TW201740929A - 蛋白酶抑製劑之長效醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本文揭示的是一種用於治療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV）感染的長效醫藥組合物。該醫藥組合物包含離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、表面改質劑、及醫藥上可接受載體的懸浮液；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑。還揭示了一種使用該醫藥組合物治療或預防HIV感染的方法。

Description

蛋白酶抑製劑之長效醫藥組合物

本發明係關於一種蛋白酶抑製劑的新醫藥組合物，該醫藥組合物在抑制HIV天冬胺醯蛋白酶的活性中提供長效作用，並被有利地用於開發治療HIV的新方法。本發明大體而言還關於用於治療HIV的方法。

人類免疫缺乏病毒（HIV）通過攜帶CD4受體的免疫系統的特定細胞感染而導致後天免疫缺乏症候群（AIDS）。HIV反轉錄病毒在這些細胞（尤其是所謂的T輔助細胞）中再生，並在過程中殺死這些細胞。雖然身體具有再生T輔助細胞到某種程度的能力，但經過多年的HIV傳代細胞破壞和免疫系統的反擊，病毒最終浮現為戰鬥的勝利者。T輔助細胞的進行性破壞導致免疫系統衰弱，這接著打開機會性病原體的方便之門。當這種情況發生時，HIV感染者開始出現臨床症狀。假使任其發展，則HIV感染導致死亡只是幾年的事。

為了在受感染的細胞中再生，HIV需要病毒顆粒內攜帶的三種主要酶。這三種酶，反轉錄酶、蛋白酶及整合酶因此代表抗病毒治療的理想標靶。這些酶中，反轉錄酶一直是醫藥產業針對的第一種酶。病毒蛋白酶的抑製劑近期已被開發出，而且在1996年才開始被用作AIDS治療藥物。雖然反轉錄酶和蛋白酶抑製劑的開發已明顯改善HIV感染患者的生存時間和生活品質，但其使用導致不希望的副作用，例如貧血、神經毒性、骨髓抑制及脂質失養。大多數目前可用的抗蛋白酶藥物是穿越血腦屏障的能力有限的大分子。

一些沒有這些缺點的新化合物已被開發來治療HIV感染，並對抗抗藥性病毒株。以第WO 02/064551 HIV號公開的PCT國際專利申請案第PCT/CA02/00190號（Stranix等人）揭示基於胺基酸衍生物的蛋白酶抑製劑。更具體來說，此專利申請案包括具有天冬胺醯蛋白酶抑制性質的、N-胺基酸取代的L-離胺酸衍生物（和類似物）。該專利申請案還提供一些具有這種性質的替代化合物。例如，美國專利第6,632,816 B1號中揭示一種新穎類別的、具有天冬胺醯蛋白酶抑制性質的芳香族衍生物、及該芳香族衍生物在治療HIV感染中的生物應用。

長效抗愛滋病毒藥劑目前正被開發用於治療慢性HIV感染。長效藥物可以為面臨終生抗反轉錄病毒治療的HIV患者提供有吸引力的選擇。這些藥劑具有更方便且潛在改善患者的依從性的優點。然而，先前沒有任何研究提供蛋白酶抑製劑的良好長效醫藥組合物用於治療HIV感染。

本發明提供一種治療或預防HIV感染的新方法。在本發明的各種具體實施例中，提供了蛋白酶抑製劑的新長效醫藥組合物及使用該長效醫藥組合物治療HIV感染的方法。

在一方面，本發明提供一種用於治療或預防HIV感染的長效醫藥組合物，該組合物包含離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、表面改質劑、及醫藥上可接受載體的懸浮液；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑。

在本發明的一些較佳具體實施例中，該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的平均有效粒徑較佳小於約300 nm，更佳約200 nm，最佳介於約100 nm和約200 nm之間。

在另一方面，本發明提供一種用於藉由肌肉或皮下注射投予的醫藥組合物，該組合物包含離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、表面改質劑、及醫藥上可接受載體的懸浮液；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑。

