CN114432415A - 一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺及其质量控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺及其质量控制方法，本发明首次对旋覆代赭汤中绿原酸和咖啡酸的总含量、甘草苷和甘草酸铵的总含量进行研究，在结合干浸膏得率的同时，以此为主要考察指标，分别确定了旋覆代赭汤配方颗粒制备工艺中水提取工艺、分离与纯化工艺、浓缩工艺、喷雾干燥工艺以及成型工艺等工艺参数条件，提供了一种工艺运行稳定可靠，合理可行的旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，同时，鉴于旋覆代赭汤配方颗粒的成品质量，本发明还建立了高效液相色谱法和薄层色谱法的全面质量控制方法。

Description

一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺及其质量控制方法
技术领域
本发明属于中药配方颗粒技术领域，具体的说，是一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺及其质量控制方法。
背景技术
旋覆代赭汤出自东汉·张仲景《伤寒论》第161条:“伤寒发汗，若吐若下，解后，心下痞硬，噫气不除者，旋覆代赭汤主之”。其由旋覆花三两，人参二两，代赭石一两，甘草炙，三两，半夏洗，半升，生姜五两，大枣擘，十二枚组成。全方共奏降逆化痰、益气和胃之功效，为治疗胃虚痰阻气逆证之常用方。主要用于心下痞硬，噫气不除，或见纳差、呕逆、恶心，甚或呕吐，舌苔白腻，脉缓或滑。现代煎煮用法为水煎服，以水一斗，煮取六升，去滓再煎，取三升，温服一升，日三服。
随着社会生活节奏的加快，传统的煎煮方式的不便性和疗效上的不确定性等问题越见突显，在很大程度上影响并制约了中药制剂在市场上的应用和推广，为在保证药效，降低毒性，满足临床需求的前提下，加强中药经典名方制剂的质量控制也是关键。
旋覆代赭汤作为胃虚痰阻气逆证的常用方，后世医家常通过对旋覆代赭汤临证加减化裁治疗痰逆引起的嗳气、眩晕、咳血等病，又用治中焦虚寒所致的下利。临床上广泛用于治疗胃食管反流病、反流性食管炎、慢性萎缩性胃炎、呃逆、呕吐、肿瘤化疗后呕吐、眩晕、糖尿病胃轻瘫、反流性喉炎等。充分肯定了其广泛应用、疗效确切，以及明显特色与优势。但目前，少见对其制剂和质量控制的研究报道，因此对旋覆代赭汤的现代制剂及质量控制进行考察研究。
汪斌等在“多指标正交试验优选旋覆代赭汤最佳煎煮工艺”(《中成药》2012年11月第 34卷第11期，2016-2019)中对旋覆代赭汤的煎煮工艺进行了系统研究，采用双波长高效液相色谱法，建立同时测定旋覆代赭汤中5种主要成分绿原酸、甘草酸和人参皂苷Rg1、Re、Rb1的测定方法，并通过正交实验设计优化煎煮工艺，为临床煎煮旋覆代赭汤的规范化提供合理的依据。该研究得到的旋覆代赭汤最佳煎煮方案为：处方药材加水10倍量，浸泡15min，煎煮3次，每次煎煮30min，后合并滤液。经验证，该煎煮方法稳定可行，能有效控制旋覆代赭汤的质量。另外，采用双波长同时测量旋覆代赭汤5中有效成分的方法，是经过多次试验摸索确定的，所测各峰与其它峰有良好的分离度，并通过全面的方法学考察研究，结果证实该方法可以达到中药汤剂中有效成分测定的要求，且准确、可靠。
张家成等在“煎药机煎煮加水量与时间对旋覆代赭汤5种有效成分溶出量的影响”(《世界中西医结合杂质》2013年第8卷第5期，457-460)中选用旋覆代赭汤为研究对象，以煎药机所煎出药液中人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、甘草酸铵、绿原酸等有效成分为贯穿指标，选取其在煎煮过程中的煎煮时间、加水量为主要观察因素，通过全面试验法优选煎煮旋覆代赭汤的最佳煎煮条件为：煎煮时间为50min，加水量为药材重量的9倍。
发明内容
本发明的目的在于提供一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，以旋覆花，代赭石，人参，生姜，法半夏，炙甘草，大枣为配方原料，经水提取、减压浓缩、喷雾干燥、加辅料后制粒而得，该制备工艺以绿原酸、咖啡酸、甘草苷、甘草酸铵的含量并结合干浸膏得率为考察指标，确定各参数条件的选择，工艺运行稳定、可靠，合理可行。
为实现旋覆代赭汤配方颗粒制备工艺的稳定性和可靠性，本发明还提供了一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法。
本发明通过下述技术方案实现：一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，以重量配比为旋覆花三份、人参两份、生姜五份、代赭石一份，甘草三份，法半夏三份，大枣三份为原料，加水煎煮三次，每次一小时，合并煎液，静置，滤过，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，喷雾干燥，加入辅料后，制粒而得。
所述煎煮过程中，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时；二煎加8倍量水；三煎加8倍量水。
所述滤过为4000r/min离心过滤。
所述喷雾干燥过程中，进料温度为50-70℃，进风温度为180-200℃,出风温度为80-100℃, 进料转速为0.4-0.6R/min。
所述辅料为糊精或乳糖，辅料与清膏的重量比为1：2-5。
一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，包括采用高效液相色谱法对本发明方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中绿原酸、咖啡酸的含量进行测定，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅰ、对照品溶液Ⅰ，
供试品溶液Ⅰ：取旋覆代赭汤配方颗粒0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得，
对照品溶液Ⅰ：精密称取绿原酸对照品3.53mg、咖啡酸对照品4.62mg，加50％甲醇制成每1ml含绿原酸15μg、咖啡酸10μg的混合对照品溶液；
B.分别取供试品溶液Ⅰ和对照品溶液Ⅰ各10μl，注入液相色谱仪进行测定，测定条件如下：
色谱柱：C18柱，
流动相：乙腈-0.1％磷酸溶液，
检测波长：327nm，
流速：1.0ml/min，
柱温：30℃，
测定得到旋覆代赭汤配方颗粒中绿原酸和咖啡酸的总量≥1.0mg/g。
还包括采用高效液相色谱法对本发明方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中甘草苷和甘草酸铵的含量进行测定，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅱ、对照品溶液Ⅱ，
供试品溶液Ⅱ：取旋覆代赭汤配方颗粒0.5g，精密称定，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30min，取出，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，滤过，取续滤液，即得，
对照品溶液Ⅱ：精密称取甘草苷对照品2.59mg、甘草酸铵对照品7.72mg，加70％乙醇制成每1ml含甘草苷10μg、甘草酸铵30μg的混合对照品溶液；
B.分别取供试品溶液Ⅱ和对照品溶液Ⅱ各10μl，注入液相色谱仪进行测定，测定条件如下：
色谱柱：C18柱，
流动相：乙腈为流动相A，以0.1％磷酸为流动相B，进行梯度洗脱，
检测波长：327nm，
流速：1.0ml/min，
柱温：30℃，
梯度洗脱如下：
0～8min：19％流动相A、81％流动相B，
8～35min：19→50％流动相A、81→50％流动相B，
35～36min：50→100％流动相A、50→0％流动相B，
36～40min：100→19％流动相A、0→81％流动相B，
测定得到旋覆代赭汤配方颗粒中甘草苷和甘草酸铵总量≥4.0mg/g。
