CN107714713B - 台勾霉素衍生物在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了台勾霉素衍生物在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用，台勾霉素作为已经被临床批准使用的抗艰难梭菌感染药物，安全性高，本发明台勾霉素衍生物能够显著抑制登革病毒，活性高，且与登革病毒非结构蛋白NS5有较强的结合能力，有望成为新的有效的抗登革病毒感染药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，更具体地，涉及台勾霉素衍生物在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用。
背景技术
台勾霉素是（Tiacumicins）是一系列18元大环内酯抗生素的总称，是一类重要的治疗用抗生素。
登革病毒属于黄病毒科黄病毒属，是RNA正链病毒，通过蚊虫传播，可出现全身性发热、出疹、关节炎等症状，严重者可发生休克死亡。
DENV-NS5是一种RNA依赖性的RNA聚合酶，行使病毒基因组复制功能，对病毒复制起到至关重要作用。抑制该种酶活性可以达到杀灭登革病毒的效果。
目前针对登革病毒，缺少临床批准的有效药物。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术中的不足，提供了台勾霉素衍生物在制备抑制登革病毒药物中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述技术目的：
台勾霉素衍生物在制备抑制登革病毒药物中的应用，台勾霉素衍生物为如下结构式中的一种：
进一步地，台勾霉素衍生物是在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用。
进一步地，台勾霉素衍生物是作为登革病毒非结构蛋白NS5（DENV-NS5）抑制剂，发挥抑制登革病毒的作用。
更进一步地，台勾霉素衍生物作为DENV-NS5中RNA依赖性的RNA酶（DENV-NS5RdRp）抑制剂。
所述药物还包括药学上可接受的盐或载体。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供了台勾霉素衍生物作为抑制登革病毒上的新应用，台勾霉素衍生物作为已经被临床批准使用的抗艰难梭菌感染药物，安全性高，且台勾霉素衍生物在细胞水平上抑制登革病毒活性高，与DENV2-NS5蛋白有较强的结合能力，有望成为新的有效的抗登革病毒感染药物。
附图说明
图1是台勾霉素衍生物在A549细胞中抑制DENV2 prM蛋白的表达。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
以下简称
为化合物1。
实施例1：台勾霉素衍生物在细胞水平上抗DENV活性
病毒株：登革病毒DENV2（NGC）
细胞系：A549
检测方法：
台勾霉素衍生物抗病毒半数有效剂量（50% Effective Concentration，EC50）：DMSO，梯度浓度台勾霉素衍生物提前1h饱和细胞，病毒感染2h后，换含对应浓度药物的无病毒培养基维持48h；收集细胞上清，提取上清中病毒RNA，用qRT-PCR方法检测上清中DENV2病毒RNA拷贝数。
抑制率（%） = （1-给药组病毒RNA拷贝数/溶剂对照组病毒RNA拷贝数）100%，用EXCEL 2013的Forcast公式计算，当抑制率等于50%时，对应台勾霉素衍生物的浓度，作为EC50。三次重复实验取平均值。
台勾霉素衍生物细胞毒半数细胞活性抑制剂量（50% CytotoxcitiveConcentration，CC50）：MTT法，台勾霉素衍生物梯度剂量加入到A549细胞上清中，维持48h后加入MTT孵育4h，吸出培养基，加入DMSO检测490nm出吸光度值与DMSO溶剂对照组进行比较，计算抑制剂率（%）=（1-给药组490nm吸光度值/溶剂对照组490nm吸光度值）100%，用EXCEL2013的Forcast公式计算，当抑制率等于50%时，对应台勾霉素衍生物的浓度，作为CC50。三次重复实验取平均值。
得出结果表1：
表1：台勾霉素衍生物在A549细胞中抑制DENV EC50及CC50
| antiviral EC<sub>50</sub>（μM） | CC<sub>50</sub>（μM） | |
| DENV2（NGC） | A549 | |
| 化合物1 | 1.01±0.62 | 15.29±0.86 |
| 化合物2 | 2.95±0.62 | 40.23±2.40 |
实施例2台勾霉素衍生物在A549细胞系中对DENV2-prM蛋白的抑制活性
病毒株：登革病毒DENV2（NGC）
细胞系：A549
检测方法：
DMSO，1、5、10μM台勾霉素衍生物提前1h饱和细胞，病毒感染2h后，换含对应浓度药物的无病毒培养基维持48h；收集细胞沉淀，用蛋白质免疫印迹电泳检测不同处理下细胞内DENV2（NGC）-prM蛋白的相对表达量，以GAPDH作为内参蛋白。如图1。台勾霉素衍生物化合物1与化合物 2在1~5μM浓度下即可有效抑制DENV2prM蛋白表达，作为重要的结构蛋白DENV2prM蛋白表达被抑制，则说明DENV2的繁殖已被抑制。
实施例3表面等离子共振检测台勾霉素衍生物与DENV2-NS5蛋白的亲和力
本方法采用GE公司的Biacore T100仪器及CM5芯片进行实验，先将纯化出来的DENV2（NGC）-NS5蛋白氨基偶联至CM5芯片上，然后流经不同浓度的台勾霉素衍生物，仪器检测吸附在芯片表面的物质的质量变化，计算出化合物的亲和速率（Ka）与解离速率（Kd）。亲和力=解离平衡常数（KD），该值描述小分子与蛋白分子之间的结合强度，生物学意义是，当小分子与蛋白质1：1结合时，让50%小分子饱和蛋白分子的浓度，数值越小结合越强。通常这种方法算出的小分子与蛋白亲和力分子在1~1000μM。由表2中台勾霉素衍生物与DENV2-NS5蛋白亲和力数值在1~10μM之间，说明其与DENV2-NS5蛋白有很强的结合能力，可能是DENV2-NS5蛋白的抑制剂。
表2台勾霉素衍生物与DENV2-NS5蛋白亲和力数值
| KD（μM） | |
| 化合物1 | 6.59 |
| 化合物2 | 9.05 |
Claims (3)
1.台勾霉素衍生物在制备抑制登革病毒药物中的应用，其特征在于，台勾霉素衍生物为如下结构式中的一种：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，台勾霉素衍生物作为登革病毒非结构蛋白NS5抑制剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括药学上可接受的盐或载体。
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