在進一步方面，本發明提供一種長期治療或預防HIV感染的方法。該方法包含藉由一周至一月間肌肉或皮下注射一次來對有需要的個體投予治療有效量的本發明醫藥組合物。

在一個或更多個具體實施例中，該懸浮液的劑量為個體體重每公斤約5至約65 mg。

在又一方面，本發明提供一種離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、表面改質劑、及醫藥上可接受載體的懸浮液用於製造藥物的用途，該藥物係用於藉由一周至一月間肌肉或皮下注射一次來治療或預防HIV感染；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑。

在一個或更多個具體實施例中，該藥物係一個月投予一次。

本發明首次論證了藉由肌肉或皮下注射投予長效醫藥組合物來預防或治療HIV感染的新方法。

因此，本發明提供用於治療或預防HIV感染的長效醫藥組合物，該組合物包含離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、表面改質劑、及醫藥上可接受載體的懸浮液；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm、較佳小於約300 nm、更佳約200 nm及最佳介於約100 nm和約200 nm之間的平均有效粒徑。

離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑

Ambrilia Biopharma公司已經開發出具有HIV-1蛋白酶抑製劑活性的離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑，如美國專利第6,632,816號所述，將該專利全文併入本文參考。

如美國專利第6,632,816號所揭示，化合物具有式I的結構而且當式I化合物包含胺基、其醫藥上可接受銨鹽， 其中n為3或4， 其中X和Y（相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、F、Cl、Br、I、—CF₃ 、—OCF₃ 、—CN、—NO₂ 、—NR₄ R₅ 、—NHCOR₄ 、—OR₄ 、—SR₄ 、—COOR₄ 、—COR₄ 、及—CH₂ OH所組成之群組，或X和Y一起定義一亞烷二氧基，該亞烷二氧基係選自由式—OCH₂ O—之亞甲二氧基及式—OCH₂ CH₂ O—之伸乙二氧基所組成之群組， 其中R₁ 係選自由1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、在環烷基部分具有3至6個碳原子並且在烷基部分具有1至3個碳原子的環烷烷基， 其中R₂ 係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、及式R_2A —CO—的基團所組成之群組，R_2A 係選自由1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、在環烷基部分具有3至6個碳原子並且在烷基部分具有1至3個碳原子的環烷烷基、1至6個碳原子的烷氧基、四氫-3-呋喃氧基、—CH₂ OH、—CF₃ 、—CH₂ CF₃ 、—CH₂ CH₂ CF₃ 、吡咯啶基、哌啶基、4-嗎啉基、CH₃ O₂ C—、CH₃ O₂ CCH₂ —、乙醯基-OCH₂ CH₂ —、HO₂ CCH₂ —、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-CH₃ OC₆ H₄ CH₂ —、CH₃ NH—、(CH₃ )₂ N—、(CH₃ CH₂ )₂ N—、(CH₃ CH₂ CH₂ )₂ N—、HOCH₂ CH₂ NH—、CH₃ OCH₂ O—、CH₃ OCH₂ CH₂ O—、C₆ H₅ CH₂ O—、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、2-喹㗁啉基、下式的苯基、 選自由以下所組成之群組的吡啶甲基選自由以下所組成之群組的吡啶甲氧基選自由以下所組成之群組的經取代吡啶基選自由以下所組成之群組的基團所組成之群組， 其中X′和Y′（相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、F、Cl、Br、I、—CF₃ 、—NO₂ 、—NR₄ R₅ 、—NHCOR₄ 、—OR₄ 、—SR₄ 、—COOR₄ 、—COR₄ 及—CH₂ OH所組成之群組， 其中R₄ 和R₅ （相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、及3至6個碳原子的環烷基所組成之群組， 其中R₃ 係選自由以下所組成之群組：式IV的二苯甲基、 式V的萘基-1-CH₂ —基團、 式VI的萘基-2-CH₂ —基團、 式VII的聯苯甲基、 及式VIII的蒽基-9-CH₂ —基團。

如美國專利第6,632,816號所述，該化合物的一個特定具體實施例具有式IIa：。

在式IIa的化合物中，一種稱為PL-100（在下文中稱為TMB-607）的化合物被證實在抑制HIV-1蛋白酶上具有效用和選擇性，並具有有利的交叉抗藥性曲線，該化合物具有式IIb的結構： IIb。

在抗病毒研究中證實的是，TMB-607在抑制HIV-1蛋白酶上既有效又有選擇性。在對抗63種抗PI株的交叉抗藥性研究中還證實的是，TMB-607顯現出比任何核准的蛋白酶抑製劑（PIs）更低的敏感性降低水平，表示在有經驗的患者的治療中有良好的、對抗現存抗PI病毒的活性的潛力。藉由體外增加對抗實驗室適應病毒的TMB-607的濃度來進行48週抗藥性選擇研究。選擇在蛋白酶開放讀框中的四個突變。定點突變研究表示，在體外單一突變不會導致對TMB-607的明顯抗藥性。

然而，TMB-607具有不良的溶解度，這對於人類的藥物是不適合的。因此，開發了TMB-607的磷酸化前驅藥，稱為TMB-657（原編碼PPL-100），TMB-657具有改良的溶解度和藥物動力學性質。

在本發明中，開發出離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的新醫藥組合物，具體而言是TMB-607，其在HIV感染的治療或預防中提供長效作用，可以每週投予一次，甚至每月投予一次。

醫藥組合物

「醫藥有效量」乙詞是指治療患者的HIV感染有效的量。本文中還應理解的是，「醫藥有效量」可以被解釋為給予所需治療效果的量，可以一劑或以任何劑量或途徑服用、或單獨或與其他治療劑組合服用。在本發明的情況下，「醫藥有效量」可以被理解為在HIV（HIV-1和HIV-2以及相關的病毒（例如HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ、及類人猿免疫缺乏病毒））感染週期（例如複製、再感染、成熟、萌芽等的抑制）上及在任何生物體上具有抑制作用的量，取決於天冬胺醯蛋白酶對彼等的生命週期。

此外，本發明提供了醫藥組合物，其中這些新穎的式I、以及式IIa和IIb化合物、衍生自L-離胺酸或L-離胺酸衍生物（以及其下級同源物（即L-鳥胺酸））被用來抑制天冬胺醯蛋白酶，包括HIV天冬胺醯蛋白酶，從而提供對抗HIV感染的保護。

「HIV蛋白酶」和「HIV天冬胺醯蛋白酶」等詞可互換使用並指由人類免疫缺乏病毒類型1或2編碼的天冬胺醯蛋白酶。在本發明的較佳具體實施例中，這些術語是指人類免疫缺乏病毒類型1天冬胺醯蛋白酶。

「治療有效量」乙詞是指在個體或患者體內有效治療或預防HIV感染的量。

「醫藥上可接受的載體」乙詞是指可被與本發明的化合物一起投予患者並且不破壞本發明的化合物之藥理活性的無毒載體或佐劑。

本發明的化合物包括式I（以及式II、IIa、IIb、及IIc）化合物的醫藥上可接受衍生物並作為其適用的醫藥上可接受鹽類。

本文中使用的「醫藥上可接受衍生物」乙詞是指本發明的化合物或任何其他在投予接受者之後能夠提供（直接或間接地）本發明的化合物或本發明的化合物之抗病毒活性代謝物或殘餘物的化合物之任何醫藥上可接受鹽、酯、或這種酯的鹽。

依據本發明，本發明的化合物之醫藥上可接受鹽包括衍生自醫藥上可接受的無機和有機酸和鹼的那些鹽。這種酸鹽的實例包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸氫鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥奈酸鹽、果凍酸鹽、過氯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、及十一酸鹽。

關於碳原子數，提及1至6個碳原子的範圍在本文中應被理解為併入每個和每一個別的碳原子數以及子範圍，像是例如1個碳原子、3個碳原子、4至6個碳原子等等。

依據本發明，製備長效醫藥組合物可以藉由任何常用和習知的方法混合粒徑適合的離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽與適合的表面改質劑、及一種或更多種適合的醫藥上可接受載體來製備。

在本發明中，表面改質劑係選自由泊洛沙姆(poloxamers)、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、及磷脂所組成之群組。較佳的是，該表面改質劑係選自由泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（簡稱TPGS或維生素E TPGS）、Tween 80、及二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚(乙二醇)（DSPE-PEG）所組成之群組，上述係由表1所示的實例支持。

治療和預防方法

依據本發明，本文揭示的長效醫藥組合物被用於治療及/或預防個體體內的HIV感染、以及預防HIV傳染。

HIV感染的「治療」乙詞是指有效抑制HIV感染以便延緩發作、減緩進展、減少病毒載量、及/或緩解由HIV感染所引起的症狀。

HIV感染的「預防」乙詞意指延緩HIV感染的發作、及/或降低或消除HIV感染的發生率或可能性。

HIV傳播的「預防」乙詞意指降低或消除HIV被從一個個體傳遞到另一個個體（例如在懷孕、陣痛或分娩、或母乳喂養期間從HIV陽性的婦女到子女；或從HIV陽性的個體到HIV陰性的夥伴）的發生率或可能性。

「個體」或「患者」乙詞是指任何靈長類個體，包括人類和非人類個體（例如恒河猴個體）。

為了治療及/或預防HIV感染，將治療量的本文所揭示醫藥組合物投予有需要的個體。

「治療有效量」乙詞意指致使HIV感染受到抑制以便治療及/或預防HIV感染所需的劑量。抗體的劑量取決於疾病的狀態及其他臨床因素，例如個體的體重和狀況、個體對治療的反應。治療上有效的且無害的精確劑量可以由所屬技術領域中具有通常知識者決定。在本發明的一個具體實施例中，對成年人肌肉或皮下投予的長效醫藥組合物之適當劑量是在每週一次、或甚至每月一次、每kg的個體體重約5至約65 mg的範圍中。

依據本發明的醫藥組合物之長效作用

依據本發明，實例中證實的是，TMB-607（離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑的一個實例）、表面改質劑、及醫藥上可接受載體的懸浮液可提供長效作用，其中離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑。如實施例3證明的，與在使用微粒（2470 nm）形式的TMB-607處理的組中的那些相比，在藉由皮下投予使用奈米懸浮液（247 nm）形式的TMB-607處理的組中TMB-607的血漿水平保持超過14天，參見圖2。表示奈米尺寸的TMB-607可以使血漿水平高於蛋白質結合調整的EC50延長14天，但TMB-607微粒則否。

實施例4還證實的是，以單次肌肉或皮下注射奈米懸浮液形式的TMB-607處理後的動物延長了TMB-607的血漿水平，參見圖3。此外，實施例5證明的是，214 nm的粒徑和113 nm的粒徑都可以延長血漿水平，而且尺寸較小的TMB-607（113 nm）具有較高的血漿水平和較長的作用時間。

實施例

實施例 1 TMB-607 奈米懸浮液的製備

為了藉由濕球磨製程製備奈米懸浮液，將TMB-607加入藥物與聚合物之比（D/P比，以重量/重量計）為1：1至7：1的聚合物水溶液中。然後將懸浮液混合物倒入Delta Vita 15-300（DV-15，美國賓州Exton的Netzsch Premier科技公司）中，Delta Vita 15-300在研磨室中部分填充有0.1-3 mm的ZrO₂ 研磨珠。以各種速度研磨懸浮液混合物並持續約6小時至7天，直到平均粒徑達到次微米的範圍。當濕球磨製程完成時，藉由注射用水調整奈米化懸浮液混合物的藥物濃度。在濃度調整之後，加入張力劑來將懸浮液混合物的滲透重量莫耳濃度調整到300 mOsm/kg。用於可注射懸浮液DP的TMB-607之最終濃度在20 mg/ml - 400 mg/ml的範圍中。藉由動態光散射設備（Zetasizer Nano S, Malvern）分析各種製劑的粒徑為約100 nm - 500 nm。將所得TMB-607的奈米懸浮液製劑總結於下表1。表 1 TMB-607 奈米懸浮液的成分、濃度及粒徑

實施例 2 口服形式 TMB-657 之藥物動力學研究

以劑量300、600及1200 mg進行口服製劑TMB-657首次在人類的單劑量遞增研究。六位個體接受單劑量的TMB-657。在使用單劑量遞增的TMB-657的患者體內得到TMB-607與其蛋白質結合調整的抗病毒活性（EC50 = 23 ng/ml）相關的臨床藥物動力學曲線。如圖1所示，口服TMB-657單劑量可以將TMB-607血漿水平保持高於有效水平（蛋白質結合EC50，23 ng/ml）持續24小時。[Kazmierski，抗病毒藥物：從通過臨床試驗的基本發現（Antiviral drugs: from basic discovery through clinical trials ），第2章第19頁， John Wiley & Sons公司，2011年。]

實施例 3 微粒和奈米懸浮液形式的 TMB-607 之藥物動力學研究

這些研究證明，奈米化TMB-607的可注射製劑在延長時段的期間（超過1個月）產生穩定的血漿水平。在大鼠的研究中，將微粒（2470 nm）和奈米懸浮液（240 nm）形式的TMB-607分別以16.7和23.5 mg/kg的劑量皮下投予。將結果圖示於圖2，表示奈米尺寸的TMB-607可以使血漿水平高於蛋白質結合調整的EC 50延長14天，但TMB-607微粒則否。此外，在初始時段在使用微粒形式的TMB-607處理的組中觀察到引人注目的高Cmax，此舉將對人體導致明顯的副作用。與此相反，奈米懸浮液形式的TMB-607在研究期間呈現持續的釋放曲線。

實施例 4 肌肉注射與皮下注射之間的比較

進行狗的研究以在單次肌肉或皮下注射奈米懸浮液之後比較TMB-607的藥物動力學。每個治療組皆由劑量60 mg/kg的3隻雄性小獵犬組成。這項研究中使用的粒徑為約150 nm，並監測TMB-607的血漿水平持續6週。如圖3所示，在經由兩種給藥途徑（皮下和肌肉投予）使用60 mg/kg的TMB-607處理的狗之間沒有在AUC0-t值中觀察到明顯的差異，同時肌肉給藥路徑的Cmax值高於皮下給藥路徑的Cmax值。

實施例 5 使用不同粒徑的奈米懸浮液投予的猴子體內的 TMB-607 血漿水平

在猴子的藥物動力學研究中，將214 nm和113 nm的不同粒徑的TMB-607奈米懸浮液分別注入猴子體內。每個治療組皆由劑量60 mg/kg的3隻猴子組成。圖5圖示監測4週的TMB-607血漿水平。比較不同粒徑的TMB-607以60 mg/kg投予，減小TMB-607奈米懸浮液的粒徑時AUC0-t和t_1/2 皆大致增加。將結果圖示於圖4，表示尺寸較小的TMB-607顆粒具有較高的血漿水平和較長的作用時間。

結論

本發明提供離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、表面改質劑、及醫藥上可接受載體的懸浮液；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑，該懸浮液可被開發為用於治療或預防HIV感染的長效醫藥組合物。

當結合附圖一起閱讀時將更佳地理解前面的概述、以及以下本發明的實施方式。為了說明本發明的目的，在圖中圖示出目前較佳的具體實施例。然而，應當理解的是，本發明並不限於該等具體實施例。

在圖式中：

圖1圖示被以口服形式投予TMB-657的人體體內的TMB-607之PK曲線。

圖2圖示分別被投與微粒（2470 nm）和奈米懸浮液（240 nm）形式的TMB-607的大鼠體內的TMB-607之PK曲線。

圖3圖示分別在皮下（SC）和肌肉（IM）注射之後TMB-607在小獵犬體內的血漿水平。

圖4圖示被投予不同粒徑（240 nm和113 nm）的奈米懸浮液形式的TMB-607的猴子體內的TMB-607之血漿水平。

Claims (20)

1. 一種用於治療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV）感染的長效醫藥組合物，該組合物包含一離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、一表面改質劑、及一醫藥上可接受載體的一懸浮液；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑。
2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的平均有效粒徑小於約300 nm。
3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的平均有效粒徑小於約200 nm。
4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的平均有效粒徑介於約100 nm和約200 nm之間。
5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該表面改質劑係選自由泊洛沙姆(poloxamers)、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、及磷脂所組成之群組。
6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該表面改質劑係選自由泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（簡稱TPGS或維生素E TPGS）、Tween 80、及二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚(乙二醇)（DSPE-PEG）所組成之群組。
7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑具有式I的結構 而且當該式I化合物包含胺基、其醫藥上可接受銨鹽， 其中n為3或4， 其中X和Y（相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、F、Cl、Br、I、—CF₃ 、—OCF₃ 、—CN、—NO₂ , —NR₄ R₅ 、—NHCOR₄ 、—OR₄ 、—SR₄ 、—COOR₄ 、—COR₄ 、及—CH₂ OH所組成之群組，或X和Y一起定義亞烷二氧基，該亞烷二氧基係選自由式—OCH₂ O—之亞甲二氧基及式—OCH₂ CH₂ O—之伸乙二氧基所組成之群組， 其中R₁ 係選自由1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、在環烷基部分具有3至6個碳原子並且在烷基部分具有1至3個碳原子的環烷烷基， 其中R₂ 係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、及式R_2A —CO—的基團所組成之群組，R_2A 係選自由1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、在環烷基部分具有3至6個碳原子並且在烷基部分具有1至3個碳原子的環烷烷基、1至6個碳原子的烷氧基、四氫-3-呋喃氧基、—CH₂ OH、—CF₃ 、—CH₂ CF₃ 、—CH₂ CH₂ CF₃ 、吡咯啶基、哌啶基、4-嗎啉基、CH₃ O₂ C—、CH₃ O₂ CCH₂ —、乙醯基-OCH₂ CH₂ —、HO₂ CCH₂ —、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-CH₃ OC₆ H₄ CH₂ —、CH₃ NH—、(CH₃ )₂ N—、(CH₃ CH₂ )₂ N—、(CH₃ CH₂ CH₂ )₂ N—、HOCH₂ CH₂ NH—、CH₃ OCH₂ O—、CH₃ OCH₂ CH₂ O—、C₆ H₅ CH₂ O—、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、2-喹㗁啉基、下式的苯基 、 選自由以下所組成之群組的吡啶甲基選自由以下所組成之群組的吡啶甲氧基選自由以下所組成之群組的經取代吡啶基選自由以下所組成之群組的基團 所組成之群組， 其中X′和Y′（相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、F、Cl、Br、I、—CF₃ 、—NO₂ 、—NR₄ R₅ 、—NHCOR₄ 、—OR₄ 、—SR₄ 、—COOR₄ 、—COR₄ 及—CH₂ OH所組成之群組， 其中R₄ 和R₅ （相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、及3至6個碳原子的環烷基所組成之群組， 其中R₃ 係選自由以下所組成之群組：式IV的二苯甲基 、 式V的萘基-1-CH₂ —基團、式VI的萘基-2-CH₂ —基團 、 式VII的聯苯甲基 、 及式VIII的蒽基-9-CH₂ —基團。
8. 如申請專利範圍第7項之組合物，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑具有式IIa的結構：。
9. 如申請專利範圍第8項之組合物，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑為具有式IIb的結構的TMB-607： IIb 。
10. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，該組合物係用於藉由肌肉或皮下注射投予。
11. 一種離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽、一表面改質劑、及一醫藥上可接受載體的一懸浮液用於製造一藥物的用途，該藥物係用於藉由一周至一月間肌肉或皮下注射一次來長期治療或預防HIV感染；其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽具有小於約500 nm的平均有效粒徑。
12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的平均有效粒徑小於約300 nm。
13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的平均有效粒徑小於約200 nm。
14. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑或其鹽的平均有效粒徑介於約100 nm和約200 nm之間。
15. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該表面改質劑係選自由泊洛沙姆(poloxamers)、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、及磷脂所組成之群組。
16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該表面改質劑係選自由泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（簡稱TPGS或維生素E TPGS）、Tween 80、及二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚(乙二醇)（DSPE-PEG）所組成之群組。
17. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑具有式I的結構 而且當該式I化合物包含胺基、其醫藥上可接受銨鹽， 其中n為3或4， 其中X和Y（相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、F、Cl、Br、I、—CF₃ 、—OCF₃ 、—CN、—NO₂ , —NR₄ R₅ 、—NHCOR₄ 、—OR₄ 、—SR₄ 、—COOR₄ 、—COR₄ 、及—CH₂ OH所組成之群組，或X和Y一起定義一亞烷二氧基，該亞烷二氧基係選自由式—OCH₂ O—之亞甲二氧基及式—OCH₂ CH₂ O—之伸乙二氧基所組成之群組， 其中R₁ 係選自由1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、在環烷基部分具有3至6個碳原子並且在烷基部分具有1至3個碳原子的環烷烷基， 其中R₂ 係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、及式R_2A —CO—的基團所組成之群組，R_2A 係選自由1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、在環烷基部分具有3至6個碳原子並且在烷基部分具有1至3個碳原子的環烷烷基、1至6個碳原子的烷氧基、四氫-3-呋喃氧基、—CH₂ OH、—CF₃ 、—CH₂ CF₃ 、—CH₂ CH₂ CF₃ 、吡咯啶基、哌啶基、4-嗎啉基、CH₃ O₂ C—、CH₃ O₂ CCH₂ —、乙醯基-OCH₂ CH₂ —、HO₂ CCH₂ —、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-CH₃ OC₆ H₄ CH₂ —、CH₃ NH—、(CH₃ )₂ N—、(CH₃ CH₂ )₂ N—、(CH₃ CH₂ CH₂ )₂ N—、HOCH₂ CH₂ NH—、CH₃ OCH₂ O—、CH₃ OCH₂ CH₂ O—、C₆ H₅ CH₂ O—、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、2-喹㗁啉基、下式的苯基 、 選自由以下所組成之群組的吡啶甲基選自由以下所組成之群組的吡啶甲氧基選自由以下所組成之群組的經取代吡啶基 選自由以下所組成之群組的基團 所組成之群組， 其中X′和Y′（相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、3至6個碳原子的環烷基、F、Cl、Br、I、—CF₃ 、—NO₂ 、—NR₄ R₅ 、—NHCOR₄ 、—OR₄ 、—SR₄ 、—COOR₄ 、—COR₄ 及—CH₂ OH所組成之群組， 其中R₄ 和R₅ （相同或不同）係選自由H、1至6個碳原子的直鏈烷基、3至6個碳原子的支鏈烷基、及3至6個碳原子的環烷基所組成之群組， 其中R₃ 係選自由以下所組成之群組：式IV的二苯甲基 、 式V的萘基-1-CH₂ —基團 、 式VI的萘基-2-CH₂ —基團 、 式VII的聯苯甲基、 及式VIII的蒽基-9-CH₂ —基團。
18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑具有式IIa的結構： 。
19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該離胺酸基天冬胺醯蛋白酶抑製劑為具有式IIb的結構的TMB-607：IIb 。
20. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該懸浮液的劑量為個體體重每公斤約5至約65 mg。