CN114452451B - 包含结构间隔物的细胞包封装置 - Google Patents
包含结构间隔物的细胞包封装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114452451B CN114452451B CN202111616102.2A CN202111616102A CN114452451B CN 114452451 B CN114452451 B CN 114452451B CN 202111616102 A CN202111616102 A CN 202111616102A CN 114452451 B CN114452451 B CN 114452451B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- layer
- porous
- encapsulation device
- cell
- layers
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0069—Devices for implanting pellets, e.g. markers or solid medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/0012—Cell encapsulation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
- A61F2002/0081—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth directly machined on the prosthetic surface, e.g. holes, grooves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
- A61F2002/009—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth for hindering or preventing attachment of biological tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2210/0014—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2210/0071—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof thermoplastic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2210/0076—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof multilayered, e.g. laminated structures
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2240/00—Manufacturing or designing of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2240/001—Designing or manufacturing processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0014—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis
- A61F2250/0023—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis differing in porosity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
- A61F2250/0068—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body the pharmaceutical product being in a reservoir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/16—Materials with shape-memory or superelastic properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/09—Body tissue
- A61M2202/097—Body tissue endothelial cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
Abstract
公开了一种用于接收和保持多个细胞用于插入患者例如插入组织床的可植入容纳设备。该装置包括:其中具有结构间隔物的室,以保持室中的第一内表面和第二内表面之间的平均距离,并限定至少一个储存空间用于将细胞放置在室中。
Description
本申请是发明名称为“包含结构间隔物的细胞包封装置”,申请号为201780082534.5、申请日为2017年11月8日、申请人为W.L.戈尔及同仁股份有限公司和W.L.戈尔有限公司的中国发明专利申请(以下称为“母案”)的分案,所述母案要求美国专利申请15/806,099和62/419,148的优先权,最早的优先权日为2016年11月8日,是基于国际申请PCT/US2017/060497的中国国家阶段。
技术领域
本发明涉及医疗装置领域,并且具体涉及一种包含结构间隔物的装置,用于包封细胞并将细胞植入患者。
背景技术
生物治疗是治疗外周动脉疾病、动脉瘤、心脏病、阿尔茨海默氏病和帕金森病、自闭症、失明、糖尿病和其它病变的越来越可行的方法。
关于一般的生物治疗,可以通过将生物活性部分置于患者的组织床中的手术或介入方法将细胞、病毒、病毒载体、细菌、蛋白质、抗体和其它生物活性部分引入患者内。通常,首先将生物活性部分置于装置中,然后将所述装置插入患者内。或者,可以将所述装置首先插入患者内,并随后添加生物活性部分。
已知的包封装置包括在装置腔内的间隔物,以腔内分配细胞并保持用于细胞的开放空间,其中,间隔物为自由漂浮的网、泡沫或织物的形式。这些间隔物可以在腔内移动并聚集,降低了其用于目标目的的有效性。其它细胞包封装置包括腔和内部焊接部。内部焊接部用于对腔进行划分以使细胞更好地分布在腔中,但是其通过在一个或多个位置压缩装置来完成,这减少了腔的内部容积。这种内部体积的减小可能导致外部血管形成表面的不连续和中断。
仍然需要包封细胞和/或其它生物部分的装置,其中,装置经结构加强以防止变形和偏转,同时保持装置的横截面厚度和外表面。
发明内容
本文中所用术语“发明”、“所述发明”、“该发明”和“本发明”意图广泛地指代本专利申请的所有主题和所附权利要求。包含这些术语的陈述应理解为不是限制本文所述的主题或限制所附专利权利要求的含义或范围。该概述是所述发明各个方面的高度综述,并介绍了下面详细说明部分中进一步描述的一些概念。本发明概述并不旨在鉴定所要求保护主题的关键特征或必要特征,也不旨在单独使用以确定所要求保护的主题的范围。应通过参考整个说明书的适当部分、任何或所有附图以及各权利要求来理解主题。
本文描述了细胞包封装置,其包括:第一层和第二层,所述第一层和第二层沿它们的部分周边密封,位于第一和第二层之间的室,以及设置在室中以分开第一和第二层的结构间隔物。室包括以一定距离分开的第一和第二内表面。此外,结构间隔物保持第一和第二内表面之间的平均距离。在一些实施方式中,第一内表面、第二内表面和结构间隔物限定了用于在室中放置细胞和保持细胞的储存空间。细胞包封装置还包括与储存空间流体连通的至少一个端口。该端口可以允许进入第一和第二层之间,或者通过第一和第二层进入室,以使得可以将含有生物部分的流体递送至细胞包封装置中。
在一些实施方式中,结构间隔物限定了至少两个储存空间。例如,结构间隔物可以限定多个储存空间。在一些实施方式中,多个储存空间是相互连接的。在其它实施方式中,至少两个储存空间是离散的(即,不是相互连接的)。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置包括端口,其延伸通过第一层和第二层的密封周边。在替代性实施方式中,端口可以延伸通过第一层或第二层。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置的第一层和第二层是细胞保持层,其不受细胞向内生长的影响。
在一些实施方式中,所述第一和/或第二层是血管形成层。在这样的实施方式中,插入细胞包封装置的一个或多个细胞可以是微囊化的。细胞可以在天然或合成来源的生物材料中微囊化,包括但不限于水凝胶生物材料。
在一些实施方式中,第一和第二层中的至少一个包括复合层。在一个实施方式中,所述第一和第二层都是复合层。在一些实施方式中,复合层包括外多孔层和与外多孔层相邻设置的内多孔层。本文所述的细胞包封装置的内多孔层的孔隙率可以小于外多孔层的孔隙率。在一些实施方式中,一部分内多孔层形成了本文所述细胞包封装置的第一和/或第二内表面。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置的外多孔层足够多孔以允许来自患者的血管组织在外多孔层的孔内生长直至内多孔层,但是不会穿过内多孔层。因此,内多孔层不受细胞向内生长的影响。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置的结构间隔物粘附至第一和第二复合层的内多孔层。在一些实施方式中,虽然结构间隔物穿透了内多孔层的一部分孔,但是其不会穿透外多孔层,以使得外多孔层保持不受干扰以允许细胞向内生长。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置包括由如下物质形成的外多孔层:藻酸盐,醋酸纤维素,聚亚烷基二醇,例如聚乙二醇和聚丙二醇,泛乙烯基聚合物(panvinylpolymer),例如聚乙烯醇,壳聚糖,聚丙烯酸酯,例如聚羟乙基甲基丙烯酸酯,琼脂糖,水解聚丙烯腈,聚丙烯腈共聚物,聚乙烯基丙烯酸酯,例如,聚乙烯-共-丙烯酸,多孔聚四氟乙烯(PTFE),改性的多孔聚四氟乙烯聚合物,多孔四氟乙烯(TFE)共聚物,多孔聚亚烷基,例如多孔聚丙烯和多孔聚乙烯,多孔聚偏二氟乙烯,多孔聚酯砜,多孔聚氨酯,多孔聚酯,以及它们的共聚物和组合。在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置包括多孔聚四氟乙烯、多孔聚丙烯、多孔聚乙烯或多孔聚偏氟乙烯的内多孔层。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置的结构间隔物在施加力的情况下保持第一和第二内表面之间的平均距离。有利的是,保持平均距离能保持结构形状完整,并且避免可能导致装置破裂的变形。此外,未能保持平均距离可能导致不希望的体积变化。最佳间距将会相对不同细胞类型而变化。如果超过内表面之间的最佳平均距离,包封装置内的一些细胞将无意中离装置壁太远而不能接收营养物和其它生物分子。未接收合适营养物和氧气的细胞将会死去。在一些实施方式中,所施加的力是外部压缩力,而在其它实施方式中,所施加的力可以是内部膨胀力。因此,结构间隔物可以经受这两种力而保持平均距离。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置的结构间隔物由多孔材料形成。在一些实施方式中,多孔材料是:藻酸盐,醋酸纤维素,聚亚烷基二醇,例如聚乙二醇和聚丙二醇,泛乙烯基聚合物,例如聚乙烯醇,壳聚糖,聚丙烯酸酯,例如聚羟乙基甲基丙烯酸酯,琼脂糖,水解聚丙烯腈,聚丙烯腈共聚物,聚乙烯基丙烯酸酯,例如聚乙烯-共-丙烯酸,多孔聚四氟乙烯(PTFE),改性的多孔聚四氟乙烯聚合物,多孔四氟乙烯(TFE)共聚物,多孔聚亚烷基,例如多孔聚丙烯和多孔聚乙烯,多孔聚偏二氟乙烯,多孔聚酯砜,多孔聚氨酯,多孔聚酯,以及它们的共聚物和组合。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置的结构间隔物由非多孔材料形成。在一些实施方式中,非多孔材料包括:聚四氟乙烯(PTFE),聚氨酯,聚丙烯,聚乙烯,可熔融加工的含氟聚合物,例如氟化乙烯丙烯(FEP),四氟乙烯-(全氟烷基)乙烯基醚(PFA),乙烯和四氟乙烯的交替共聚物(ETFE),四氟乙烯(TFE)、六氟丙烯(HFP)和偏二氟乙烯(THV)的三元共聚物,聚偏二氟乙烯(PVDF),以及它们的组合。在一些实施方式中,非多孔材料包括:氟化乙烯丙烯、四氟乙烯-(全氟烷基)乙烯基醚、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚偏二氟乙烯和它们的组合。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置包括各自独立地具有表面积的第一和第二内表面。表面积可以根据细胞大小和/或植入位置以及第一和第二内表面之间的平均距离而变化。表面积还将根据所采用的特定细胞疗法以及满足治疗需要所需的细胞生产力而变化。在一些实施方式中,第一和第二内表面之间的平均距离高达50微米。在一些实施方式中,第一和第二内表面之间的距离为至少约50微米(例如,50微米至100微米),至少100微米(例如,100微米至150微米),至少150微米(例如,150微米至200微米)或至少200微米(例如,200微米至250微米)。在一些实施方式中,平均距离可以是约50微米、100微米、200微米、至少250微米,或500微米或更高。在一个实施方式中,保持平均距离可以以与第二层基本平行的方式放置第一层。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置包括结构间隔物,其覆盖第一和第二内表面中每一个的至少部分表面。
