KR20220025138A - 구조적 스페이서를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스 - Google Patents

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KR20220025138A
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에드워드 에이치. 컬리
로렌 잠보티
베르나데트 파슨스
폴 디. 드럼헬러
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
더블유.엘.고어 앤드 어소시에이츠 게엠베하
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Abstract

환자에게, 예컨대 조직 층에 삽입하기 위해 복수의 세포를 수용 및 보유하기 위한 이식 가능한 격납 장치가 개시되어 있다. 디바이스는, 챔버의 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리를 유지하기 위해, 그리고 챔버 내에의 세포의 배치를 위한 하나 이상의 저장소 공간을 획정하기 위해, 그 안에 구조적 스페이서를 갖는 챔버를 포함한다.

Description

구조적 스페이서를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스{CELL ENCAPSULATION DEVICES CONTAINING STRUCTURAL SPACERS}
본 발명은 일반적으로 의료 디바이스의 분야, 구체적으로 세포를 캡슐화 및 환자에게 이식하기 위한 구조적 스페이서를 포함하는 디바이스에 관한 것이다.
생물학적 요법은 말초 혈관 질환, 동맥류, 심장 질환, 알츠하이머 및 파킨슨 질환, 자폐증, 실명, 당뇨병 및 기타 병리의 치료를 위한 점점 더 실용적인 방법이다.
일반적으로 생물학적 요법에 관하여, 세포, 바이러스, 바이러스 벡터, 박테리아, 단백질, 항체 및 기타 생체활성 모이어티는 생체활성 모이어티를 환자의 조직층에 배치하는 외과적 또는 중재적 방법에 의해 환자에게 투입될 수 있다. 종종 생체활성 모이어티는 우선 디바이스에 배치한 후 환자에게 삽입된다. 대안으로, 디바이스는 우선 환자에게 삽입된 후 추후에 생체활성 모이어티가 추가될 수 있다.
공지의 캡슐화 디바이스는 세포를 루멘 내에 분배하고, 세포에 대한 개방 공간을 유지하기 위해 디바이스의 루멘 내에 스페이서를 포함하며, 여기서 스페이서는 자유 부유 메쉬, 발포체 또는 직물의 형태로 존재한다. 그러한 스페이서는 루멘 및 응집체 내에서 이동할 수 있어서, 그의 의도한 목적에 대한 그의 유용성을 감소시킨다. 기타 세포 캡슐화 디바이스는 루멘 및 내부 용접체를 포함한다. 내부 용접체는 세포를 루멘 내에 더 잘 분포시기 위해 루멘을 구분하지만, 디바이스를 하나 이상의 위치에서 압축시켜서 이를 수행하고, 이것이 루멘의 내부 용적을 감소시킨다. 그러한 내부 용적의 감소는 외부 혈관화 표면의 불연속성 및 중단을 야기할 수 있다.
세포 및/또는 기타 생물학적 모이어티를 캡슐화하며, 디바이스의 단면 두께 및 외부면을 유지한 채 변형 및 편향을 방지하기 위해 구조적으로 보강되는 디바이스에 대한 수요가 여전히 존재한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "발명" 및 "본 발명"은 본원의 주제 및 하기 청구범위 모두를 광의로 지칭하고자 한다. 그러한 용어를 포함하는 기재는 본원에 기재된 주제를 한정하지 않거나 또는 하기 특허 청구범위의 의미 또는 범주를 제한하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명의 내용은 본 발명의 다양한 측면의 전체적인 개요이며, 하기 발명의 상세한 설명 부문에 추가로 기재된 몇몇 개념을 도입한다. 본 발명의 내용은 청구된 주제의 핵심 또는 본질적인 특징을 식별하고자 하는 것이 아니며, 청구된 주제의 범주를 결정하기 위해 별도로 사용하기 위한 것이 아니다. 주제는 전체 명세서, 임의의 또는 전체 도면 및 각각의 청구범위의 적절한 부분으로의 인용에 의해 이해되어야 한다.
본원에는 그 주변부의 일부를 따라 밀봉된 제1층 및 제2층, 제1층과 제2층 사이에 위치하는 챔버 및, 제1층 및 제2층을 분리하기 위해 챔버 내에 배치된 구조적 스페이서를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스가 기재되어 있다. 챔버는 일정 거리에 의해 이격된 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면을 포함한다. 추가로, 구조적 스페이서는 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리를 유지한다. 몇몇 실시양태에서, 제1의 내부 표면, 제2의 내부 표면 및 구조적 스페이서는 챔버 내에 세포를 배치 및 보유하기 위한 저장소 공간을 획정한다. 세포 캡슐화 디바이스는 저장소 공간과 유체 연통하는 하나 이상의 포트를 추가로 포함한다. 포트는 생물학적 모이어티를 함유하는 유체가 세포 캡슐화 디바이스로 전달될 수 있도록, 제1층과 제2층 사이에 또는 제1층 및 제2층을 통해 챔버로의 접근을 허용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 적어도 2개의 저장소 공간을 획정한다. 예를 들면, 구조적 스페이서는 복수의 저장소 공간을 획정할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 저장소 공간은 상호연결된다. 기타 실시양태에서, 적어도 2개의 저장소 공간은 불연속적이다(즉, 상호연결되지 않는다).
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스는 제1층 및 제2층의 밀봉된 주변부를 통해 연장된 포트를 포함한다. 대안의 실시양태에서, 포트는 제1의 층 또는 제2층을 통해 연장될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스의 제1층 및 제2층은 세포 내성장에 대하여 불침투성인 세포 보유층이다.
몇몇 실시양태에서, 제1층 및/또는 제2층은 혈관화 층이다. 상기 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스에 삽입하고자 하는 세포(들)는 마이크로캡슐화될 수 있다. 세포는 히드로겔 생체물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 천연 또는 합성 기원의 생체물질 내에 마이크로캡슐화될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 제1층 및 제2층 중 하나 이상은 복합층을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1층 및 제2층 둘다는 복합층이다. 몇몇 실시양태에서, 복합층은 외부 다공성 층 및, 외부 다공성 층에 인접하여 배치된 내부 다공성 층을 포함한다. 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스의 내부 다공성 층은 외부 다공성 층의 다공도보다 낮은 다공도를 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 내부 다공성 층의 일부는 본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스의 제1의 내부 표면 및/또는 제2의 내부 표면을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스의 외부 다공성 층은 외부 다공성 층의 공극 내에서, 내부 다공성 층을 통하지는 않지만 내부 다공성 층까지, 환자로부터의 혈관 조직의 성장을 허용하기에 충분히 다공성이다. 그래서, 내부 다공성 층은 세포 내성장에 대하여 불침투성이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스의 구조적 스페이서는 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 내부 다공성 층에 접착된다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 내부 다공성 층의 공극의 일부에 침투하면서, 외부 다공성 층이 방해받지 않게 유지하여 세포 내성장을 허용하도록 외부 다공성 층에 침투하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스는 알기네이트, 셀룰로스 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 팬비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 키토산, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 아가로스, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴로니트릴 공중합체, 폴리비닐 아크릴레이트, 예컨대 폴리에틸렌-코-아크릴산, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 개질된 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌 중합체, 다공성 테트라플루오로에틸렌(TFE) 공중합체, 다공성 폴리알킬렌, 예컨대 다공성 폴리프로필렌 및 다공성 폴리에틸렌, 다공성 폴리비닐리덴 플루오라이드, 다공성 폴리에스테르 술폰, 다공성 폴리우레탄, 다공성 폴리에스테르 및 그의 공중합체 및 조합으로 형성될 수 있는 외부 다공성 층을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스는 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌, 다공성 폴리프로필렌, 다공성 폴리에틸렌 또는 다공성 폴리비닐리덴 플루오라이드의 내부 다공성 층을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스의 구조적 스페이서는 적용된 힘 하에서 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리를 유지한다. 이롭게도, 평균 거리를 유지하는 것은 구조적 형상을 그 상태로 유지하며, 디바이스의 파열을 초래할 수 있는 변형을 방지한다. 게다가, 평균 거리 유지의 실패는 바람직하지 않은 용적 변화를 초래할 수 있다. 최적의 이격은 각종 세포 유형에 따라 변경될 것이다. 내부 표면 사이의 최적의 평균 거리가 초과될 경우, 캡슐화 디바이스 내의 몇몇 세포는 의도하지 않게 영양분 및 기타 생체분자를 수용하기에는 디바이스 벽으로부터 너무 멀리 있다. 적절한 영양분 및 산소를 수용하지 않는 세포는 사멸할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 적용된 힘은 외부 압축력인 한편, 기타 실시양태에서 적용된 힘은 내부 팽창력일 수 있다. 그래서, 구조적 스페이서는 평균 거리를 유지하기 위해서는 두 힘 모두를 견딜 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스의 구조적 스페이서는 다공성 물질로 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 다공성 물질은 알기네이트, 셀룰로스 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 팬비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 키토산, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 아가로스, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴로니트릴 공중합체, 폴리비닐 아크릴레이트, 예컨대 폴리에틸렌-코-아크릴산, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 다공성의 개질된 폴리테트라플루오로에틸렌 중합체, 다공성 테트라플루오로에틸렌(TFE) 공중합체, 다공성 폴리알킬렌, 예컨대 다공성 폴리프로필렌 및 다공성 폴리에틸렌, 다공성 폴리비닐리덴 플루오라이드, 다공성 폴리에스테르 술폰, 다공성 폴리우레탄, 다공성 폴리에스테르 및 그의 공중합체 및 조합이다.
대안의 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스의 구조적 스페이서는 비다공성 물질로 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 비다공성 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 용융-가공성 플루오로중합체, 예컨대 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP), 테트라플루오로에틸렌-(퍼플루오로알킬) 비닐 에테르(PFA), 에틸렌과 테트라플루오로에틸렌의 교호 공중합체(ETFE), 테트라플루오로에틸렌(TFE), 헥사플루오로프로필렌(HFP) 및 비닐리덴 플루오라이드의 삼원공중합체(THV), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 및 그의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 비다공성 물질은 플루오르화된 에틸렌 프로필렌, 테트라플루오로에틸렌-(퍼플루오로알킬) 비닐 에테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 그의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스는 각각 독립적으로 표면적을 갖는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면을 포함한다. 표면적은 세포 및/또는 이식 부위의 크기 및 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리에 의존하여 변경될 수 있다. 표면적은 사용되는 특정한 세포 요법 및 치료 요구를 충족하는데 필요한 세포의 생산성에 추가로 의존할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리는 50 미크론 이하이다. 몇몇 예에서, 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 거리는 적어도 약 50 미크론(예, 50 미크론 및 100 미크론 사이), 적어도 100 미크론(예, 100 및 150 미크론 사이), 적어도 150 미크론(예, 150 미크론 및 200 미크론 사이) 또는 적어도 200 미크론(예, 200 미크론 및 250 미크론 사이)이다. 몇몇 예에서, 평균 거리는 약 50 미크론, 100 미크론, 200 미크론, 250 미크론, 적어도 250 미크론 또는 500 미크론 또는 그보다 클 수 있다. 한 실시양태에서, 평균 거리의 유지는, 제1층을 제2층과 실질적으로 평행한 관계로 배치할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면 각각의 표면적의 적어도 일부를 덮는 구조적 스페이서를 포함한다.
첨부하는 도면은 본 개시내용의 추가의 이해를 제공하기 위해 포함되며, 본 명세서의 일부에 포함되며, 그의 일부를 구성하며, 실시양태를 예시하며, 본 기재와 함께 본 개시내용의 원리를 설명하는 기능을 한다.
도 1은 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스의 상면도의 개략적 도시이다.
도 2는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스의 단면의 개략적 도시이다.
도 3은 본원에 기재된 실시양태에 따른 복합 내부층 및 복합 외부층을 갖는 튜브형 캡슐화 디바이스의 단면의 개략적 도시이다.
도 4-10은 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스를 구성하는데 사용된 다공성 물질의 단면의 개략적 도시이다.
도 11은 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스에 사용하기 위한 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 구조적 부재를 갖는 멤브레인의 단면의 주사 전자 현미경(SEM) 화상이다.
도 12는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스에 사용하기 위한 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 구조적 부재를 갖는 멤브레인의 부분 단면의 주사 전자 현미경 (SEM) 화상이다.
도 13은 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 보유층의 표면 상에 열가소성 중합체를 분말 코팅시켜 형성된 구조적 이격 부재의 개략적 도시이다.
도 14는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스 내에서 구조적 스페이서를 형성하기 위해 정렬된 상부 복합층, 하부 복합층 및 플루오로중합체 이격 부재의 배향을 나타내는 개략적 도시이다.
도 15는 본원에 기재된 실시양태에 따른 도 14에 도시한 물질로 형성된 세포 캡슐화 디바이스의 단면도의 개략적 도시이다.
도 16A는 본원에 기재된 실시양태에 따른 플루오르화된 에틸렌 프로필렌으로 코팅된 PTFE 멤브레인 분말의 상부면의 50배 확대의 주사 전자 현미경사진(SEM)이다.
도 16B는 본원에 기재된 실시양태에 따른 플루오르화된 에틸렌 프로필렌으로 코팅된 PTFE 멤브레인 분말의 상부면의 100배 확대의 주사 전자 현미경사진(SEM)이다.
도 17A는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 보유층 상의 열가소성 중합체 분말의 선택적 부착에 의해 형성된 구조적 이격 부재의 개략적 도시이다.
도 17B는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 보유층 상의 열가소성 중합체 분말의 선택적 부착을 사용하여 세포 캡슐화 디바이스를 형성하는 부품의 배향의 개략적 도시이다.
도 17C는 본원에 기재된 실시양태에 따른 열가소성 분말에 의해 형성된 구조적 스페이서를 갖는 세포 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 18은 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 보유층 상에 열가소성 중합체를 선택적으로 내려 놓아 형성된 구조적 이격 부재의 개략적 도시이다.
도 18A는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 보유층 상에 열가소성 중합체를 프린팅하여 세포 캡슐화 디바이스를 형성하는 부품의 배향을 나타내는 개략적 도시이다.
도 18B는 본원에 기재된 실시양태에 따른 열가소성 중합체의 프린팅에 의해 형성된 구조적 스페이서를 갖는 세포 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 19는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스에 사용하기 위한 예시의 패턴으로 형성된 구조적 지지체의 단면이다.
도 20은 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스에 사용하기 위한 또 다른 예시의 패턴으로 형성된 구조적 지지체의 단면이다.
