICP水平升高至20mmHg以上的事件或疾病病状后的最初48小时内没有接受第一次施用剂量,则本发明化合物阻断P物质增加(并因此以有效方式降低ICP)的能力可能会受到损害。
技术人员将会理解,本施用方案的目的是为有需要的受试者提供有效的ICP稳定作用。在这点上,一旦在向所述受试者(患者)提供最后一次施用剂量后5至超过10小时(例如超过5小时、超过6小时、超过7小时、超过8小时、超过9小时或超过10小时)建立了低于20mmHg的ICP水平,则认为已经实现了有效的稳定作用。
在一个实施方案中,治疗颅内压升高的方法也是治疗创伤性脑损伤的方法,因为ICP是与TBI相关的症状。
在另一个实施方案中,治疗颅内压升高的方法也是治疗中风的方法,因为ICP是与中风相关的症状。
在一个实施方案中,药物制剂将作为与ICP增加相关的损伤事件后与脑震荡相关的损伤的治疗来施用。
因此,术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”还指以下一项或多项:
(a)缓解或减轻受试者的病症的至少一种症状,包括降低TBI患者的颅内压;
(b)缓解或减轻受试者所经历病症的表现的强度和/或持续时间,该病症包括但不限于响应于给定刺激(例如,压力、组织损伤、低温等)的那些;以及
(c)遏制、延缓发作(即,病症的临床表现之前的时期)和/或减少病症发展或恶化的风险。
接受作为疾病或病症的有效治疗方案的治疗化合物施用的受试者或患者优选是人。
在某些实施方案中,选择呈现的ICP高于25mmHg,例如高于26mmHg、高于27mmHg、高于28mmHg、高于29mmHg、高于30mmHg、高于31mmHg、高于32mmHg、高于33mmHg、高于34mmHg、高于35mmHg、高于36mmHg、高于37mmHg、高于38mmHg、高于39mmHg、高于40mmHg、高于41mmHg、高于42mmHg、高于43mmHg或高于44mmHg的人受试者(患者)。
在某些实施方案中,受试者(患者)呈现的格拉斯科昏迷评分为3-12。
药学上可接受的盐包括通过使起碱作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应形成盐而得到的那些盐,例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、枸橼酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸和碳酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中主要化合物起酸作用并且与适当的碱反应形成的那些盐,例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱的盐。本领域技术人员将进一步认识到,可以通过多种已知方法中的任一种使化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备酸加成盐。或者,可以通过多种已知方法使化合物与适当的碱反应来制备碱金属盐和碱土金属盐。以下是可以通过与无机酸或有机酸反应获得的酸式盐的进一步实例:乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
亲代制剂可以含有任何其他合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗细菌剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。将理解的是,本发明的组合物还可包含其他补充性生理活性剂。
例如,药物制剂可还包含防腐剂、缓冲剂、稳定剂和/或粘度增强剂。合适的防腐剂的实例是对羟基苯甲酸的苯甲酸酯、苯酚、苯乙醇或苯甲醇。合适的缓冲剂的实例是磷酸钠盐、枸橼酸、酒石酸等。合适的稳定剂的实例是抗氧化剂诸如α-生育酚乙酸酯、α-硫代甘油、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、8-羟喹啉,螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠。合适的粘度增强剂、悬浮剂或分散剂的实例是取代的纤维素醚、取代的纤维素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚氧丙烯二醇和脱水山梨醇倍半油酸酯。
例如,药物制剂可还包含pH控制剂。合适的pH控制剂的实例包括盐酸、氢氧化钠等。
将理解的是,作为式(I)化合物的前药的任何化合物也在本发明的范围和精神内。术语“前药”是以其最广泛的意义使用,并且包括在体内转化为本发明的化合物的那些衍生物。此类衍生物对于本领域技术人员将是容易想到的,并且包括例如膦酸衍生物。
本领域技术人员将理解,本文描述的发明易发生除具体描述的变化和修改之外的变化和修改。应当理解,本发明包括落入本发明的精神和范围内的所有此类变化和修改。本发明还包括本说明书中单独或集体地提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物,以及任何两个或更多个所述步骤或特征的任何及全部组合。
现在将参考以下实施例描述本发明的某些实施方案,这些实施例仅旨在用于说明的目的,而无意限制上文描述的一般性的范围。
实施例
在所有实施例中均使用式(I)化合物,特别是如下所示的化合物(Ia),特别是化合物(Ia)的二盐酸盐(化合物(Ia)HCl)。
(此处指定为“EUC-001”)
溶解度
表3显示了化合物(Ia)的溶解度评估及其各自的pH。乙醇也作为此研究的一部分被评估。API在50mg/mL的化合物(Ia)HCl浓度下易溶,观察到金黄色。
表3:化合物(Ia)2HCl在水中的溶解度
将EU-C-001配制成由15mg/ml EU-C-001在80%丙二醇和20%注射用水中组成的储备溶液,用氢氧化钠将pH调至4.5-5.5。安慰剂储备溶液是相同的而不含活性物质。将储备溶液装入容纳7.5ml的小瓶中。施用时,将6ml储备溶液(90mg)注入市售的5%葡萄糖溶液中。在15分钟内通过IV.输注溶液。EU-C-001的施用在t=0小时、t=12小时、t=36小时和t=60小时时进行。在t=24小时和t=48小时时施用安慰剂。作为标准治疗的一部分,研究中的患者在颅骨中插入了颅内压监测仪。颅内监护仪测得的ICP升高至20mm Hg以上是本研究的纳入标准。治疗开始后,每小时记录一次ICP,持续5天。结果提供于图1中。
Claims (18)
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述胃肠外施用步骤是静脉内施用。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中施用长达约15分钟。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中在约30mg至200mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量下实现1000ng/mL-3000ng/mL之间的Cmax。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中在约90mg至150mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量下实现1000ng/mL-3000ng/mL之间的Cmax。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述方法从第一次施用起约4小时再重复至少1次。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述方法从第一次施用起约4小时再重复至少1次,持续二至四个连续日。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述胃肠外施用步骤通过注射进行。
9.根据权利要求8所述的方法,其中在约1mg至40mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量下实现1000ng/mL-3000ng/mL之间的Cmax。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的方法,其中所述方法从第一次注射起约4小时再重复至少1次。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述方法实现了低于20mmHg的ICP降低。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中所述方法实现了低于20mmHg的ICP降低,持续5-10小时。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中所述受试者呈现出高于20mm Hg的ICP水平。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述受试者在发生TBI或患中风后1-48小时内接受所述施用方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2019903095 | 2019-08-23 | ||