附图说明
采用附图以帮助进一步理解本公开内容,其纳入说明书中并构成说明书的一部分,附图显示了本公开内容的实施方式,与说明书一起用来解释本公开内容的原理。
图1是本文所述实施方式的细胞包封装置的俯视示意图;
图2是本文所述实施方式的细胞包封装置的横截面示意图;
图3是本文所述实施方式的具有复合内层和复合外层的管状包封装置的横截面示意图;
图4-10是本文所述实施方式的用于构建细胞包封装置的多孔材料的横截面示意图;
图11是用于在本文所述实施方式的细胞包封装置中使用的膜的横截面的扫描电子显微镜(SEM)图,所述膜具有聚四氟乙烯(PTFE)结构元件;
图12是用于在本文所述实施方式的细胞包封装置中使用的膜的部分横截面的扫描电子显微镜(SEM)图,所述膜具有聚四氟乙烯(PTFE)结构元件;
图13是根据本文所述实施方式通过将热塑性聚合物粉末涂覆到细胞保持层表面上而形成的结构间隔元件的示意图;
图14是描绘在本文所述实施方式的细胞包封装置中顶部复合层、底部复合层和进行对齐以形成结构间隔物的含氟聚合物间隔元件的取向的示意图;
图15是根据本文所述实施方式用如图14中所示材料形成的细胞包封装置的横截面示意图;
图16A是根据本文所述的实施方式,涂覆有氟化乙烯丙烯的PTFE膜粉末的顶部表面的50X放大率扫描电子显微照片(SEM);
图16B是根据本文所述的实施方式,涂覆有氟化乙烯丙烯的PTFE膜粉末的顶部表面的100X放大率扫描电子显微照片(SEM);
图17是穿过筛分元件1732沉积到复合层1720上的热塑性聚合物粉末1710的示意图;
图17A是根据本文所述实施方式通过将热塑性聚合物粉末选择性沉积到细胞保持层上而形成的结构间隔元件的示意图;
图17B是根据本文所述实施方式,采用将热塑性聚合物粉末选择性沉积到细胞保持层上而形成的细胞包封装置的组件的取向;
图17C是根据本文所述实施方式具有通过热塑性粉末所形成的结构间隔物的细胞包封装置的示意图;
图18是根据本文所述实施方式通过将热塑性聚合物粉末选择性铺设到细胞保持层上而形成的结构间隔元件的示意图;
图18A是形成细胞包封装置的组件的取向的示意图,形成细胞包封装置根据本文所述实施方式通过将热塑性聚合物印刷到细胞保持层上来进行;
图18B是根据本文所述实施方式具有通过印刷热塑性聚合物所形成的结构间隔物的细胞包封装置的示意图;
图19是在本文所述实施方式的细胞包封装置中使用的示例性图案形式的结构支持件的横截面;
图20是在本文所述实施方式的细胞包封装置中使用的另一示例性图案形式的结构支持件的横截面;
图21A是用于形成本文所述实施方式的细胞包封装置的结构间隔物的双组份纤维的横截面;
图21B是根据本文所述实施方式使用双组份纤维形成的细胞包封装置的横截面;
图22是根据本文所述实施方式使用三维织造结构形成的细胞包封装置的横截面;
图23是本文所述实施方式由生物可吸收材料制成的筛;
图24是显示根据本文所述实施方式,实施例9中所产生的细胞包封装置的俯视图的照片;
图25是显示根据本文所述实施方式,实施例11中所产生的细胞包封装置的俯视图的照片;并且
图26是描绘根据本文所述实施方式的各种细胞包封装置的压力偏转的图示。
具体实施方式
本领域的技术人员应理解,可通过构造以实施所需作用的任何数量的方法和设备来实现本公开内容的各个方面。还应注意,本文参考的附图不一定是按比例绘制,而是有可能放大以说明本公开的各个方面,就此而言,附图不应视为限制性的。
本文描述了用于包封生物部分的装置,其中,生物部分被植入患者,例如植入组织床以提供生物治疗。本文还描述了用于形成装置和用于将生物部分引入装置的方法。在一些实施方式中,细胞包封装置由复合层形成,各复合层具有内多孔层和外多孔层,该内多孔层用于保留生物部分,该外多孔层使血管形成和细胞向内生长。复合层通过结构间隔物分隔开,所述结构间隔物限定用于保留生物部分的储存空间。在其它实施方式中,装置可以是膨胀型膜,其具有限定储存空间的内部结构间隔物。
适用于使用本文所述装置包封和植入的生物部分包括细胞、病毒、病毒载体、基因治疗、细菌、蛋白质、多糖、抗体和其它生物活性部分。简而言之,本文中的生物部分是指细胞,但是本说明书中没有任何内容将生物部分限制于细胞或任意特定类型的细胞,下文的描述也适用于非细胞的生物学部分。各种类型的原核细胞、真核细胞、哺乳动物细胞、非哺乳动物细胞和/或干细胞可与本文所述的细胞包封装置一起使用。在一些实施方式中,细胞在天然或合成来源的生物材料中微囊化,包括但不限于水凝胶生物材料。在一些实施方式中,细胞分泌治疗上有用的物质。该物质包括:激素,生长因子,营养因子,神经递质,淋巴因子,抗体或为装置受体提供治疗益处的其它细胞产物。该治疗细胞产物的示例包括但不限于胰岛素,生长因子,白介素,甲状旁腺激素,红细胞生成素,转铁蛋白和因子VIII。合适的生长因子的非限制性示例包括:血管内皮生长因子,血小板衍生生长因子,血小板活化因子,转化生长因子,骨形态生成蛋白,激活素,抑制素,成纤维细胞生长因子,粒细胞集落刺激因子,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,神经胶质细胞系衍生的神经营养因子,生长分化因子-9,表皮生长因子,以及它们的组合。应理解,在本公开全文中,术语“细胞”或“多个细胞”可分别由“生物部分”或“多个生物部分”代替。
用于包封细胞的装置的一个实施方式如图1所示。图1是细胞包封装置100的俯视示意图,其包括:沿着部分周边130密封的第一(顶部)层110和第二(底部)层(未显示)、位于第一和第二层之间的室(未显示)以及延伸穿过密封周边130并且与室流体连通的端口140。
图2是细胞包封装置200的横截面示意图,其包括:第一复合层210和第二复合层220、位于第一复合层210和第二复合层220之间的室230、位于室230中用于分开第一复合层210和第二复合层220的结构间隔物240。室230具有以一定距离236分开的第一和第二内表面232、234。第一复合层210包括外多孔层212和与外多孔层212相邻设置的内多孔层214。第二复合层220也包括外多孔层222和内多孔层224。第一和第二层210、220的外多孔层212、222可以包括相同材料或不同材料、或由相同材料或不同材料形成。同样,第一和第二层210、220的内多孔层214、224可以包括相同材料或不同材料、或由相同材料或不同材料形成。在一些实施方式中,内多孔层的孔隙率小于外多孔层的孔隙率。部分内多孔层214、224形成了细胞包封装置200的第一和第二内表面232、234。
结构间隔物保持细胞包封装置的第一和第二内表面之间的平均距离。如本文所用的短语“平均距离”旨在描述细胞包封装置的室中,在长度和/或宽度(或第一和第二直径或其它所选维度)上,第一复合层(或第一内表面)与第二复合层(或第二内表面)之间的距离,所述细胞包封装置中存在细胞并且在所述维度上基本厚度一致。如下所述,存在细胞的细胞包封装置室中的长度和/或宽度内的局部区域的厚度可以变化,但平均距离保持不变。如本文所用的术语“室”意在限定细胞包封装置内第一细胞保持层(例如,第一内多孔层或细胞保持层)与第二细胞保持层(例如,第二内多孔层或细胞保持层)之间且在细胞包封装置的周边内进行细胞或其它生物部分放置(或细胞或其它生物部分所在的位置)的总面积。在一些实施方式中,第一内表面232、第二内表面234和结构间隔物240限定了用于在室230中放置细胞(未显示)的多个储存空间250。储存空间250可以是相互连接的,因此允许细胞流入不同储存空间250。.
图3是示例性管状细胞包封装置300的横截面示意图,所述示例性管状细胞包封装置300包括内层310和外层320以及位于内层和外层310、320之间的细胞容纳层330。第一复合层310包括外多孔层312和与外多孔层312相邻设置的内多孔层314。第二复合层320还包括外多孔层322和内多孔层324。室330分别位于第一和第二内表面342、344之间,并且包括结构间隔物340,所述结构间隔物340在装置300的几何变化期间保持距离335并且限定用于放置细胞(或者其它生物部分)的多个储存空间。结构间隔物保持第一直径至第二直径的平均距离335。在一个实施方式中,保持间隔距离335可以以与外层基本平行的关系放置内层。结构间隔物340限定了将细胞(未显示)放置在细胞容纳层330中的多个储存空间350。
在一些实施方式中,第一和第二层的内多孔层不受细胞向内生长的渗透。例如,在一些实施方式中,内多孔层的平均孔尺寸足够小以阻止血管向内生长。此处,约束或阻止血管向内生长的层可以称为“紧密”层。测孔术测量的内多孔层的平均孔尺寸可以小于约5微米,小于约1微米,小于约0.8微米,小于约0.5微米,小于约0.3微米,或小于约0.1微米。小孔尺寸允许内多孔层用作细胞保持层,以将细胞保持位于细胞包封装置内的室中,但允许营养物和其它生物分子进入并且细胞废物和治疗产物离开。在本文中,该层有时称为细胞保持层。
在一些实施方式中,两个外多孔层足够多孔,以允许来自患者的血管组织生长到外多孔层的孔内。一个或两个外多孔层的平均孔尺寸足够大,以允许血管组织向内生长。此处,具有足够大开口以允许血管向内生长的层可以称为“开放”层。在一些非限制性实例中,通过测孔术测量的外多孔层的孔尺寸大于约5.0微米,大于约7.0微米,或者大于约10微米。血管组织向内生长穿过外多孔层有助于将营养物和生物分子从身体传输到包封在装置内的细胞。在本文中,该层称为血管形成层。
多种细胞类型可以生长到如本文所述设备的细胞包封装置的多孔材料的血管形成层中。生长到特定多孔材料中的主要细胞类型主要取决于植入部位、材料的组成和渗透性、以及任意生物因子,例如,可以掺入材料中或被引导通过多孔材料的细胞因子和/或细胞粘附分子。在一些实施方式中,血管内皮是生长到在细胞包封装置中使用的多孔材料中的主要细胞类型。由于来自患者组织的材料使新血管形成至非常接近设备内表面的材料厚度内并穿过非常接近设备内表面的材料厚度,但是不会穿过细胞保持层,促使通过良好地建立毛细血管网络形式的血管内皮细胞群而使多孔材料发生血管形成。
在一些实施方式中,仅第一和第二层210、220中的一个是复合层。例如,第一层210可以是包括外多孔层和内多孔层的复合层,该外多孔层是血管形成层,该内多孔层是细胞保持层,而第二层可以仅包括细胞保持层。在另一实施方式中,第一和第二层都不是复合层,而是仅包括细胞保持层。
在另一实施方式中,第一和第二层都不是复合层。相反,第一和/或第二层是血管形成层(其允许一定程度的宿主细胞穿透和血管形成进入细胞包封装置)。在这样的实施方式中,插入细胞包封装置的细胞可以是微囊化的,其提供了细胞与宿主免疫响应的隔离。在一些实施方式中,细胞可以在天然或合成来源的生物材料中微囊化,包括但不限于水凝胶生物材料。因此,可以从细胞包封装置中省略单独的细胞保持层。
在细胞包封装置仅包括细胞保持层但是不包括血管形成层的实施方式中,细胞包封装置任选地与壳体一起使用,壳体在患者体内或者可以设置在患者体内,并且其由允许血管组织向内生长的血管形成材料制成。在一些实施方式中,在将细胞包封装置插入壳体之前,可以将壳体植入患者体内一段足以允许血管形成的时间。在其它实施方式中,可以将装置和壳体一起插入患者体内。
可用作外部多孔(血管形成)层以及内部多孔(细胞保持)层的材料包括但不限于:藻酸盐,醋酸纤维素,聚亚烷基二醇,例如聚乙二醇和聚丙二醇,泛乙烯基聚合物,例如聚乙烯醇,壳聚糖,聚丙烯酸酯,例如聚羟乙基甲基丙烯酸酯,琼脂糖,水解聚丙烯腈,聚丙烯腈共聚物,聚乙烯基丙烯酸酯,例如,聚乙烯-共-丙烯酸,多孔聚四氟乙烯(PTFE),改性多孔聚四氟乙烯聚合物,多孔四氟乙烯(TFE)共聚物,多孔聚亚烷基,例如多孔聚丙烯和多孔聚乙烯,多孔聚偏二氟乙烯,多孔聚酯砜(PES),多孔聚氨酯,多孔聚酯,多孔PPX(ePPX),多孔超高分子量聚乙烯(eUHMWPE)、多孔乙烯四氟乙烯(eETFE)、多孔二氟乙烯(eVDF)、多孔聚乳酸(ePLLA)以及它们的共聚物和组合,以及单独使用或组合使用的纤维或纱线或纤维基质的织造集合或非织造集合。
在一些实施方式中,外多孔层是多孔聚四氟乙烯(例如,ePTFE膜)。在其它实施方式中,可用作外多孔层的材料包括生物材料纺织品。