도 21A는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스에서 구조적 스페이서를 형성하는데 사용된 2성분 섬유의 단면이다.
도 21B는 본원에 기재된 실시양태에 따른 2성분 섬유를 사용하여 형성된 세포 캡슐화 디바이스의 단면이다.
도 22는 본원에 기재된 실시양태에 따른 3차원 직조 구조체를 사용하여 형성된 세포 캡슐화 디바이스의 단면이다.
도 23은 본원에 기재된 실시양태에 따른 생체흡수성 물질로부터 생성된 스크린을 도시한다.
도 24는 본원에 기재된 실시양태에 따른 실시예 9에서 생성된 세포 캡슐화 디바이스의 상면도를 나타내는 사진이다.
도 25는 본원에 기재된 실시양태에 따른 실시예 11에서 생성된 세포 캡슐화 디바이스의 상면도를 나타내는 사진이다.
도 26은 본원에 기재된 실시양태에 따른 각종 세포 캡슐화 디바이스의 압력 편향을 나타내는 그래프 도시이다.
당업계의 기술자는 본 개시내용의 다양한 측면이 의도한 기능을 수행하도록 설정된 임의의 수의 방법 및 장치에 의해 실현될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 또한, 본원에 언급된 첨부한 도면은 반드시 축척에 의해 도시한 것은 아니지만, 본 개시내용의 다양한 측면을 예시하기 위해 강조될 수 있으며, 그와 관련하여 도면은 제한으로서 간주되어서는 안된다는 점에 유의한다.
본원에는 생물학적 모이어티를 캡슐화시키기 위한 디바이스가 기재되어 있으며, 여기서 생물학적 모이어티는 환자에게, 예컨대 조직층에 이식되어 생물학적 요법을 제공한다. 또한, 본원에는 디바이스를 형성하기 위한 및 생물학적 모이어티를 디바이스에 투입하기 위한 방법이 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스는 복합층으로 형성되며, 각각은 생물학적 모이어티의 보유를 위한 내부 다공성 층 및 혈관화 및 세포 내성장을 가능케 하는 외부 다공성 층을 갖는다. 복합층은 생물학적 모이어티의 보유를 위한 저장소 공간을 획정하는 구조적 스페이서에 의해 이격된다. 기타 실시양태에서, 디바이스는 저장소 공간을 획정하는 내부 구조적 스페이서를 갖는 발포 멤브레인일 수 있다.
본원에 기재된 디바이스를 사용한 캡슐화 및 이식에 적절한 생물학적 모이어티는 세포, 바이러스, 바이러스 벡터, 유전자 요법, 박테리아, 단백질, 다당류, 항체 및 기타 생체활성 모이어티를 포함한다. 간략하게, 본원에서 생물학적 모이어티는 세포로서 언급되지만, 본 명세서에서는 생물학적 모이어티를 세포 또는 임의의 특정한 유형의 세포로 제한하지 않으며, 하기 기재는 또한 세포가 아닌 생물학적 모이어티에도 적용된다. 다양한 유형의 원핵 세포, 진핵 세포, 포유동물 세포, 비포유동물 세포 및/또는 줄기 세포는 본 발명의 세포 캡슐화 디바이스와 함께 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 히드로겔 생체물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 천연 또는 합성 기원의 생체물질 내에서 마이크로캡슐화된다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 치료적 유효한 물질을 분비한다. 그러한 물질은 호르몬, 성장 인자, 영양 인자, 신경전달물질, 림포킨, 항체 또는, 치료적 이득을 디바이스 수용체에게 제공하는 기타 세포 생성물을 포함한다. 그러한 치료적 세포 생성물의 예는 인슐린, 성장 인자, 인터류킨, 부갑상선 호르몬, 적혈구형성인자, 트랜스페린 및 인자 VIII을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 성장 인자의 비제한적인 예는 혈관 내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 활성화 인자, 전환 성장 인자, 골 형성 단백질, 액티빈, 인히빈, 섬유모세포 성장 인자, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 아교세포 세포주 유래 신경영양 인자, 성장 분화 인자-9, 표피 성장 인자 및 그의 조합을 포함한다. 본 개시내용 전체에서 용어 "세포" 또는 "세포들"은 "생물학적 모이어티" 또는 "생물학적 모이어티들" 각각으로 대체될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
세포를 캡슐화하기 위한 디바이스의 한 실시양태는 도 1에 예시되어 있다. 도 1은 그 주변부(130)의 일부를 따라 밀봉된 제1의 (상부) 층(110) 및 제2의 (하부) 층(도시하지 않음), 제1층과 제2층 사이에 배치된 챔버(도시하지 않음) 및, 밀봉된 주변부(130)를 통해 연장되며, 챔버와 유체 연통하는 포트(140)를 포함한 세포 캡슐화 디바이스(100)의 상면도의 개략적 도시이다.
도 2는 제1의 복합층(210) 및 제2의 복합층(220), 제1의 복합층 및 제2의 복합층(210, 220) 사이에 배치된 챔버(230), 제1의 복합층 및 제2의 복합층(210, 220)을 분리하기 위해 챔버(230) 내에 배치된 구조적 스페이서(240)를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스(200)의 단면의 개략적 도시이다. 챔버(230)는 거리(236)를 이격시키는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면(232, 234)을 갖는다. 제1의 복합층(210)은 외부 다공성 층(212) 및, 외부 다공성 층(212)에 인접하여 배치된 내부 다공성 층(214)을 포함한다. 제2의 복합층(220)은 또한 외부 다공성 층(220) 및 내부 다공성 층(224)을 포함한다. 제1층 및 제2층(210, 220)의 외부 다공성 층(212, 222)은 동일한 물질 또는 상이한 물질을 포함할 수 있거나 또는 이로써 형성될 수 있다. 마찬가지로, 제1의 복합층 및 제2의 복합층(210, 220)의 내부 다공성 층(214, 224)은 동일한 물질 또는 상이한 물질을 포함할 수 있거나 또는 이로써 형성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 내부 다공성 층은 외부 다공성 층의 다공도보다 낮은 다공도를 갖는다. 내부 다공성 층(214, 224)의 일부는 세포 캡슐화 디바이스(200)의 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면(232, 234)을 형성한다.
구조적 스페이서는 세포 캡슐화 디바이스의 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이에서 평균 거리를 유지한다. 본원에 사용된 바와 같은 구절 "평균 거리"는 세포가 존재하며, 상기 치수 전체에 걸쳐 두께가 실질적으로 일정한 세포 캡슐화 디바이스의 챔버에서 길이 및/또는 폭(또는 제1의 직경 및 제2의 직경 또는 기타 선택된 치수)에 걸쳐 제1의 복합층(또는 제1의 내부 표면) 및 제2의 복합층(또는 제2의 내부 표면) 사이에서의 거리를 기재하는 것을 의미한다. 하기 논의한 바와 같이, 세포가 존재하는 세포 캡슐화 디바이스의 챔버 내의 길이 및/또는 폭 내에서의 국한된 영역은 두께가 변경될 수 있으나, 평균 거리는 동일하게 유지된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "챔버"는 제1의 세포 보유층(예, 제1의 내부 다공성 층 또는 세포 보유층) 및 제2의 세포 보유층(예, 제2의 내부 다공성 층 또는 세포 보유층) 사이에서의 세포 캡슐화 디바이스 내에서 및 세포 또는 기타 생물학적 모이어티의 배치가 발생되는(또는 세포 또는 기타 생물학적 모이어티가 존재하는) 세포 캡슐화 디바이스의 주변부 내에서의 전체 부위를 획정하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 제1의 내부 표면(232), 제2의 내부 표면(234) 및 구조적 스페이서(240)는 챔버(230) 내에서 세포(도시하지 않음)의 배치를 위한 복수의 저장소 공간(250)을 획정한다. 저장소 공간(250)은 각종 저장소 공간(250)으로의 세포의 유동을 허용하도록 상호연결될 수 있다.
도 3은 내부층(310) 및 외부층(320) 및, 내부층 및 외부층(310, 320) 사이에 위치한 세포 격납층(330)을 포함하는 예시의 튜브형 세포 캡슐화 디바이스(300)의 단면의 개략적 도시이다. 제1 복합층(310)은 외부 다공성 층(312) 및 외부 다공성층(312)에 인접하여 배치된 내부 다공성 층(314)을 포함한다. 제2 복합층(320) 역시 외부 다공성 층(322) 및 내부 다공성 층(324)을 포함한다. 챔버(330)는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면(342, 344) 각각의 사이에 위치하며, 디바이스(300)의 기하학적 변화 중에 거리(335)를 유지하며, 세포(또는 기타 생물학적 모이어티)의 배치를 위한 복수의 저장소 공간을 획정하는 구조적 스페이서(340)를 포함한다. 구조적 스페이서는 제1의 직경으로부터 제2의 직경까지의 평균 거리(335)를 유지한다. 한 실시양태에서, 분리 거리(335)의 유지는 외부층과의 실질적으로 평행한 관계로 내부층을 배치할 수 있다. 구조적 스페이서(340)는 세포 격납층(330) 내에서 세포(도시하지 않음)의 배치를 위한 복수의 저장소 공간(350)을 획정한다.
몇몇 실시양태에서, 제1층 및 제2층의 내부 다공성 층은 세포 내성장에 대하여 불침투성이다. 에를 들면, 몇몇 실시양태에서, 내부 다공성 층 둘다는 혈관 내성장을 방지하도록 하기에 충분히 작은 평균 공극 크기를 갖는다. 본원에서, 혈관 내성장을 제한 또는 방지하는 층은 "조밀한" 층으로 지칭될 수 있다. 내부 다공성 층의 평균 공극 크기는 기공도에 의해 측정시 약 5 미크론 미만, 약 1 미크론 미만, 약 0.8 미크론 미만, 약 0.5 미크론 미만, 약 0.3 미크론 미만 또는 약 0.1 미크론 미만일 수 있다. 작은 공극 크기는 내부 다공성 층이 챔버 내에 배치된 세포를 세포 캡슐화 디바이스의 내부에 유지하기 위한 세포 보유층으로서 작용하도록 하며, 영양분 및 기타 생체분자가 들어가게 하고, 세포 폐기물 및 치료적 생성물은 배출되도록 한다. 그러한 층은 종종 본원에서 세포 보유층으로서 지칭된다.
몇몇 실시양태에서, 외부 다공성 층 둘다는 환자로부터의 혈관 조직의 성장이 외부 다공성 층의 공극으로 허용하기에 충분히 다공성이다. 하나 또는 둘다의 외부 다공성 층은 혈관 조직의 내성장을 허용하기에 충분히 큰 평균 공극 크기를 갖는다. 여기서, 혈관 내성장을 허용하기에 충분히 큰 개구부를 갖는 층은 "개방" 층으로서 지칭될 수 있다. 몇몇 비제한적인 예에서, 외부 다공성 층의 공극 크기는 기공도에 의해 측정시 약 5.0 미크론 초과, 약 7.0 미크론 초과 또는 약 10 미크론 초과이다. 외부 다공성 층을 통한 혈관 조직의 내성장은 신체로부터 디바이스 내에서 캡슐화된 세포로 영양분 및 생체분자 전달을 돕는다. 그러한 층은 본원에서 혈관화 층으로 지칭될 수 있다.
각종 세포 유형은 본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스의 다공성 물질의 혈관화 층으로 성장될 수 있다. 특정한 다공성 물질로 성장하는 우세한 세포 유형은 주로 이식 부위, 물질의 조성 및 투과율 및 임의의 생물학적 인자, 예컨대 시토킨 및/또는 세포 부착 분자, 예를 들면 물질에 혼입되거나 또는 다공성 물질(들)을 통해 투입될 수 있는 것에 의존한다. 몇몇 실시양태에서, 혈관 내피는 세포 캡슐화 디바이스에 사용하기 위해 다공성 물질로 성장하는 우세한 세포 유형이다. 모세혈관망 형태의 혈관 내피 세포의 잘 설정된 모집단에 의한 다공성 물질의 혈관화는 환자의 조직으로부터 세포 보유층 전체에 걸쳐서가 아니라 장치의 내부 표면에 매우 근접한 물질에 및 그러한 물질의 두께 전체에 걸쳐 물질의 신생혈관증식의 결과로서 발생하는 것을 돕는다.
몇몇 실시양태에서, 제1층 및 제2층(210, 220) 중 단 1개만이 복합층이다. 예를 들면 제1층(210)은 혈관화 층인 외부 다공성 층 및 세포 보유층인 내부 다공성 층을 포함하는 복합층일 수 있는 한편, 제2층은 세포 보유층만을 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제1층 및 제2층 중 어느 것도 복합층이 아니며, 그보다는 단지 세포 보유층을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 제1의 층 또는 제2층 어느 것도 복합층이 아니다. 그 대신에, 제1층 및/또는 제2층은 혈관화 층이 된다(이는 세포 캡슐화 디바이스로의 일부 정도의 숙주 세포 침투 및 혈관화를 허용한다). 그러한 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스에 삽입하고자 하는 세포는 마이크로캡슐화될 수 있으며, 이는 숙주 면역 반응으로부터 세포에 대한 단리를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 히드로겔 생체물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 천연 또는 합성 기원의 생체물질 내에서 마이크로캡슐화될 수 있다. 그 결과, 별도의 세포 보유층은 세포 캡슐화 디바이스로부터 생략될 수 있다.
세포 캡슐화 디바이스가 세포 보유층만을 포함하며, 혈관화 층(들)은 포함하지 않는 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스는 환자 내에 배치되거나 또는 배치될 수 있으며, 혈관 조직의 내성장을 허용하는 혈관화 물질로부터 생성되는 하우징과 함께 임의로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 하우징은 세포 캡슐화 디바이스가 하우징에 삽입되기 이전에 혈관화를 허용하기에 충분한 시간 기간 동안 환자에게 이식될 수 있다. 기타 실시양태에서, 디바이스 및 하우징은 환자에게 함께 삽입될 수 있다.
외부 다공성(혈관화) 층뿐 아니라, 내부 다공성(세포 보유) 층으로서 유용한 물질은 알기네이트, 셀룰로스 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 팬비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 키토산, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 아가로스, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴로니트릴 공중합체, 폴리비닐 아크릴레이트, 예컨대 폴리에틸렌-코-아크릴산, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 다공성의 개질된 폴리테트라플루오로에틸렌 중합체, 다공성 테트라플루오로에틸렌(TFE) 공중합체, 다공성 폴리알킬렌, 예컨대 다공성 폴리프로필렌 및 다공성 폴리에틸렌, 다공성 폴리비닐리덴 플루오라이드, 다공성 폴리에스테르 술폰(PES), 다공성 폴리우레탄, 다공성 폴리에스테르, 다공성 PPX(ePPX), 다공성 초고 분자량 폴리에틸렌(eUHMWPE), 다공성 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(eETFE), 다공성 비닐리덴 플루오라이드(eVDF), 다공성 폴리락트산(ePLLA) 및 그의 공중합체 및 조합뿐 아니라, 섬유 또는 야안의 직조 또는 부직 수집물 또는 섬유상 매트릭스를 단독으로 또는 조합하여 포함하나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 외부 다공성 층은 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(예, ePTFE 멤브레인)이다. 기타 실시양태에서, 외부 다공성 층으로서 유용한 물질은 생체물질 직물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스의 내부층 및 외부층(210, 220) 중 하나 또는 둘다는 선택적 체질 및/또는 다공성 성질을 갖는 다공성 물질로 주로 또는 전적으로 생성된다. 다공성 물질은 예를 들면 주로 크기에 기초하여 물질을 통해 용질, 생화학적 물질, 바이러스 및 세포의 통과를 제어한다. 다공성 물질의 비제한적인 예는 생체물질 직물을 포함한 내부층 및 외부층에 대하여 상기 명시된 물질 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다공성 물질이 그의 두께의 일부를 통하여서만 다공성인 실시양태에서, 다공성 멤브레인의 분자량 컷오프 또는 체질 성질은 표면에서 시작된다. 그 결과, 특정한 용질 및/또는 세포는 한 면에서 다른 면으로 물질의 다공성 공간을 통해 투입 및 통과되지 않는다. 도 4는 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스에서 유용한 다공성 물질(400)의 단면도를 도시하며, 여기서 다공성 물질(400)의 선택적 투과율은 다공성 물질(400)의 공간으로의 이동 또는 성장으로부터 세포(405)를 배제시키면서 다공성 물질(400)의 두께 전체에 걸쳐 용질(410)의 양방향 플럭스를 허용한다. 혈관 내피 세포는 조합하여 그 위에서 모세관을 형성할 수 있다. 다공성 물질(400)의 상기 모세혈관 형성 또는 신생혈관증식은 환자의 조직 및 향상시키고자 하는 세포 캡슐화 디바이스의 내용물 사이에 유체 및 용질 플럭스를 허용한다.
몇몇 실시양태에서, 다공성 물질의 투과율은 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스의 다공성 물질의 두께 전체에 걸쳐 연속적으로 변경될 수 있다. 도 5에 도시된 바와 같이, 다공성 물질(500)의 선택적 투과율은 도면에서 점조각의 점진적으로 증가하는 밀도에 의해 나타낸 바와 같이 물질의 두께 전체에 걸쳐 연속적으로 변경될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 다공성 물질(500)의 투과율은 물질의 하나의 단면적으로부터 또 다른 것으로 변경되어 층상 구조체를 형성한다. 도 6은 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스에 유용한 다공성 물질(600)의 단면도이며, 여기서 다공성 물질(600)의 선택적 투과율은 도면에서 점조각의 증가되는 밀도에 의해 나타낸 바와 같이 다공성 물질(600)의 두께 전체에 걸쳐 변경된다.
몇몇 실시양태에서, 다공성 물질의 투과율은 다공성 물질의 추가의 층과 함께 그의 두께 전체에 걸쳐 변경된다. 도 7은 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스에 유용한 다공성 물질(700)의 단면도이며, 여기서 다공성 물질(700)의 선택적 투과율은 다공성 물질의 하나 이상의 추가의 층(705)과 함께 다공성 물질(700)의 두께 전체에 걸쳐 변경된다. 다공성 물질의 추가의 층(도시하지 않음)은 다공성 물질(700)의 초기 층과 동일한 조성 및 투과율을 가질 수 있거나 또는 하나 이상의 추가의 층(705)은 상이한 조성 및/또는 투과율을 가질 수 있다.
또다른 실시양태에서, 다공성 물질의 선택적 투과율은 히드로겔 물질을 갖는 다공성 물질의 빈 공간을 함침시켜 변경된다. 히드로겔 물질은 다공성 물질의 빈 공간(예, 다공성 멤브레인의 공극)의 전부 또는 실질적으로 전부에서 또는 빈 공간의 단지 일부에서 함침될 수 있다. 예를 들면 다공성 물질의 내부 표면에 인접하거나 및/또는 이를 따라 다공성 물질 내에서 연속 밴드로 다공성 물질을 히드로겔 물질로 함침시킴으로써, 다공성 물질의 선택적 투과율은 다공성 물질의 외부 단면적으로부터 다공성 물질의 내부 단면적까지 변경된다. 도 8은 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스에 유용한 다공성 물질(800)의 단면이며, 여기서 다공성 물질(800)의 선택적 투과율은 히드로겔 물질(810)과 함께 다공성 물질(800)의 두께(805) 전체에 걸쳐 변경된다.
다공성 물질에 함침된 히드로겔 물질의 양 및 조성은 장치를 구성하는데 사용된 특정한 다공성 물질, 주어진 적용예에 필요한 투과율의 정도 및 히드로겔 물질의 생체적합성에 크게 의존한다. 세포 캡슐화 디바이스에 사용하기 위한 유용한 히드로겔 물질의 비제한적인 예는 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 알기네이트, 아가로스, 카라기난, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌이민, 피브린-트롬빈 겔 또는 겔란 껌 및 그의 공중합체를 단독으로 또는 조합하여 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 다공성 물질(예, PTFE)/히드로겔 복합체의 총 두께는 약 2 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛ 범위내일 수 있다.
기타 실시양태에서, 다공성 물질의 투과율은 다공성 물질의 추가의 층 및 히드로겔 물질의 추가의 층과 함께 다공성 물질의 두께 전체에 걸쳐 변경될 수 있다. 도 9는 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스에 유용한 다공성 물질(900)의 단면이며, 여기서 다공성 물질(900)의 선택적 투과율은 다공성 물질(910)의 추가의 층 및 히드로겔 물질의 추가의 층(915)과 함께 다공성 물질(900)의 두께(905) 전체에 걸쳐 변경된다. 상기 실시양태의 한 잇점은 그러한 구성이 강한 세포 및 체액 면역격리 장벽을 제공할 것이라는 점이다.
도 10은 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스에 유용한 다공성 물질(1000)의 단면도를 도시하며, 여기서 다공성 물질(1000)은 중합체 물질(1000)의 외부면(1010)에서 시작하여 중합체 물질(1000)의 두께 전체에 걸쳐 중합체 물질(1000)의 내부 표면(1020)에 인접하여 이와 연속하는 중합체 물질(1000) 내의 세포 배제 구역(1015)으로 연속하는 세포 투과성 구역(1005)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 다공성 물질, 예컨대 내부층 및 외부층에 관하여 상기 기재된 임의의 물질로 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 구조적 스페이서를 형성하는 물질 내에서 세포의 내성장을 방해하는 다공도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 다공성 물질은 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(예, 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)), 다공성 폴리프로필렌, 다공성 폴리에틸렌, 폴리에스테르 술폰(PES), 폴리우레탄, 폴리에스테르 및 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)를 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함한다.
대안의 실시양태에서, 구조적 스페이서는 비다공성 물질로부터 형성된다. 비다공성 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에테르 아미드, 폴리에테르에테르케톤, 폴리페닐술폰, 폴리술폰, 실리콘 폴리카르보네이트 우레탄, 폴리에테르 우레탄, 폴리카르보네이트 우레탄, 실리콘 폴리에테르 우레탄, 폴리에스테르, 폴리에스테르 테레프탈레이트, 용융-가공성 플루오로중합체, 예컨대 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP), 테트라플루오로에틸렌-(퍼플루오로알킬) 비닐 에테르(PFA), 에틸렌과 테트라플루오로에틸렌의 교호 공중합체(ETFE), 테트라플루오로에틸렌(TFE), 헥사플루오로프로필렌(HFP) 및 비닐리덴 플루오라이드의 삼원공중합체(THV), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 및 그의 조합을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스의 구조적 스페이서는 제1층 및 제2층 중 하나 또는 둘다의 내면에 접착된다. 상기 구조적 스페이서(2500)는 3차원 기둥(2520)을 갖는 성형된 삽입물(2510), 예컨대 도 25에 도시된 것일 수 있다. 성형된 삽입물(2510)은 세포 캡슐화 디바이스를 형성하는데 있어서 2개의 복합층 사이에 위치할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 복합 물질의 하나 이상의 내부 다공성 층에 접착된다. 몇몇 실시양태에서, 제1층 및 제2층은 둘다 내부 다공성 층을 갖는 복합 물질일 수 있으며, 구조적 스페이서는 내부 다공성 층의 둘다에 접착된다. 구조적 스페이서는 내부 다공성 층의 공극의 일부에 침투하지만, 이들은 외부 다공성 층이 세포 내성장을 허용하기 위해 방해받지 않도록 외부 다공성 층에 침투하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 형상 기억 물질로 형성되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 유용한 형상 기억 물질의 비제한적인 예는 형상 기억 합금, 예컨대 니티놀(니켈-티타늄 합금) 및 형상 기억 중합체, 예컨대 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리-알파-히드록시 산, 폴리카프롤락톤, 폴리디옥사논, 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 폴리글리콜, 폴리락티드, 폴리오르토에스테르, 폴리포스페이트, 폴리옥사에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스포네이트, 다당류, 폴리티로신 카르보네이트, 폴리우레탄, 예비중합체 방법에 의해 생성된 이온성 또는 메소겐성 성분을 갖는 폴리우레탄 및 그의 공중합체 또는 중합체 블렌드를 포함한다. 기타 블록 공중합체는 또한 형상 기억 효과를 나타내며, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 및 폴리에틸렌옥시드(PEO)의 블록 공중합체, 폴리스티렌 및 폴리(1,4-부타디엔)을 함유하는 블록 공중합체 및 폴리(2-메틸-2-옥사졸린) 및 폴리테트라히드로푸란으로 생성된 ABA 트리블록 공중합체이다. 비제한적인 형상 기억 합금은 구리-알루미늄-니켈, 구리-아연-알루미늄 및 철-망간-규소 합금을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 구조적 공간은 예컨대 도 11 및 12에 도시된 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 형성된다. 도 11은 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스에 사용될 수 있는 PTFE 멤브레인(1100)의 단면의 주사 전자 현미경사진(SEM)이다. 도 11의 멤브레인은 세포 보유층(또한 조밀층으로 지칭함)인 제1층 및 제2층(1110, 1120), 제1층 및 제2층(1110, 1120) 사이에 위치하는 챔버(1130), PTFE 구조적 스페이서(1140)에 의해 서로 이격된 챔버(1130) 내의 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면(1132, 1134) 및 세포(도시하지 않음)를 수용하는 저장소 공간(1150)을 포함한다. 챔버(1130) 내의 구조적 스페이서(1140)는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면(1132, 1134) 사이의 거리를 유지한다. 피브릴(1160)은 챔버(1130) 내부에서 얇은 수평 선으로서 보인다.
도 12는 본원에 기재된 실시양태에 따른 세포 캡슐화 디바이스에 사용될 수 있는 또 다른 PTFE 멤브레인(1200)의 단면의 SEM이다. 도 12에 도시한 멤브레인은 세포 보유층(또한 조밀층으로 지칭함)인 제1층 및 제2층(1210, 1220), 제1층 및 제2층(1210, 1220) 사이에 위치하는 챔버(1240), 서로 이격되어 있는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면(1232, 1234), 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면(1232, 1234) 사이에서 거리를 유지하기 위해 챔버(1230) 내에 위치하는 PTFE 구조적 스페이서(1240) 및 세포(도시하지 않음)를 수용하는 저장소 공간(1250)을 포함한다. 피브릴(1260)은 챔버(1230) 내에서 얇은 수평선으로서 보인다. 표지된 부재(1270)는 PTFE 멤브레인(1200)을 생성하는데 사용되지만, 사용전 제거되는 접착 테이프이며, 이는 상기 또는 임의의 기타 실시양태의 일부가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 플루오로중합체 분말을 세포 보유층 상에 분말 코팅시켜 구조적 스페이서의 적어도 일부를 형성하여 형성될 수 있다. 구조적 스페이서의 일부는 도 13에서의 구조적 이격 부재(1300)로서 본원에서 지칭된다. 도 13은 세포 보유층(1322) 및 세포 혈관화 층(1324)을 포함하는 복합층(1320) 상에 부착된 플루오로중합체 분말(1310)의 개략적 도시이다. 도 16A 및 16B는 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP)으로 분말 코팅된 폴리테트라플루오로에틸렌 멤브레인의 상부면의 50배율 및 100배 배율 각각의 주사 전자 현미경사진(SEM)이다.
본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스의 챔버를 형성하기 위해, 2개의 복합 세포 보유층, 2개의 단일 세포 보유층 또는, 복합 세포 보유층과 그의 표면 상에 분말 코팅된 열가소성 중합체를 갖는 단일 세포 보유층의 조합은 중합체 구조적 이격 부재의 적어도 일부가 2개의 층을 연결하는 구조적 스페이서를 형성하기 위해 정렬되도록 함께 샌드위치 구조를 형성할 수 있다. 도 14는 세포 캡슐화 디바이스 내에서 구조적 스페이서를 형성하기 위해 정렬되는 상부 복합층(1410), 하부 복합층(1420) 및 플루오로중합체 이격 부재(1430)의 배향을 도시한다. 도 14는 2개의 외부 혈관화 층(1412), 그 위에 플루오로중합체 분말 구조적 이격 부재(1430)를 갖는 2개의 내부 세포 보유층(1422), 그 주변부 둘레에서 2개의 복합층(1410, 1420)을 밀봉하는데 사용되는 주변부 밀봉 링(1440, 1460)을 추가로 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 주변부 밀봉 링(1440, 1460)은 디바이스(도시하지 않음) 내에서 내부에 위치한다.
도 15는 도 14에 도시한 물질로 형성된 세포 캡슐화 디바이스의 단면이다. 세포 캡슐화 디바이스(1500)는 2개의 복합층(1510, 1520) 및, 2개의 복합층(1510, 1520) 사이에서 거리(1550)를 유지하기 위해 2개의 복합층(1510, 1520) 사이에서 연장된 구조적 스페이서(1570)를 포함한다. 도 15는 2개의 복합층(1510, 1520) 사이에서 거리(1550)를 유지하며, 세포의 보유를 위해 저장소 공간(1560)을 형성하는 구조적 스페이서(1570)를 형성하기 위해 정렬되는 플루오로중합체 분말 구조적 부재의 적어도 일부를 나타낸다. 포트(도시하지 않음)는 세포를 저장소 공간(1560)에 삽입하기 위해 2개의 복합층(1510, 1520) 사이에 저장소 공간(1560)과 유체 연통하여 위치한다.
또다른 실시양태에서, 열가소성 중합체 분말을 세포 보유층 상의 원하는 또는 특정한 위치 상에 적용하여 구조적 스페이서의 적어도 일부를 형성하여 세포 캡슐화 디바이스의 구조적 스페이서를 형성할 수 있다. 도 17은 세포 보유층(1722) 및 세포 혈관화 층(1724)을 포함하는 복합층(1720) 상에 체 부재(1732)를 통해 부착되는 열가소성 중합체 분말(1710)의 개략적 도시이다. 제거 가능한 패턴 형성된 마스크(1726)(또는 기타 유사한 패턴 형성 디바이스)를 세포 보유층(1722) 상에 배치하여 열가소성 중합체 분말(1710)은 세포 보유층(1722) 상에 원하는 위치에 및/또는 원하는 패턴으로 균일하게 또는 실질적으로 균일하게 적용된다. 도 17A는 열가소성 중합체 분말(1710)의 구조적 이격 부재(1730)로의 최종 내려 놓음을 도시한다.
도 17B는 상부 복합층(1710), 하부 복합층(1780), 세포 캡슐화 디바이스 내에서 구조적 스페이서를 형성하기 위해 정렬된 열가소성 이격 부재(1730)의 배향을 도시한다. 도 17B는 2개의 외부 혈관화 층(1724), 그의 위에 열가소성 구조적 부재(1730)를 갖는 2개의 내부 세포 보유층(1722) 및, 그 주변부 둘레에서 2개의 복합층을 밀봉하는데 사용되는 주변부 밀봉 링(1790, 1795)을 추가로 도시한다.
도 17C는 도 17B에 도시된 물질로 형성된 세포 캡슐화 디바이스의 단면도이다. 세포 캡슐화 디바이스(1700)는 2개의 복합층(1710, 1780) 및, 2개의 복합층(1710, 1780) 사이에서 거리(1750)를 유지하기 위해 2개의 복합층(1710, 1780) 사이에 연장된 구조적 스페이서(1730)를 포함한다. 도 16C는 2개의 복합층(1710, 1780) 사이에서 거리(1650)를 유지하는 구조적 스페이서(1740)를 형성하며, 세포의 보유를 위한 저장소 공간(1760)을 형성하기 위해 정렬된 플루오로중합체 분말 구조적 부재를 도시한다. 몇몇 실시양태에서, 열가소성 구조적 부재(1730)는 구조적 스페이서(1740)를 형성하기 위해 정렬시킬 필요가 없으며, 그보다는 구조적 스페이서(1740)는 한면 및 복합층으로부터 구조적 스페이서(1740)로서 형성될 수 있으며, 대향하는 복합층에 부착될 수 있다. 포트(도시하지 않음)는 세포를 저장소 공간(1760)에 삽입하기 위해 2개의 복합층(1610, 1680) 사이에서 저장소 공간(1760)과 유체 연통되도록 위치한다.
또 다른 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스의 구조적 스페이서는 구조적 스페이서의 적어도 일부를 형성하기 위해 세포 보유층 상에 열가소성 중합체를 프린트하여(또는 달리 내려 놓아서) 형성될 수 있다. 임의의 통상의 프린팅 기법, 예컨대 전사 코팅, 스크린 프린팅, 그라비아 프린팅, 잉크젯 프린팅, 3D 프린팅, 패턴 형성된 흡수, 융합된 필라멘트 제조, 융합된 부착 모델링, 입체리토그래피, 광중합, 선택적 레이저 소결 및 나이프 코팅을 사용하여 열가소성 중합체를 세포 보유층 상에 배치할 수 있다. 도 18은 세포 보유층(1822) 및 세포 혈관화 층(1824)을 포함하는 복합층(1820) 상에 배치된 구조적 이격 부재(1830) 형태의 열가소성 중합체를 도시한다(프린팅 완료된 후이다).
도 18A는 상부 복합층(1870), 하부 복합층(1880), 세포 캡슐화 디바이스를 위한 구조적 스페이서를 형성하기 위해 정렬된 열가소성 이격 부재(1830)의 배향을 도시한다. 도 18A는 2개의 외부 혈관화 층(1824), 그의 위에 열가소성 구조적 부재(1830)을 갖는 2개의 내부 세포 보유층(1822), 그 주변부 둘레에서 2개의 복합층(1870, 1880)을 밀봉시키는 주변부 밀봉 링(1890, 1895)을 추가로 도시한다. 몇몇 실시양태에서, 주변부 밀봉 링(1890, 1895)은 디바이스(도시하지 않음) 내에서 내부에 위치한다.
도 18B는 도 18A에 도시된 물질로 형성된 세포 캡슐화 디바이스의 단면도이다. 세포 캡슐화 디바이스(1800)는 2개의 복합층(1870, 1880) 및, 2개의 복합층(1870, 1880) 사이에서 거리(1850)를 유지하기 위해 2개의 복합층(1870, 1880) 사이에서 연장된 구조적 스페이서(1840)를 포함한다. 도 18B는 2개의 복합층(1870, 1880) 사이에서 거리(1850)를 유지하는 구조적 스페이서(1840)를 형성하며, 세포 보유를 위한 저장소 공간(1860)을 형성하기 위해 정렬된 중합체 구조적 부재를 도시한다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 이격 부재는 정렬할 필요는 없으나, 구조적 이격 부재에 대향하는 복합층에 닿도록 프린팅된다. 포트(도시하지 않음)는 세포를 저장소 공간(1860)에 삽입하기 위한 2개의 복합층(1870, 1880) 사이에서 저장소 공간(1860)과 유체 연통하여 배치된다.
임의의 수의 패턴 또는 기하는 구조적 부재 및/또는 구조적 스페이서를 형성하기 위해 복합층에 프린팅 또는 달리 적용될 수 있으며, 예컨대 점, 직선, 각진 선, 굴곡된 선, 점선, 그리드 등인 것으로 이해한다. 패턴 또는 기하는 예를 들면 특정한 세포 이격, 치료적 요건, 유동 패턴 및 압력 및/또는 기계적 강도를 수용하도록 설계될 수 있다. 세포 캡슐화 디바이스에 사용하기 위한 패턴의 비제한적인 예는 도 19 및 20에 개략적으로 도시된다. 구조적 지지체(1930, 2030)는 챔버(1910, 2010) 내에 위치하며, 구조적 지지체(1930, 2030)에 의해 및 그 중에서 형성된 채널에 의해 상호연결된 저장소 공간(1940, 2040)을 획정한다. 포트(1960 및 2060)는 세포 캡슐화 디바이스(1900, 2000)의 챔버(1910, 1910)와 유체 연통한다. 패턴은 구조적 지지체 내에서 및/또는 그 사이에 위치하는 저장소 공간이 포트와 유체 연통한다면 구체적으로 제한되지 않는다.
구조적 스페이서는 일반적으로 평면인 구조체 또는 형상을 유지하기 위해 세포 캡슐화 디바이스 내에서 지지체를 제공하므로 (통상의 디바이스의 외부에 위치하는 뻣뻣하고, 벌키한 물질에 비하여) 세포 캡슐화 디바이스의 보다 가요성인 외부층을 사용할 수 있게 한다. 구조적 지지체는 또한 세포 캡슐화 디바이스 내의 구조적 스페이서의 패턴의 특정한 설계 및/또는 기하를 통해 벌크 디바이스 강성도를 최적화 또는 조절하게 한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "가요성인" 또는 "가요성"은 내성장 층이 숙주 조직의 순응도에 부합하도록 세포 캡슐화 디바이스의 전체 순응도 또는 굽힘 강성도 및 숙주 계면/내성장 층의 순응도뿐 아니라, 디바이스의 순응도 및 숙주 조직과의 숙주 계면/내성장 층에서의 상당한 부조합으로 인한 과도한 염증 반응 없이 세포 캡슐화 디바이스가 굽히고, 숙주 조직과 함께 이동하도록 숙주 조직에 대한 세포 캡슐화 디바이스의 순응도를 설명하는 것을 의미한다.
구조적 스페이서는 층 사이의 거리가 존재하도록 제1층 및 제2층을 분리시킨다. 구조적 스페이서는 적용된 힘 하에서 거리를 유지한다. 적용된 힘은 제1층과 제2층 사이의 챔버가 구조적 스페이서의 부재시 붕괴시키는 경향이 있는 외부 압축력일 수 있다. 예를 들면 주위의 조직은 디바이스에 대한 생체내 압축력을 나타낼 수 있거나 또는 임상의가 삽입 이전에 또는 도중에 디바이스의 외부에 압축력을 나타낼 수 있다. 외부 압축력이 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 거리를 감소시킬 경우, 캡슐화 디바이스 내의 세포는 바람직하지 않은 기계적 자극을 받게 되어 최소화된 세포 기능성 및 세포 사멸을 초래할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스는 피하 이식을 위한 것이며, 그리하여 압축력은 디바이스를 환자에게 이식하는 중에 예컨대 환자를 안거나 또는 등을 두드려 주거나 또는 환자가 넘어질 경우 환자와의 접촉에 의해 야기될 수 있다.
대안으로, 적용된 힘은 제1층과 제2층 사이의 챔버를 구조적 스페이서의 부재하에서 둥근 풍선과 같은 멤브레인으로 팽창시키는 경향이 있는 내부 팽창력일 수 있다. 예를 들면 복수의 세포를 챔버에 주사하는데 압력이 필요할 수 있다. 한 예에서, 압력은 예를 들면 작업자의 오류로 인하여 삽입시 과팽창에 의해 야기될 수 있다. 또 다른 예에서, 압력은 세포 번식 및 증식으로 인한 세포의 증가에 의해 야기될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스는 각각 독립적으로 표면적을 갖는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면을 포함한다. 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 표면적은 세포 또는 기타 생물학적 모이어티 및/또는 이식 부위의 크기 및/또는 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리에 의존하여 변경될 수 있다. 표면적은 사용된 특정한 세포 요법 및 치료적 요구를 충족하는데 필요한 세포의 생산력에 추가로 의존할 것이다. 몇몇 예에서, 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리, 몇몇 예에서, 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 거리는 적어도 약 50 미크론(예, 50 미크론 및 100 미크론 사이), 적어도 100 미크론(예, 100 및 150 미크론 사이), 적어도 150 미크론(예, 150 미크론 및 200 미크론 사이) 또는 적어도 200 미크론(예, 200 미크론 및 250 미크론 사이)이다. 몇몇 예에서, 평균 거리는 약 50 미크론, 100 미크론, 200 미크론, 250 미크론, 적어도 250 미크론 또는 500 미크론 또는 그보다 클 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 구절 "평균 거리의 유지"는 챔버 내의 제1의 복합층(또는 제1의 내부 표면) 및 제2의 복합층(또는 제2의 내부 표면) 사이의 거리가 세포가 존재하는 세포 캡슐화 디바이스의 하나 이상의 치수, 예를 들면 세포 캡슐화 디바이스의 챔버에서의 길이 및/또는 폭(또는 제1의 직경 및 제2의 직경) 전체에 걸쳐 적어도 약 50 미크론이며, 그러한 치수 전체에서 두께가 실질적으로 일정한 평균 거리에 의해 분리된다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 평균 거리의 유지는 챔버의 하나 이상의 치수를 따라, 예를 들면 챔버의 길이 및/또는 폭(또는 제1의 직경 및 제2의 직경)을 따라 제2층과 실질적으로 평행한 관계로 제1층을 배치할 수 있다. 환언하면, 구조적 스페이서는 챔버 내의 세포 캡슐화 디바이스의 단면 두께를 유지한다. 또한, 구조적 스페이서는 디바이스의 외부에서 더 많은 가요성 물질(들), 예컨대 PTFE의 사용을 허용한다. 추가로, 구조적 스페이서는 세포 캡슐화 디바이스가 시간 경과에 따른 생체내 기계적 힘을 견딜 뿐 아니라, 평균 두께를 유지하기에 충분한 강도를 제공한다. 복합층에 사용된 물질, 예를 들면 ePTFE는 또한 이식 도중에 및 생체내 둘다에서 세포 캡슐화 디바이스의 완전성을 유지하기에 충분한 인장 강도를 갖는 것이 중요하다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스에 사용된 구조적 스페이서는 기본 물질(예, 세포 단리 멤브레인) 상의 스페이서가 차지하는 공간(바닥)을 최소화하여 영양분, 생체분자 및 치료적 교환을 위한 유효 면적을 최대화하도록 설계된다. 몇몇 실시양태는 1/5 내지 10/1의 바닥에 대한 높이의 종횡비를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 바닥에 대한 높이의 비는 1/3 또는 1/1 또는 2/1 또는 그보다 클 수 있다. 몇몇 사례에서, 챔버 내의 평균 거리를 보존하면서 차지하는 공간을 최소로 하기 위해 높이가 바닥보다 크도록 종횡비가 클 수 있다. 기타 사례에서, 강도 및 좌굴 저항을 유지하기 위해 바닥이 높이보다 크도록 종횡비는 낮다. 이는 구조적 지지체의 특정한 설계 및 기하에 의해 균형을 이룰 수 있는 트레이드오프이다. 구조적 스페이서의 차지하는 공간은 세포 캡슐화 디바이스의 내부 표면적에 비하여 작다. 그러한 작은 차지하는 공간은 또한 세포 캡슐화 디바이스 내에서 더 큰 내부 용적 및 세포 저장소로의 세포 삽입에 대한 더 용이한 접근을 허용한다. 게다가, 더 작은 차지하는 공간은 더 큰 차지하는 공간을 갖는 디바이스(예, 용접체)에 비하여 더 큰 가요성(예, 덜 뻣뻣함)을 초래한다. 추가로, 용접과 달리, 구조적 스페이서 위의 마이크로다공성 구조체는 유지된다. 이는 구조적 스페이서 위의 공간이 다공성이므로 구조적 스페이서 위에서 숙주 조직 부착(예, 세포, 모세혈관, 혈관화 구조체 등)을 허용한다. 구조적 스페이서가 다공성인 실시양태에서, 이들은 또한 평균 거리를 유지하면서 영양분 및 생체분자의 통과를 허용할 수 있다. 게다가, 구조적 스페이서의 일반적인 구조는 챔버 내에서 전체 표면적을 증가시킨다.
몇몇 실시양태에서, 챔버는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면 각각의 표면적의 적어도 일부를 덮는 구조적 스페이서를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 적어도 2%, 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 적어도 약 5%, 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 약 5%, 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 약 5% 내지 약 50%, 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 약 5% 내지 약 70% 또는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 약 5% 이하 또는 제1의 내부 표면 및 제2의 내부 표면의 약 2% 이하를 차지한다. 몇몇 실시양태에서, 구조적 스페이서는 챔버를 적어도 2개의 저장소 공간으로 분할한다. 저장소 공간의 경계는 밀봉된 주변부, 구조적 스페이서 및, 구조적 스페이서 사이의 또는 구조적 스페이서와 밀봉된 주변부 사이의 평편한 구역에 의해 획정된다. 저장소 공간의 개수는 구체적으로 제한되지 않으며, 챔버는 100,000개까지 또는 그보다 많은 저장소 공간을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 적어도 2개의 저장소 공간은 구조적 지지체에 의해 및 그 중에서 형성된 채널에 의해 상호연결된다. 저장소 공간 사이의 상호연결은 단일 포트로부터 각각의 저장소로의 세포 유동을 허용한다. 저장소 공간은 내부 및 외부 복합층 사이의 평균 두께의 확장 또는 변경 없이 세포 삽입을 허용한다. 그러나, 평균 두께가 일정하게 유지되더라도 평균 두께를 크게 변경시키지 않으면서 구조적 스페이서 사이에서 일시적으로 증가된 국소화된 두께를 야기하는 증가된 압력의 국소화된 구역이 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 구조적 지지체의 기하 및 이격을 조절하여 구조적 지지체 사이의 거리에서의 국소화된 증가(또는 편향)을 조절할 수 있다.
게다가, 저장소 공간은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 레인(lane)의 형태(구조적 스페이서가 서로에 대하여 평행하게 정렬됨), 기하학적 형상(구조적 스페이서가 일반적으로 평면인 구조 또는 형상을 예를 들면 직사각형, 원형, 정사각형, 반원형, 반타원형 등의 일반적인 형태로 형성하도록 이격됨)으로 존재할 수 있다. 기타 실시양태에서, 적어도 2개의 저장소 공간은 불연속적이다(즉 유체 연결되지 않는다). 각각의 불연속의 저장소 공간은 별도의 포트를 가질 수 있다. 기타 실시양태에서, 저장소 공간의 일부는 상호연결될 수 있으며, 또 다른 부분은 불연속일 수 있다(연결되지 않음).
몇몇 실시양태에서, 세포 캡슐화 디바이스는 적어도 제1층, 제1층에 인접한 개방 세포 구역 및 개방 세포 구역의 대향면에 이웃한 제2층을 포함한 다양한 다공도의 구역을 갖는 단일 물질 또는 멤브레인으로 형성될 수 있으며, 여기서 상기 물질은 개방 세포 구역이 물질 내에서 챔버가 되도록 주변부의 둘레를 밀봉시킨다. 챔버는 제1층, 제2층 및 밀봉부에 의해 연결된다. 몇몇 실시양태에서, 멤브레인은 그 주변부 둘레에서 밀봉될 수 있다. 기타 실시양태에서, 멤브레인의 영역은 밀봉될 수 있으며, 그 후 밀봉부의 외부의 멤브레인의 일부는 디바이스를 밀봉된 주변부 내에서 생성하도록 잘라낼 수 있다.
또다른 실시양태에서, 구조적 스페이서는 섬유 또는 섬유들의 형태를 취할 수 있다. 비제한적인 일례로서, 2성분 섬유는 스페이서를 형성하는데 사용될 수 있다. 도 21A는 내부 코어(2110) 및 외부 외피(2120)를 갖는 2성분 섬유(2100)를 개략적으로 도시하며, 여기서 외부 외피(2120)는 내부 코어(2110)를 형성하는 물질의 용융 온도보다 더 낮은 용융 온도를 갖는다. 외부 외피(2120)는 그의 용융 온도보다 높은 온도로 가열시 용융되어 접착제로서 작용하는 중합체 물질로 형성될 수 있다. 도 21B는 2성분 섬유(2100), 제1의 복합층(2130) 및 제2의 복합층(2140)을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스(2150)의 단면의 개략적 도시이다. 제1의 복합층 및 제2의 복합층(2130, 2140)은 각각 세포 보유층(2160) 및 세포 혈관화 층(2170)을 포함한다.
2성분 섬유(2100)는 복합층(2140)의 세포 보유층(2160) 상에서 원하는 패턴으로 배치될 수 있다. 그 후, 제2의 복합층(2130)은 세포 보유층(2160)이 2성분 섬유(2100)와 대향하도록 2성분 섬유(2100) 위에 위치한다. 2성분 섬유(2100)의 외부 외피(2120)(내부 코어 물질(2110)이 아님)를 형성하는 물질을 적어도 부분적으로 용융시키기에 충분한 열의 적용시, 외부 외피의 물질은 용융되며 및/또는 2성분 섬유(2100)의 코어(2110)를 복합층(2130, 2140)에 접착시키기에 충분히 점착성을 갖게 된다. 저장소 공간(2190)은 코어(2110) 섬유 사이에서 획정된다. 열 및 압력의 조합은 복합층(2130, 2140)의 외부 모서리에 적용되어 밀봉된 주변부(도시하지 않음)를 형성할 수 있다. 게다가, 포트(도시하지 않음)는 챔버(2195)와 유체 연통하도록 밀봉된 주변부를 통해 연장된다.
또다른 실시양태에서, 내부 구조적 구속을 포함하는 3차원 직조 구조는 세포 캡슐화 디바이스를 형성하는데 사용될 수 있다. 그러한 직조 직물 구조체는 미국 펜실베이니아주 텔포드에 소재하는 세칸트 메디알(Secant Medial)로부터 시판된다. 도 22는 3차원 직조 구조로 형성된 세포 캡슐화 디바이스(2200)의 개략적 도시이다. 도시한 바와 같이, 직조 물질(2210)은 직조 물질(2210)의 제1의 측면(2215) 및 직조 물질(2210)의 제2의 측면(2225) 사이에서 압축을 견디며, 3차원 직조 물질의 두께를 유지하는 것을 도우며, 여전히 부드럽고 순응성인 디바이스를 제공하는, 구조적 구속(2260)을 포함한다. 직조 물질(2210)이 제1의 복합층(2230) 및 제2의 복합층(2250) 사이에서 샌드위치 구조를 형성할 경우 저장소(2270)가 형성된다. 본원에 기재된 기타 실시양태와 같이, 제1의 복합층 및 제2의 복합층(2230, 2250) 각각은 세포 보유층(2240) 및 혈관화 층(2220)을 포함한다. 세포 캡슐화 디바이스(2200)의 모서리는 직조 물질(도시하지 않음)을 열 밀봉시켜 용융될 수 있다. 대안으로, 모서리는 액체 실리콘 고무(차후에 가교됨) 및 용융 가공성 열가소성 수지로 충전되어 밀봉된 구조체를 형성할 수 있다. 게다가, 포트(도시하지 않음)는 저장소(2270)와 유체 연통되도록 밀봉된 주변부를 통해 연장된다.
추가의 실시양태에서, 구조적 스페이서는 열가소성 중합체 비드, 예컨대 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 또는, 테트라플루오로에틸렌(TFE), 헥사플루오로프로필렌(HFP) 및 비닐리딘 플루오라이드(VDF)의 열가소성 삼원공중합체를 세포 보유층 상에서 예컨대 3D 프린터로 프린팅하여 형성될 수 있다. 열가소성 중합체는 플루오로중합체로 한정되지 않으며, 임의의 용융 가공성 중합체, 예컨대 탄화수소 중합체에 간단한 방식으로 조정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 당분야의 기술자는 패턴으로 배열된 패턴 형성된 중합체 도트 또는 레인의 원하는 구조체를 달성하기 위한 기타의 기법이 공지되어 있다는 것을 이해할 것이다. 그러한 기법은 그라비아 프린팅, 마스크(또는 스크린) 프린팅(상기 논의된 바와 같은 것), 직접 중합, 분말의 레이저 용융, 용융된 필라멘트 제조 및 중합체 구조체의 3D 프린트에 통상적으로 사용되는 기타 기법을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가로, "풀-어웨이(pull-away)" 기법은 물질의 도트를 프린팅하고, 노즐을 Z축으로 신속하게 이동시키는데 사용될 수 있다. 그러한 신속한 이동은 얇은 테이퍼링 스트랜드가 도트로부터 상승하게 한다. 모든 도트가 프린팅되면, 스트랜드는 블레이드, 레이저 또는 기타 공지의 절단 방법에 의해 적절한 높이로 셰이빙될 수 있다.
열가소성 중합체 비드는 세포 보유층 상에서 예컨대 도트, 직선, 각진 선, 굽은 선, 점선, 그리드 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 패턴으로 배치될 수 있다. 비드(또는 복수의 비드)는 또한 주변부 밀봉을 형성하는데 사용될 수 있다. 제2의 세포 보유층은 중합체 비드 상에 위치할 수 있다. 세포 보유층은 본원에서 논의된 바와 같은 복합층의 일부가 될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 열 및 압력을 적용하여 열가소성 비드(들)를 적어도 부분적으로 용융시키고, 2개의 세포 보유층을 서로 결합시킬 수 있다. 3D 프린터에 의해 프린팅된 사전 결정된 패턴은 그 안에 세포의 배치를 위한 저장소를 형성한다. 게다가, 니티놀 와이어(또는 기타 형상 기억 물질, 예컨대 상기 기재된 것)는 예컨대 이들이 주변부를 밀봉시키는데 사용될 때 비드 사이에 배치하여 세포 캡슐화 디바이스에 추가의 강성도를 제공할 수 있다. 니티놀(니켈-티타늄 합금) 와이어(또는 기타 형상 기억 물질, 합금 또는 중합체, 예컨대 상기 기재된 것)는 구조적 스페이서를 형성하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 플루오로열가소성 시트는 모서리를 밀봉시키는데 사용되어 밀봉된 주변부를 형성할 수 있다. 포트는 밀봉된 주변부를 통해 연장되어 저장소에 세포를 투입하기 위한 접근을 제공할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 제1의 복합층 및 제2의 복합층 중 하나 또는 둘다는 생체흡수성 물질이거나 또는 이를 포함한다. 생체흡수성 물질은 고체(성형, 압출되거나 또는 결정임), 자가 응집된 웹, 레이즈드 웨빙(raised webbing) 또는 스크린으로서 형성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 생체흡수성 물질의 하나 이상의 층은 세포 침투를 허용하는 거시적 다공도를 갖는 비-생체흡수성 물질(예, 세포 침투성 층)에 부착되어 복합체를 형성한다. 기타 실시양태에서, 세포 침투를 감소시키거나 또는 방지하는 미시적 다공도를 갖는 비-생체흡수성 물질은 이식 후 수일에 환자의 신체로부터 격납 튜브의 비외상적 제거를 허용하는 다공성 자가 응집된 웹에 박리 가능하게 부착된다. 신체로의 재흡수는 바람직한 1형 콜라겐 침적, 신생혈관증식 및 감염 감소를 촉진할 수 있다. 도 23은 생체흡수성 물질로 생성된 스크린(2300)을 도시한다. 그러한 스크린은 포획된 세포가 증식되기 시작하면 디바이스의 "필로잉(pillowing)"을 방지하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 디바이스에 혼입될 수 있다. 기타 예에서, 생체흡수성 물질은 세포 캡슐화 디바이스에 분말로서 혼입될 수 있다. 적절한 생체흡수성 물질의 비제한적인 예는 폴리글리콜리드:트리메틸렌 카르보네이트(PGA:TMC), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프롤락톤), 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-발레레이트) 및 그의 공중합체 및 블렌드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 생체흡수성 성분을 세포 캡슐화 디바이스에 혼입시키는 것은 이식의 용이성을 촉진하는 것을 돕는다. 예를 들면 생체흡수성 물질은 온도 민감성을 가질 수 있다. 특히, 생체흡수성 물질이 이식후 더 큰 부합성 및 순응성을 갖도록 생체흡수성 물질은 더 낮은 온도에서는 훨씬 더 뻣뻣하며, 더 높은 온도(예, 이식 시 체온)에서는 부드럽다. 그 결과, 생체흡수성 물질로 형성된 종방향 강도는 임상의가 환자에게 더 적은 노력 및 숙주에 대한 외상으로 세포 캡슐화 디바이스를 배치하도록 할 수 있으며, 이식시 생체흡수성 물질은 부합성 및 순응성이 더 커지게 된다.
몇몇 실시양태에서, 생체흡수성 물질은 반응성 산소 종(ROS)을 신체의 상이한 수준에서 생성하는 능력을 가질 수 있다. ROS는 세포 증식, 분화, 이동, 아폽토시스 및 혈관신생의 억제 또는 촉진을 포함하나 이에 제한되지 않는, 신체에서의 다양한 세포 반응을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. ROS 생성 물질은 예를 들면 미국 특허 제9,259,435호(Brown, et al.)에 명시된 교시내용에 따라 생성될 수 있다.
본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스는 세포가 환자에게 생물학적 요법을 제공하게 하기 위해 세포를 환자의 조직 층에 적소에 유지하기에 유용하다.
몇몇 실시양태에서, 세포는 디바이스의 저장소에 하나 이상의 포트를 통해 투입된다. 몇몇 실시양태에서, 포트는 세포가 멤브레인 물질의 모서리를 통해 멤브레인의 저장소에 투입되도록 밀봉된 멤브레인의 제1층과 제2층 사이에서 밀봉된 주변부를 통해 연장된다.
몇몇 실시양태에서, 세포는 배지 중의 현탁액 또는 슬러리의 형태로 투입된다. 세포는 개개의 세포, 세포 응집체 또는 세포 균주군일 수 있다. 일례로서, 배지는 원하는 영양분 및/또는 기타 생체분자를 임의로 포함하는 세포 배양액 또는 세포 성장 배지일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 포트를 통한 세포의 삽입은 주사기를 사용하여 달성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포 삽입은 디바이스에 압력을 적용할 것이지만, 디바이스는 구조적 스페이서로 인하여 그의 일반적인 단면 형상을 보유할 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스는 디바이스로의 세포의 삽입 이전에 또는 이후에 환자에게 이식될 수 있다. 예를 들면 세포 캡슐화 디바이스는 환자에게 삽입될 수 있으며, 혈관 조직이 디바이스의 혈관화 층으로 성장하도록 혈관화된다. 그 후, 세포는 디바이스가 생체내에 있는 동안 첨가될 수 있다. 대안으로, 세포는 디바이스를 환자의 조직 층에 삽입 이전에 세포 캡슐화 디바이스에 첨가될 수 있다.
특정한 물질, 예컨대 퍼플루오로탄소 에멀젼, 플루오로히드로겔, 실리콘 오일, 실리콘 히드로겔, 대두유, 실리콘 로무 및 폴리비닐 클로라이드 및 그의 조합은 높은 산소 용해도를 갖는 것으로 공지되어 있다. 상기 높은 산소 투과성 물질은 숙주 조직으로부터 캡슐화 디바이스로 산소의 향상된 수송을 제공한다. 그러한 물질은 구조적 스페이서로서 사용될 수 있거나 또는 예를 들면 구조적 스페이서 상의 코팅 또는 충전제로서 적용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스를 구성하는데 사용되는 다수의 물질은 고유하게는 방사선 비투과성이다. 고유하게 방사선 비투과성이 아닌 물질은 예를 들면 바륨으로 물질을 함침시켜 방사선 비투과성이 되도록 변형시킬 수 있다. 물질이 방사선 비투과성이 되게 하기 위한 기타 유용한 방법은 당업계의 기술자에게 공지되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브를 구성하는데 사용되는 물질의 방사선 비투과성은 주로 세포 캡슐화 디바이스의 외과적 배치를 돕거나 또는 이식 후 환자에게 세포 캡슐화 디바이스를 배치하기 위해 사용된다.
실시예
실시예 1
예컨대 도 11에 도시한 혈관화(개방) 층에 의해 분리된 2개의 세포 보유(조밀) 층을 갖는 ePTFE 멤브레인을 얻었다. ePTFE로 형성된 다공성 구조적 스페이서는 외부 보유층을 연결하며, 세포를 그 내부에서 수용하기 위한 저장소 공간을 생성한다. 4 mil(약 100 미크론)의 두께를 각각 갖는 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 필름의 2개의 시트를 절단하여 세포 캡슐화 디바이스의 주변 밀봉부를 형성하였다. 그 후, 절단한 FEP 시트를 적층시키고, ePTFE 멤브레인의 1"×2"(약 2.5 ㎝×5 ㎝) 샘플의 외부 세포 보유 표면 상에 정렬시켰다. 스트립의 주변부 둘레의 작은 부위는 주변부가 내부 챔버로의 접근을 허용하기 위해 미접합 상태로 남도록 양측면 상에 캅톤(Kapton) 테이프로 보호하였다.
그 후, ePTFE/FEP 적층물을 실리콘 다이에 의해 90 psi(약 6.2 bar 또는 620.5 kPA)의 압력에서 압축시키고, 충격 열 밴드로 375℃의 온도에서 30 초 동안 가열하여 FEP 필름을 용융시키고, 멤브레인의 3개의 층을 함께 용접시키고, 주변부 밀봉을 생성하였다. 캅톤 스트립을 제거하고, 0.047"(약 1.2 ㎜)(내부 직경)×0.059"(약 1.5 ㎜)(외부 직경)의 치수를 갖는 FEP 튜브를 0.045"(약 1.1 ㎜) 외부 직경의 스틸 맨드렐 상에 배치한 후, 주변부 밀봉의 미접합 스트립에 삽입하여 ePTFE 구조적 지지체에 의해 형성된 저장소 채널로의 접근을 제공하였다. 가열된 포켓용 끝을 330℃로 가열하고, 미접합된 영역에 적용하여 FEP 튜브에 대한 주변부 상에서 FEP 필름을 용융시켜 디바이스로의 충전 포트의 밀봉을 완료하였다. 생성된 캡슐화 디바이스는 도 1에 개략적으로 도시한다.
실시예 2
본 실시예에서, 열가소성 중합체를 사용하여 패턴 형성된 기하를 갖는 3차원 구조적 지지체를 생성하였다. 세포 보유 ePTFE 멤브레인을 후프 내에 구속시켰다. 패턴 형성된 그리드를 ePTFE 멤브레인의 표면 상에 배치하여 마스크를 생성하였다. 그리드의 개방 면적은 열가소성 구조적 지지체에 의해 생성된 커버리지 면적으로 번역된다. 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 분말을 금속 체를 사용하여 마스크로 덮힌 구속된 멤브레인에 균일하게 적용하였다. 150 미크론 및 710 미크론 개구부 둘다를 갖는 금속 체를 사용하였다. FEP 코팅 분말을 용융시키고, 코팅된 ePTFE 멤브레인을 오븐 내에서 300℃에서 10 분 동안 두어서 경화시켰다. 그 후, 마스크를 제거하였다. 3차원 구조적 지지체 기둥은 세포 보유 멤브레인의 표면 상에 잔존하였다.
실시예 3
각각 약 1"×2"(약 2.5 ㎝×5 ㎝)의 샘플 A, B, C 및 D를 하기 표 1에 정의된 바와 같은 구조적 스페이서를 갖는 내부층 및 2개의 외부층을 포함하는 3층 ePTFE 복합체로부터 절단하였다. 내부층을 2개의 외부층(즉 내부층의 각각의 측면 상의 하나) 사이에 배치하였다. 멤브레인 성질을 하기 표 1에 제시한다.
Figure pat00001
4 mil(약 100 미크론)의 두께를 갖는 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 필름의 다이 절단한 시트를 멤브레인 샘플의 외부층에 평행하게 및 인접하여 배치하여 적층체를 형성하였다. 그 후, 각각의 적층체를 실리콘 다이 판 상에 윤곽을 나타낸 디바이스 기하로 정렬하고, 충격 열 접합시켰다. 물질 적층체를 원하는 밀봉 기하를 따라 90 psi(약 6.2 bar 또는 620.5 kPA)에서 압축시키고, 375℃에서 30 초 동안 가열하여 주변부 밀봉을 형성하였다.
실시예 4
샘플 약 1"×2"(약 2.5 ㎝×5 ㎝)를 구조적 스페이서를 갖는 내부층 및 2개의 외부층을 포함하는 3층 ePTFE 복합체로부터 절단하였다. 내부층을 2개의 외부층 사이에 배치하였다(즉, 내부층의 각각의 측면 상에서 1개). 멤브레인 성질을 하기 표 2에 제시한다. 4 밀의 두께를 갖는 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 필름의 다이 절단한 시트를 ePTFE 복합체 멤브레인의 외부층과 평행하고, 인접하여 배치하여 적층체를 형성하였다. 그 후, 적층체를 실리콘 다이 판 상에 윤곽을 나타낸 디바이스 기하로 정렬하고, 충격 열 접합시켰다. 적층체를 원하는 밀봉 기하를 따라 90 psi(약 6.2 bar 또는 620.5 kPA)에서 압축시키고, 375℃에서 30 초 동안 가열하여 주변부 밀봉을 형성하였다. FEP 튜브 0.047"(약 1.2 ㎜)(내부 직경)×0.059"(약 1.5 ㎜(외부 직경)를 스틸 맨드렐 0.045"(약 1.1 ㎜) 상에 ePTFE 복합체 멤브레인의 외부층 사이에서 밀봉 기하의 원위 간극에서 삽입하여 포트를 형성하였다. 330℃로 약 5 초 동안 가열한 조오(메이세이 코포레이션(Meisei Corporation), 미국 캘리포니아주 웨스트레이크 빌리지 소재)에서 2.25 ㎜ 와이어 홀로 변형된 핸드 피스 4C를 갖는 핫트위저(HOTweezers) 열 와이어 스트리퍼 모델 M10를 사용하여 평편한 주변부 밀봉을 FEP 포트에 접합시켰다. 스틸 맨드렐을 제거하였다. 포트를 경유하여 디바이스의 내부를 환경에 연결시켰다.
Figure pat00002
실시예 5
다층 발포 PTFE(ePTFE) 멤브레인은 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP)의 불연속 플루오로중합체 층과 함께 접합된 상이한 멤브레인의 층을 합하여 생성하였다. 제1층(조밀층)은 더 작은 공극 크기 및 하기 표 3에 제시한 물질 성질을 가지며, 미국 특허 제3,953,566호(Gore)의 교시내용에 기초하여 가공한 멤브레인으로 이루어진다. 제2층(개방 층)은 미국 특허 제5,814,405호(Branca, et al.)의 교시내용에 기초하여 생성된 더 큰 공극 크기 멤브레인으로 이루어지며, 여기서 FEP의 불연속 층은 상기 기재가 여전히 공기 투과성이게 하면서 국제 특허 출원 공보 WO 94/13469(Bacino)의 공정 교시내용에 기초하여 멤브레인의 표면 상에 혼입하였다. 상기 개방 층의 속성은 하기 표 3에 제시한다. 그 후, 제1층(조밀층)을 제2층(개방 층)과 접촉하게 두었다. FEP의 용융 온도보다 높게 가열하여 하기 표 3에 제시한 최종 성질을 갖는 접합된 다층 복합체 멤브레인을 생성하도록 2개의 PTFE 층 사이에 불연속 FEP 표면을 배치하였다. ePTFE 복합체 멤브레인을 친수성 처리하였다.
더 큰 공극 크기는 7.5 ㎛이었으며, ePTFE 복합체 멤브레인의 대향하는 측면 상의 더 작은 공극 크기는 0.2 ㎛이었다. ePTFE 복합체 멤브레인은 3D 프린팅기(메이커봇 레플리케이터(Makerbot Replicator) 2X, 미국 뉴욕주 브루클린에 소재하는 메이커봇 인더스트리즈로부터 입수) 상에서 0.2 ㎛ 공극 측면이 위를 향하게 하여 배열하였다.
테트라플루오로에틸렌(TFE), 헥사플루오로프로필렌(HFP) 및 비닐리덴 플루오라이드(VDF)의 플루오로열가소성 삼원공중합체의 얇은 스트랜드(약 1.75 ㎜)를 용융시키고, ePTFE 복합체 멤브레인 상에 프린팅하였다. 패턴은 세포 로딩을 위해 개방되어 있는 하나의 공간을 제외하고 세포 보유를 위한 전체 부위를 둘러싸도록 배열된 주변부 비드이었다. 추가로, 5개의 내부 레인을 프린팅하여 6개의 단부가 막힌 웰을 형성하였다. 프린팅된 비드는 직경이 약 300 ㎛이었다. 세포를 수용하고자 하는 부위의 총 치수는 46 ㎜×50 ㎜이었다. 단부가 막힌 웰을 형성하는 레인은 46 ㎜ 길이의 모서리로부터 40 ㎜ 연장되어 10 ㎜의 간극을 남겨두어 분배 매니폴드로서 작용하였다.
ePTFE 복합체 멤브레인을 프린팅된 측면이 위로 향하게 1/8"(약 3.2 ㎜) 스테인레스 스틸 시트의 상부에 배치하였다. 한 측면 상에 0.2 ㎛의 공극 크기를 갖고, 대향하는 측면 상에 7.5 ㎛의 공극 크기를 갖는 제1의 ePTFE 복합체 멤브레인과 동일한 제2의 ePTFE 복합체 멤브레인을 0.2 ㎛ 공극 크기 측면이 프린팅된 디자인 상에서 아래를 향하게 배열하였다. 1/16"(약 1.6 ㎜)의 두께를 갖는 스테인레스 스틸 시트를 ePTFE 복합체 멤브레인의 적층체의 상부에 배치하였다. 254 ㎛ 두께를 갖는 심(shim)을 프린팅된 부위 주위에 배열하여 ePTFE 멤브레인 적층체의 압축 거리를 제한하였다. 스테인레스 스틸 시트, 그들 사이의 ePTFE 멤브레인 적층체를 400℉(약 204℃)로 설정된 가열된 프레스(와바쉬(Wabash) C30H-15-CPX, 미국 인디애나주 와바쉬에 소재하는 와바쉬 엠피아이)에 배치하였다.
프레스를 닫고, 0.2 톤(182 ㎏)의 압력 설정점으로 설정하고, 3 분 동안 닫은 상태를 유지하였다. 그 후, 프레스를 열고, ePTFE 멤브레인 적층체를 포함하는 스테인레스 스틸 적층체를 꺼내고, 금속 테이블 상에서 냉각되도록 설정하였다. 약 2 ㎏의 알루미늄 추를 스테인레스 스틸 시트의 상부에 배치하여 냉각시키면서 비틀림을 방지하였다. 개방시, 2개의 ePTFE 멤브레인이 TFE, HFP 및 VDF의 플루오로열가소성 삼원공중합체에 접합되어 세포 캡슐화에 적절한 일체형 디바이스를 형성하는 것으로 관찰되었다.
Figure pat00003
실시예 6
프린팅된 패턴이 충전 채널을 형성하기 위해 한 단부로부터 2 ㎜ 이격된 연장을 갖는 주변부 비드로 형성된 12 ㎜×35 ㎜의 치수를 갖는 직사각형인 것을 제외하고, 실시예 5의 공정을 반복하였다. 주변부 비드는 프린팅된 TFE, HFP 및 VDF 플루오로열가소성 삼원공중합체 도트의 어레이를 둘러쌌다. 도트는 직경 및 높이 둘다 약 300 ㎛이었다. 19개의 도트를 ePTFE 멤브레인 상에 프린팅하고, 5 ㎜ 간격으로 이격되어 있으며, 도트 세트 사이가 4 ㎜인 2개의 열 및, 그들 사이의 중심에서 4 ㎜로 이격되어 2 ㎜가 상기 2개의 열을 형성하도록 설정된 1개의 열로 배열된다. 스테인레스 스틸 판의 제거시 2개의 ePTFE 복합체 멤브레인이 TFE, HFP 및 VDF의 플루오로열가소성 삼원공중합체에 접합되어 세포 캡슐화에 적절한 일체형 디바이스를 형성하는 것으로 관찰되었다. 외부층은 치밀화되지 않았으며, 조직 내성장을 위해 다공성을 유지한다는 점에 유의한다.
실시예 7
주변부 비드를 ePTFE 복합체 멤브레인 상에서 제1의 주변부 비드의 외부에서 약 1 ㎜로 프린팅한 것을 제외하고, 실시예 5의 공정을 반복하였다. 제2의 ePTFE 복합체 멤브레인을 제1의 프린팅된 ePTFE 복합체 멤브레인 상에 배치하기 이전에, 비드 사이에 맞도록 성형된 10 mil(약 0.25 ㎜)의 직경을 갖는 니티놀 와이어를 2개의 주변부 비드 사이에 배치하였다. 스테인레스 스틸 시트의 개방시, 니티놀 와이어는 비드 사이에서 캡슐화된 것으로 밝혀졌다. 니티놀 와이어는 세포 캡슐화 디바이스의 구조에 추가의 강성도를 제공하여 구조적 스페이서로서 작용하였다. 프린팅프린트된 삼원공중합체도 또한 구조적 스페이서로서 작용하였다.
실시예 8
다층 발포 PTFE(ePTFE) 멤브레인은 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP)의 불연속 플루오로중합체 층과 함께 접합된 상이한 멤브레인의 층을 합하여 생성하였다. 제1층(조밀층)은 더 작은 공극 크기 및 표 3에 제시한 물질 성질을 가지며, 미국 특허 제3,953,566호(Gore)의 교시내용에 기초하여 가공한 멤브레인으로 이루어진다. 제2층(개방 층)은 미국 특허 제5,814,405호(Branca, et al.)의 교시내용에 기초하여 생성한 더 큰 공극 크기 멤브레인으로 이루어졌으며, 여기서 FEP의 불연속 층은 상기 기재가 여전히 공기 투과성이 되도록 하면서 국제 특허 출원 공보 WO 94/13469(Bacino)의 공정 교시내용에 기초하여 상기 멤브레인의 표면 상에 혼입하였다. 상기 개방 층의 속성은 표 3에 제시한다. 그 후, 제1층(조밀층)을 제2층(개방 층)과 접촉하게 두었다. FEP의 용융 온도보다 높게 가열하여 표 3에 제시한 최종 성질을 갖는 접합된 다층 복합체 멤브레인을 생성하도록 2개의 PTFE 층 사이에 불연속 FEP 표면을 배치하였다. ePTFE 복합체 멤브레인을 친수성 처리하였다.
더 큰 공극 크기는 7.5 ㎛이었으며, ePTFE 복합체 멤브레인의 대향하는 측면 상의 더 작은 공극 크기는 0.2 ㎛이었다. ePTFE 복합체 멤브레인은 3D 프린팅기(메이커봇 레플리케이터 2X, 미국 뉴욕주 브루클린에 소재하는 메이커봇 인더스트리즈로부터 입수) 상에서 0.2 ㎛ 공극 측면이 위를 향하게 하여 배열하였다.
테트라플루오로에틸렌(TFE), 헥사플루오로플루오로프로필렌(HFP) 및 비닐리덴 플루오라이드(VDF)의 플루오로열가소성 삼원공중합체의 얇은 스트랜드(약 1.75 ㎜)를 용융시키고, ePTFE 복합체 멤브레인 상에 프린팅하였다. 패턴은 중심에서 아래로 3개가 배치되고, 6 ㎜로 이격된 7개의 도트 및, 3 ㎜로 이격되고, 도트 세트 사이가 6 ㎜로 이격된 2개의 열의 도트였다.
ePTFE 복합체 멤브레인을 프린팅된 측면이 위를 향하게 하여 1/8" 스테인레스 스틸 시트의 상부에 배치하였다. 5 mil(약 0.13 ㎜)의 두께를 갖는 TFE-HFP-VDF의 다이 절단한 플루오로열가소성 삼원공중합체를 ePTFE 복합체 멤브레인의 프린팅프린트된 측면 상에 배치하였다. 제1의 ePTFE 복합체 멤브레인과 동일하며, 하나의 측면 상에서 0.2 ㎛의 공극 크기 및 대향하는 측면 상에서 7.5 ㎛의 공극 크기를 갖는 제2의 ePTFE 복합체 멤브레인을 0.2 ㎛ 공극 크기 측면이 TFE-HFP-VDF 삼원공중합체 필름 상에서 아래로 향하게 하여 배열하였다.
5 mil(약 0.13 ㎜)의 두께를 갖는 TFE-HFP-VDF 필름의 플루오로열가소성 삼원공중합체의 추가의 층을 각각의 ePTFE 복합체 멤브레인의 외부에 배치하고, 충격 열 밀봉기(팩월드(Packworld) 모델 AO4-2565, 미국 펜실베이니아주 내저럿 소재)를 사용하여 적소에 밀봉시켰다. 각각의 도트의 부착되지 않은 표면을 550℉(약 288℃)로 설정된 납땜용 인두로 가볍게 터치하여 ePTFE 복합체 멤브레인의 내부에 접합시켜 세포 캡슐화 가능한 디바이스를 형성하였다.
실시예 9
미국 특허 제8,808,848호(Bacino, et al.)에 명시된 공정에 의해 얻은 ePTFE 멤브레인을 얻고, 이를 혈관화(개방) 층에 의해 분리된 2개의 세포 보유(조밀) 층을 갖는 구조체를 형성하는데 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 명시된 절차를 반복하였다. 구조적 스페이서는 외부 보유층을 연결하는 퍼플루오로알콕시 알칸(PFA) 비드로 형성되며, 세포를 그 내부에 수용하기 위한 저장소 공간을 생성하였다. 생성된 캡슐화 디바이스를 도 24에 도시한다.
실시예 10
사용한 ePTFE 멤브레인은 실시예 2에 사용된 ePTFE 멤브레인과 동일하였다. ePTFE 멤브레인을 세포 보유 멤브레인의 3차원 구조 지지체 기둥이 위를 향하게 하여 충격 열 밀봉기(팩월드 모델 AO4-2565)의 실리콘 다이 상에 배열하였다. 5 mil(약 0.13 ㎜) 두께의 중합된 플루오로열가소성 수지(즉, 테트라플루오로에틸렌(TFE), 헥사플루오로프로필렌(HFP) 및 비닐리덴 플루오라이드(VDF)의 플루오로열가소성 삼원공중합체)의 다이 절단한 시트를 세포 보유 멤브레인에 인접하여 배치하고, 실리콘 다이 판 상에서 디바이스 기하 윤곽을 따라 정렬하였다.
주변부 밀봉은 적층체를 원하는 밀봉 기하를 따라 30 psi(약 2 bar 또는 206.8 kPA)에서 압축하고, 280℃에서 30 초 동안 가열하여 형성하였다. 그 후, 플루오로열가소성 필름의 잔존하는 미접합 부위를 충격 열 밀봉 밴드에 이웃하게 하여 적층체를 90° 회전시켰다. 주변부 밀봉의 완료는 적층체를 30 psi(약 2 bar 또는 206.8 kPA)에서 압축시키고, 280℃에서 30 초 동안 가열하여 형성하였다.
주변부 밀봉 외부의 과잉의 물질을 다이 절단하고, 강철 룰(rule) 다이로 제거하였다. 열가소성 중합체로 생성된 3차원 구조적 패턴을 사용하여 세포를 수용하기 위한 내부 공간을 제공하는 세포 캡슐화 디바이스를 구조하였다.
실시예 11
3차원 성형된 삽입물을 생성하기 위해 압축 몰드를 제조하였다. 충분량의 열가소성 중합체(즉, 테트라플루오로에틸렌(TFE), 헥사플루오로프로필렌(HFP) 및 비닐리덴 플루오라이드(VDF)의 플루오로열가소성 삼원공중합체)를 몰드에 넣고, 충전된 몰드를 400℉(약 204℃)에서 설정되고, 5 분간 예열된 가열 프레스(와바쉬 C30H-15-CPX)에 넣어 성형된 삽입물을 구조하였다. 그 후, 프레스를 0.2 톤(약 182 ㎏)의 압력 설정점으로 닫고, 1 분간 닫은 상태를 유지하였다. 그 후, 프레스를 열고, 최종 성형된 삽입물을 제거할 때까지 몰드를 방치하고, 임의의 과잉의 중합체를 잘라냈다.
플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP)의 불연속 플루오로중합체 층과 함께 접합된 상이한 멤브레인의 층을 합하여 다층 발포 PTFE(ePTFE) 멤브레인을 생성하였다. 제1층(조밀층)은 더 작은 공극 크기 및 표 3에 제시된 물질 성질을 가지며, 미국 특허 제3,953,566호(Gore)의 교시내용에 기초하여 가공한 멤브레인으로 이루어진다. 제2층(개방 층)은 미국 특허 제5,814,405호(Branca, et al.)의 교시내용에 기초하여 생성한 더 큰 공극 크기 멤브레인으로 이루어지며, 여기서 FEP의 불연속 층은 상기 기재가 여전히 공기 투과성이 되도록 하면서 국제 특허 출원 공보 WO 94/13469(Bacino)의 공정 교시내용에 기초하여 상기 멤브레인의 표면 상에 혼입하였다. 그러한 개방 층의 속성은 표 3에 제시한다. 그 후, 제1층(조밀층)을 제2층(개방 층)과 접촉하게 두었다. FEP의 용융 온도보다 높게 가열하여 표 3에 제시한 최종 성질을 갖는 접합된 다층 복합체 멤브레인을 생성하도록 2개의 PTFE 층 사이에 불연속 FEP 표면을 배치하였다. 그 후, 제1층(조밀층)을 제2층(개방 층)과 접촉하게 두었다. FEP의 용융 온도보다 높게 가열하여 표 3에 제시한 최종 성질을 갖는 접합된 다층 복합체 멤브레인을 생성하도록 2개의 PTFE 층 사이에 불연속 FEP 표면을 배치하였다. ePTFE 복합체 멤브레인을 친수성 처리하였다.
충격 열 밀봉기(팩월드 모델 AO4-2565)의 실리콘 다이 상에서 세포 보유(조밀) 멤브레인이 위를 향하게 하여 ePTFE 복합체 멤브레인을 배열하엿다. 5 mil(약 0.13 ㎜) 두께의 플루오로열가소성 중합된 TFE-HFP-VDF 삼원공중합체의 다이 절단한 시트를 세포 보유(조밀) 멤브레인에 인접하여 배치하고, 디바이스 기하 윤곽을 따라 실리콘 다이 판 상에서 정렬하였다. 성형된 삽입물을 플루오로열가소성 필름의 다이 절단한 개구부 내부에 배치하였다. 제1의 ePTFE 복합체 멤브레인과 동일한 제2의 ePTFE 복합체 멤브레인을 개방 층이 위를 향하게 하여 성형된 삽입물의 상부에 배치하였다.
적층체를 원하는 밀봉 기하를 따라 30 psi(약 2 bar 또는 206.8 kPA)에서 압축시키고, 280℃에서 30 초 동안 가열하여 주변부 밀봉을 형성하였다. 성형된 삽입물의 각각의 기둥의 부착되지 않은 표면을 550℉(약 288℃)로 설정된 납땜용 인두로 가볍게 터치하여 ePTFE 복합체 멤브레인의 내부에 접합시켰다.
그 후, 플루오로열가소성 TFE-HFP-VDF 삼원공중합체 필름의 잔존하는 미접합 부위를 충격 열 밀봉 밴드에 이웃하게 하여 적층체를 90° 회전시켰다. 주변부 밀봉의 완료는 적층체를 30 psi(약 2 bar 또는 206.8 kPA)에서 압축시키고, 280℃에서 30 초 동안 가열하여 형성하였다.
주변부 밀봉 외부의 과잉의 물질을 다이 절단하고, 강철 룰 다이로 제거하였다. 생성된 캡슐화 디바이스를 도 25에 도시한다.
실시예 12
본원에 기재된 세포 캡슐화 디바이스의 압력 편향은 비-접촉 표면 주사 방법(키엔스(Keyence) VR-3000 3D 매크로스코프(Macroscope))을 사용하여 특징화하였다.
샘플 세포 캡슐화 디바이스를 블런트(blunt) 바늘에 부착하고, 입체리토그래피에 의해 3D 프린팅된 주문형 고정구에 부착시켜 평가를 위해 샘플을 안정화시켰다. 각각의 디바이스의 샘플 표면을 가압 이전에 IPA/H20 용액으로 각각 적셨다. 샘플 디바이스를 1 psi(약 0.3 bar 또는 6.9 kPA)로 가압시키고, 편향(즉, ePTFE 멤브레인으로부터 디바이스 루멘의 중심까지의 거리)을 측정하였다. 대조용 샘플과의 비교를 위해 구조적 지지체 및 저장소를 갖는 각종 샘플 세포 캡슐화 디바이스 전체에 걸쳐 데이타를 생성하였다. 데이타를 도 26에 도시한다. 내부 구조적 지지체 및/또는 저장소의 추가는 임의의 내부 지지체를 갖지 않는 디바이스에 비하여 편향(ePTFE 멤브레인으로부터 디바이스 루멘까지의 거리)을 뚜렷하게 최소화하는 것으로 결정되었다.
본원의 발명은 또한 하기에 의해 기재될 수 있다:
1. 제1의 내부 표면 및 대향하는 제2의 내부 표면을 포함하며, 제1의 내부 표면이 챔버 내에서 제2의 내부 표면으로부터 이격되어 있는 챔버를 획정하기 위해 그 주변부의 일부를 따라 제2층에, 그 주변부의 일부를 따라 밀봉된 제1층;
챔버의 길이 및/또는 폭을 따라 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리를 유지하기 위해 챔버 내에 배치되며, 챔버 내에의 세포의 배치를 위해 하나 이상의 저장소 공간을 더 획정하는 구조적 스페이서를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
2. - 저장소 공간과 유체 연통하는 하나 이상의 포트를 추가로 포함하거나; 또는
- 상기 하나 이상의 저장소 공간 내에서 복수의 세포를 추가로 포함하거나; 또는
- 제1층 및 제2층이 세포 내성장에 대하여 불침투성이거나; 또는
- 상기 구조적 스페이서가 산소 투과성 물질을 포함하거나; 또는
- 상기 캡슐화 디바이스가 실질적으로 튜브 형상을 갖거나; 또는
- 구조적 스페이서가, 적용된 힘 하에서 평균 거리를 유지하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 다공성 물질을 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 형상 기억 물질을 포함하거나; 또는
- 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리는 적어도 약 50 미크론이거나; 또는
- 디바이스가 상호연결된 복수의 저장소 공간을 포함하거나; 또는
- 디바이스가 불연속적인 적어도 2개의 저장소 공간을 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 복수의 섬유를 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 열가소성 중합체의 3D 프린팅된 비드를 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 구조적 구속을 포함하는 3차원 직물을 포함하는 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
3. 제1층 및 제2층 중 하나 이상이
a) 외부 다공성 층; 및
b) 외부 다공성 층에 이웃하며, 외부 다공성 층보다 적은 다공도를 가지며, 내부 다공성 층의 일부가 제1의 또는 제2의 내부 표면인 내부 다공성 층을 포함하는 복합층인 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
4. 제1층 및 제2층 둘다가 복합층인 제3항의 세포 캡슐화 디바이스.
5. - 외부 다공성 층은 환자로부터의 혈관 조직의 성장이 외부 다공성 층의 공극 내에서, 내부 다공성 층을 통하지는 않지만 내부 다공성 층까지 허용하기에 충분히 다공성이거나; 또는
- 내부 다공성 층이 세포 내성장에 대하여 불침투성이거나; 또는
- 상기 내부 다공성 층 및 상기 외부 다공성 층 중 하나 이상이 발포 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는 제4항의 세포 캡슐화 디바이스.
6. 제1층 및 제2층 중 하나 이상이 생체흡수성 물질을 포함하는 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
7. - 생체흡수성 물질이 분말의 형태로 존재하거나; 또는
- 생체흡수성 물질이 스크린의 형태로 존재하는 제6항의 세포 캡슐화 디바이스.
8. 구조적 스페이서가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 내부 다공성 층에 접착되는 제4항의 세포 캡슐화 디바이스.
9. 접착된 구조적 스페이서가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 내부 다공성 층의 공극에 침투하지 않는 제8항의 세포 캡슐화 디바이스.
10. 구조적 스페이서가 비다공성 물질을 포함하는 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
11. 비다공성 물질이 플루오르화된 에틸렌 프로필렌, 테트라플루오로에틸렌-(퍼플루오로알킬) 비닐 에테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 그의 조합을 포함하는 제10항의 세포 캡슐화 디바이스.
본 발명은 하기에 의해 추가로 정의될 수 있다:
1. 제1의 내부 표면 및 대향하는 제2의 내부 표면을 포함하며, 제1의 내부 표면이 챔버 내에서 제2의 내부 표면으로부터 이격되어 있는 챔버를 획정하기 위해 그 주변부의 일부를 따른 제2층에 그 주변부의 일부를 따라 밀봉된 제1층;
제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리를 유지하기 위해 챔버 내에 배치되며, 챔버 내에의 세포의 배치를 위해 하나 이상의 저장소 공간을 더 획정하며, 1/5 내지 10/1의 바닥에 대한 높이의 종횡비를 갖는 구조적 스페이서를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
2. - 저장소 공간과 유체 연통하는 하나 이상의 포트를 추가로 포함하거나; 또는
- 상기 하나 이상의 저장소 공간 내에서 복수의 세포를 추가로 포함하거나; 또는
- 제1층 및 제2층이 세포 내성장에 대하여 불침투성이거나; 또는
- 상기 구조적 스페이서가 산소 투과성 물질을 포함하거나; 또는
- 상기 캡슐화 디바이스가 실질적으로 튜브 형상을 갖거나; 또는
- 구조적 스페이서가, 적용된 힘 하에서 평균 거리를 유지하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 다공성 물질을 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 형상 기억 물질을 포함하거나; 또는
- 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리는 적어도 약 50 미크론이거나; 또는
- 디바이스가 상호연결된 복수의 저장소 공간을 포함하거나; 또는
- 디바이스가 불연속적인 적어도 2개의 저장소 공간을 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 복수의 섬유를 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 열가소성 중합체의 3D 프린팅된 비드를 포함하거나; 또는
- 구조적 스페이서가 구조적 구속을 포함하는 3차원 직물을 포함하는 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
3. 제1층 및 제2층 중 하나 이상이
a) 외부 다공성 층; 및
b) 외부 다공성 층에 이웃하며, 외부 다공성 층보다 적은 다공도를 가지며, 내부 다공성 층의 일부가 제1의 또는 제2의 내부 표면인 내부 다공성 층을 포함하는 복합층인 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
4. 제1층 및 제2층 둘다가 복합층인 제3항의 세포 캡슐화 디바이스.
5. - 외부 다공성 층이, 환자로부터의 혈관 조직의 성장이 외부 다공성 층의 공극 내에서, 내부 다공성 층을 통하지는 않지만 내부 다공성 층까지 허용하기에 충분히 다공성이거나; 또는
- 내부 다공성 층이 세포 내성장에 대하여 불침투성이거나; 또는
- 상기 내부 다공성 층 및 상기 외부 다공성 층 중 하나 이상이 발포 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는 제4항의 세포 캡슐화 디바이스.
6. 제1층 및 제2층 중 하나 이상이 생체흡수성 물질을 포함하는 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
7. - 생체흡수성 물질이 분말의 형태로 존재하거나; 또는
- 생체흡수성 물질이 스크린의 형태로 존재하는 제6항의 세포 캡슐화 디바이스.
8. 구조적 스페이서가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 내부 다공성 층에 접착되는 제4항의 세포 캡슐화 디바이스.
9. 접착된 구조적 스페이서가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 내부 다공성 층의 공극에 침투하지 않는 제8항의 세포 캡슐화 디바이스.
10. 구조적 스페이서가 비다공성 물질을 포함하는 제1항의 세포 캡슐화 디바이스.
11. 비다공성 물질이 플루오르화된 에틸렌 프로필렌, 테트라플루오로에틸렌-(퍼플루오로알킬) 비닐 에테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 그의 조합을 포함하는 제10항의 세포 캡슐화 디바이스.
본원의 발명은 일반적으로 및 구체적인 실시양태에 관하여 상기 기재되어 있다. 다양한 변경예 및 수정예는 본 개시내용의 범주로부터 벗어남이 없이 실시양태에서 이루어질 수 있다는 것은 당업계의 기술자에게 자명할 것이다. 그래서, 상기 실시양태는 첨부된 청구범위 및 그의 균등예의 범주내에 포함된다면 본 발명의 변경예 및 수정예를 포함하고자 한다.

Claims (55)

  1. 제1의 내부 표면 및 대향하는 제2의 내부 표면을 포함하는 챔버를 획정하기 위해, 그 주변부의 일부를 따라 제2층에, 그 주변부의 일부를 따라 밀봉된 제1층으로서, 제1의 내부 표면은 챔버 내에서 제2의 내부 표면으로부터 이격되어 있는 제1 층;
    챔버의 길이 및/또는 폭을 따라 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리를 유지하며 상기 제1의 내부 표면 및 상기 제2의 내부 표면을 상호연결시키기 위해 챔버 내에 배치되는 구조적 스페이서
    를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스로서,
    구조적 스페이서가 챔버 내에의 세포의 배치를 위해 하나 이상의 저장소 공간을 더 획정하는 세포 캡슐화 디바이스.
  2. 제1항에 있어서, 저장소 공간과 유체 연통하는 하나 이상의 포트를 더 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 저장소 공간 내에 복수의 세포를 더 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  4. 제1항에 있어서, 제1층 및 제2층이 세포 내성장에 대하여 불침투성인 세포 캡슐화 디바이스.
  5. 제1항에 있어서, 제1층 및 제2층 중 하나 이상이
    a) 외부 다공성 층; 및
    b) 외부 다공성 층에 인접한 내부 다공성 층으로서, 내부 다공성 층은 외부 다공성 층보다 적은 다공도를 가지며, 내부 다공성 층의 일부가 제1의 또는 제2의 내부 표면인 내부 다공성 층
    을 포함하는 복합층인 세포 캡슐화 디바이스.
  6. 제5항에 있어서, 제1층 및 제2층 둘다가 복합층인 세포 캡슐화 디바이스.
  7. 제6항에 있어서, 외부 다공성 층이, 외부 다공성 층의 공극 내에서, 내부 다공성 층을 통하지는 않지만 내부 다공성 층까지, 환자로부터의 혈관 조직의 성장을 허용하기에 충분히 다공성인 세포 캡슐화 디바이스.
  8. 제1항에 있어서, 제1층 및 제2층 중 하나 이상이 생체흡수성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  9. 제1항에 있어서, 상기 구조적 스페이서가 산소 투과성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1의 외부 다공성 층 및 상기 제2의 외부 다공성 층의 다공도가 유지되는 세포 캡슐화 디바이스.
  11. 제8항에 있어서, 생체흡수성 물질이 분말 또는 스크린의 형태로 존재하는 세포 캡슐화 디바이스.
  12. 제6항에 있어서, 내부 다공성 층이 세포 내성장에 대하여 불침투성인 세포 캡슐화 디바이스.
  13. 제6항에 있어서, 구조적 스페이서가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 내부 다공성 층에 접착되는 세포 캡슐화 디바이스.
  14. 제13항에 있어서, 구조적 스페이서가 접착제에 의해 접착되며, 접착제가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 외부 다공성 층의 공극에 침투하지 않는 세포 캡슐화 디바이스.
  15. 제1항에 있어서, 상기 캡슐화 디바이스가 실질적으로 튜브 형상을 갖는 세포 캡슐화 디바이스.
  16. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가, 적용된 힘 하에서 평균 거리를 유지하는 세포 캡슐화 디바이스.
  17. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가 다공성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  18. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가 형상 기억 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  19. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가 산소 투과성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  20. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가 비다공성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  21. .
  22. 제1항에 있어서, 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리가 약 50 미크론 이상인 세포 캡슐화 디바이스.
  23. 제1항에 있어서, 디바이스가 상호연결된 복수의 저장소 공간을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  24. 제1항에 있어서, 디바이스가 불연속적인 2개 이상의 저장소 공간을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  25. 제6항에 있어서, 상기 내부 다공성 층 및 상기 외부 다공성 층 중 하나 이상이 발포 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  26. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가 복수의 섬유를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  27. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가 열가소성 중합체의 3D 프린팅된 비드를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  28. 제1항에 있어서, 구조적 스페이서가 구조적 구속(structural restraint)을 포함하는 3차원 직물을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  29. 제1의 내부 표면 및 대향하는 제2의 내부 표면을 포함하는 챔버를 획정하기 위해, 그 주변부의 일부를 따라 제2층에, 그 주변부의 일부를 따라 밀봉된 제1층으로서, 제1의 내부 표면은 챔버 내에서 제2의 내부 표면으로부터 이격되어 있는 제1 층; 및
    제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리를 유지하기 위해 챔버 내에 배치되는 구조적 스페이스로서, 구조적 스페이서는 챔버 내에의 세포의 배치를 위한 하나 이상의 저장소 공간을 더 획정하며, 구조적 스페이서는 1/5 내지 10/1의 바닥에 대한 높이의 종횡비를 갖는 구조적 스페이서
    를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  30. 제29항에 있어서, 저장소 공간과 유체 연통하는 하나 이상의 포트를 더 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  31. 제29항에 있어서, 상기 하나 이상의 저장소 공간 내에 복수의 세포를 더 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  32. 제29항에 있어서, 제1층 및 제2층이 세포 내성장에 대하여 불침투성인 세포 캡슐화 디바이스.
  33. 제29항에 있어서, 제1층 및 제2층 중 하나 이상이
    a) 외부 다공성 층; 및
    b) 외부 다공성 층에 인접한 내부 다공성 층으로서, 내부 다공성 층은 외부 다공성 층보다 적은 다공도를 가지며, 내부 다공성 층의 일부가 제1의 또는 제2의 내부 표면인 내부 다공성 층
    을 포함하는 복합층인 세포 캡슐화 디바이스.
  34. 제33항에 있어서, 제1층 및 제2층 둘다가 복합층인 세포 캡슐화 디바이스.
  35. 제34항에 있어서, 외부 다공성 층이, 외부 다공성 층의 공극 내에서, 내부 다공성 층을 통하지는 않지만 내부 다공성 층까지, 환자로부터의 혈관 조직의 성장을 허용하기에 충분히 다공성인 세포 캡슐화 디바이스.
  36. 제29항에 있어서, 제1층 및 제2층 중 하나 이상이 생체흡수성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  37. 제29항에 있어서, 상기 구조적 스페이서가 산소 투과성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  38. 제29항에 있어서, 상기 제1의 외부 다공성 층 및 상기 제2의 외부 다공성 층의 다공도가 유지되는 세포 캡슐화 디바이스.
  39. 제36항에 있어서, 생체흡수성 물질이 분말 또는 스크린의 형태로 존재하는 세포 캡슐화 디바이스.
  40. 제34항에 있어서, 내부 다공성 층이 세포 내성장에 대하여 불침투성인 세포 캡슐화 디바이스.
  41. 제34항에 있어서, 구조적 스페이서가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 내부 다공성 층에 접착되는 세포 캡슐화 디바이스.
  42. 제41항에 있어서, 구조적 스페이서가 접착제에 의해 접착되며, 접착제가 제1의 복합층 및 제2의 복합층의 외부 다공성 층의 공극에 침투하지 않는 세포 캡슐화 디바이스.
  43. 제29항에 있어서, 상기 캡슐화 디바이스가 실질적으로 튜브 형상을 갖는 세포 캡슐화 디바이스.
  44. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가, 적용된 힘 하에서 평균 거리를 유지하는 세포 캡슐화 디바이스.
  45. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가 다공성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  46. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가 형상 기억 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  47. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가 산소 투과성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  48. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가 비다공성 물질을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  49. 제29항에 있어서, 제1의 내부 표면과 제2의 내부 표면 사이의 평균 거리가 약 50 미크론 이상인 세포 캡슐화 디바이스.
  50. 제29항에 있어서, 디바이스가 상호연결된 복수의 저장소 공간을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  51. 제29항에 있어서, 디바이스가 불연속적인 2개 이상의 저장소 공간을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  52. 제34항에 있어서, 상기 내부 다공성 층 및 상기 외부 다공성 층 중 하나 이상이 발포 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  53. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가 복수의 섬유를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  54. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가 열가소성 중합체의 3D 프린팅된 비드를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
  55. 제29항에 있어서, 구조적 스페이서가 구조적 구속을 포함하는 3차원 직물을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
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