CN114449995A - 包含碳酸氢盐和中性氨基酸的洁牙剂组合物 - Google Patents
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Abstract
包含水、碳酸氢盐、以及甘氨酸或其盐的洁牙剂组合物可有效治疗牙斑生物膜。
Description
技术领域
本发明涉及包含碳酸氢盐和中性氨基酸的洁牙剂组合物。该洁牙剂组合物对有助于抑制生物膜形成或有助于破坏生物膜具有改善的功效。
背景技术
牙斑(也称为牙科生物膜)是在牙齿表面上不断形成的粘性、无色的细菌沉积物。牙斑通常由细菌和细胞外聚合物物质(所谓的“EPS”)构成。EPS是来自微生物的生物聚合物，其中嵌入有生物膜微生物。J.Bacteriol.2007,189(22):7945。唾液、食物和流体组合产生这些沉积物，所述沉积物在牙齿和牙龈相遇的位置处聚集。牙斑积聚是口腔健康不良的主要因素，这可导致龋齿和牙周(牙龈)疾病，包括齿龈炎。洁牙剂组合物有助于预防和控制牙斑的一种方式是通过利用抗菌剂；然而，缺点和制剂挑战是抗菌剂与制剂成分的非预期反应性。这可包括氧-氢氧化物物质的氧化降解、水解、吸附或沉淀，其中任一种均可影响抗菌剂的生物利用率。持续消费者需要提供此类制剂，所述制剂有助于预防牙齿上的牙斑形成和/或最小化抗微生物剂的使用。
有助于抑制生物膜形成或有助于破坏生物膜的一种解决方案是使用小苏打(即，碳酸氢钠)。小苏打对生物膜作用机制可能是至少两倍。小苏打可置换钙离子，以便有助于破坏或减少生物膜。钙离子充当牙科生物膜的EPS组分的“胶”或“支架”。小苏打也可以充当磨料以帮助物理去除口腔生物膜。洁牙剂中小苏打的一些含量以超过30重量％，并且有时高于60重量％报告。然而，一些使用者报告了令人不悦的味道体验(可归因于相对较高的小苏打含量)。围绕小苏打的分解，使用高含量的小苏打组合物带来稳定性挑战。用于克服此类稳定性挑战的方法已经是将小苏打组合物配制在无水或低水组合物中。然而，这种方法可能导致差的流变特性并且损害分散和递送。此外，牙斑在开发市场时尤其成问题。因此，洁牙剂溶液是最高性价比的(例如，包含相对较高含量的水)。因此，需要包含小苏打的水性洁牙剂组合物，其使碳酸氢盐相关的治疗有益效果最大化同时使碳酸氢盐的含量最小化(例如，<60重量％)，以便有助于组合物的风味特征以及改善的分散和递送。还需要一种组合物，所述组合物对于开发可以说对此类组合物的需要最大的市场而言是高性价比的。
发明内容
本发明涉及一种洁牙剂组合物，其包含：(a)按所述组合物的重量计约5％至约55％的水；(b)按所述组合物的重量计约1％至约60％的碳酸氢盐；(c)按所述组合物的重量计约0.01％至约10％的中性氨基酸；以及(d)按所述组合物的重量计约0.0025％至约2％的氟离子源。
本发明的一个优点是通过包含碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)和中性氨基酸(例如甘氨酸)的组合的洁牙剂组合物而实现的牙科生物膜架构的显著破坏和去稳定化。为此，进一步令人惊讶的是，两种组分本身的作用本身不会充当杀灭或对细菌具有抑制性影响。
此外，存在含有超过65％碳酸氢钠的商业洁牙剂组合物，其在治疗齿龈炎的方面提供临床有益效果。然而，使用者报告了在这种更高的碳酸氢钠含量下相关的令人不悦的感官体验(例如，味道、发泡、分散)。因此，本发明的另一个方面是将碳酸氢盐与中性氨基酸组合以提供允许降低碳酸氢盐含量的洁牙剂组合物，同时仍然使生物膜去稳定化并提供改善的感觉体验。
本发明的另一个方面是含有相对高含量的小苏打和水的水性洁牙剂的制剂，其在产品货架期间具有良好的化学和物理稳定性，从而允许使碳酸氢盐相关治疗有益效果最大化的改善的分散和递送。
本发明的另一个方面提供一种处理牙科生物膜的方法，所述方法包括用本发明的组合物刷牙的步骤。
本发明的另一个方面提供一种预防或减轻牙釉上牙斑形成的方法，所述方法包括用本发明的洁牙剂组合物刷牙的步骤。
附图说明
图1是附接有羟基磷灰石(“HA”)盘的口腔夹板的透视图。
图2是其中具有凹槽的HA盘的透视图。
图3是其中具有生物膜的凹槽的示意性剖视图。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“包括”是指可添加除具体提及的那些之外的步骤和成分。该术语涵盖术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物可包含、由并基本上由本文所述的本发明的基本成分和限制条件、以及本文所述的任何附加的或任选的成分、组分、步骤或限制条件组成。
如本文所用，除非另外指明，术语“洁牙剂”意指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。优选本发明的洁牙剂组合物为单相组合物。洁牙剂的一个示例是牙膏(用于刷牙)。如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
除非另外说明，否则所有百分比、份数和比率均基于本发明的组合物的总重量。除非另外指明，否则所有此类涉及所列成分的重量均基于活性物质水平计，并且因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。本文术语“重量百分比”可表示为“重量％”。如本文所用，除非另外指明，所有分子量为重均分子量，其以克/摩尔表示。
如本文所用，当用于权利要求中时，包括“一个”和“一种”的冠词应被理解为是指一种或多种受权利要求书保护或所描述的物质。
如本文所使用，单词“优选的”、“优选”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的，并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。
水
本发明的洁牙剂组合物包含本文按所述组合物的重量计约5％至约55％，优选地约15％至约45％，优选地约20％至约35％的水。所述洁牙剂组合物可包含按所述组合物的重量计约15％至约55％，优选地约20％至约45％，优选地25％至35％的水。可将水加入制剂中，并且/或者水可因包含提供于水性溶液中的其它成分而进入组合物中。优选地，水为USP水。
碳酸氢盐
本发明的组合物包含按所述组合物的重量计约1％至约60％的碳酸氢盐。优选地，碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钙、或它们的混合物；更优选地碳酸氢钠。所述洁牙剂组合物可包含按所述组合物的重量计约1％至约60％，优选地约10％至约50％，并且更优选地20％至约40％的碳酸氢盐(优选地碳酸氢钠)。
中性氨基酸
本发明的洁牙剂组合物包含中性氨基酸。
如本文所用，术语“中性氨基酸”不仅包括天然存在的中性氨基酸，诸如丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，还包括等电点在pH 5.0至7.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的中性氨基酸在分子或其功能衍生物中具有单个氨基基团和羧基基团，诸如具有改变的侧链的功能衍生物，尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中，中性氨基酸将至少是部分水溶性的，并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中提供小于7的pH。
因此，适用于本发明的中性氨基酸包括但不限于丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、或它们的混合物。优选地，用于本发明的组合物中的中性氨基酸可包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、它们的盐、或它们的混合物。中性氨基酸在25℃下的水性溶液可具有如下等电点：5.0、或5.1、或5.2、或5.3、或5.4、或5.5、或5.6、或5.7、或5.8、或5.9、或6.0、或6.1、或6.2、或6.3、或6.4、或6.5、或6.6、或6.7、或6.8、或6.9、或7.0。优选地，中性氨基酸选自天冬酰胺、谷氨酰胺或甘氨酸，更优选地为其游离形式。如果中性氨基酸为其盐形式，则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐，该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。优选地，中性氨基酸以按所述组合物的重量计约0.01％至约10％，优选地约0.05％至约5％，优选地约0.1％至约3％，优选地约0.5％至约3％，优选地约1％至约3％的量存在。在一个方面，中性氨基酸为谷氨酰胺(或其盐)。在另一个方面，中性氨基酸为天冬酰胺(或其盐)。在又一个方面，中性氨基酸为甘氨酸(或其盐)。
已经令人惊讶地发现，中性氨基酸的使用在含有碳酸氢盐(例如，在降低的含量下)的组合物中提供生物膜预防或减少有益效果，同时由于碳酸氢盐含量相对降低而能够改善味道。
此外，氨基酸的引入将提供齿龈愈合有益效果，并且因此能够使其它抗出血剂例如酸性氨基酸、ε氨基己酸和对氨基甲基苯甲酸的使用最小化。在一个方面，本发明的洁牙剂组合物基本上不含，优选地实质上不含，并且更优选地不含氨甲环酸、ε氨基己酸和对氨基甲基苯甲酸。
在一个方面，中性氨基酸是未配合的。在一个方面，中性氨基酸不与锌配合。
氟离子源
所述组合物可包含有效量的抗龋齿剂。在一个方面，抗龋齿剂是氟离子源。氟离子可以足量存在，以在25℃下在组合物中提供一定的氟离子浓度，和/或在一个实施方案中可按所述组合物的重量计约0.0025％至约5％，优选地按所述组合物的重量计约0.005％至约2.0％的含量使用，以提供抗龋齿效果。代表性氟离子源可包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌、或它们的混合物。在一个方面，本发明的洁牙剂组合物可具有双氟离子源，具体地讲单氟磷酸钠和碱性金属氟化物。不受理论的束缚，此类方案可提供平均氟化物吸收的改善。
含钙磨料
本发明的组合物可任选地，并且在一些方面优选地，包含按所述组合物的重量计约5％至约50％，优选地约10％至约50％的含钙磨料，其中优选地，所述含钙磨料选自由以下组成的组：碳酸钙、甘油磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、钙氧磷灰石、碳酸钠、以及它们的混合物；其中，更优选地，所述含钙磨料为碳酸钙。优选地，组合物包含按所述组合物的重量计约15％至约50％，优选地约15％至约30％，优选地约15％至约25％的含钙磨料。
优选地，含钙磨料为碳酸钙。更优选地，所述含钙磨料选自由以下组成的组：经精细研磨的天然白垩、经研磨的碳酸钙、沉淀的碳酸钙、以及它们的组合。含钙磨料的重量百分比的非限制性示例包括：按所述组合物的重量计约15％、约20％、约25％、或约30％，优选地其中所述含钙磨料为碳酸钙。
二氧化硅磨料
本发明的组合物可以任选地，并且在一些方面优选地，包含二氧化硅磨料。优选多种类型的二氧化硅牙科磨料，诸如增稠二氧化硅，因为它们具有优异的牙科清洁和抛光性能但又不过度磨损牙釉或牙质的独特有益效果。本文的二氧化硅磨料抛光物质以及其他磨料通常具有介于约0.1微米至约30微米、并且优选地约5微米至约15微米之间的范围内的平均粒度。磨料可为沉淀二氧化硅或硅胶，诸如在1970年3月2日公布的Pader等人的美国专利3,538,230和在1975年1月21日公布的DiGiulio的美国专利3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。优选以商品名“Syloid”由W.R Grace&Company,Davison Chemical Division销售的二氧化硅干凝胶。还优选沉淀二氧化硅材料，诸如以商品名
由J.M.HuberCorporation销售的那些，具体地，具有商品名
119、
118、
109和
129的二氧化硅。可用于本发明牙膏中的二氧化硅牙科磨料的类型更详细地描述于1982年7月29日公布的Wason的美国专利4,340,583；以及1997年2月18日公布的共同分配的美国专利5,603,920；1996年12月31日公布的5,589,160；1997年8月19日公布的5,658,553；1997年7月29日公布的5,651,958，以及2001年6月25日提交的美国临时申请序列号60/300766。
在一个方面，组合物包含按所述组合物的重量计0％至约15％，优选地0.5％至约10％，更优选地1％至约5％的二氧化硅磨料。在一个方面，组合物基本上不含二氧化硅磨料。
在一个方面，组合物包含含钙磨料和二氧化硅磨料。
pH
洁牙剂组合物可具有大于约7.8，优选地大于约8，优选地约8至约11，优选地约8.5至约11，优选地约8.5至约10.5，优选地约8.5至约10的pH。本发明组合物的相对较高pH用于氟化物稳定性。不受理论的束缚，在低于pH8下，钙离子可与氟化物结合。因此，期望具有洁牙剂组合物，该洁牙剂组合物具有大于pH8.0，以使氟离子源的稳定性最大化。用于评估洁牙剂的pH的方法描述于下文中。出于说明的目的，尽管分析方法描述了在新鲜制备时测试洁牙剂组合物，但出于本发明的要求，可在产品的合理寿命期间的任何时间下(包括但不限于从商店购买产品并带到使用者家中的时间)获取pH。
pH调节剂
本文的洁牙剂组合物可包含有效量的pH调节剂，优选地其中所述pH调节剂为pH缓冲剂。如本文所用，pH调节剂是指可用于将洁牙剂组合物的pH调节至上文确定的pH范围内的试剂。组合物可包含按所述组合物的重量计约0.001％至约5％的pH调节剂。pH调节剂可包括碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。具体的pH试剂包括磷酸一钠(磷酸二氢钠或“MSP”)、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或“TSP”)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、三聚磷酸盐、葡萄糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸。不受理论的束缚，磷酸盐也可具有钙离子螯合活性，从而提供一定的单氟磷酸盐稳定性(含有单氟磷酸盐的那些制剂中)。
本发明描述了一种用于评估洁牙剂的pH的方法。通过具有自动温度补偿(ATC)探头的pH计来测量pH。pH计能够读至0.001pH单位。pH电极可选自下列中的一者：(i)OrionRoss Sure-Flow组合：玻璃体-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP；环氧树脂体-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP；半微量环氧树脂体-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP；或者(ii)Orion PerpHect组合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃体；或(iii)合适的等同物。自动温度补偿探头为Fisher Scientific，目录号13-620-16。
用去离子水制备25重量％的洁牙剂浆液，然后使用SORVALL RC 28S离心机和SS-34转子(或等效重力，在24149g力下)以15000转每分钟离心10分钟。在一分钟之后或获取的读数稳定之后，评估上清液中的pH。在每次pH评估之后，用去离子水清洗电极。用实验室级薄纸擦拭任何多余的水。当不使用时，使电极保持浸没在pH 7缓冲液或适当电极储存液中。
湿润剂
本文的组合物包含相对较低量，或甚至基本上不含或不含湿润剂。按所述洁牙剂组合物的重量计，保湿剂含量的非限制性示例包括不超过约0.1％、不超过约0.5％、不超过约1％、不超过约5％、不超过约10％，或0％。不受理论的束缚，湿润剂(例如山梨醇/甘油)的存在可对本发明的包含高水和高碳酸盐的洁牙剂制剂中牙斑中的氟化物吸收具有不利作用。这些洁牙剂组合物中含量降低的山梨醇/甘油提供优异的氟化物吸收结果。优选地，本发明的洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计0％至约10％的湿润剂，其中所述湿润剂选自山梨醇、甘油、或它们的混合物；更优选地，组合物包含按所述组合物的重量计0％至约7％，优选地0％至约5％的所述湿润剂。在一个方面，组合物基本上不含湿润剂。
就本发明目的而言，术语“湿润剂”包括可食用多元醇诸如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、或它们的混合物。在一个方面，湿润剂为多元醇，优选其中所述多元醇选自山梨醇、甘油、或它们的混合物。在另一个示例中，所述湿润剂为山梨醇。不受理论的束缚，具有包含低含量湿润剂(即，为或小于约2重量％)的洁牙剂组合物的潜在优点是，与具有高含量的此类湿润剂的那些组合物相比，不含湿润剂诸如甘油或山梨醇的那些洁牙剂组合物可提供更好的氟化物吸收。在一个方面，本发明的洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计0％至约2％，优选地0％至约1％，更优选地0％至约0.5％的甘油和/或山梨醇。在一个方面，组合物优选地基本上不含甘油和山梨醇两者。
增稠体系
本发明的洁牙剂组合物可包含增稠体系。优选地，洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计约0.5％至约10％，优选地约0.8％至约5％，更优选地约1％至约5％的增稠体系。更优选地，增稠体系包含增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的混合物。更优选地，当增稠体系包含增稠聚合物时，所述增稠聚合物选自羧甲基纤维素、直链硫酸化多糖、天然树胶、或它们的混合物。还更优选地，当增稠体系包含增稠聚合物时，所述增稠聚合物选自由以下组成的组：(a)按所述组合物的重量计约0.01％至约3％的羧甲基纤维素(“CMC”)，优选地按所述组合物的重量计约0.1％至约2.5％，更优选地约0.5％至约1.7％的CMC；(b)按所述组合物的重量计约0.01％至约2.5％，优选地约0.05％至约2％，更优选地约0.1％至约1.5％的直链硫酸化多糖，优选地其中所述直链硫酸化多糖为角叉菜胶；(c)按所述组合物的重量计约0.01％至约3％，优选地约0.1％至约2％，更优选地约0.2％至约1.8％的天然树胶；或(d)它们的混合物。
优选地，当增稠体系包含增稠二氧化硅时，按所述组合物的重量计，所述增稠二氧化硅为约0.01％至约8％，优选地约0.1％至约5％，优选地约1％至约3％。
优选地，直链硫酸化多糖为角叉菜胶(也被称为角叉菜胶)。角叉菜胶的示例包括κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、或它们的混合物。
在一个方面，增稠二氧化硅通过用酸去稳定化以产生非常细的颗粒而由硅酸钠溶液获得。一个可商购获得的示例为得自Huber Engineered Materials的
品牌二氧化硅(例如
103、124、113、115、163、165、167)。
在一个方面，CMC通过用碱和单氯乙酸或其钠盐处理而由纤维素制备。不同种类的商业特征为粘度。一个可商购获得的示例为得自Ashland Special Ingredients的AqualonTM品牌CMC(例如，AqualonTM 7H3SF；AqualonTM 9M3SF AqualonTM TM9A；AqualonTM TM12A)。
优选地，天然树胶选自由以下组成的组：刺梧桐树胶、阿拉伯树胶(也称为阿拉伯胶)、黄蓍胶、黄原胶、或它们的混合物。更优选地天然树胶为黄原胶。黄原胶为由细菌野油菜黄单胞菌(Xanthomonas camestris)分泌的多糖。一般来讲，黄原胶由戊糖重复单元构成，戊糖重复单元分别包含摩尔比为2:2:1的葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸。化学式(单体的)为C35H49O29。在一个方面，黄原胶得自CP Kelco Inc(Okmulgee,US)。
粘度
优选本发明的洁牙剂组合物具有约200,000厘泊至约850,000厘泊(“cP”)的粘度范围。本发明描述了评估粘度的方法。粘度计为
粘度计，型号DV-I Prime，其具有Brookfield“Helipath”支架。将粘度计置于Helipath支架上，并且经由水准器调平。将E心轴附接，并且将粘度计设定为2.5RPM。拆卸心轴，使粘度计归零，并且安装E心轴。然后，在开始测量之前降低心轴直至横杆部分地浸入糊剂中。同时打开粘度计和升降架上的电源开关以使心轴开始向下旋转。将计时器设定为48秒，并将计时器与马达和升降架同时开启。48秒后获取读数。读数以cP为单位。
PEG
本发明的组合物可任选包含聚乙二醇(PEG)，其具有占组合物的不同重量百分比以及不同平均分子量范围。在本发明的一个方面，所述组合物具有按所述组合物的重量计约0.1％至约5％，优选地约0.5％至约4％，更优选地约1％至约3％的PEG。在本发明的另一个方面，PEG是平均分子量范围为约100道尔顿至约1600道尔顿，优选地约200道尔顿至约1000道尔顿，优选地约400道尔顿至约800道尔顿，优选地约500道尔顿至约700道尔顿的PEG。PEG是通过环氧乙烷与具有以下通式的乙二醇等同物的加成反应形成的水溶性线型聚合物：H-(OCH2CH2)n-OH。PEG的一个供应商是CARBOWAXTM品牌的Dow Chemical Company。不受理论的束缚，在洁牙剂组合物中具有一些PEG可有助于物理稳定性。
甜味剂
本文的洁牙剂组合物可包含甜味剂。这些甜味剂可包括：糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、甜叶菊、环己氨基磺酸钠、巴西甜、倍他丁、D-色氨酸、二氢查耳酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。甜味剂通常以按所述组合物的重量计约0.005％至约5％，优选地约0.01％至约1％，优选地约0.1％至约0.5％的含量用于口腔组合物中。
表面活性剂
本文洁牙剂组合物可包含表面活性剂。表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的混合物。组合物可以按所述组合物的重量计约0.01％至约10％，约0.025％至约9％，约0.05％至约5％，约0.1％至约2.5％，约0.5％至约2％、或约0.1％至约1％的含量包含表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第32段、第33段、第34段、和第35段中的那些。两性离子表面活性剂或两性表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第36段中的那些；阳离子表面活性剂可包括描述于参考文献的第37段中的那些；并且非离子表面活性剂可包括描述于参考文献第38段中的那些。优选的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、或它们的混合物。在一个方面，组合物包含按所述组合物的重量计约0.1％至约5％，优选地约0.1％至约3％，优选地约0.3％至约3％，优选地约1.2％至约2.4％，优选地约1.2％至约1.8％，优选地约1.5％至约1.8％的阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠(SLS)。
着色剂
本文组合物可包含着色剂。二氧化钛是着色剂的一个示例。二氧化钛是能给组合物增加不透明度的白色粉末。按所述组合物的重量计，着色剂(例如二氧化钛)通常可占约0.25％至约5％。
风味剂
本文的组合物可包含按所述组合物的重量计约0.001％至约5％，优选地约0.01％至约4％，优选地约0.1％至约3％，优选地约0.5％至约2％，优选地约1％至约1.5％，优选地约0.5％至约1％的风味剂。在最广泛的意义上，使用术语风味剂以包括风味剂成分、感觉剂、或它们的组合。风味剂成分可包括US 2012/0082630 A1第39段中所述的那些；感觉剂可包括以引用方式并入本文的第40段至第45段中所述的那些。不包括在风味剂定义中的是“甜味剂”(如上所述)。
在一个方面，本发明的组合物不含如US 6,296,834中所述的抗微生物剂。
测试方法：用于测量生物膜架构和厚度的测定
本发明的本发明口腔护理组合物的原位牙斑生物膜使用以下测定，以便通过测量从生物膜内的带标记的钙和生物膜细胞外聚合物物质(EPS)发出的荧光来评估EPS基质去稳定化和牙科生物膜的厚度。
术语“生物膜”是指附接到表面的一个或多个细胞层。生物膜可以是细菌生物膜，其包括活的和生长的微生物细胞以及死亡的微生物细胞两者。生物膜可以由一种细胞类型组成，或者它可以由两种或更多种细胞类型组成，例如，作为多物种细菌群落的生物膜复合物。特定类型的生物膜是“牙科生物膜”(也称为“牙斑生物膜”，本文可互换使用)，其是通常在人类口腔中的牙齿表面上形成的生物膜。牙斑生物膜中的细菌具有显著不同的生理特征，例如，对洗涤剂和抗生素的抗性增加，从而使生物膜研究变得非常重要。口腔细菌物种的非限制性列表描述于美国专利6,309,835B1，第7栏，第12行至30行。在很多情况下这些粘附的微生物细胞嵌入细胞自身产生的细胞外聚合物物质(EPS)基质内。EPS是来自微生物的生物聚合物，其中嵌入有生物膜微生物。J.Bacteriol.2007,189(22):7945。生物膜细胞外聚合物物质是一般由钙、细胞外DNA、蛋白质和多糖构成的聚合物聚集体。
测定的细节描述如下。
(a)用于生物膜生长的基质
羟基磷灰石(“HA”)盘用于生物膜的原位生长。HA盘被设计成每个盘中具有三个平行的凹槽(即对于两侧凹槽为200μm宽；200μm深；而对于中间凹槽为500μm宽和500μm深)。将盘附接到受试者的嘴部时，请保持这些凹槽竖直，以模仿牙齿之间的邻间间隙，这是牙斑通常易于积聚的难以清洁的区域。该模型允许从凹槽中收集未受干扰的牙斑。HA盘由中国上海的Shanghai Bei'erkangbiomedicine limited company制造。
(b)佩戴夹板
人体受试者佩戴夹板。每个受试者在夹板上至多佩戴12个HA盘，以确保48小时后至少9个HA盘可用。图1中示出了此类夹板和HA盘的非限制性示例。参照图1，装置(1)保持多个HA盘(2a至2d)。在具体示例中，并且参照图2，HA盘(201)具有三个平行的凹槽(203)(两侧的凹槽(203a和203c)为300μm宽和300μm深；而中间凹槽(203b)(在两侧凹槽之间)为500μm宽和500μm深)。中间凹槽被设计成比两侧的凹槽更宽且更深，使得HA盘可更容易地分成两个相同的半盘，以用于头对头比较目的。图3是其中具有生物膜(2005)的凹槽(2003)的示意性剖视图。HA盘的另外细节描述于US2017/0056531(例如段落落[0019]至[0020])。
尽管未在图3中示出，但是盘可被定位成使得后退位于牙齿之间的牙间空间中(因为该位置易于牙斑(鉴于清洁困难等))。受试者仅在进餐期间(夹板储存在潮湿条件下的不透明容器中)取出夹板并进行口腔卫生程序。紧接着，夹板再次磨损。要求受试者在饮用时使用吸管。
(c)从HA桌释放原位生物膜
所有HA盘在48小时时通过镊子从夹板移除。使用镊子以保持HA芯片的边缘并将HA盘转移到容纳PBS(磷酸盐缓冲盐水)溶液的2mL离心管中。在每次盘转移之前将镊子彻底清洗(水；75％酒精；以及然后去离子水)。
(d)牙膏上清液的制备
将15克去离子水加入到5克牙膏中(使用实施例1至5中的任一个)。彻底搅拌后，将混合物以12,000RPM离心20分钟。在使用前一天制备上清液并在4℃下储存。
(e)共聚焦激光扫描显微镜检查
从夹板移除HA盘后。使用HA盘以用于通过不同的本发明组合物和比较组合物进行离体处理。用本主题上清液处理并且用微生物荧光探针和亚锡荧光探针标记(诸如描述于US2018/0072944A1；Shi等人中)后，通过共聚焦激光扫描显微镜检查(“CLSM”)(如下所述)测量凹槽中的生物膜。
(f)盘制备
HA盘在PBS溶液中冲洗，并且将每个HA盘通过镊子分成两半。此后，将每个半盘静态置于500μL至1000μL的PBS溶液中1分钟。通过PBS溶液或牙膏上清液处理每个盘2分钟。通过用镊子保持每个盘来清洗每个盘，在1mL的PBS溶液中来回摇动十轮，并且然后重复该洗涤循环。然后将每个盘静态浸入500μL至1000μL PBS溶液中5分钟。
在用PBS和/或口腔护理组合物(例如，牙膏)上清液处理并用特定荧光探针标记后，通过共聚焦激光扫描显微镜检查(CLSM)测量凹槽中的生物膜。
(g)荧光探针染色和显微镜检查
“离子荧光探针”是指特异性结合到一种离子并在一定波长发出荧光的荧光探针。近年来，由于其在生物化学和环境研究中的潜在应用，人们非常重视开发新的高选择性离子荧光探针。已经提出了多种信号机制并用于离子的光学检测，包括光诱导电子/能量转移(PET)，分子内电荷转移(ICT)，荧光共振能量转移(FRET)等。这些荧光探针中的一些还可以应用于荧光生物成像，其几乎不会造成细胞损伤，并且对活细胞的高速空间分析具有高度敏感性。具体地，在存在和不存在分析物的情况下提供在不同波长下同时记录两种发射强度的FRET成像提供了用于在分子水平上可视化复杂生物过程的简便方法。该技术似乎适用于生物膜和人体中离子的生理功能或发病机理的研究。
荧光标记的钙探针是在结合Ca2+时表现出荧光增加的分子。用钙荧光探针标记生物膜。适于标记生物膜的钙荧光探针的示例可为以下化合物中的任何一者或多者：
(a)Fluo-3TM，AMTM，细胞渗透荧光染色剂；
(b)Fluo-3TM，五磷钾盐，细胞不透性荧光染色剂；
(c)Fluo-4TM，AMTM，细胞渗透荧光染色剂；
(d)Fluo-4TM，五磷钾盐，细胞不透性荧光染色剂；
(e)Fluo-4 DirectTM钙测定试剂盒；
(f)Mag-Fluo-4TM，四钾盐，细胞不透性荧光染色剂；并且
(g)Fluo-5FTM，AMTM，细胞渗透荧光染色剂。
这些探针中的一者或多者可得自ThermoFisher Scientific Company,Waltham,MA。
Fluo-3TM用于对Ca2+信号传导的空间动态进行成像。可通过将溶解的探针直接加入生物膜中，用AMTM酯形式的钙探针处理生物膜。Fluo-3TM、AMTM、细胞渗透性荧光探针用于使用共聚焦显微术、流式细胞术和微板筛选应用来进行细胞内和细胞外钙染色(吸收/发射最大值～506/526nm)。据报道，Concanavalin ATM(Con A)，Alexa
594缀合物是生物膜的染色EPS的可靠替代形式。Con A的Alexa
594缀合物表现出Alexa
594染料的明亮的红色荧光(吸收/发射最大值～590/617nm)。Concanavalin ATM、Alexa
594缀合物选择性结合到富集于生物膜的EPS部分中的α-吡喃甘露糖苷基残基和α-吡喃葡糖基残基。
一个具体示例为Concanavalin ATM，Fluorescein ConjugateTM，其中激发为494nm，并且在518nm处检测到最大光发射。这些EPS荧光探针以及如何使用它们来定量确定EPS的位置和/或量的程序细节可广泛获得。
适用于标记生物膜的EPS荧光探针的示例可以是以下化合物中的任何一种：
(a)MolecularProbesTMConcanavalinATM 
350ConjugateTM；
(b)MolecularProbesTMConcanavalinATM 
488ConjugateTM；
(c)MolecularProbesTMConcanavalinATM 
594ConjugateTM；
(d)MolecularProbesTMConcanavalinATMAlexa
633ConjugateTM；
(e)MolecularProbesTMConcanavalinATMAlexa
647ConjugateTM；
(f)MolecularProbesTMConcanavalinATMFluorescein ConjugateTM；
(g)MolecularProbesTMConcanavalinATMOregon
488ConjugateTM；
(h)MolecularProbesTMConcanavalinATMtetramethylrhodamineConjugateTM；
(i)MolecularProbesTMConcanavalinATMTexas
ConjugateTM。
这些探针中的一者或多者可得自ThermoFisher Scientific Company(Waltham,MA)。
在处理和浸没之后，每种半盘样品用Fluo-3TM、AMTM、细胞渗透性荧光探针连同Concanavalin ATM、Alexa
594缀合物探针(包含5uM Fluo-3TM+5uM Con-ATM)的染料混合物溶液在暗处染色30分钟。染色后，将每个样品静态浸入500ul至1000ul PBS溶液中并持续2分钟。对于Fluo-3TM,AMTM/Concanavalin ATM,Alexa
594缀合物染料染色的样品，使用以下参数：λex＝506nm/590nm，λem＝526/617nm，20X物镜，并且从表面细菌的底部扫描60μm，其中步长＝3μm。
(h)共聚焦激光扫描显微镜
使用LeicaTMTCS SP8 AOBS光谱共聚焦显微镜。共聚焦系统由LeicaTMDM6000B直立式显微镜和LeicaTMDMIRE2倒置式显微镜组成。直立式支架用于涉及滑动安装样品的应用；而具有37℃温育室和CO2富集附件的竖式支架提供活细胞应用。显微镜共用一个可更换的激光扫描头，并且除了它们自己的电动机驱动平台外，还有一个电流计驱动的高精度Z平台，这有利于在焦平面(Z)中快速成像。除了辐射荧光外，显微镜还支持多种透射光对比度方法，包括明视场、偏振光和微分干涉对比度，并配备有5x、20x、40x、63x(油和干)和100x(油)LeicaTM物镜镜头。
描述了激光扫描和检测系统。TCS SP8 AOBS共聚焦系统供应有四个激光器(一个二极管、一个氩气和两个氦氖激光器)，因此允许激发电磁波谱的UV、可见和远红外范围内的各种荧光染料。激光扫描头的设计(包括声光可调谐滤波器(“AOTF”)、声光分束器(“AOBS”)和四棱镜分光光度计探测器)允许同时激发和检测三种荧光染料。直立式显微镜还具有透射光检测器，使得可在荧光记录时覆盖透射光图像。
使用LeicaTM共聚焦软件LAS AF3.3.0。共聚焦经由配备有双监视器和运行LeicaTM共聚焦软件的标准Pentium PC进行控制。Leica共聚焦软件LAS AF3.3.0(购自LeicaLasertechnik GmbH(Heidelberg,Germany))为多维图像系列采集、处理和分析提供界面，包括3D重建和测量、生理记录和分析、延时、荧光染料共定位、光漂白技术诸如FRAP和FRET、光谱混合和多色修复。
(i)图像分析
Ca:EPS；对于Fluo-3TM/Con-ATM染色样品而言，选择两个荧光通道以量化绿色像素(钙)与红色像素(EPS)的荧光强度比，并且选择Con-ATM荧光通道以测量生物膜厚度。由此，评价每个样品的Con-ATM荧光通道的六个选定场。这些场在观察者的一般检查之后被认为是整个样品的代表。距离从生物膜的表面到其底部测量，测量场的厚度，并且随后计算相应样品的生物膜的平均厚度。
实施例
下文以牙膏形式提供了本发明的洁牙剂组合物的非限制性实施例以及对比实施例和对照实施例。
表1：包含碳酸钙磨料的组合物
表2：包含二氧化硅磨料的组合物
针对如下表3和表4中所提及的特定组合物，根据上文所描述的测试方法，提供了关于Ca/EPS和生物膜厚度的荧光比的数据。
表3：研究#1EPS/钙比和生物膜厚度(具有碳酸钙磨料)
实施例A1:Parodontax ClassicTM(LOT 14042610)，其具有成分：碳酸氢钠、水、甘油、椰油酰胺丙基甜菜碱、酒精、拉坦尼提取物、松果菊花/叶/茎汁、变性酒精、黄原胶、洋甘菊提取物、没药提取物、氟化钠、糖精钠、苯甲酸钠、鼠尾草油、椒样薄荷油、亚洲薄荷油、柠檬烯、CI 77491
表4：研究#2EPS/钙比和生物膜厚度(具有二氧化硅磨料)
实施例A1:Parodontax OriginalTM(LOT 190796KWA)，其具有成分：碳酸氢钠、水、甘油、酒精、椰油酰胺丙基甜菜碱、薄荷油、椒样薄荷油、黄原胶、松果菊花/叶/茎汁、拉坦尼提取物、氟化钠、洋甘菊提取物、鼠尾草油、没药提取物、柠檬烯、糖精钠、芳樟醇、CI 77491。
实施例B1:Arm&Hammer SensitiveProRepairTM(LOTFE9092D 2022/03)，其具有成分：碳酸氢钠、PEG/PPG-38/8共聚物、硫酸钙、PEG/PPG-116/66共聚物、二氧化硅、月桂基硫酸钠、Aroma、糖精钠、磷酸二钾、PEG-8、皱波角叉菜粉、氟化钠、柠檬烯、CI 77891，
使用方法来评估表1和表2中所提及的特定组合物以及对照的咸度味道、泡沫量和使用中的分散，所述方法是使用18个经训练的感官专门小组成员进行随机化刷牙顺序的配对比较研究。每个分配的洁牙剂被分配在Oral B Navigator刷上，并且刷牙持续2分钟，每个专门小组成员使用0至5分级评分将感觉属性记录在标准调查问卷上，其中评分0为优选感觉最少并且5为优选感觉最多。
表5：感官分级
咸度味道属性分级标度：高咸，不愉快＝0；中等可接受的咸度＝3；无咸度＝5。
泡沫量属性分级标度：差，低泡沫＝0；中等泡沫＝3；
良好，高泡沫＝5。
分散属性分级标度：差，难以分散＝0；中等分散＝3；良好，易于分散泡沫＝5。
表3、表4和表5示出了添加合适的中性氨基酸(诸如甘氨酸)与碳酸氢钠的协同有益效果，以减少Ca:EPS比和生物膜厚度，同时允许更优选的感觉体验。
研究#1，使用碳酸钙磨料组合物，如表1所示。实施例1是代表磷酸盐缓冲溶液的唾液盐的对照组合物。使用研究#1表3中实施例1导致最终生物膜厚度为35.52μm，Ca:EPS生物膜比为0.88。实施例2是对比洁牙剂组合物，如表1所示，其不存在碳酸氢钠和甘氨酸。使用实施例2导致最终生物膜厚度为23.32μm，Ca:EPS生物膜比为0.64。实施例A1是商业洁牙剂组合物，其具有67％的碳酸氢钠并且没有中性氨基酸(诸如甘氨酸)。使用实施例A导致最终生物膜厚度为15.23μm，Ca:EPS生物膜比为0.48。实施例A的高碳酸氢钠含量导致生物膜厚度和Ca:EPS比的降低。然而，实施例A的该高碳酸钠还导致差感觉分级(高咸度味道(0)和差/低泡沫(1))，如表5所示。实施例3是对比洁牙剂组合物，如表1所示，其具有较低的碳酸氢钠含量并且不存在甘氨酸。使用实施例3导致最终生物膜厚度为18.42μm，Ca:EPS生物膜比为0.47，其类似于实施例A1，但具有改善的感觉体验分级(可接受的咸度味道(2)和中等发泡(3))。实施例4是洁牙剂组合物，如表1所示，其具有碳酸氢钠和甘氨酸的组合。使用实施例4导致最终生物膜厚度为12.90μm，Ca:EPS生物膜比为0.22，以及可接受的感觉体验。实施例5是洁牙剂组合物，如表1所示，其具有中间含量的碳酸氢钠和甘氨酸的组合。使用实施例5导致最终生物膜厚度为9.94μm，Ca:EPS生物膜比为0.14，以及可接受的感觉体验。实施例7是洁牙剂组合物，如表1所示，其具有碳酸氢钠和甘氨酸的组合以及混合表面活性剂(月桂基硫酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱)的组合。使用实施例7导致改善的感觉体验(可接受的咸度(2)和良好的发泡(4))。
出乎意料的是，在具有碳酸钙磨料的情况下，如实施例4所示，甘氨酸与碳酸氢钠组合的协同作用导致最终生物膜厚度为12.90μm并且Ca:EPS为0.22。换句话说，相对于实施例3中仅添加20重量％的碳酸氢钠而言，添加2重量％的甘氨酸与20重量％的碳酸氢钠导致30％生物膜厚度降低以及54％Ca:EPS生物膜比降低。另外，相对于商业高碳酸氢钠洁牙剂诸如实施例A而言，实施例4具有改善的感觉体验。如实施例5所示，添加2重量％的甘氨酸与40重量％的碳酸氢钠导致最终生物膜厚度为9.94μm，相对于实施例A1中的商业高碳酸氢钠洁牙剂(即，无甘氨酸)而言，其为35％生物膜厚度降低，并且具有改善的感觉体验。
此外，如表2所示，使用基于二氧化硅的磨料组合物的研究#2还提供了组合甘氨酸和碳酸氢钠以减少生物膜厚度、Ca:EPS比以及具有改善的感觉体验的类似的意外协同作用。使用研究#2表4中实施例1导致最终生物膜厚度为72.5μm，Ca:EPS生物膜比为2.39。实施例8是对比洁牙剂组合物，如表2所示，其不存在碳酸氢钠和甘氨酸。使用实施例2导致最终生物膜厚度为35.4μm，Ca:EPS生物膜比为2.05。实施例A1是商业洁牙剂组合物，其具有67％的碳酸氢钠并且没有中性氨基酸(诸如甘氨酸)。使用实施例A导致最终生物膜厚度为127.2μm，Ca:EPS生物膜比为1.79。实施例A1的高碳酸氢钠含量导致生物膜厚度和Ca:EPS比的降低。然而，实施例A1的该高碳酸钠还导致差感觉分级(高咸度味道(0)，差/低泡沫(1)和差分散(3))，如表5所示。实施例B1是商业洁牙剂组合物，其具有大约35％至45％的碳酸氢钠并且没有中性氨基酸(诸如甘氨酸)，被配制为无水组合物，导致最终生物膜厚度为29.8μm，Ca:EPS生物膜比为1.85。然而，实施例B1的该无水组合物还导致差感觉分级(咸度味道(1)，差/低泡沫(2)和分散(1))，如表5所示。实施例11是洁牙剂组合物，如表2所示，其具有碳酸氢钠和甘氨酸的组合。使用实施例11导致最终生物膜厚度为16.7μm，Ca:EPS生物膜比为1.33，以及可接受的感觉体验(可接受的咸度(3)，良好的发泡(4)和良好的分散(5))。
出乎意料的是，在具有二氧化硅磨料的情况下，如实施例11所示，甘氨酸与碳酸氢钠组合的协同作用导致最终生物膜厚度为16.7μm并且Ca:EPS为1.56。换句话说，相对于实施例10中仅添加40重量％的碳酸氢钠而言，添加2重量％的甘氨酸与40重量％的碳酸氢钠导致30％生物膜厚度降低以及15％Ca:EPS生物膜比降低。另外，相对于商业高碳酸氢钠洁牙剂诸如实施例A1和实施例B1而言，实施例11具有改善的感觉体验。与实施例A1和实施例B1中的碳酸氢钠洁牙剂(即，无甘氨酸)相比，如实施例11所示，添加2重量％的甘氨酸与40重量％的碳酸氢钠分别导致38％和44％的最终生物膜厚度降低，并且具有改善的感觉体验。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。
Claims (18)
1.一种洁牙剂组合物，其包含：
(a) 按所述组合物的重量计约15%至约55%的水；
(b) 按所述组合物的重量计约1%至约60%的碳酸氢盐；
(c) 按所述组合物的重量计约0.01%至约10%的中性氨基酸；以及
(d) 按所述组合物的重量计约0.0025%至约2%的氟离子源。
2.根据权利要求1所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计约10%至约50%，并且优选地20%至40%的碳酸氢盐。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物还包含按所述组合物的重量计0%至约10%，优选地0%至约5%的湿润剂，其中所述湿润剂为多元醇，优选地选自山梨醇、甘油、或它们的混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述中性氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、以及它们的混合物；优选地选自由以下组成的组：甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、它们的盐、以及它们的混合物；并且其中优选地，所述中性氨基酸以按所述组合物的重量计约0.05%至约5%，更优选地约1%至约3%的量存在。
5.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述中性氨基酸为甘氨酸或其盐。
6.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物还包含按所述组合物的重量计约20%至50%，并且优选地25%至45%的水。
7.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计0.01%至约10%，优选地约1%至约5%的二氧化硅磨料。
8.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物具有大于约7.3的pH。
9.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。
10.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计约5%至约50%，优选地约10%至约50%，更优选地约15%至约40%的含钙磨料，并且优选地其中所述含钙磨料为碳酸钙。
11.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物包含含钙磨料和二氧化硅磨料。
12.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物包含增稠二氧化硅。
13.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物包含增稠聚合物，其中所述增稠聚合物选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、直链硫酸化多糖、天然树胶、以及它们的混合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述氟离子源为单氟磷酸钠、氟化胺或者氟化钠以及它们的组合。
15.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计约0.5%至约1.5%的所述氟离子源。
16.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述中性氨基酸是未配合的。
17.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述中性氨基酸不与锌配合。
18.根据前述权利要求中任一项所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物为单相牙膏。
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