在一些实施方式中,细胞包封装置的内多孔层和外多孔层210、220中的一个或两者主要或完全由具有选择性筛选和/或多孔性质的多孔材料制成。多孔材料主要基于尺寸来控制溶质、生物化学物质、病毒和细胞的通过,例如通过该材料。多孔材料的非限制性实例包括但不限于用于内层和外层的上述材料中的一种或多种,包括生物材料纺织品。
在一些实施方式中,在多孔材料仅有部分厚度是多孔的情况下,多孔膜的分子量截止值或筛选性质始于材料的表面。所以,某些溶质和/或细胞不会从一侧进入并通过材料的多孔空间到达另一侧。图4是在本文所述细胞包封装置中可用的多孔材料400的横截面图,其中,多孔材料400的选择渗透性阻止细胞405迁移或生长到多孔材料400的空间,同时允许溶质410双向流通穿过多孔材料400的厚度。血管内皮细胞可以结合以在其上形成毛细血管。多孔材料400的这种毛细血管形成或新血管形成允许使患者组织和细胞包封装置的内容物之间的流体和溶质流动得以提高。
在一些实施方式中,多孔材料的渗透性可以在本文所述细胞包封装置的多孔材料的整个厚度上连续变化。如图5所示,多孔材料500的选择渗透性可以在材料的整个厚度上连续变化,如图中逐渐增加的点密度所示。在一些实施方式中,多孔材料500的渗透性从材料的一个横截面区域变化到另一个横截面区域,以形成分层结构。图6是在本文所述细胞包封装置中可用的多孔材料600的横截面图,其中,如图中增加的点密度所示,多孔材料600的选择渗透性在多孔材料600的整个厚度上连续变化。
在一些实施方式中,多孔材料的渗透性在其整个厚度上随附加的多孔材料层而变化。图7是在本文所述细胞包封装置中可用的多孔材料700的横截面图,其中,多孔材料700的选择渗透性在多孔材料700的整个厚度上随一层或多层附加的多孔材料层705而变化。附加的多孔材料层605(未显示)可以具有与初始多孔材料层700相同的组成和渗透性,或者一层或多层附加层705可以具有不同的组成和/或渗透性。
在其它实施方式中,多孔材料的选择渗透性通过用水凝胶材料浸渍多孔材料的空隙空间来改变。水凝胶材料可以浸渍多孔材料的所有或基本所有空隙空间(例如,多孔膜的孔)或仅部分空隙空间。例如,通过在与多孔材料的内表面相邻的多孔材料内和/或沿着多孔材料的内表面的多孔材料内用水凝胶材料以连续带方式浸渍多孔材料,多孔材料的选择渗透性从多孔材料的外横截面区域到多孔材料的内横截面区域进行变化。图8是在本文所述细胞包封装置中可用的多孔材料800的横截面图,其中,多孔材料800的选择渗透性在多孔材料800的整个厚度805上随水凝胶材料810变化。
浸渍到多孔材料中的水凝胶材料的量和组成大部分取决于用于构建设备的特定多孔材料、给定应用所需的渗透程度、以及水凝胶材料的生物相容性。在细胞包封装置中可用的水凝胶材料的非限制性实例包括但不限于:单独使用或组合使用的水解聚丙烯腈,藻酸盐,琼脂糖,角叉菜胶,胶原,明胶,聚乙烯醇,聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯),聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮),聚乙二醇,聚乙烯亚胺,纤维蛋白凝血酶凝胶或结冷胶,以及它们的共聚物。在某些方面中,多孔材料(例如,PTFE)/水凝胶复合材料的总厚度范围为约2μm至约1000μm。
在其它实施方式中,多孔材料的渗透性可以在多孔材料的整个厚度上随附加的多孔材料层和另外的水凝胶材料层而变化。图9是在本文所述细胞包封装置中可用的多孔材料900的横截面图,其中,多孔材料900的选择渗透性在多孔材料900的整个厚度905上随附加的多孔材料层910和另外的水凝胶材料层915变化。该实施方式的另一个优势是该构造将会提供牢固的细胞和体液免疫隔离屏障。
图10描绘在本文所述细胞包封装置中可用的多孔材料1000的横截面图,其中,多孔材料1000包括细胞可渗透区1005,所述细胞可渗透区1005从聚合材料1000的外表面1010开始并持续穿过聚合材料1000厚度到达与聚合材料1000内表面1020相邻并与聚合材料1000的内表面1020连续的聚合材料1000中的细胞排除区1015。
在一些实施方式中,相对于内层和外层,结构间隔物由多孔材料(例如,上文所述材料中的任一)形成。在一些实施方式中,结构间隔物的孔隙率阻止在形成结构间隔物的材料内细胞向内生长。在一些实施方式中,多孔材料包括单独使用或组合使用的多孔聚四氟乙烯(例如,膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE))、多孔聚丙烯、多孔聚乙烯、聚醚砜(PES)、聚氨酯、聚酯和聚偏氟乙烯(PVDF)。
在替代性实施方式中,结构间隔物由非多孔材料形成。非多孔材料可以包括:聚四氟乙烯(PTFE),聚氨酯,聚丙烯,聚乙烯,聚醚酰胺,聚醚醚酮、聚苯砜,聚砜,硅酮聚碳酸酯氨基甲酸酯(silicone polycarbonate urethane),聚醚氨基甲酸酯,聚碳酸酯氨基甲酸酯,硅酮聚醚氨基甲酸酯,聚酯,聚酯对苯二甲酸酯,可熔融加工的含氟聚合物,例如氟化乙烯丙烯(FEP),四氟乙烯-(全氟烷基)乙烯基醚(PFA),乙烯和四氟乙烯的交替共聚物(ETFE),四氟乙烯(TFE)、六氟丙烯(HFP)和偏二氟乙烯(THV)的三元共聚物,聚偏二氟乙烯(PVDF),以及它们的组合。
在一些实施方式中,细胞包封装置的结构间隔物粘附至第一和第二复合层中一个或两者的内部表面。这些结构间隔物2500可以是具有三维柱2520的模塑插入物2510,如图25所示。模塑插入物2510可以定位在两个复合层之间,以形成细胞包封装置。在一些实施方式中,使结构间隔物粘附至复合材料的至少一个内多孔层。在一些实施方式中,第一和第二层都是具有内多孔层的复合材料,并且使结构间隔物粘附至两个内多孔层。虽然结构间隔物穿透了内多孔层的一部分孔,但是其不会穿透外多孔层,以使得外多孔层保持不受干扰以允许细胞向内生长。在一些实施方式中,结构间隔物可以由形状记忆材料形成或包含形状记忆材料。可用的形状记忆材料的非限制性实例包括:形状记忆合金,例如镍钛诺(镍钛合金),和形状记忆聚合物,例如聚醚醚酮(PEEK)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚丙烯酸酯、聚α-羟基酸、聚己内酯(polycapropactone)、聚二噁烷酮、聚酯、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚丙交酯、聚原酸酯、多磷酸盐(polyphosphate)、聚氧杂酯,聚膦酸酯(polyphosphoester),聚膦酸盐/酯(polyphosphonates)、多糖、聚酪氨酸碳酸酯、聚氨酯、通过预聚方法制成的具有离子或液晶组分的聚氨酯以及它们的共聚物或聚合物共混物。其他嵌段共聚物也显示出形状记忆效应,例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和聚环氧乙烷(PEO)的嵌段共聚物,含有聚苯乙烯和聚(1,4-丁二烯)的嵌段共聚物,以及由聚(2-甲基-2-噁唑啉)和聚四氢呋喃制成的ABA三嵌段共聚物。非限制性形状记忆合金包括但不限于:铜-铝-镍合金,铜-锌-铝合金和铁-锰-硅合金。
在一些实施方式中,结构间隔物由聚四氟乙烯(PTFE)形成,例如如图11和12所示。图11是可以在本文所述实施方式的细胞包封装置中使用的PTFE膜1100的横截面的扫描电子显微图(SEM)。图11的膜包括:第一层1110和第二层1120、位于第一层1110和第二层1120之间的室1130、室1130中通过PTFE结构间隔物1140彼此分开的第一内表面1132和第二内表面1134,以及接受细胞的储存空间1150(未显示),该第一层1110和第二层1120是细胞保持层(也称为紧密层)。室1130中的结构间隔物1140保持第一和第二内表面1132、1134之间的距离。原纤维1160作为室1130内细的水平线可看见。
图12是可以在本文所述实施方式的细胞包封装置中使用的另一PTFE膜1200的横截面的SEM。图12所示的膜包括:第一层1210和第二层1220、位于第一层1210和第二层1220之间的室1230、彼此分开的第一内表面1232和第二内表面1234,位于室中以保持第一内表面和第二内表面1232、1234之间距离的PTFE结构间隔物1240以及接受细胞的储存空间1250(未显示),该第一层1210和第二层1220是细胞保持层(也称为紧密层)。原纤维1260作为室1230内细的水平线可看见。标记为1270的元件是用于制备PTFE膜1200的胶带,但是其在使用之前被移除并且不是该实施方式或任何其他实施方式的一部分。
在一些实施方式中,可以通过将含氟聚合物粉末以粉末形式涂覆到细胞保持层上以形成至少部分结构间隔物而形成结构间隔物。本文中结构间隔物的部分被称为结构间隔元件。图13是沉积在复合层1320上的含氟聚合物粉末1310的示意图,复合层1320包括细胞保持层1322和细胞血管形成层1324。图16A和16B是分别在50X放大率和100X放大率下拍摄的经粉末涂覆有氟化乙烯丙烯(FEP)的聚四氟乙烯膜的顶部表面的扫描电子显微照片(SEM)。
为了形成如本文所述的细胞包封装置的室,两个复合细胞保持层、两个单独细胞保持层、或复合细胞保持层和其上涂覆有热塑性聚合物粉末的单独细胞保持层的组合可以一起夹在中间,使得至少一些聚合结构间隔元件对齐以形成连接两个层的结构间隔物。图14描绘了在细胞包封装置中顶部复合层1410、底部复合层1420和对齐以形成结构间隔物的含氟聚合物间隔元件1430的取向。图14还显示出两个外部血管形成层1412,两个内部细胞保持层1422(其上具有含氟聚合物粉末结构间隔元件1430),用于围绕两个复合层1410、1420周边密封该两个复合层1410、1420的周边密封环1440、1460。在一些实施方式中,周边密封环1440、1460在内部定位在装置(未显示)内。
图15是具有图14所示的材料的细胞包封装置的横截面图。细胞包封装置1500包括两个复合层1510、1520以及在两个复合层1510、1520之间延伸的结构间隔物1570以保持两个复合层1510、1520之间的距离1550。图15显示出进行对齐以形成结构间隔物1570的至少一些含氟聚合物粉末结构元件,其保持两个复合层1510、1520之间的距离1550并且形成用于保留细胞的储存空间1560。端口(未显示)定位成与两个复合层1510、1520之间的储存空间1560流体连通,用于将细胞插入储存空间1560。
在另外的实施方式中,细胞包封装置的结构间隔物可以通过将热塑性聚合物粉末施加到细胞保持层的所需位置或特定位置以形成至少部分结构间隔物而形成。图17是穿过筛分元件1732沉积到复合层1720上的热塑性聚合物粉末1710的示意图,复合层1720包括细胞保持层1722和细胞血管形成层1724。通过将可移除图案化掩模1726(或其它类似图案化装置)定位在细胞保持层1722上,将热塑性聚合物粉末1710均匀地或基本均匀地施加到细胞保持层1722上的所需位置和/或所需图案中。图17A显示热塑性聚合物粉末1710最终铺设到结构间隔元件1730中。
图17B描绘了在细胞包封装置中顶部复合层1710、底部复合层1780和对齐以形成结构间隔物的热塑性间隔元件1730的取向。图17B还显示出两个外部血管形成层1724、两个内部细胞保持层1722(其上具有热塑性结构元件1730),用于围绕两个复合层周边密封该两个复合层的周边密封环1790、1795。
图17C是具有图17B所示的材料的细胞包封装置的横截面图。细胞包封装置1700包括两个复合层1710、1780以及在两个复合层1710、1780之间延伸的结构间隔物1740以保持两个复合层1710、1780之间的距离1750。图17C显示出对齐以形成结构间隔物1740的含氟聚合物粉末结构元件,其保持两个复合层1710、1780之间的距离1750并且形成用于保留细胞的储存空间1760。在一些实施方式中,热塑性结构元件1730并未对齐以形成结构间隔物1740,而是结构间隔物1740可以从一侧和复合层形成为结构间隔物1740并且附着到相对的复合层。端口(未显示)定位成与两个复合层1710、1780之间的储存空间1760流体连通,用于将细胞插入储存空间1760。
在另外的实施方式中,细胞包封装置的结构间隔物可以通过将热塑性聚合物印刷(或以其它方式铺设)到细胞保持层以形成至少部分结构间隔物而形成。可以使用任何常规印刷技术,例如转移涂布、丝网印刷、凹版印刷、喷墨印刷、3D印刷、图案化浸渍、熔丝制造、熔融沉积模塑、立体光刻、光聚合、选择性激光烧结和刀片涂布,将热塑性聚合物置于细胞保持层上。图18显示位于复合层1820上的结构间隔元件1830形式的热塑性聚合物,复合层1820包括细胞保持层1822和细胞血管形成层1824(在印刷完成后)。
图18A描绘了在细胞包封装置中顶部复合层1870、底部复合层1880和对齐以形成结构间隔物的热塑性间隔元件1830的取向。图18A还显示出两个外部血管形成层1824、两个内部细胞保持层1822(其上具有热塑性结构元件1830),用于围绕两个复合层1870、1880周边密封该两个复合层1870、1880的周边密封环1890、1895。在一些实施方式中,周边密封环1890、1895在内部定位在装置(未显示)内。
图18B是具有图18A所示的材料的细胞包封装置的横截面图。细胞包封装置1800包括两个复合层1870、1880以及在两个复合层1870、1880之间延伸的结构间隔物1840以保持两个复合层1870、1880之间的距离1850。图18B描绘对齐以形成结构间隔物1840的聚合结构元件,其保持两个复合层1870、1880之间的距离1850并且形成用于保留细胞的储存空间1860。在一些实施方式中,结构间隔元件不需要对齐,但是打印成接触与结构间隔元件相对的复合层。端口(未显示)定位成与两个复合层1870、1880之间的储存空间1860流体连通,用于将细胞插入储存空间1860。
应当理解,可以将任意数量的图案或几何形状印刷或以其他方式施加至复合层以形成结构元件和/或结构间隔物,例如点、直线、斜线、曲线、虚线、网格等可以将图案或几何形状涉及成例如,适应特定的细胞间距、治疗要求、流动模式和压力、以及/或者机械强度。在细胞包封装置中使用的图案的非限制性实例示意性显示在图19和图20中。结构支持件1930、2030位于室1910、2010内,并且限定通过通道相互连接的储存空间1940、2040,所述通道由结构支持件1930、2030形成并位于结构支持件1930、2030间。端口1960和2060与细胞包封装置1900、2000的室1910、2010流体连通。图案没有特别限制,只要结构支持件中和/或结构支持件之间的储存空间与端口流体连通即可。
结构间隔物使得能够使用更柔软的细胞包封装置的外层,因为它们在细胞包封装置内提供支持以保持大致平面的结构或形状(相对于位于传统装置外部上的刚性大体积的材料)。结构支持件还允许通过细胞包封装置内的结构间隔物图案的特定设计和/或几何形状来优化或定制大体积装置刚度。本文所用的术语“柔软”和“柔韧性”旨在描述细胞包封装置的总体顺应性或弯曲刚度以及与宿主组织接触的宿主界面/向内生长层的顺应性,使得那些向内生长层与宿主组织的顺应性匹配以及相对于宿主组织与细胞包封装置顺应性匹配,使得细胞包封装置可以与宿主组织一起弯曲和移动而没有因为装置和宿主组织的宿主界面/向内生长层的顺应性显著不匹配导致的过度炎症响应。
结构间隔物分开第一层和第二层,以使得在所述层之间存在距离。结构间隔物在所施加的力下保持该距离。所施加的力可以是外部压缩力,该外部压缩力常常使得第一层和第二层之间的室在没有结构间隔物的情况下塌陷。例如,周围组织可以在体内在装置上施加压缩力,或者临床医生可以在插入之前或插入期间在装置外部施加压缩力。如果外部压缩力使得第一和第二内表面之间的距离减小,则包封装置内的细胞可能经受不期望的机械刺激,这可能导致细胞功能最小化或细胞死亡。在一些实施方式中,细胞包封装置旨在于皮下植入,因此,当装置植入患者体内时可通过与患者接触引起压缩力,例如通过给患者提供拥抱或轻拍背部,或者如果患者跌倒。
或者,所施加的力可以是内部膨胀力,该内部膨胀力常常使得第一层和第二层之间的室在没有结构间隔物的情况下膨胀成圆形球状膜。例如,可能需要压力以将多个细胞注入室中。在一个实例中,压力可以由插入时的过度充气引起,例如由于操作者错误。在另一个实例中,压力可以由细胞繁殖和增殖引起的细胞增多所导致。
在一些实施方式中,本文所述的细胞包封装置包括各自独立地具有表面积的第一和第二内表面。第一和第二内表面的表面积可以根据细胞或其它生物部分的大小和/或植入位置和/或第一和第二内表面之间的平均距离而变化。表面积还将根据所采用的特定细胞疗法以及满足治疗需要所需的细胞生产力而变化。在一些实例中,第一和第二内表面之间的平均距离,在一些实例中,第一和第二内表面之间的距离为至少约50微米(例如,50微米至100微米),至少100微米(例如,100微米至150微米),至少150微米(例如,150微米至200微米)或至少200微米(例如,200微米至250微米)。在一些实施方式中,平均距离可以是约50微米、100微米、200微米、至少250微米,或500微米或更高。如本文所用的短语“保持平均距离”意味着在细胞包封装置的至少一个维度上,例如细胞包封装置的室中的长度和/或宽度(或第一和第二直径)上,室中的第一复合层(或第一内表面)与第二复合层(或第二内表面)之间的距离以至少约50微米的距离平均分开,所述细胞包封装置中存在细胞并且在该维度上基本厚度一致。在一个实施方式中,保持平均距离可以沿着室的至少一个维度,例如,沿着室的长度和/或宽度(或第一和第二尺寸)以与第二层基本平行的方式放置第一层。换言之,结构间隔物保持室中的细胞包封装置的横截面厚度。而且,结构间隔物允许在装置外侧上使用更柔软的材料,例如PTFE。此外,结构间隔物为细胞包封装置提供足够的强度,以随时间流逝在体内经受住机械力以及保持平均厚度。重要的是,复合层中使用的材料,例如ePTFE,也具有足够的拉伸强度,以在植入和在体内期间保持细胞包封装置的完整性。
在一些实施方式中,将本文所述的细胞包封装置中使用的结构间隔物设计成使下层材料(例如,细胞分离膜)上的间隔物的占据面积(footprint)(基部)最小化,这继而使营养物、生物分子和治疗性交换的有效面积最大化。一些实施方式的高度与基部纵横比为1/5至10/1。在一些实施方式中,高度与基部的比率可以是1/3或1/1或2/1或更高。在一些情况下,纵横比可以是高的,使得高度大于基部以使得占地面积最小化,同时保持室中的平均距离。在其它情况下,纵横比可以是较低的,使得基部大于高度,以保持强度和抗弯折性。这是一种权衡,可以通过结构支持件的特定设计和几何形状来平衡。与细胞包封装置的内表面面积相比,结构间隔物的占据面积小。该小占地面积还允许在细胞包封装置中内部体积更大,并且使得细胞插入细胞储存器的进入更容易。此外,与具有较大占地面积(例如,焊接)的装置相比,较小的占地面积导致更大的柔韧性(例如,其刚性较小)。此外,与焊接不同,结构间隔物上方的微孔结构得以保持。这允许结构间隔物上方的宿主组织附着(例如,细胞、毛细血管、血管形成结构等),因为结构间隔物上方的空间是多孔的。在结构间隔物是多孔的情况下,其能够允许营养物和生物分子通过,同时还能保持平均距离。此外,结构间隔物的一般结构使得室中的总表面积增加。
在一些实施方式中,室包括:覆盖第一和第二内表面中的每一个的至少部分表面积的结构间隔物。在一些实施方式中,结构间隔物覆盖第一和第二内表面的至少2%,第一和第二内表面的至少约5%、第一和第二内表面的至少约5%、第一和第二内表面的约5%至约50%、第一和第二内表面的约5%至约70%,或者不超过第一和第二内表面的约5%、或者不超过第一和第二内表面的约2%。在一些实施方式中,结构间隔物将室划分为至少两个储存空间。储存空间的边界由密封的周边、结构间隔物和结构间隔物之间或结构间隔物与密封周边之间的平面区域限定。储存空间的数量没有特别限制,并且室可以包含至多达100,000个或更多的储存空间。
在一些实施方式中,至少两个储存空间通过由结构支持件形成并位于结构支持件之间的通道相互连接。储存空间之间的相互连接允许细胞从单个端口流入每个储存器。储存空间允许插入细胞而不扩展或改变内复合层和外复合层之间的平均厚度。然而,应当理解,即使平均厚度保持恒定,也可能存在压力增加的局部区域,其导致结构间隔物之间的局部厚度暂时增加而不会显著改变平均厚度。例如,可以调整结构支持件的几何形状和间隔以调节结构支持件之间的距离(或偏转)的局部增加。
另外,储存空间可以采用多种构造,并且可以是通道(其中结构间隔物彼此平行排列)、几何形状(其中结构间隔物分开以形成大致平面的结构或形状,例如,矩形、圆形、正方形、半圆形、半椭圆形等的一般形式)的形式。在其它实施方式中,至少两个储存空间是离散的(即,不是流体连通的)。各独立的储存空气可以具有分开的端口。在其它实施方式中,部分储存空间可以相互连接,并且另一部分可以是离散的(未连接)。
在一些实施方式中,细胞包封装置可以由具有孔隙率不同的区域的单一材料或膜形成,其包括至少第一层、与第一层相邻的开放孔道区域(open cell region),以及与开放孔道区域的相对侧相邻的第二层,其中材料围绕周边密封,使得开放孔道区域成为材料内的室。室由第一层、第二层和密封部限制。在一些实施方式中,膜可以围绕其周边密封部。在其它实施方式中,可以密封一部分膜,然后可以修整密封部外部的一部分膜以形成具有密封周边的装置。
在其它实施方式中,结构间隔物可以采用一种或多种纤维的形式。作为一个非限制性实例,双组份纤维可以用于形成间隔物。图21示意性显示具有内芯部2110和外护套2120的双组份纤维2100,其中外护套2120的熔融温度低于形成内芯部2110的材料的熔融温度。外护套2120可以由聚合材料形成,当加热到高于其熔融温度的温度时,该聚合材料熔化并用作粘合剂。图21B是细胞包封装置2150的横截面示意图,其包括双组分纤维2100、第一复合层2130和第二复合层2140。第一复合层2130和第二复合层2140各自包括细胞保持层2180和细胞血管形成层2170。
双组份纤维可以定位在复合层2140的细胞保持层2180的所需图案中。然后,将第二复合层2130定位在双组分纤维2100上,使得细胞保持层2160面向双组分纤维2100。在施加足以至少部分熔化形成双组分纤维2100的外护套2120的材料(但不是内芯部材料2110)的热量时,外护套的材料熔化和/或变得足够粘以将双组份纤维2100的芯部2110粘附到复合层2130、2140。储存空间2190被限定在芯部2110纤维之间。可以将热量和压力的组合施加到复合层2130、2140的外边缘,以形成密封的周边(未显示)。此外,端口(未绘制)延伸穿过密封的周边,使得其与室2195流体连通。
在另一实施方式中,包括内部结构约束体的三维织造结构可用于形成细胞包封装置。这种织造布结构可从宾夕法尼亚州特尔福德的斯坎特药物公司(Secant Medical)购得。图22是使用三维编织结构形成的细胞包封装置2200的示意图。如图所示,织造材料2210包括在织造材料2210的第一侧2215和织造材料2210的第二侧2225之间的结构约束体2260,其抵抗压缩并有助于保持三维织造材料的厚度,但仍然提供柔软和顺应的设备。当织造材料2210夹在第一复合层2230和第二复合层2250之间时,形成储存器2270。与本文所述的其它实施方式一样,第一复合层2230和第二复合层2250各自包括细胞保持层2240和血管形成层2220。可以通过对织造材料(未显示)进行热密封来熔化细胞包封装置2200的边缘。或者,边缘可以填充有液体硅橡胶(并且随后交联)或可熔融加工的热塑性塑料以形成密封结构。此外,端口(未绘制)延伸穿过密封的周边,使得其与储存器2270流体连通。
在其它实施方式中,可以通过将热塑性聚合物珠粒(例如氟化乙烯丙烯(FEP)或四氟乙烯(TFE)、六氟丙烯(HFP)和偏二氟乙烯(VDF)的热塑性三元共聚物)印刷到细胞保留层上,例如,用3D印刷机印刷,来形成结构间隔物。应理解,热塑性聚合物不限于含氟聚合物,并且可以以直接的方式适用于任何可熔融加工的聚合物,例如烃聚合物。另外,本领域技术人员将理解:已知其它技术用于实现以图案排列的图案化聚合物点或通道的所需结构。这些技术包括但不限于:凹版印刷、掩模(或丝网)印刷(如上所述)、直接聚合、粉末的激光熔合、熔合长丝制造、以及在聚合物结构的3D印刷中常用的其它技术。另外,可以使用“拉开(pull-away)”技术来打印材料点并在Z轴上快速移动喷嘴。这种快速移动将允许将要留下的细锥形股线从点开始上升。一旦印刷了所有点,就可以通过刀片、激光或其它已知的切割方法将股线剃到合适的高度。
热塑性聚合物珠可以任何图案放置在细胞保持层上,例如但不限于点、直线、斜线(angled lines)、曲线、虚线、网格及其组合。珠(或多个珠)也可用于形成周边密封部。第二细胞保持层可位于聚合物珠上。应理解,细胞保持层可以是如本文所述的复合层的一部分。可施加热量和压力以至少部分地熔化热塑性珠并将两个细胞保持层彼此粘结。由3D印刷机印刷的预定图案形成用于在其中放置细胞的储存器。另外,镍钛诺(nitinol)线(或如上所述的其它形状记忆材料)可以位于珠之间,例如当其用于形成周边密封部时,为细胞包封装置提供额外的刚度。镍钛诺(镍-钛合金)线(或其它形状记忆材料、合金或如上所述的聚合物)可以替代地用于形成结构间隔物。在一实施方式中,可以使用含氟热塑性片材来密封边缘并形成密封的周边。端口可以延伸闯过密封的周边以提供用于将细胞引入储存器的入口。
在一些实施方式中,第一和第二复合层中的一个或两者是或包括生物可吸收材料。生物可吸收材料可以形成为固体(模塑的、挤出的或晶体)、自粘网、凸起带状物(webbing)或筛。在一些实施方式中,使一层或多层生物可吸收材料附着至具有宏观孔隙率的非生物可吸收材料,以允许细胞渗透(例如,细胞可渗透层)从而形成复合材料。在其它实施方式中,降低或防止细胞渗透的具有宏观孔隙率的非生物可吸收材料可拆卸地附着至多孔自粘网以允许在植入后的数天从患者身体无创伤地取出容器管道。再吸收到身体中可以促进有利的1型胶原沉积、新血管形成、和减少感染。图23显示由生物可吸收材料制成的筛2300。这样的筛可以结合到如本文所述的装置中,以防止一旦捕获的细胞开始繁殖时装置发生“充气(pillowing)”。在其它实例中,生物可吸收材料可以作为粉末结合到细胞包封装置中。合适的生物可吸收材料的非限制性实例包括但不限于:聚乙交酯:三亚甲基碳酸酯(PGA:TMC),聚乳酸,聚乙醇酸,聚乙交酯和聚(丙交酯-共-己内酯),聚己内酯聚碳酸酯,聚二噁烷酮,聚羟基丁酸酯/盐,聚羟基戊酸酯/盐,聚(羟基丁酸酯/盐-共-戊酸酯/盐),以及它们的共聚物和掺混物。