AU2019903095A AU2019903095A0 (en) | 2019-08-23 | Therapeutic Methods And Uses Thereof | |
PCT/AU2020/050877 WO2021035289A1 (en) | 2019-08-23 | 2020-08-21 | Therapeutic methods and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114466683A true CN114466683A (zh) | 2022-05-10 |
Family
ID=74683303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080068691.2A Pending CN114466683A (zh) | 2019-08-23 | 2020-08-21 | 治疗方法及其用途 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230124548A1 (zh) |
EP (1) | EP4017589A4 (zh) |
KR (1) | KR20220050956A (zh) |
CN (1) | CN114466683A (zh) |
AU (1) | AU2020337177A1 (zh) |
CA (1) | CA3149980A1 (zh) |
WO (1) | WO2021035289A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202203163B (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019148246A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Parenteral formulations and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPQ514600A0 (en) * | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
AU2008278273A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Adelaide Research & Innovation Pty Ltd | Method for reducing intracranial pressure |
RU2674653C2 (ru) * | 2013-07-02 | 2018-12-12 | Юстрэлиз Фармасьютикалз Лимитед (Трейдинг Эз Пресшура Нейро) | Способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии - ii |
AU2019215802A1 (en) * | 2018-02-02 | 2020-07-23 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Oral formulations and uses thereof |
-
2020
- 2020-08-21 KR KR1020227009399A patent/KR20220050956A/ko unknown
- 2020-08-21 AU AU2020337177A patent/AU2020337177A1/en active Pending
- 2020-08-21 US US17/640,864 patent/US20230124548A1/en active Pending
- 2020-08-21 CA CA3149980A patent/CA3149980A1/en active Pending
- 2020-08-21 EP EP20856252.0A patent/EP4017589A4/en active Pending
- 2020-08-21 WO PCT/AU2020/050877 patent/WO2021035289A1/en unknown
- 2020-08-21 CN CN202080068691.2A patent/CN114466683A/zh active Pending
-
2022
- 2022-03-16 ZA ZA2022/03163A patent/ZA202203163B/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019148246A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Parenteral formulations and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4017589A4 (en) | 2023-09-20 |
ZA202203163B (en) | 2023-09-27 |
AU2020337177A1 (en) | 2022-04-07 |
WO2021035289A1 (en) | 2021-03-04 |
EP4017589A1 (en) | 2022-06-29 |
WO2021035289A9 (en) | 2021-05-14 |
KR20220050956A (ko) | 2022-04-25 |
CA3149980A1 (en) | 2021-03-04 |
US20230124548A1 (en) | 2023-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6353577B2 (ja) | 組み合わせ組成物 | |
ES2898425T3 (es) | Composición acuosa que comprende dantroleno | |
US11478456B2 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising Zonisamide and process of preparation thereof | |
EP3785698B1 (en) | Edaravone pharmaceutical composition | |
US20220340650A1 (en) | Combination therapy with cgrp antagonists | |
US20240091221A1 (en) | Parenteral formulations and uses thereof | |
CN114466683A (zh) | 治疗方法及其用途 | |
WO2016020408A2 (en) | Compounds for preventing ototoxicity | |
WO2004098614A1 (ja) | メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法 | |
JP6963651B2 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 | |
KR20210116008A (ko) | 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 조성물 및 이의 의약 용도 | |
Daniel-Mwuambete et al. | Effect of two formulations of benzimidazole carbamates on the viability of cysts of Echinococcus granulosus in vivo | |
US20070112041A1 (en) | Nicardipine injection composition | |
US8148578B2 (en) | Fast acting naratriptan composition | |
US10369129B2 (en) | Long acting pharmaceutical composition of protease inhibitor | |
GB2619970A (en) | An orodispersible pharmaceutical composition of baclofen and its process of preparation | |
EP0488041A2 (en) | A pharmaceutical composition for cytomegalovirus infection | |
CN110545809A (zh) | 治疗发作性疾病的方法 | |
TW201740929A (zh) | 蛋白酶抑製劑之長效醫藥組合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |