CN114452271A - 一种二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的应用 - Google Patents

一种二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的应用，涉及医药领域，所述二芳基丁烷类化合物包括去甲二氢愈创木酸、二氢愈创木脂酸、安五脂素和前戈米辛，本发明发现该二芳基丁烷类化合物能够有效抑制新冠病毒3CLpro和PLpro蛋白酶的酶活性，具有抗新冠病毒作用，可潜在用于开发抗新冠病毒药物。

Description

一种二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的 应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的应用。
背景技术
SARS-CoV-2与严重急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征病毒同属于β冠状病毒，是感染人类冠状病毒家族的第七个成员。SARS-CoV-2病毒颗粒呈椭圆形或圆形，直径为60-140nm，其基因组为线性、单股正链RNA，全长约为30kb，主要编码非结构蛋白、结构蛋白及附属蛋白三类病毒蛋白。其中，非结构蛋白3-胰凝乳样蛋白酶(3CLpro)、木瓜样蛋白酶(PLpro)在病毒复制和转录过程中发挥至关重要的作用。3CLpro是病毒复制所必需的，负责切割病毒产生的多聚酶从而产生具有活性的蛋白；PLpro在新病毒颗粒的成熟和释放过程中发挥重要作用，同时抑制非特异性免疫调节反应。因此，新冠病毒的3CLpro和PLpro可作为2个有效的药物治疗靶点，对于寻找特异、高效的抗新冠病毒的药物具有重要意义。
文献：基于网络药理学和分子对接技术探讨生脉注射液抗新型冠状病毒肺炎的作用机制[J].中草药,2020.中公开了五味子内酯E、豆甾醇等化合物作用于CASP3、PTGS2、NOS2、NOS3等靶点，从而发挥对COVID-19的治疗作用，但并未公开对SARS-CoV-2 3CLpro和SARS-CoV-2 PLpro的抑制作用，而上述两种蛋白酶在病毒复制和转录过程中发挥至关重要的作用。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的应用，有望解决目前尚未有抗SARS-CoV-2新冠病毒的药物的现状，该二芳基丁烷类化合物能够有效抑制3CLpro和PLpro的活性，进而抑制新型冠状病毒的活性，可潜在用于开发抗新冠病毒的药物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的应用，所述二芳基丁烷类化合物包括去甲二氢愈创木酸、二氢愈创木脂酸(CAS:66322-34-7)、安五脂素、前戈米辛中的一种或多种。
进一步地，所述新冠病毒包括SARS-CoV-2。
进一步地，所述二芳基丁烷类化合物为二氢愈创木脂酸和/或安五脂素。
进一步地，所述二芳基丁烷类化合物为新冠病毒蛋白酶的抑制剂。
进一步地，所述新冠病毒蛋白酶为SARS-CoV-2 3CLpro和/或SARS-CoV-2 PLpro。
进一步地，所述二芳基丁烷类化合物的浓度为0.1-32uM。
优选地，所述二芳基丁烷类化合物的浓度为1-24uM。
更优选地，所述二芳基丁烷类化合物的浓度为1-16uM。
再者，本发明提供了一种抑制新冠病毒的药物，所述药物的成分包括二芳基丁烷类化合物本身或其药学上可接受的酸、碱、盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的一种或几种。
进一步地，所述药物的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂、乳液、注射液和纳米制剂中的一种或几种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的二芳基丁烷类化合物对3CLpro和PLpro的IC50值较小，能够显著的抑制SARS-CoV-2 3CLpro和SARS-CoV-2 PLpro的活性，从而有效地抑制新冠病毒的活性。
附图说明
图1为本发明化合物1-4在8μM终浓度下对SARS-CoV-2 3CLpro体外酶活抑制率；
图2为本发明化合物2对SARS-CoV-2 3CLpro体外酶活的抑制作用的IC50的测定示意图；
图3为本发明化合物4对SARS-CoV-2 3CLpro体外酶活的抑制作用的IC50的测定示意图；
图4为本发明化合物1-4在8μM终浓度下对SARS-CoV-2 PLpro体外酶活抑制率；
图5为本发明化合物2对SARS-CoV-2 PLpro体外酶活的抑制作用的IC50的测定示意图；
图6为本发明化合物4对SARS-CoV-2 PLpro体外酶活的抑制作用的IC50的测定示意图。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
以下原料来源，为示例性说明：
3CLpro蛋白酶、多肽底物Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans、PLpro蛋白酶、多肽底物(E-EDANS)RELNGGAPI(K-DABCYL)购自近岸蛋白质科技有限公司；
FlexStation 3多功能酶标仪：厂家为Molecular Devices。
实施例1
化合物1-4对SARS-CoV-2 3CLpro蛋白酶体外酶活抑制检测
1.1实验药物和试剂
4种单体化合物：化合物1(去甲二氢愈创木酸)、化合物2(二氢愈创木脂酸，CAS:66322-34-7)、化合物3(安五脂素)、化合物4(前戈米辛)；3CLpro蛋白酶、多肽底物Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans。
1.2实验主要仪器
FlexStation 3多功能酶标仪。
1.3实验方法
采用荧光共振能量转移法，评价4种化合物对SARS-CoV-2 3CLpro蛋白酶活性的抑制作用。
1.4实验过程
(1)反应体系为102.5μL，其中加入3CLpro蛋白(12.5μg/mL)、多肽底物Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans(3mM)、被测化合物(8μM)，缓冲液为TRIS-HCl(20mM,pH 7.0)，每组3个平行实验，25℃孵育10min。
(2)使用荧光酶标仪在340nm激发波长、490nm发射波长检测荧光强度。
根据以下公式计算酶活：
Figure BDA0003494851660000041
A为小分子对酶的抑制率，df为稀释因子，ΔOD为吸光度变化率，C为蛋白的终浓度，Vs为溶液总体积，test为添加被测化合物组，control为空白对照组。
1.5检测结果
如图1所示，通过初步的体外酶活筛选，可知化合物2和4对3CLpro蛋白酶具有较好的抑制活性，在8μM时的抑制率分别为53.35±0.85％，58.03±2.22％。
1.6化合物2和4抑制SARS-CoV-2 3CLpro酶活性的IC50检测
1.6.1实验过程
(1)反应体系为102.5μL，其中加入3CLpro蛋白(12.5μg/mL)、多肽底物Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans(3mM)、被测化合物等倍稀释至1μM、2μM、4μM、8μM、16μM，缓冲液为TRIS-HCl(20mM,pH 7.0)，25℃孵育10min。
(2)使用荧光酶标仪在340nm激发波长、490nm发射波长检测荧光强度。根据以下公式计算酶活：
Figure BDA0003494851660000042
A为小分子对酶的抑制率，df为稀释因子，ΔOD为吸光度变化率，C为蛋白的终浓度，Vs为溶液总体积，test为添加被测化合物组，control为空白对照组。最终作图并拟合IC50。
1.6.2检测结果
如图2和图3所示，经过对不同浓度的化合物2和4进行SARS-CoV-2 3CLpro蛋白酶体外酶活抑制活性测定，得到化合物2和4抑制3CLpro蛋白酶的IC50值分别为4.12±0.22μM，3.07±0.38μM，表明化合物2和4对SARS-CoV-2 3CLpro蛋白酶具有较好的抑制作用。
实施例2
化合物1-4对SARS-CoV-2 PLpro蛋白酶体外酶活抑制检测
2.1实验药物和试剂
4种单体化合物：化合物1(去甲二氢愈创木酸)、化合物2(二氢愈创木脂酸，CAS:66322-34-7)、化合物3(安五脂素)、化合物4(前戈米辛)；PLpro蛋白酶、多肽底物(E-EDANS)RELNGGAPI(K-DABCYL)。
2.2实验主要仪器
FlexStation 3多功能酶标仪。
2.3实验方法
采用荧光共振能量转移法，评价4种化合物对SARS-CoV-2 PLpro蛋白酶活性的抑制作用。
2.4实验过程
(1)反应体系为102.5μL，其中加入PLpro蛋白(12.5μg/mL)、多肽底物(E-EDANS)RELNGGAPI(K-DABCYL)(5mM)、被测化合物(8μM)，缓冲液为HEPES(50mM,pH 7.5)，每组3个平行实验，25℃孵育10min。
(2)使用荧光酶标仪在340nm激发波长、535nm发射波长检测荧光强度。根据以下公式计算酶活：
Figure BDA0003494851660000051
A为小分子对酶的抑制率，df为稀释因子，ΔOD为吸光度变化率，C为蛋白的终浓度，Vs为溶液总体积，test为添加被测化合物组，control为空白对照组。
2.5检测结果
如图4所示，通过初步的体外酶活筛选，可知化合物2和4对PLpro蛋白酶具有较好的抑制活性，在8μM时的抑制率分别为56.40±1.72％，51.39±3.90％。
2.6化合物2和4抑制SARS-CoV-2PLpro酶活性的IC50检测
2.6.1实验过程
(1)反应体系为102.5μL，其中加入PLpro蛋白(12.5μg/mL)、多肽底物(E-EDANS)RELNGGAPI(K-DABCYL)(5mM)、被测化合物等倍稀释至1μM、2μM、4μM、8μM、16μM，缓冲液为HEPES(50mM,pH 7.5)，25℃孵育10min。
(2)使用荧光酶标仪在340nm激发波长、535nm发射波长检测荧光强度。根据以下公式计算酶活：
Figure BDA0003494851660000061
A为小分子对酶的抑制率，df为稀释因子，ΔOD为吸光度变化率，C为蛋白的终浓度，Vs为溶液总体积，test为添加被测化合物组，control为空白对照组。最终作图并拟合IC50。
2.6.2检测结果
如图5和图6所示，经过对不同浓度的化合物2和4进行SARS-CoV-2 PLpro蛋白酶体外酶活抑制活性测定，得到化合物2和4抑制PLpro蛋白酶的IC50值分别为4.24±0.46μM，5.23±0.33μM，表明化合物2和4对SARS-CoV-2 PLpro蛋白酶具有较好的抑制作用。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.二芳基丁烷类化合物在制备抑制新冠病毒的药物中的应用，其特征在于，所述二芳基丁烷类化合物包括去甲二氢愈创木酸、二氢愈创木脂酸、安五脂素、前戈米辛中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新冠病毒包括SARS-CoV-2。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述二芳基丁烷类化合物为二氢愈创木脂酸和/或安五脂素。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述二芳基丁烷类化合物为新冠病毒蛋白酶的抑制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述新冠病毒蛋白酶为SARS-CoV-2 3CLpro和/或SARS-CoV-2PLpro。
6.根据权利要求1或3任一项所述的应用，其特征在于，所述二芳基丁烷类化合物的浓度为0.1-32uM。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述二芳基丁烷类化合物的浓度为1-24uM。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述二芳基丁烷类化合物的浓度为1-16uM。
9.一种抑制新冠病毒的药物，其特征在于，所述药物的成分包括二芳基丁烷类化合物本身或其药学上可接受的酸、碱、盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂、乳液、注射液和纳米制剂中的一种或几种。
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