在一些实施方式中,将生物可吸收组分结合到细胞包封装置中有助于容易地植入。例如,生物可吸收材料可以是温度敏感的。特别是,生物可吸收材料在较冷的温度下更刚性,并且在较高温度下软化(例如,一旦植入后的体温),使得生物可吸收材料在植入后变得更加顺从(conformable)和顺应。结果,由生物可吸收材料形成的纵向强度可允许临床医生以较少用力和对宿主的创伤较小的方式将细胞包封装置放置在患者体内,并且在植入时,生物可吸收材料变得更加顺从和顺应。
在一些实施方式中,生物可吸收材料可以具有在体内产生不同水平的活性氧物质(ROS)的能力。已显示出ROS促进体内的各种细胞反应,包括但不限于:抑制或促进细胞增殖,分化、迁移、凋亡和血管生成(angiogenesis)。ROS产生材料可以根据例如在Brown等人的美国专利第9,259,435号中所阐述的教导来制备。
本文所述的细胞包封装置可用于将细胞保持在患者的组织床中的适当位置,以允许细胞向患者提供生物治疗。
在一些实施方式中,通过一个或多个端口将细胞引入装置的储存器。在一些实施方式中,端口延伸通过密封膜的第一和第二层之间的密封周边,从而通过膜材料的边缘将细胞引入膜的储存器。
在一些实施方式中,以悬浮液或浆液的形式将细胞引入培养基中。细胞可以是单个细胞、细胞聚集体或细胞簇。作为一个实例,培养基可以是细胞培养物或细胞生长培养基,任选地包括所需营养素和/或其它生物分子。在一些实施方式中,可以使用注射器完成将细胞通过端口插入。在一些实施方式中,插入细胞将对装置施加压力,但由于存在结构间隔物,装置将保持其一般横截面形状。
可以在将细胞插入装置之前或之后将如本文所述的细胞封装装置植入患者体内。例如,可以将细胞包封装置插入患者体内并允许血管形成,使得血管组织生长成装置的血管形成层。然后可以在装置处于体内时添加细胞或者,在将装置插入患者的组织床之前,可以将细胞添加到细胞包封装置中。
已知某些材料具有高氧溶解度,例如全氟化碳乳液、氟代水凝胶、硅油、硅氧烷水凝胶、大豆油、硅橡胶和聚氯乙烯及它们的组合。这种高度透氧的材料使从宿主组织向包封装置的氧输送提高。这些材料可以用作结构隔离物,或者可以例如作为涂层或填料施加到结构隔离物上。
用于构造本文所述细胞包封装置的许多材料本质上是不透射线的。本质上不是不透射线的那些材料可以通过例如用钡对材料进行浸渍来改性成不透射线的。用于赋予材料不透射线性的其它可用方法是本领域技术人员已知的。用于构建本文所述容器管道的材料的不透射线性主要用于帮助细胞包封装置的外科手术放置或用于在植入后定位患者体内的细胞包封装置。
实施例
实施例1
获得具有由血管形成(开放)层分开的两个细胞保持(紧密)层的ePTFE膜,如图11所示。由ePTFE形成的多孔结构间隔物连接外保持层并形成用于在其中容纳电池的储存空间。将每片厚度为4密耳(约100微米)的两片氟化乙烯丙烯(FEP)膜切割成形成细胞包封装置的周边密封部。然后在ePTFE膜的1”x 2”(约2.5cm×5cm)样品的外细胞保持表面上堆叠并对齐切割的FEP片材。围绕条带周边的一小块区域在两侧用Kapton胶带保护,使得周边可以未粘结以允许进入内部室。
然后通过硅酮模头在90psi(约6.2巴或620.5kPa)的压力下压缩ePTFE/FEP堆叠体,并在375℃的温度下用脉冲加热带加热30秒以使FEP薄膜熔化,并将3层膜焊接在一起并产生周边密封部。移除Kapton条带并将尺寸为0.047”(约1.2mm)(内径)×0.059”(约1.5mm(外径))的FEP管定位在外径为0.045”(约1.1mm)的钢心轴上,然后将其插入周边密封部的未粘结条带中,以提供进入ePTFE结构支持件形成的储存通道的通路。将加热的手持端加热至330℃并施加至未粘结区域以将FEP膜熔融在FEP管的周边上以完成填充端口至装置的密封。所获得的包封装置在图1中示意性显示。
实施例2
在该实施例中,使用热塑性聚合物来产生具有图案化几何形状的三维结构支持件。细胞保持性ePTFE膜被约束在环中。将图案化的网格放置在ePTFE膜的表面上以产生掩模。网格的开放区域转化为由热塑性结构支持件产生的覆盖区域。通过使用金属筛将氟化乙烯丙烯(FEP)粉末均匀地施加到用掩模覆盖的约束膜上。使用具有150微米和710微米开口的金属筛。通过将经涂覆的ePTFE膜在300℃的烘箱中放置10分钟来熔化并固化FEP涂层粉末。然后去除掩模。三维结构支持件保留在细胞保持膜的表面上。
实施例3
从三层ePTFE复合材料切割样品A、B、C和D,每个约1”×2”(约2.5cm×5cm),所述三层ePTFE复合材料包括具有结构间隔物的内层和如表1所定义的两个外层。内层位于两个外层之间(即,内层每侧上一个)。膜性质列于表1中。
表1
将厚度为4密耳(约100微米)的氟化乙烯丙烯(FEP)薄膜的冲切片以平行方式并邻近膜样品的外层放置以形成堆叠体。然后将每个堆叠体与硅酮模板上列出的装置几何形状对齐并脉冲热粘结。通过在90psi(约6.2巴或620.5kPa)下沿所需的密封几何形状压缩材料堆叠体并在375℃下加热30秒来形成周边密封部。
实施例4
从三层ePTFE复合材料切割约1”×2”(约2.5cm×5cm)的样品,所述三层ePTFE复合材料包括两个外层和具有结构间隔物的内层。内层位于两个外层之间(即,内层每侧上一个)。膜性质列于表2中。将厚度为4密耳(约100微米)的氟化乙烯丙烯(FEP)薄膜的冲切片以平行方式并邻近ePTFE复合膜的外层放置以形成堆叠体。然后将堆叠体与硅酮模板上列出的装置几何形状对齐并脉冲热粘结。通过在90psi(约6.2巴或620.5kPa)下沿所需的密封几何形状压缩堆叠体并在375℃下加热30秒来形成周边密封部。在密封几何形状的远端间隙处,通过将0.047”(约1.2mm)(内径)×0.059”(约1.5mm(外径))的FEP管插入ePTFE复合膜外层之间的0.045”(约1.1mm)的钢芯轴上来形成端口。使用加热至330℃约5秒的具有在夹钳中用2.25mm线孔改造的手持件4C的M10型HOTweezers热剥线器[加州西湖村明成公司(Meisei Corporation,Westlake Village,CA)],将平面周边密封部粘结到FEP端口。然后去除钢芯轴。装置内部通过端口连接到环境。
表2
实施例5
通过将不同膜的层与氟化乙烯丙烯(FEP)的不连续含氟聚合物层结合在一起来制备多层膨胀型PTFE(ePTFE)膜。第一层(紧密层)由具有较小孔尺寸和表3中列出的材料性质的膜组成,基于戈尔公司(Gore)的美国专利第3,953,566号的教导进行处理。基于Branca等人的美国专利5,814,405的教导产生由较大孔尺寸的膜组成的第二层(开放层),其中,基于Bacino的国际专利申请公开WO94/13469的工艺教导将不连续的FEP层结合到该膜的表面上,同时允许该基材仍然是透气的。表3列出了该开放层的属性。然后使第一层(紧密层)与第二层(开放层)接触。不连续的FEP表面位于两个PTFE层之间,因为它们被加热到高于FEP的熔融温度,以产生粘结的多层复合膜,其最终性质在表3中鉴定。ePTFE复合膜是亲水方式(hydrophilically)处理的。
较大的孔尺寸是7.5μm,并且在ePTFE复合膜的相反侧上的较小孔尺寸为0.2μm。将ePTFE复合膜设置在3D印刷机[Makerbot Replicator 2X,购自纽约布鲁克林的麦扣波特工业公司(Makerbot Industries,Brooklyn,NY)]上,并且0.2μm孔侧面向上。
使四氟乙烯(TFE)、六氟丙烯(HFP)和偏二氟乙烯(VDF)的含氟热塑性三元共聚物的细股线(约1.75mm)熔融并印刷到ePTFE复合膜上。该图案是周边珠(perimeter bead),其设置成围绕旨在用于细胞保持的整个区域,除了留下用于细胞装载的空间之外。另外,印刷5个内部通道以形成6个死端孔。印刷的珠直径约为300μm。旨在于容纳细胞的区域的总尺寸为46mm×50mm。形成死端孔的通道从46mm长边缘延伸40mm,留下10mm的间隙以用作分配歧管。
将ePTFE复合膜置于1/8”(约3.2mm)不锈钢板材的顶部,印刷侧面向上。第二ePTFE复合膜与第一ePTFE复合膜相同并且在一侧上具有0.2μm的孔尺寸并且在相反侧上具有7.5μm的孔尺寸,其以0.2μm孔尺寸侧朝下设置在印刷设计上。将厚度为1/16”(约1.6毫米)的不锈钢板材放置在ePTFE复合膜堆叠体的顶部。在印刷区域周围设置厚度为254μm的垫片,以限制ePTFE膜堆叠体的压缩距离。将不锈钢板材、其之间的ePTFE膜堆叠体置于设定在400℉(约204℃)的热压机(购自印第安纳州沃巴什的Wabash MPI的Wabash C30H-15-CPX)中。
关闭热压机,将压力设定点设定为0.2吨(182千克),并保持关闭3分钟。然后打开热压机,取出含有ePTFE膜堆叠体的不锈钢堆叠体,并将其放在金属台上冷却。在不锈钢板材的顶部放置约2kg重量的铝,以防止冷却时变形。在打开时,观察到两个ePTFE膜与TFE、HFP和VDF的含氟热塑性三元共聚物粘结,从而形成适合于细胞包封的整体装置。
表3
实施例6
重复实施例5的过程,不同之处在于:印刷的图案是由从一端具有2mm间隔延伸的周边珠形成的尺寸为12mm×35mm的矩形,以形成填充通道。周边珠包围印刷的TFE、HFP和VDF点的含氟热塑性三元共聚物的阵列。点的直径和高度均为约300μm。在ePTFE膜上印刷19个点,并且排列成双行以及在双行之间居中的点单行,双行间隔5mm并且点组之间为4mm,单行间隔4mm并且设定为距离双行2mm。观察到在取出不锈钢板时,两个ePTFE复合膜与TFE、HFP和VDF的含氟热塑性三元共聚物粘结,从而形成适合于细胞包封的整体装置。注意,外层未致密化,并且保持多孔供于组织向内生长。
实施例7
重复实施例5的过程,不同的是在ePTFE复合膜上于在第一周边珠外约1mm处印刷周边珠。在将第二ePTFE复合膜放置在第一个印刷的ePTFE复合膜上之前,将成形为匹配周边珠之间的直径为10密耳(约0.25mm)的镍钛诺线放置在两个周边珠之间。在打开不锈钢板材时,发现镍钛诺线被包封在珠子之间。镍钛诺线为细胞包封装置构造提供了额外的刚度,并起到结构间隔物的作用。印刷的三元共聚物也起到结构间隔物的作用。
实施例8
通过将不同膜的层与氟化乙烯丙烯(FEP)的不连续含氟聚合物层结合在一起来制备多层膨胀型PTFE(ePTFE)膜。第一层(紧密层)由具有较小孔尺寸和表3中列出的材料性质的膜组成,基于戈尔公司(Gore)的美国专利第3,953,566号的教导进行处理。基于Branca等人的美国专利5,814,405的教导产生由较大孔尺寸的膜组成的第二层(开放层),其中,基于Bacino的国际专利申请公开WO94/13469的工艺教导将不连续的FEP层结合到该膜的表面上,同时允许该基材仍然是透气的。表3列出了该开放层的属性。然后使第一层(紧密层)与第二层(开放层)接触。不连续的FEP表面位于两个PTFE层之间,因为它们被加热到高于FEP的熔融温度,以产生粘结的多层复合膜,其最终性质在表3中鉴定。ePTFE复合膜是亲水方式(hydrophilically)处理的。
较大的孔尺寸是7.5μm,并且在ePTFE复合膜的相反侧上的较小孔尺寸为0.2μm。将ePTFE复合膜设置在3D印刷机[Makerbot Replicator 2X,购自纽约布鲁克林的麦扣波特工业公司(Makerbot Industries,Brooklyn,NY)]上,并且0.2μm孔侧面向上。
使四氟乙烯(TFE)、六氟丙烯(HFP)和偏二氟乙烯(VDF)的含氟热塑性三元共聚物的细股线(约1.75mm)熔融并印刷到ePTFE复合膜上。该图案是7个点,沿中心向下排列3个,间隔6毫米,双行点间隔3毫米,并且点组之间为6毫米。
将ePTFE复合膜置于1/8”不锈钢板材的顶部,印刷侧面向上。将冲切的厚度为5密耳(约0.13毫米)的TFE-HFP-VDF含氟热塑性三元聚合物放置在ePTFE复合膜的印刷侧上。第二ePTFE复合膜与第一ePTFE复合膜相同并且在一侧上具有0.2μm的孔尺寸并且在相反侧上具有7.5μm的孔尺寸,其以0.2μm孔尺寸侧朝下设置在TFE-HFP-VDF三元聚合物薄膜上。
将另一层厚度为5密耳(约0.13mm)的TFE-HFP-VDF的含氟热塑性三元共聚物薄膜放置在各ePTFE复合膜的外侧,并使用脉冲热封机(Packworld型号AO4-2565,宾夕法尼亚州拿撒勒)在合适位置密封。通过用设定在550℉(约288℃)的烙铁轻轻接触,将每个点的未附着表面粘结到ePTFE复合膜的内部,以形成能够进行细胞包封的装置。
实施例9
重复实施例1中所述的过程,不同的是:获得通过Bacino等人的美国专利第8,808,848号中所述的方法所得到的ePTFE膜,并且用于形成具有由血管形成(开放)层隔开的两个细胞保持(紧密)层的结构。由全氟烷氧基烷烃(PFA)珠形成的结构间隔物连接外保持层并产生用于在其中容纳电池的储存空间。所获得的包封装置显示在图24中。