还包括采用薄层鉴别法对本发明方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的旋覆花进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅲ、对照品溶液Ⅲ，
供试品溶液Ⅲ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，研细，加1％碳酸氢钠溶液50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用稀盐酸调pH值至2-3，用乙醚振摇提取2次，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；
对照品溶液Ⅲ：取绿原酸、咖啡酸的对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅲ和对照品溶液Ⅲ各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸4：2：0.1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯254nm 下检视，再喷以5％磷钼酸硫酸溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，咖啡酸显相同颜色的斑点，而绿原酸未能显出斑点。
还包括采用薄层鉴别法对本发明方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的甘草进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅳ、甘草对照药材溶液和甘草苷对照品溶液，
供试品溶液Ⅳ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml使溶解，用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液，
甘草对照药材溶液：取甘草对照药材1.0g，加水100ml，加热煮沸30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇30ml，同法制得对照药材溶液，
甘草苷对照品溶液：取甘草苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；
B按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅳ和甘草对照药材溶液、甘草苷对照品溶液各5μl，分别点于同一1％氢氧化钠硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水15:1:1:2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯365nm 下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同的荧光斑点，在与对照品色谱相应位置上，显相同的橙黄色荧光斑点。
还包括采用薄层鉴别法对本发明方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的人参进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅴ、人参对照药材溶液和对照品溶液Ⅳ，
供试品溶液Ⅴ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加水约5滴，搅匀，再加以水饱和的正丁醇10ml，超声处理30分钟，吸取上清液，加入3倍量的氨试液，摇匀，放置使分层，取正丁醇层，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液，
人参对照药材溶液：取人参对照药材1.0g，加水100ml，煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至近干，再加以水饱和的正丁醇10ml，同法制得对照药材溶液，
对照品溶液Ⅳ：取人参皂甙Rb1、人参皂甙Re、人参皂甙Rg1和人参皂甙Rf的对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅴ和人参对照药材溶液、对照品溶液Ⅳ各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水15：40：22：10 10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，分别显色相同颜色的斑点或荧光斑点。
还包括采用薄层鉴别法对本发明方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的生姜进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅵ和6-姜辣素对照品溶液，
供试品溶液Ⅵ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加乙酸乙酯20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，
6-姜辣素对照品溶液：取6-姜辣素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅵ和6-姜辣素对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以石油醚-三氯甲烷-乙酸乙酯2：1：1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
还包括采用薄层鉴别法对本发明方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的法半夏进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅶ和甘草次酸对照品溶液，
供试品溶液Ⅶ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加盐酸2ml，三氯甲烷20ml，加热回流1h，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液，
甘草次酸对照品溶液：取甘草次酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅶ和甘草次酸对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶 GF254薄层板上，以石油醚-乙酸乙酯-丙酮-甲酸30：6：5：0.5为展开剂，展开，取出，晾干，置于紫外灯254nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱的相应位置上，显相同颜色的斑点。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明实现了以绿原酸和咖啡酸的总含量、甘草苷和甘草酸铵的总含量相结合的方式，以及其干浸膏的得率为主要考察指标，确定的旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，主要涉及制备工艺中水提取工艺、分离与纯化工艺、浓缩工艺、喷雾干燥工艺以及成型工艺等，不仅为制备工艺的可靠性和稳定性奠定基础，同样也可用于旋覆代赭汤配方颗粒制备工艺的质量控制，并有效控制旋覆代赭汤配方颗粒的质量，为后续旋覆代赭汤配方颗粒在中药自动配药机中的应用提供更加稳定和精确的数据。
(2)本发明还提供了采用薄层色谱法来控制旋覆代赭汤配方颗粒的成品质量，旋覆代赭石汤配方颗粒处方是由旋覆花、代赭石、人参、生姜、法半夏、炙甘草、大枣所组成，其中旋覆花为君药，代赭石为臣药，人参、生姜、法半夏、大枣为佐药，炙甘草为佐使药。本发明分别针对处方中旋覆花、炙甘草、人参、生姜、法半夏的有效成分进行了薄层色谱法鉴别方法的考察。
综上所述，本发明首次对旋覆代赭汤中绿原酸和咖啡酸的总含量、甘草苷和甘草酸铵的总含量进行研究，在结合干浸膏得率的同时，以此为主要考察指标，分别确定了旋覆代赭汤配方颗粒制备工艺中水提取工艺、分离与纯化工艺、浓缩工艺、喷雾干燥工艺以及成型工艺等工艺参数条件，提供了一种工艺运行稳定可靠，合理可行的旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，同时，鉴于旋覆代赭汤配方颗粒的成品质量，本发明还建立了高效液相色谱法和薄层色谱法的全面质量控制方法。
附图说明
图1为绿原酸与咖啡酸混合对照品的HPLC图谱。
图2为旋覆代赭汤配方颗粒中绿原酸和咖啡酸的HPLC图谱。
图3为甘草苷与甘草酸铵混合对照品HPLC图谱。
图4为旋覆代赭汤配方颗粒中甘草苷与甘草酸铵的HPLC图谱。
图5为绿原酸标准曲线图。
图6为咖啡酸标准曲线图。
图7为甘草苷标准曲线图。
图8为甘草酸铵标准曲线图。
图9为旋覆代赭汤配方颗粒中旋覆花的薄层鉴别图(254nm)。
图10为旋覆代赭汤配方颗粒中旋覆花的薄层鉴别图(日光)。
图11为旋覆代赭汤配方颗粒中甘草的薄层鉴别图(365nm)。
图12为旋覆代赭汤配方颗粒中人参的薄层鉴别图(365nm)。
图13为旋覆代赭汤配方颗粒中人参的薄层鉴别图(日光)。
图14为旋覆代赭汤配方颗粒中生姜的薄层鉴别图(日光)。
图15为旋覆代赭汤配方颗粒中法半夏的薄层鉴别图(254nm)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。本发明中％为质量浓度。
实施例1：
本实施例是一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺。
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为50℃，进风温度为180℃，出风温度为80℃,进料转速为0.4R/min的条件下喷雾干燥，加入糊精后，糊精与清膏的重量比为1：2，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例2：
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为55℃，进风温度为200℃，出风温度为100℃,进料转速为0.6R/min的条件下喷雾干燥，加入乳糖后，乳糖与清膏的重量比为1：5，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例3：
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为60℃，进风温度为180℃，出风温度为100℃,进料转速为0.5R/min的条件下喷雾干燥，加入糊精后，糊精与清膏的重量比为1：2，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例4：
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为70℃，进风温度为185℃，出风温度为90℃,进料转速为0.6R/min的条件下喷雾干燥，加入糊精后，糊精与清膏的重量比为1：2，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例5：
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为60℃，进风温度为180℃，出风温度为80℃,进料转速为0.4R/min的条件下喷雾干燥，加入糊精后，糊精与清膏的重量比为1：2，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例6：
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为60℃，进风温度为190℃，出风温度为100℃,进料转速为0.5R/min的条件下喷雾干燥，加入糊精后，糊精与清膏的重量比为1：2，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例7：
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为70℃，进风温度为200℃，出风温度为80℃,进料转速为0.6R/min的条件下喷雾干燥，加入糊精后，糊精与清膏的重量比为1：2，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例8：
原料配方：旋覆花5.0kg、人参3.3kg、生姜8.4kg、代赭石1.7kg、甘草5.0kg、法半夏5.0kg、大枣5.0kg。
制备过程：加水煎煮三次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时；二煎加8倍量水，提取1小时；三煎加8倍量水，提取一小时，合并煎液，静置，4000r/min离心过滤，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，在进料温度为50℃，进风温度为200℃，出风温度为100℃,进料转速为0.4R/min的条件下喷雾干燥，加入糊精后，糊精与清膏的重量比为1：2，制粒，60℃以下干燥，制成10kg旋覆代赭汤配方颗粒。
实施例9：
本实施例涉及对旋覆代赭汤配方颗粒制备工艺的研究。
(一)提取工艺考察
1.水提取工艺的考察
经预试验，根据影响提取的主要因素，固定浸泡时间为30分钟，选择提取时间、加水量和提取次数作为考察因素，以绿原酸、咖啡酸、甘草苷、甘草酸铵的含量并结合干浸膏得作为率为主要考察指标，按表进行正交试验。考察因素与水平见表，实验安排与结果表。
2.出膏率的测定
取旋覆代赭汤水提取液，滤过，精密吸取滤液50mL，置于干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3h，置干燥器中冷却1h，迅速称重，按下式计算出出膏率(M1为蒸发皿恒重与干膏重之和，M2为蒸发皿恒重，M为药材质量，V1为样品溶液总体积，V2为量取的药液体积)。
Figure RE-GDA0002859496340000091
3.含量测定
3.1绿原酸、咖啡酸的含量测定
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液(9：91)为流动相；检测波长：327nm。理论塔板数按绿原酸峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：取绿原酸、咖啡酸对照品适量，精密称定，加甲醇分别制成每1ml 各含绿原酸60μg、咖啡酸31.12μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：将各工艺下的提取液，浓缩至1000ml，精密吸取滤液50ml，离心，用0.45微米的微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
3.2甘草苷、甘草酸铵的含量测定
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液为流动相梯度洗脱(见下表1)；检测波长：237nm。理论板数按甘草苷峰计算应不低于5000。
表1梯度洗脱条件
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～8 19 81
8～35 19→50 81→50
35～36 50→100 50→0
36～40 100→19 0→81
对照品溶液的制备：取甘草苷对照品、甘草酸铵对照品适量，精密称定，加70％乙醇分别制成每1ml含甘草苷19.5μg、甘草酸铵0.1744mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：将各工艺下的提取液，浓缩至1000ml，精密吸取滤液50ml，离心，用0.45微米的微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
4.正交工艺提取设计
配方颗粒根据相关的文献资料，设计小试提取工艺的正交因素表(见下表2)和正交试验，以平行的3批药材量，分别测定计算以上含量，求平均值，将计算的平均值结果代入正交实验表中(见下表3至表6)。
表2因素水平表
水平 A加水量 B煎煮时间 C煎煮次数 D空白
1 6倍量 30 1 -
2 8倍量 60 2 -
3 10倍量 90 3 -
表3正交实验表
Figure RE-GDA0002859496340000101
Figure RE-GDA0002859496340000111
表4绿原酸和咖啡酸方差分析结果表
因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 显著性
加水量 0.256 2 6.244 19.000
煎煮时间 0.084 2 2.049 19.000
煎煮次数 0.964 2 23.512 19.000 *
误差 0.04 2
表5甘草苷和甘草酸铵方差分析结果表
因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 显著性
加水量 1.450 2 1.231 19.000
煎煮时间 2.953 2 2.507 19.000
煎煮次数 25.906 2 21.992 19.000 *
误差 1.18 2
表6出膏率方差分析结果表
因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 显著性
加水量 13.990 2 5.265 19.000
煎煮时间 14.096 2 5.305 19.000
煎煮次数 126.009 2 47.425 19.000 *
误差 2.66 2
结果分析：
对绿原酸和咖啡酸而言，直观、方差分析结果表明,各影响效果依次均为C>A>B；因素C(提取次数)对绿原酸和咖啡酸的含量有显著性差异,为主要因素。因素A(加水量)和因素B(煎煮时间)无显著性差异。旋覆代赭石汤的最佳的提取工艺为：A2B2C3。
对甘草苷和甘草酸铵而言，直观、方差分析结果表明,各影响效果依次均为C>B>A；因素C(提取次数)对甘草苷和甘草酸铵的含量有显著性差异,为主要因素。A(加水量)和因素 B(煎煮时间)无显著性差异。旋覆代赭石汤的最佳的提取工艺为：A2B3C3。
对出膏率而言，直观、方差分析结果表明,各影响效果依次均为C>B>A；因素C(提取次数)对出膏率有显著性差异,为主要因素。因素A(加水量)和因素B(煎煮时间)无显著性差异。旋覆代赭石汤的最佳的提取工艺为：A2B3C3。
综上所述，对于各指标性成分而言，各影响效果依次均为C>B>A；因素C(提取次数)对各指标成分均有显著性差异，为最主要的因素。因素A(加水量)和因素B(煎煮时间)对各个指标成分均无显著性差异。综合以上分析所得，我们选取旋覆代赭石汤的最佳工艺条件为：A2B3C3。考虑到实际大生产的节省成本等因素，加水量选用了8倍量水；煎煮时间不是显著性因素，从大生产角度考虑，煎煮时间太长，提取的杂质太多，且耗时耗能，因此我们选定煎煮时间1小时为最佳提取时间。
所以我们最终确定总的优先提取方案A2B2C3，即旋覆代赭石汤提取3次，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时，提取1小时，二煎加8倍量水，提取1小时，三煎加8倍量水，提取1小时。
5.验证实验
为确定工艺的优劣和稳定性，进行了3批经方旋覆代赭石汤药材进行验证试验。小试验证结果见下表7。
表7验证试验表
Figure RE-GDA0002859496340000121
由表结果可见，表明此工艺稳定可靠，合理可行。
(二)分离与纯化工艺的研究
采用一般滤布过滤和离心过滤。离心过滤该法分离效率高，能通过除去药液中细微混悬物而达到精制的目的。因此将水煎液合并，以绿原酸、咖啡酸、甘草苷、甘草酸铵的含量和总干膏收率为指标，考察室温条件下离心转数对离心效果的影响。结果见下表8：
表8离心转数考察
Figure RE-GDA0002859496340000131
由于水提液收膏率高，含杂质较多，一般滤布过滤比较困难，效率低。故采用高速离心除杂。结果表明，离心转数对绿原酸、咖啡酸、甘草苷、甘草酸铵的含量和总干膏收率影响都不大。综合以上考虑，决定过滤方式以4000r/min离心过滤。
(三)浓缩工艺
为减少有效成分受热破坏，采用减压浓缩装置(60～80℃)，水提液浓缩至稠膏相对密度约为1.03-1.08，本实验用不同的浓缩方法将经方旋覆代赭石汤浸膏液密度浓缩到1.05(60～ 80℃)，分别以绿原酸、咖啡酸、甘草苷、甘草酸铵的含量和总干膏收率为指标，考察浓缩方式，选取最佳的浓缩方式。结果见下表9。
表9浓缩方式的考察
Figure RE-GDA0002859496340000132
结果表明：常压浓缩和减压浓缩对浸膏收率影响很小。但常压浓缩容易破坏有效成分，且总含量低于减压浓缩的含量。我们采用减压浓缩有效成分损失少，浓缩工艺可行。且减压浓缩的温度对绿原酸、咖啡酸、甘草苷、甘草酸铵的含量和总干膏收率影响较小。最终确定的浓缩工艺为：经方旋覆代赭石汤浸膏液减压浓缩至密度为1.05(60～80℃)。
将浓缩液合并，进行干燥工艺研究。
(四)喷雾干燥工艺研究
采用常用的烘箱干燥,干燥时间长,干燥不均匀,且干燥后进行粉碎的操作难度大,生产工序繁杂,产品质量较难控制。而喷雾干燥具有干燥速度快,物料受热时间短,生产工序简单,产品质量可控性强,生产工序简单，操作流程管道化，符合GMP要求、适用于工业化大生产等优点。是目前中药制药中最佳的干燥技术之一,因此拟采用喷雾干燥法对物料进行干燥。
影响喷雾干燥的主要因素有:进料温度,清膏相对密度,进料速度,进风温度出风温度，为了使干燥工艺更为合理,须对这些因素进行考察。
1.进料温度筛选
进液物料保持一定温度,有利于减少物料的黏度,使物料中的水分在进入干燥塔内后迅速蒸发,从而缩短干燥时间,提高干燥效率，但物料长时间受热对有效成分的含量是否有影响, 需要进行考察。将药液分别于40℃、50℃、60℃、70℃、80℃,测定有效成分的含量变化,结果见下表10。
表10进料温度的考察
Figure RE-GDA0002859496340000141
结果：进料的温度对有效成分的含量变化影响不大,根据实际情况，故进料温度定为50-70 ℃。
2.清膏相对密度筛选
将清膏相对密度(60℃)分别减压浓缩至不同的密度：1.01、1.03、1.05、1.07、1.10、1.12、 1.14、1.16，再进行喷雾干燥(进风温度:200℃,出风温度:90℃，塔内负压0.10KPa),观察物料干燥情况,结果见下表11：
表11清膏相对密度考察
Figure RE-GDA0002859496340000142
Figure RE-GDA0002859496340000151
结果：清膏相对密度在1.05-1.16(60℃)范围内喷雾干燥可得质量较好的干燥疏松粉末，清膏相对密度过高,易堵塞管道,清膏薪度大,雾化困难,且雾化形成的颗粒大,物料易粘结,但清膏相对密度过低,蒸发的水量也相应增加,生产周期加长,因此将清膏相对密度确定为 1.05-1.15(60℃)。
3.进料速度的筛选
将清膏(相对密度1.10,60℃)分别以不同速度喷入干燥塔内进行喷雾干燥(进风温度200 ℃,出风温度:90℃),观察物料干燥情况,结果见下表12：
表12进料速度的选择
进料转速(R/min) 物料状况
0.4 干燥疏松粉末
0.5 干燥疏松粉末
0.6 干燥疏松粉末
由上表可知,进料转速在0.4-0.6R/min范围,均可得到干燥粉末,为了提高干燥效率,将进料速度确定为0.5R/min。由于小试、中试、大生产设备的差异性，进料的速度可能不一样，根据实际生产设备调整。
4.进口温度、出口温度的选择
将清膏(1.10，60℃)保温60℃,按0.5R/min进液速度,分别在不同进风温度、出风温度下进行喷雾干燥,观察物料干燥情况，结果见下表13：
表13进口温度、出口温度的选择
Figure RE-GDA0002859496340000152
Figure RE-GDA0002859496340000161
由上表结果可知,为了得到干燥粉末,同时节约能源,故将进风温度定为170-200℃,出风温度定为70-100℃,根据大实际生产，我们将范围定为进风温度定为180-200℃,出风温度定为80-100℃。
5.喷雾干燥条件的确定
通过以上研究,确定喷雾干燥最佳工艺条件是进料温度:50-70℃；清膏相对密度：1.05-1.15；进液速度:0.5R/min；进风温度:180-200℃；出风温度:80-100℃。按所得喷雾干燥条件进行喷雾干燥,收集干燥粉末,测得喷雾干燥前后阿魏酸和咖啡酸的含量,具体测定结果见下表14：
表14喷雾干燥条件的验证
Figure RE-GDA0002859496340000162
由表可见有效成分含量与喷前基本一致,说明此喷雾干燥条件合理可行。
6.成型工艺研究
6.1辅料及其用量选择
根据配方颗粒的要求,为了解决配方颗粒共性技术难题吸湿问题,因此选择常用的颗粒赋形剂可溶性淀粉、乳糖、糊精进行研究,按照目前较先进的喷雾干燥技术将不同辅料混入清膏中,进行喷雾干燥,以便提高喷雾干燥的效率,缩短生产周期,降低生产成本，计算干粉得率，然后将所得的干燥粉末,直接干法制粒,结果见下表15：
干粉得率(％)＝干粉重量/(浸膏含固量+辅料加入量)×100％
表15不同辅料的比较
Figure RE-GDA0002859496340000163
Figure RE-GDA0002859496340000171
以上试验结果表明,可溶性淀粉在干燥过程中有一定粘壁,制成的颗粒溶化性、抗吸湿性较差，因此没有选择；乳糖和糊精两者成型性均较好,考虑工业化大生产，节约成本,故选定糊精为辅料。
最终制法确认为：旋覆花三份、人参两份、生姜五份、代赭石一份，甘草三份，法半夏三份，大枣三份，以上七位，加水煎煮三次，每次一小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，喷雾干燥，加入适量糊精，制粒，60℃以下干燥，制得旋覆代赭汤配方颗粒。
基于上述内容，旋覆代赭石汤配方颗粒处方是由旋覆花，代赭石，人参，生姜，法半夏，炙甘草，大枣所组成，其中旋覆花为君药，代赭石为臣药，人参、生姜、法半夏、大枣为佐药，炙甘草为佐使药。鉴于旋覆代赭汤配方颗粒的成品质量，本发明还建立了高效液相色谱法和薄层色谱法的全面质量控制方法。以下实施例涉及的检测方法均以实施例3 所述旋覆代赭汤配方颗粒为样品。
实施例10：
本实施例涉及对旋覆代赭汤配方颗粒制备工艺进行的质量控制方法，具体采用高效液相色谱法对旋覆代赭汤配方颗粒中绿原酸、咖啡酸、甘草苷和甘草酸铵的含量进行测定。
1.绿原酸和咖啡酸的含量测定
1.1.仪器与试药
安捷伦1200B型高效液相色谱仪(G1312B型二元泵，G1315C型DAD检测器，ChemStation 化学工作站)；电子天平：BP211D(Sautoris，德国)d＝0.1mg/0.01mg,max＝210g/80g；超声波清洗器：KQ5200DB型，昆山市仪器有限公司。
试剂、试药：乙腈(色谱纯)、水为重蒸水，磷酸等其它试剂均为分析纯。对照品：绿原酸(批号：110753-200413)、咖啡酸(批号：110885-200102)对照品都购于中国药品生物制品检定所。
1.2.测定步骤
A.分别制备供试品溶液Ⅰ和对照品溶液Ⅰ，
供试品溶液Ⅰ：取旋覆代赭汤配方颗粒0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
对照品溶液Ⅰ：精密称取绿原酸对照品3.53mg、咖啡酸对照品4.62mg，加50％甲醇制成每1ml含绿原酸15μg、咖啡酸10μg的混合对照品溶液。
B.分别取供试品溶液Ⅰ和对照品溶液Ⅰ各10μl，注入液相色谱仪进行测定，测定条件如下：
色谱柱：C18柱(迪马公司，250×4.6mm，5μm)，
流动相：乙腈-0.1％磷酸溶液(9：91)，
检测波长：327nm，
流速：1.0ml/min，
柱温：30℃，
理论板数按绿原酸峰计算应均不低于5000。
1.3.测定结果
结果参见图1和图2，结果表明该方法分离效果好，达到检测要求。
2.甘草苷和甘草酸铵的含量测定，步骤如下：
2.1.仪器与试药
安捷伦1200B型高效液相色谱仪(G1312B型二元泵，G1315C型DAD检测器，ChemStation 化学工作站)；电子天平：BP211D(Sautoris，德国)d＝0.1mg/0.01mg,max＝210g/80g；超声波清洗器：KQ5200DB型，昆山市仪器有限公司。
试剂、试药：乙腈(色谱纯)、水为重蒸水，磷酸等其它试剂均为分析纯。对照品：甘草苷对照品(批号：111610-200604)、甘草酸铵对照品(批号：110731-201317)对照品都购于中国药品生物制品检定所。
2.2.测定步骤
A.分别制备供试品溶液Ⅱ、对照品溶液Ⅱ，
供试品溶液Ⅱ：取旋覆代赭汤配方颗粒0.5g，精密称定，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30min，取出，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，滤过，取续滤液，即得。
对照品溶液Ⅱ：精密称取甘草苷对照品2.59mg、甘草酸铵对照品7.72mg，加70％乙醇制成每1ml含甘草苷10μg、甘草酸铵30μg的混合对照品溶液。
B.分别取供试品溶液Ⅱ和对照品溶液Ⅱ各10μl，注入液相色谱仪进行测定，测定条件如下：
色谱柱：C18柱(迪马公司，250×4.6mm，5μm)，
流动相：乙腈为流动相A，以0.1％磷酸为流动相B，进行梯度洗脱，
检测波长：327nm，
流速：1.0ml/min，
柱温：30℃，
理论板数按甘草苷峰计算应均不低于5000。
梯度洗脱如下：
0～8min：19％流动相A、81％流动相B，
8～35min：19→50％流动相A、81→50％流动相B，
35～36min：50→100％流动相A、50→0％流动相B，
36～40min：100→19％流动相A、0→81％流动相B。
2.3.测定结果
结果参见图3和图4，结果表明该方法分离效果好，达到检测要求。
实施例11：
本实施例涉及对实施例10中，采用高效液相色谱法对旋覆代赭汤中绿原酸和咖啡酸的含量测定的方法学考察。
1.专属性试验
取旋覆代赭汤配方颗粒(样品)与阴性对照品各0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，按实施例10所述制备方法制备供试品溶液Ⅰ和阴性对照溶液。吸取上述两种溶液及对照品溶液Ⅰ各10μl注入液相色谱仪。结果阴性对照色谱图中无对照品峰，辅料无干扰。
2.线性关系考察
精密吸取对照品溶液Ⅰ1、5、10、15、20ul进样，测定峰面积，并以峰面积(A)对进样量(C)进行回归，得标准曲线方程。见下表16、表17和图5、图6。
表16绿原酸对照品测定结果
进样量(μg) 0.01412 0.0706 0.1412 0.2118 0.2824
峰面积 27.34562 134.20117 265.63281 397.899324 535.51245
以上结果表明：峰面积值(A)对进样量进行线性回归，得标准曲线，y＝1888.x+0.086， r2＝0.999,则在0.01412～0.2824μg范围内，对照品的峰面积与进样量有良好的线性关系。
表17咖啡酸对照品测定结果
进样量(μg) 0.0092 0.046 0.092 0.138 0.184
峰面积 24.96823 123.98027 259.19034 384.89042 519.56701
以上结果表明：峰面积值(A)对进样量进行线性回归，得标准曲线，y＝2831.x-3.219， r2＝0.999,则在0.0092～0.184μg范围内，对照品的峰面积与进样量有良好的线性关系。
3.精密度试验
分别精密吸取对照品溶液Ⅰ10μl，连续进样6次，测定各峰面积，计算RSD，结果见下表18。
表18精密度试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000201
以上结果表明：RSD均小于3％，仪器精密度良好。
4.重复性试验
取同一批样品6份，精密称定，按供试品溶液Ⅰ制备方法制成样品供试品溶液，分别测定峰面积，计算含量，计算RSD，结果见下表19。
表19重复性试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000202
结果表明：RSD为0.97％，该方法重复性良好。
5.稳定性试验
取样品0.5g，按实施例10所述测定方法制备供试品溶液Ⅰ，分别与0、2、4、8、12、 24小时，分别进样10ul，测定样品各峰面积，计算RSD。结果见下表20。
表20稳定性试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000203
Figure RE-GDA0002859496340000211
结果表明：稳定性RSD均小于3％，对照品指标性成分在24个小时内稳定。
6.加样回收试验
取已知含量的样品约0.25g，共6份，精密称定，置具塞锥形瓶中，分别精密加入分别加入各对照适量，按照供试品溶液Ⅰ的制备方法制备加样回收供试品溶液，精密吸取10μl注入液相色谱仪，按照以下公式计算加样回收率，结果见下表21。
Figure RE-GDA0002859496340000212
表21回收率试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000213
结果表明：绿原酸平均回收率为97.52％，RSD为1.58％(n＝6)，加样回收率良好；咖啡酸平均回收率为97.57％，RSD为1.07％(n＝6)，加样回收率良好。
7.样品含量测定
取样品0.15g，精密称定，按照供试品溶液Ⅰ的制备方法操作，测定三批次旋覆代赭石汤配方颗粒中绿原酸和咖啡酸的总含量。结果见下表22。
表22样品中活性成分的含量测定
Figure RE-GDA0002859496340000221
根据上述试验结果，本发明中，每1g旋覆代赭石汤配方颗粒含绿原酸和咖啡酸总量不得少于1.0mg。
实施例12：
本实施例涉及对实施例10中，采用高效液相色谱法对旋覆代赭汤中甘草苷和甘草酸铵的含量测定的方法学考察。
1.专属性试验
取旋覆代赭汤配方颗粒(样品)与阴性对照品各0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，按实施例10所述制备方法制备供试品溶液Ⅱ和阴性对照溶液。吸取上述两种溶液及对照品溶液Ⅱ各10μl注入液相色谱仪。结果阴性对照色谱图中无对照品峰，辅料无干扰。
2.线性关系考察
精密吸取对照品溶液Ⅱ1、5、10、15、20ul进样，测定峰面积，并以峰面积(A)对进样量(C)进行回归，得标准曲线方程。见下表23、表24和图7、图8。
表23甘草苷对照品测定结果
进样量(μg) 0.00971 0.04854 0.09707 0.14561 0.19414
峰面积 15.21051 79.54413 151.83453 233.73144 313.09267
以上结果表明：峰面积值(A)对进样量进行线性回归，得标准曲线，y＝1609.x-0.693， r2＝0.999,则在0.00971～0.19414μg范围内，对照品的峰面积与进样量有良好的线性关系。
表24甘草酸铵对照品测定结果
进样量(μg) 0.03088 0.1544 0.3088 0.4632 0.6176
峰面积 13.98544 71.23365 140.75455 210.04981 281.55129
以上结果表明：峰面积值(A)对进样量进行线性回归，得标准曲线，y＝454.6x+0.316， r2＝1,则在0.03088～0.6176μg范围内，对照品的峰面积与进样量有良好的线性关系。
3.精密度试验
分别精密吸取对照品溶液Ⅱ10μl，连续进样6次，测定各峰面积，计算RSD，结果见下表25。
表25精密度试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000231
以上结果表明：RSD均小于3％，仪器精密度良好。
4.重复性试验
取同一批样品6份，精密称定，按供试品溶液Ⅱ制备方法制成样品供试品溶液，分别测定峰面积，计算含量，计算RSD，结果见下表26。
表26重复性试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000232
结果表明：RSD为小于3％，该方法重复性良好。
5.稳定性试验
取样品0.5g，按实施例10所述测定方法制备供试品溶液Ⅱ，分别与0、2、4、8、12、24小时，分别进样10ul，测定样品各峰面积，计算RSD。结果见下表27。
表27稳定性试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000241
结果表明：稳定性RSD均小于3％，对照品指标性成分在24个小时内稳定。
6.加样回收试验
取已知含量的样品约0.25g，共6份，精密称定，置具塞锥形瓶中，分别精密加入分别加入各对照适量，按照供试品溶液Ⅱ的制备方法制备加样回收供试品溶液，精密吸取10μl 注入液相色谱仪，按照以下公式计算加样回收率，结果见下表28。
Figure RE-GDA0002859496340000242
表28回收率试验结果
Figure RE-GDA0002859496340000243
结果表明：甘草苷平均回收率为98.36％，RSD为1.11％(n＝6)，加样回收率良好；甘草酸平均回收率为98.26％，RSD为0.98％(n＝6)，加样回收率良好。
7.样品含量测定
取样品0.5g，精密称定，按照供试品溶液Ⅱ的制备方法操作，测定三批次旋覆代赭石汤配方颗粒中甘草苷和甘草酸铵的总含量。结果见下表29。
表29样品中活性成分的含量测定
Figure RE-GDA0002859496340000251
根据上述试验结果，本发明中，每1g旋覆代赭石汤配方颗粒含甘草苷和甘草酸铵总量不得少于4.0mg。
实施例13：
本实施例涉及对旋覆代赭汤配方颗粒制备工艺进行的质量控制方法，具体采用薄层色谱法对旋覆代赭汤配方颗粒处方中旋覆花、炙甘草、人参、生姜、法半夏进行的鉴别。
1.仪器与试药
KQ5200DB型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；硅胶G、1％氢氧化钠硅胶G板、硅胶GF254(薄层板青岛海洋化工厂)；甲苯、三氯甲烷、乙酸丁酯、正丁醇、乙酸乙酯、石油醚(60～90℃)、丙酮、甲醇、甲酸等均为分析纯。
2.旋覆花的鉴别
A.分别制备供试品溶液Ⅲ和对照品溶液Ⅲ，
供试品溶液Ⅲ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，研细，加1％碳酸氢钠溶液50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用稀盐酸调pH值至2-3，用乙醚振摇提取2次(30ml，20ml)，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
对照品溶液Ⅲ：取绿原酸(批号：110753-200413)、咖啡酸(批号：110885-200102)的对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅲ和对照品溶液Ⅲ各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸4：2：0.1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯254nm 下检视，再喷以5％磷钼酸硫酸溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，咖啡酸显相同颜色的斑点，而绿原酸未能显出斑点，结果见图9和图10(图中，1绿原酸，2咖啡酸，3-4旋覆代赭汤配方颗粒)。
3.甘草的鉴别
A.分别制备供试品溶液Ⅳ、甘草对照药材溶液和甘草苷对照品溶液，
供试品溶液Ⅳ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml使溶解，用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。
甘草对照药材溶液：取甘草对照药材(批号：120904-200914)1.0g，加水100ml，加热煮沸30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇30ml，同法制得对照药材溶液。
甘草苷对照品溶液：取甘草苷(批号：1111610-200604)对照品，加甲醇制成每1ml含 1mg的溶液，作为对照品溶液。
B按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅳ和甘草对照药材溶液、甘草苷对照品溶液各5μl，分别点于同一1％氢氧化钠硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水15:1:1:2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯365nm 下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同的荧光斑点，在与对照品色谱相应位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，结果见图11所示(图中，1甘草苷，2甘草对照药材，3-5旋覆代赭汤配方颗粒)。
4.人参的鉴别
A.分别制备供试品溶液Ⅴ、人参对照药材溶液和对照品溶液Ⅳ，
供试品溶液Ⅴ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加水约5滴，搅匀，再加以水饱和的正丁醇10ml，超声处理30分钟，吸取上清液，加入3倍量的氨试液，摇匀，放置使分层，取正丁醇层，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
人参对照药材溶液：取人参对照药材(批号：120917-200507)1.0g，加水100ml，煎煮 30分钟，滤过，滤液浓缩至近干，再加以水饱和的正丁醇10ml，同法制得对照药材溶液。
对照品溶液Ⅳ：取人参皂甙Rb1(批号：110704-201213)、人参皂甙Re(批号：110754-201324)、人参皂甙Rg1(批号：110703-201128)和人参皂甙Rf(批号：111719-200703) 的对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅴ和人参对照药材溶液、对照品溶液Ⅳ各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板(青岛海洋化工厂)上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水15：40：22：10 10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开(展开剂预平衡15分钟，上行展开，展距为8cm，双槽展开缸，20cm×10cm)，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，分别显色相同颜色的斑点或荧光斑点，结果见图12和图13(图中，1对照品， 2人参对照药材，3-5旋覆代赭汤配方颗粒)。
5.生姜的鉴别
A.分别制备供试品溶液Ⅵ和6-姜辣素对照品溶液，
供试品溶液Ⅵ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加乙酸乙酯20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。
6-姜辣素对照品溶液：取6-姜辣素(批号：111833-201102，中国药品生物制品检定所提供)对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅵ和6-姜辣素对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G 薄层板(青岛市海洋化工厂分厂)上，以石油醚(60～90℃)-三氯甲烷-乙酸乙酯2：1：1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点，结果见图14(图中，1 6-姜辣素，2-4旋覆代赭汤配方颗粒)。
6.法半夏的鉴别
A.分别制备供试品溶液Ⅶ和甘草次酸对照品溶液，
供试品溶液Ⅶ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加盐酸2ml，三氯甲烷20ml，加热回流1h，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
甘草次酸对照品溶液：取甘草次酸(批号：110723-200612)对照品，加无水乙醇制成每 1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅶ和甘草次酸对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶 GF254薄层板上，以石油醚(30～60℃)-乙酸乙酯-丙酮-甲酸30：6：5：0.5为展开剂，展开，取出，晾干，置于紫外灯254nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱的相应位置上，显相同颜色的斑点，结果见图15(图中，1甘草次酸，2-4旋覆代赭汤配方颗粒)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，其特征在于：以重量配比为旋覆花三份、人参两份、生姜五份、代赭石一份、甘草三份、法半夏三份、大枣三份为原料，加水煎煮三次，每次一小时，合并煎液，静置，滤过，将滤过后的水提液减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，混匀，喷雾干燥，加入辅料后，制粒而得。
2.根据权利要求1所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，其特征在于：所述煎煮过程中，一煎加8倍量水，浸泡0.5小时；二煎加8倍量水；三煎加8倍量水。
3.根据权利要求1所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，其特征在于：所述滤过为4000r/min离心过滤。
4.根据权利要求1所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，其特征在于：所述喷雾干燥过程中，进料温度为50-70℃，进风温度为180-200℃,出风温度为80-100℃,进料转速为0.4-0.6R/min。
5.根据权利要求1所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的制备工艺，其特征在于：所述辅料为糊精或乳糖，辅料与清膏的重量比为1：2-5。
6.一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于：包括采用高效液相色谱法对权利要求1所述方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中绿原酸、咖啡酸的含量进行测定，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅰ、对照品溶液Ⅰ，
供试品溶液Ⅰ：取旋覆代赭汤配方颗粒0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得，
对照品溶液Ⅰ：精密称取绿原酸对照品3.53mg、咖啡酸对照品4.62mg，加50％甲醇制成每1ml含绿原酸15μg、咖啡酸10μg的混合对照品溶液；
B.分别取供试品溶液Ⅰ和对照品溶液Ⅰ各10μl，注入液相色谱仪进行测定，测定条件如下：
色谱柱：C18柱，
流动相：乙腈-0.1％磷酸溶液，
检测波长：327nm，
流速：1.0ml/min，
柱温：30℃，
测定得到旋覆代赭汤配方颗粒中绿原酸和咖啡酸的总量≥1.0mg/g。
7.根据权利要求6所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于：还包括采用高效液相色谱法对权利要求1所述方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中甘草苷和甘草酸铵的含量进行测定，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅱ、对照品溶液Ⅱ，
供试品溶液Ⅱ：取旋覆代赭汤配方颗粒0.5g，精密称定，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30min，取出，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，滤过，取续滤液，即得，
对照品溶液Ⅱ：精密称取甘草苷对照品2.59mg、甘草酸铵对照品7.72mg，加70％乙醇制成每1ml含甘草苷10μg、甘草酸铵30μg的混合对照品溶液；
B.分别取供试品溶液Ⅱ和对照品溶液Ⅱ各10μl，注入液相色谱仪进行测定，测定条件如下：
色谱柱：C18柱，
流动相：乙腈为流动相A，以0.1％磷酸为流动相B，进行梯度洗脱，
检测波长：327nm，
流速：1.0ml/min，
柱温：30℃，
梯度洗脱如下：
0～8min：19％流动相A、81％流动相B，
8～35min：19→50％流动相A、81→50％流动相B，
35～36min：50→100％流动相A、50→0％流动相B，
36～40min：100→19％流动相A、0→81％流动相B，
测定得到旋覆代赭汤配方颗粒中甘草苷和甘草酸铵总量≥4.0mg/g。
8.根据权利要求6所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于：还包括采用薄层鉴别法对权利要求1所述方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的旋覆花进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅲ、对照品溶液Ⅲ，
供试品溶液Ⅲ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，研细，加1％碳酸氢钠溶液50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用稀盐酸调pH值至2-3，用乙醚振摇提取2次，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；
对照品溶液Ⅲ：取绿原酸、咖啡酸的对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅲ和对照品溶液Ⅲ各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸4：2：0.1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯254nm下检视，再喷以5％磷钼酸硫酸溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，咖啡酸显相同颜色的斑点，而绿原酸未能显出斑点。
9.根据权利要求6所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于：还包括采用薄层鉴别法对权利要求1所述方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的甘草进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅳ、甘草对照药材溶液和甘草苷对照品溶液，
供试品溶液Ⅳ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml使溶解，用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液，
甘草对照药材溶液：取甘草对照药材1.0g，加水100ml，加热煮沸30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇30ml，同法制得对照药材溶液，
甘草苷对照品溶液：取甘草苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；
B按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅳ和甘草对照药材溶液、甘草苷对照品溶液各5μl，分别点于同一1％氢氧化钠硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水15:1:1:2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同的荧光斑点，在与对照品色谱相应位置上，显相同的橙黄色荧光斑点。
10.根据权利要求6所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于：还包括采用薄层鉴别法对权利要求1所述方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的人参进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅴ、人参对照药材溶液和对照品溶液Ⅳ，
供试品溶液Ⅴ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加水约5滴，搅匀，再加以水饱和的正丁醇10ml，超声处理30分钟，吸取上清液，加入3倍量的氨试液，摇匀，放置使分层，取正丁醇层，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液，
人参对照药材溶液：取人参对照药材1.0g，加水100ml，煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至近干，再加以水饱和的正丁醇10ml，同法制得对照药材溶液，
对照品溶液Ⅳ：取人参皂甙Rb1、人参皂甙Re、人参皂甙Rg1和人参皂甙Rf的对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅵ和人参对照药材溶液、对照品溶液Ⅳ各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水15：40：22：10 10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，分别显色相同颜色的斑点或荧光斑点。
11.根据权利要求6所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于：还包括采用薄层鉴别法对权利要求1所述方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的生姜进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅵ和6-姜辣素对照品溶液，
供试品溶液Ⅵ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加乙酸乙酯20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，
6-姜辣素对照品溶液：取6-姜辣素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅵ和6-姜辣素对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚-三氯甲烷-乙酸乙酯2：1：1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
12.根据权利要求6所述的一种旋覆代赭汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于：还包括采用薄层鉴别法对权利要求1所述方法制得的旋覆代赭汤配方颗粒中的法半夏进行鉴别，步骤如下：
A.分别制备供试品溶液Ⅶ和甘草次酸对照品溶液，
供试品溶液Ⅶ：取旋覆代赭汤配方颗粒1.0g，加盐酸2ml，三氯甲烷20ml，加热回流1h，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液，
甘草次酸对照品溶液：取甘草次酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；
B.按薄层色谱法，吸取供试品溶液Ⅶ和甘草次酸对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚-乙酸乙酯-丙酮-甲酸30：6：5：0.5为展开剂，展开，取出，晾干，置于紫外灯254nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱的相应位置上，显相同颜色的斑点。
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