实施例10
用于本实施例的ePTFE膜与在实施例2中所用的ePTFE膜相同。将ePTFE膜设置在脉冲热封机(Packworld型号AO4-2565)的硅酮模头上,其中细胞保持膜的三维结构支撑柱面向上。将5密耳(约0.13mm)厚的含氟热塑性聚合物(即,四氟乙烯(TFE)、六氟丙烯(HFP)和偏二氟乙烯(VDF)的含氟热塑性三元共聚物)的冲切片放置在细胞保持膜附近并与硅酮模板上的装置几何图形轮廓对齐。
通过在30psi(约2巴或206.8kPa)下沿所需的密封几何形状压缩堆叠体并在280℃下加热30秒来形成周边密封部。然后将堆叠体旋转90°,使得含氟热塑性薄膜的剩余未粘结区域与脉冲热密封带相邻。通过在30psi(约2巴或206.8kPa)下压缩堆叠体并在280℃下加热30秒来形成完成的周边密封部。
冲切周边密封部外侧的多余材料并用钢尺模头去除。构造细胞包封装置,其通过使用由热塑性聚合物产生的三维结构图案提供用于容纳细胞的内部间隔。
实施例11
制造压缩模具以制造三维模塑插入物。通过将足够量的热塑性聚合物(即,四氟乙烯(TFE)、六氟丙烯(HFP)和偏二氟乙烯(VDF)的含氟热塑性三元共聚物)放置模具中,并将经填充的模具放置在设定在400℉(约204℃)预热5分钟的热压机(Wabash C30H-15-CPX)中来构造模塑插入物。然后,关闭热压机,使得压力设定点为0.2吨(约182千克),并保持关闭1分钟。然后打开热压机,将模具放在一边冷却,直到可以取出完成的模塑插入物并修剪掉任何多余的聚合物。
通过将不同膜的层与氟化乙烯丙烯(FEP)的不连续含氟聚合物层结合在一起来制备多层膨胀型PTFE(ePTFE)膜。第一层(紧密层)由具有较小孔尺寸和表3中列出的材料性质的膜组成,基于戈尔公司(Gore)的美国专利第3,953,566号的教导进行处理。基于Branca等人的美国专利5,814,405的教导产生由较大孔尺寸的膜组成的第二层(开放层),其中,基于Bacino的国际专利申请公开WO94/13469的工艺教导将不连续的FEP层结合到该膜的表面上,同时允许该基材仍然是透气的。表3列出了该开放层的属性。然后使第一层(紧密层)与第二层(开放层)接触。不连续的FEP表面位于两个PTFE层之间,因为它们被加热到高于FEP的熔融温度,以产生粘结的多层复合膜,其最终性质在表3中鉴定。然后使第一层(紧密层)与第二层(开放层)接触。不连续的FEP表面位于两个PTFE层之间,因为它们被加热到高于FEP的熔融温度,以产生粘结的多层复合膜,其最终性质在表3中鉴定。ePTFE复合膜是亲水方式(hydrophilically)处理的。
将ePTFE复合膜设置在脉冲热封机(Packworld型号AO4-2565)的硅酮模头上,其中细胞保持(紧密)膜面向上。将5密耳(约0.13mm)厚的热塑性聚合TFE-HFP-VDF三元共聚物的冲切片放置在细胞保持(紧密)膜附近并与硅酮模板上的装置几何图形轮廓对齐。将模塑的插入物置于含氟热塑性薄膜的冲切口内。与第一ePTFE复合膜相同的第二ePTFE复合膜放置在模塑插入物的顶部上,并且开放层面向上。
通过在30psi(约2巴或206.8kPa)下沿所需的密封几何形状压缩堆叠体并在280℃下加热30秒来形成周边密封部。通过用设定在550℉(约288℃)的烙铁轻轻接触,将每个柱的未附着表面粘结到ePTFE复合膜的内部。
然后将堆叠体旋转90°,使得含氟热塑性TFE-HFP-VDF三元聚合物薄膜的剩余未粘结区域与脉冲热密封带相邻。通过在30psi(约2巴或206.8kPa)下压缩堆叠体并在280℃下加热30秒来形成完成的周边密封部。
冲切周边密封部外侧的多余材料并用钢尺模头去除。所获得的包封装置显示在图25中。
实施例12
使用非接触表面扫描方法(Keyence VR-3000 3D Macroscope)表征本文所述的细胞包封装置的压力偏转。
使样品细胞包封装置附着到钝针上,并通过立体光刻装置固定到定制的3D印刷机上,以使得用于评估的样品稳定。在加压之前,各装置的样品表面均用IPA/H20溶液润湿。将样品装置加压至1psi(约0.3巴或6.9kPA),并测量偏转(即,从ePTFE膜到装置腔中心的距离)。在具有结构支持件和储存器的各种样品细胞包封装置上产生数据,用于与对照样品比较。数据绘制在图26中。与没有任何内部支持体的装置相比,确定内部结构支持件和/或储存器的添加使得偏转(从ePTFE膜到装置腔中心的距离)显著最小化。
本申请的发明还可以通过如下进行描述:
1.一种细胞包封装置,其包含:
第一层,所述第一层沿第一层一部分周边并沿第二层一部分周边密封至第二层,从而限定室,该室包括第一内表面和相对的第二内表面,其中在室中第一内表面与第二内表面分隔开;
设置在室中的结构间隔物,以沿着室长度和/或宽度保持第一内表面和第二内表面之间的平均距离,其中,结构间隔物还限定了室中用于放置细胞的至少一个储存空间。
2.如要求1所述的细胞包封装置,
-还包括与储存空间流体连通的至少一个端口;或者
-还包括在所述至少一个储存空间中的多个细胞;或者
-其中,第一层和第二层不受细胞向内生长的渗透;或者
-其中所述结构间隔物包含透氧材料;或者
-其中,所述包封装置具有大致管状的构造;或者
-其中,结构间隔物在施加的力下保持所述平均距离;或者
-其中,结构间隔物包含多孔材料;或者
-其中,结构间隔物包含形状记忆材料;或者
-其中,第一和第二内表面之间的平均距离为至少约50微米;或者
-其中,装置包括相互连接的多个储存空间;或者
-其中,装置包括离散的至少两个储存空间;或者
-其中,结构间隔物包含多根纤维;或者
-其中,结构间隔物包含热塑性聚合物的3D印刷珠;或者
-其中,结构间隔物包括含有结构约束体的三维织造织物。
3.如要求1所述的细胞包封装置,其中,第一层和第二层中的至少一个是复合层,该复合层包括:
a)外多孔层;以及
b)与外多孔层相邻的内多孔层,其中,内多孔层的孔隙率小于外多孔层,并且其中,一部分内多孔层是第一或第二内表面。
4.如要求3所述的细胞包封装置,其中,第一层和第二层两者都是复合层。
5.如要求4所述的细胞包封装置,
-其中,外多孔层足够多孔以允许来自患者的血管组织在外多孔层的孔内生长直至内多孔层,但是不会穿过内多孔层;或者
-其中,内多孔层不受细胞向内生长的渗透;或者
-其中,所述内多孔层和所述外多孔层中的至少一个包含膨胀型聚四氟乙烯。
6.如要求1所述的细胞包封装置,其中,第一层和第二层中的至少一个包含生物可吸收材料。
7.如要求6所述的细胞包封装置,
-其中,生物可吸收材料是粉末形式的;或者
-其中,生物可吸收材料是筛形式的。
8.如要求4所述的细胞包封装置,其中,结构间隔物粘附至第一和第二复合层的内多孔层。
9.如要求8所述的细胞包封装置,其中,粘附的结构间隔物不会渗透到第一和第二复合层的内多孔层的孔中。
10.如要求1所述的细胞包封装置,其中,结构间隔物包含非多孔材料。
11.如要求10所述的细胞包封装置,其中,非多孔材料包括:氟化乙烯丙烯、四氟乙烯-(全氟烷基)乙烯基醚、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚偏二氟乙烯和它们的组合。
本发明可以通过如下进行进一步说明:
1.一种细胞包封装置,其包含:
第一层,所述第一层沿第一层一部分周边并沿第二层一部分周边密封至第二层,从而限定室,该室包括第一内表面和相对的第二内表面,其中在室中第一内表面与第二内表面分隔开;以及
设置在室中的结构间隔物,以保持第一内表面和第二内表面之间的平均距离,其中,结构间隔物还限定了室中用于放置细胞的至少一个储存空间,并且结构间隔物的高度与基部纵横比为1/5至10/1。
2.如要求1所述的细胞包封装置,
-还包括与储存空间流体连通的至少一个端口;或者
-还包括在所述至少一个储存空间中的多个细胞;或者
-其中,第一层和第二层不受细胞向内生长的渗透;或者
-其中所述结构间隔物包含透氧材料;或者
其中,所述包封装置具有大致管状的构造;或者
-其中,结构间隔物在施加的力下保持所述平均距离;或者
-其中,结构间隔物包含多孔材料;或者
-其中,结构间隔物包含形状记忆材料;或者
-其中,第一和第二内表面之间的平均距离为至少约50微米;或者
-其中,装置包括相互连接的多个储存空间;或者
-其中,装置包括离散的至少两个储存空间;或者
-其中,结构间隔物包含多根纤维;或者
-其中,结构间隔物包含热塑性聚合物的3D印刷珠;或者
-其中,结构间隔物包括含有结构约束体的三维织造织物。
3.如要求1所述的细胞包封装置,其中,第一层和第二层中的至少一个是复合层,该复合层包括:
a)外多孔层;以及
b)与外多孔层相邻的内多孔层,其中,内多孔层的孔隙率小于外多孔层,并且其中,一部分内多孔层是第一或第二内表面。
4.如要求3所述的细胞包封装置,其中,第一层和第二层两者都是复合层。
5.如要求4所述的细胞包封装置,
-其中,外多孔层足够多孔以允许来自患者的血管组织在外多孔层的孔内生长直至内多孔层,但是不会穿过内多孔层;或者
-其中,内多孔层不受细胞向内生长的渗透;或者
-其中,所述内多孔层和所述外多孔层中的至少一个包含膨胀型聚四氟乙烯。
6.如要求1所述的细胞包封装置,其中,第一层和第二层中的至少一个包含生物可吸收材料
7.如要求6所述的细胞包封装置,
-其中,生物可吸收材料是粉末形式的;或者
-其中,生物可吸收材料是筛形式的。
8.如要求4所述的细胞包封装置,其中,结构间隔物粘附至第一和第二复合层的内多孔层。
9.如要求8所述的细胞包封装置,其中,粘附的结构间隔物不会渗透到第一和第二复合层的内多孔层的孔中。
10.如要求1所述的细胞包封装置,其中,结构间隔物包含非多孔材料。
11.如要求10所述的细胞包封装置,其中,非多孔材料包括:氟化乙烯丙烯、四氟乙烯-(全氟烷基)乙烯基醚、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚偏二氟乙烯和它们的组合。
上文已经中概括性地并且结合具体实施方式描述本申请的发明。对本领域的技术人员来说显而易见的是,可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下,对本文所述的实施方式进行各种修改和变动。因此,实施方式旨在覆盖对本发明的这些修改和变动,只要这些修改和变动在所附权利要求及其等同方案的范围之内。
Claims (25)
1.一种包封装置,其包含:
第一层,所述第一层沿第一层一部分周边并沿第二层一部分周边密封至第二层,从而限定包括第一内表面和相对的第二内表面的室,其中在室中第一内表面与第二内表面分隔开;
设置在室中的结构间隔物,以沿着室的长度和/或宽度保持第一内表面和第二内表面之间的平均距离,并将所述第一内表面和所述第二内表面互连,所述结构间隔物在外部压缩力和内部膨胀力下保持平均距离;以及
所述结构间隔物的高度与基部纵横比为1/5至10/1。
2.如权利要求1所述的包封装置,第一层和第二层中的至少一个是复合层,该复合层包括:
a) 外多孔细胞可渗透层;以及
b)与外多孔细胞可渗透层相邻的内细胞不可渗透层,其中,内细胞不可渗透层的孔隙率小于外细胞可渗透层,并且所述内细胞不可渗透层是所述第一和/或第二内表面。
3.如权利要求2所述的包封装置,所述结构间隔物通过粘合剂粘附,并且粘合剂不渗透到第一和第二复合层的外多孔层的孔中。
4.如权利要求1所述的包封装置,其包括多个储存空间,所述多个储存空间是流体互连的。
5.如权利要求2所述的包封装置,将要插入多个储存空间中的细胞在生物材料中微囊化。
6.如权利要求1所述的包封装置,所以第一层和第二层中的至少一个是细胞可渗透层。
7.如权利要求1所述的包封装置,所以第一层和第二层中的至少一个包括可生物吸收材料。
8.如权利要求5所述的包封装置,所述生物材料是水凝胶生物材料。
9.如权利要求1所述的包封装置,所述结构间隔物包含选自以下的材料:多孔材料、形状记忆材料、透氧材料、非多孔材料、多根纤维、热塑性聚合物的3D印刷珠、以及它们的组合。
10.如权利要求5所述的包封装置,所述多个储存空间是通过由结构间隔物形成的通道流体互连的。
11.如权利要求1所述的包封装置,其中,所述结构间隔物是多孔的。
12.如权利要求1所述的包封装置,其中,所述结构间隔物限定多个储存空间,所述多个储存空间配置成接受多个细胞, 所述包封装置具有管状形状。
13.如权利要求12所述的包封装置,其中,所述多个储存空间是流体互连的。
14.如权利要求12所述的包封装置,其中,所述储存空间是离散的。
15.如权利要求12所述的包封装置,其中,所述第一层包括第一内多孔层和第一外多孔层,
所述第二层包括第二内多孔层和第二外多孔层,
所述第一和第二内多孔层不受细胞向内生长的渗透,所述第一和第二外层允许血管组织的向内生长。
16.如权利要求15所述的包封装置,其中,所述第一和第二内多孔层各自具有小于5微米的平均孔径,
所述第一和第二外多孔层各自具有大于5微米的平均孔径。
17.如权利要求15所述的包封装置,其中,所述第一和第二外多孔层允许来自患者的血管组织在第一和第二外多孔层的孔内生长直至第一和第二内多孔层,但是不会穿过第一和第二内多孔层。
18.如权利要求15所述的包封装置,其中,所述结构间隔物通过粘合剂粘附,并且粘合剂不渗透到第一和第二外多孔层的孔中。
19.如权利要求12所述的包封装置,其中,所述结构间隔物在外部压缩力和内部膨胀力下保持平均距离。
20.如权利要求12所述的包封装置,其中,所述结构间隔物包含选自以下的材料:多孔材料、形状记忆材料、透氧材料、非多孔材料、多根纤维、热塑性聚合物的3D印刷珠、以及它们的组合。
21.如权利要求12所述的包封装置,其中,所述第一层和第二层中的至少一个包括内多孔层和外多孔层。
22.如权利要求21所述的包封装置,其中,所述第一层和第二层中的至少一个由细胞保持层组成。
23.如权利要求21所述的包封装置,其中,所述内多孔层的平均孔径小于5微米, 并且
所述外多孔层的平均孔径大于5微米。
24.如权利要求15所述的包封装置,其中,所述第一内多孔层、第一外多孔层、第二内多孔层和第二外多孔层各自由细胞保持层组成,所述包封装置包括由血管形成材料制成的壳体。
25.如权利要求12所述的包封装置,其中,所述结构间隔物保持第一直径至第二直径的平均距离。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111616102.2A CN114452451B (zh) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | 包含结构间隔物的细胞包封装置 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662419148P | 2016-11-08 | 2016-11-08 | |
US62/419,148 | 2016-11-08 | ||
US15/806,099 | 2017-11-07 | ||
US15/806,099 US10849731B2 (en) | 2016-11-08 | 2017-11-07 | Cell encapsulation devices containing structural spacers |
CN202111616102.2A CN114452451B (zh) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | 包含结构间隔物的细胞包封装置 |
PCT/US2017/060497 WO2018089399A1 (en) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | Cell encapsulation devices containing structural spacers |
CN201780082534.5A CN110167607B (zh) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | 包含结构间隔物的细胞包封装置 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780082534.5A Division CN110167607B (zh) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | 包含结构间隔物的细胞包封装置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114452451A CN114452451A (zh) | 2022-05-10 |
CN114452451B true CN114452451B (zh) | 2023-05-02 |
Family
ID=62065847
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111616102.2A Active CN114452451B (zh) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | 包含结构间隔物的细胞包封装置 |
CN201780082534.5A Active CN110167607B (zh) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | 包含结构间隔物的细胞包封装置 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780082534.5A Active CN110167607B (zh) | 2016-11-08 | 2017-11-08 | 包含结构间隔物的细胞包封装置 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10849731B2 (zh) |
EP (3) | EP3666297B1 (zh) |
JP (3) | JP6817432B2 (zh) |
KR (4) | KR102310831B1 (zh) |
CN (2) | CN114452451B (zh) |
AU (4) | AU2017359161B2 (zh) |
CA (3) | CA3178107A1 (zh) |
WO (1) | WO2018089399A1 (zh) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2653241T3 (es) | 2009-08-28 | 2018-02-06 | Sernova Corporation | Métodos y dispositivos para trasplante celular |
US10507101B2 (en) | 2014-10-13 | 2019-12-17 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Valved conduit |
US10849731B2 (en) * | 2016-11-08 | 2020-12-01 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Cell encapsulation devices containing structural spacers |
CA3042495A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Viacyte, Inc. | Pdx1 pancreatic endoderm cells in cell delivery devices and methods thereof |
US11351058B2 (en) | 2017-03-17 | 2022-06-07 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Glaucoma treatment systems and methods |
CN110831656A (zh) * | 2017-05-04 | 2020-02-21 | 吉纳生命科学公司 | 稳健的可植入气体递送装置和方法、系统以及包括该装置的装置 |
US10744313B2 (en) * | 2017-07-27 | 2020-08-18 | University Of Utah Research Foundation | Therapeutic delivery device |
US10939990B2 (en) * | 2017-11-28 | 2021-03-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Graft material having selectively advanced permeability structure and method |
US11793622B2 (en) * | 2018-05-08 | 2023-10-24 | Michael J. Dalton | Artificial interstitium device |
AU2019284293B2 (en) | 2018-06-11 | 2022-08-11 | W. L. Gore & Associates, Inc. | In vivo adjustment mechanism and associated systems and methods |
CN112654331A (zh) | 2018-08-22 | 2021-04-13 | 波士顿科学国际有限公司 | 包括多孔管的细胞包封装置 |
JP2021534902A (ja) * | 2018-08-29 | 2021-12-16 | ダブリュ.エル.ゴア アンド アソシエイツ, インコーポレイティドW.L. Gore & Associates, Incorporated | 薬物療法デリバリーシステム及び方法 |
AU2019347913B2 (en) * | 2018-09-26 | 2022-05-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Cell encapsulation devices with controlled cell bed thickness |
US20220071920A1 (en) * | 2018-10-01 | 2022-03-10 | The Electrospinning Company Ltd | Membrane |
US11678983B2 (en) | 2018-12-12 | 2023-06-20 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Implantable component with socket |
CN114173837A (zh) * | 2019-05-31 | 2022-03-11 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 生物相容性膜复合材料 |
CA3139585C (en) * | 2019-05-31 | 2024-01-23 | W. L. Gore & Associates, Inc. | A biocompatible membrane composite |
EP3976236A1 (en) * | 2019-05-31 | 2022-04-06 | W.L. Gore & Associates Inc. | A biocompatible membrane composite |
CN114401752B (zh) * | 2019-05-31 | 2023-04-04 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 具有受控氧扩散距离的细胞封装装置 |
EP4041127A1 (en) * | 2019-10-10 | 2022-08-17 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Cell encapsulation devices |
KR20220080154A (ko) * | 2019-10-15 | 2022-06-14 | 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드 | 비외상적 제거 가능 세포 캡슐화 디바이스 |
CN117157055A (zh) * | 2021-02-25 | 2023-12-01 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于保持生物部分的可几何变形的可植入封围装置 |
WO2022251603A1 (en) | 2021-05-27 | 2022-12-01 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Drug therapy delivery systems and methods |
CN117916359A (zh) * | 2021-08-16 | 2024-04-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 巨囊化装置 |
US20230173764A1 (en) * | 2021-12-08 | 2023-06-08 | Medtronic Inc. | Surgical system and methods of use |
WO2023118360A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Universiteit Maastricht | Immunoprotective type implantable cell delivery device |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993019700A1 (en) * | 1992-04-01 | 1993-10-14 | Baxter International Inc. | Systems and methods for cell implants |
WO2013181424A1 (en) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Neurotech Usa, Inc. | Cryopreserved implantable cell culture devices and uses thereof |
CN105073000A (zh) * | 2012-12-28 | 2015-11-18 | 葡萄糖传感器公司 | 用于促进可植入式传感器中细胞生长的设备 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA962021A (en) | 1970-05-21 | 1975-02-04 | Robert W. Gore | Porous products and process therefor |
DE4139862A1 (de) | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Martin Gmbh Fuer Umwelt- Und Energietechnik, 8000 Muenchen, De | Verfahren zur regelung der eingabemenge eines behandlungsmediums zur verminderung des stickoxidgehaltes in den abgasen von verbrennungsprozessen |
AU4408693A (en) | 1992-12-10 | 1994-07-04 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Composite article |
WO1996032076A1 (en) * | 1995-04-11 | 1996-10-17 | Baxter Internatonal Inc. | Tissue implant systems |
EP0773753B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-10-08 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | An implantable containment apparatus for a therapeutical device |
US5626561A (en) | 1995-06-07 | 1997-05-06 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Implantable containment apparatus for a therapeutical device and method for loading and reloading the device therein |
US5814405A (en) | 1995-08-04 | 1998-09-29 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Strong, air permeable membranes of polytetrafluoroethylene |
DE69610646T2 (de) * | 1996-05-28 | 2001-05-23 | Biosil A G | Verfahren zur einkapselung lebender tierischer zellen |
US7192450B2 (en) | 2003-05-21 | 2007-03-20 | Dexcom, Inc. | Porous membranes for use with implantable devices |
WO2003037400A2 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Ventrigraft Inc | Methods and device compositions for the recruitment of cells to blood contacting surfaces in vivo |
AU2006252402B2 (en) * | 2005-06-02 | 2010-11-18 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Prevascularized devices and related methods |
EP2310063B1 (en) * | 2008-07-03 | 2016-09-28 | Vesseltek Biomedical, LLC | Controlled and localized release of retinoids to improve neointimal hyperplasia |
CN102282254B (zh) | 2008-11-14 | 2015-12-16 | 维赛特公司 | 源于人多能干细胞的胰腺细胞的包封 |
US10206813B2 (en) * | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US8808848B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-08-19 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Porous article |
JP5852655B2 (ja) * | 2010-09-27 | 2016-02-03 | エヌエスジーン・アクティーゼルスカブNsGene A/S | 支持・放射状拡散スカフォールディングを備える埋込み型細胞デバイス |
US9259435B2 (en) | 2012-08-31 | 2016-02-16 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Reactive oxidative species generating materials and methods of use |
JP6234485B2 (ja) | 2013-03-07 | 2017-11-22 | ヴィアサイト インコーポレイテッド | 3次元大収容力細胞封入デバイスアセンブリー |
JP6325649B2 (ja) * | 2013-04-24 | 2018-05-16 | ネステク ソシエテ アノニム | カプセル化デバイス |
CN114344244A (zh) * | 2015-03-23 | 2022-04-15 | 加利福尼亚大学董事会 | 薄膜细胞包囊装置 |
US10849731B2 (en) | 2016-11-08 | 2020-12-01 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Cell encapsulation devices containing structural spacers |
-
2017
- 2017-11-07 US US15/806,099 patent/US10849731B2/en active Active
- 2017-11-08 JP JP2019523550A patent/JP6817432B2/ja active Active
- 2017-11-08 KR KR1020197016400A patent/KR102310831B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-08 KR KR1020227004098A patent/KR102450753B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-08 KR KR1020217030897A patent/KR102361522B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-08 EP EP20155639.6A patent/EP3666297B1/en active Active
- 2017-11-08 CA CA3178107A patent/CA3178107A1/en active Pending
- 2017-11-08 AU AU2017359161A patent/AU2017359161B2/en active Active
- 2017-11-08 KR KR1020227033401A patent/KR102548648B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-08 CA CA3116038A patent/CA3116038A1/en active Pending
- 2017-11-08 CN CN202111616102.2A patent/CN114452451B/zh active Active
- 2017-11-08 WO PCT/US2017/060497 patent/WO2018089399A1/en unknown
- 2017-11-08 CA CA3042437A patent/CA3042437C/en active Active
- 2017-11-08 EP EP17817940.4A patent/EP3538167B1/en active Active
- 2017-11-08 EP EP23169082.7A patent/EP4218842A1/en active Pending
- 2017-11-08 CN CN201780082534.5A patent/CN110167607B/zh active Active
-
2020
- 2020-04-16 AU AU2020202578A patent/AU2020202578B2/en active Active
- 2020-10-14 US US17/069,899 patent/US20210022846A1/en active Pending
- 2020-10-30 JP JP2020182497A patent/JP7231597B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-21 AU AU2021200410A patent/AU2021200410B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-26 JP JP2022072463A patent/JP7419430B2/ja active Active
- 2022-12-15 AU AU2022287627A patent/AU2022287627B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993019700A1 (en) * | 1992-04-01 | 1993-10-14 | Baxter International Inc. | Systems and methods for cell implants |
WO2013181424A1 (en) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Neurotech Usa, Inc. | Cryopreserved implantable cell culture devices and uses thereof |
CN105073000A (zh) * | 2012-12-28 | 2015-11-18 | 葡萄糖传感器公司 | 用于促进可植入式传感器中细胞生长的设备 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Hasan Uludag等.Technology of mammalian cell encapsulation.《Advanced Drug Delivery Reviews 》.2000,第42卷第29-64页. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114452451B (zh) | 包含结构间隔物的细胞包封装置 | |
KR102458305B1 (ko) | 이식 가능한 캡슐화 디바이스 | |
CN112770697B (zh) | 具有可控细胞床厚度的细胞封装设备 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |