CN114431484A - 人乳寡糖在提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力中的应用 - Google Patents
人乳寡糖在提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了唾液酸基类低聚糖在制备提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的产品中的应用。该唾液酸基类低聚糖具有对婴幼儿或3岁以上幼儿和成人，在受到沙门氏菌感染时，提高生物体抵御感染的作用，尤其是6′‑唾液酸基乳糖具有特异性抑制沙门氏菌在肠道系统中粘附的作用，通过抑制沙门氏菌在肠道系统中的粘附提升生物体抵抗沙门氏菌造成的感染。
Description
技术领域
本发明属于益生元技术领域，尤其涉及一种人乳寡糖在提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力中的应用。
背景技术
在上个千年，已有医学文献记载，未经母乳喂养的婴儿有较高的疾病率和死亡率。母乳不仅为婴儿提供所需营养，母乳中的活性成分更为婴儿的肠道发育和免疫力完善提供保障。母乳喂养的婴儿与配方奶喂养的婴儿相比，肠道菌群中有益菌的相对丰度更高，特别是双歧杆菌和乳酸菌。
母乳通过菌群的传递，加上母乳低聚糖和母乳中的细胞因子等活性成分，为新生儿建立起健康的肠道菌群。婴儿每天通过母乳摄入107～108个细菌，包括乳酸菌和双歧杆菌，这些菌通过母乳直接传递给婴儿，部分可在婴儿肠道定植，促进生命早期肠道菌群的建立。婴儿肠道菌群的建立，对其肠道的发育，以及对健康和免疫系统有着短期，甚至终生的影响。
母乳低聚糖(Human Milk Oligosaccharides，简称HMOs)属于母乳中除乳糖和脂肪外，含量第三丰富的物质，其总含量在泌乳期的各个阶段有变化，在成熟乳中大约是12～14g/L，而初乳中大约是20～24g/L。每一种母乳低聚糖的结构在还原端都有一个乳糖，大部分以聚乳糖胺作为结构主链，并在链端含有岩藻糖、唾液酸或二者均有。母乳低聚糖主要由三大类组成：(1)岩藻糖基类低聚糖，以2′-岩藻糖基低聚糖和3′-岩藻糖基低聚糖为代表性物质；(2)唾液酸基类低聚糖，以3′-唾液酸基乳糖和6′-唾液酸基乳糖为代表性物质；(3)不含岩藻糖基或唾液酸基的核心糖链结构形成的低聚糖，以乳糖-N-四糖和乳糖-N-新四糖为代表性物质。
HMOs的存在与含量存在个体差异，并与哺乳母亲的路易斯分泌型组成有关。由于婴幼儿配方粉的原料通常是牛乳，而牛乳中通常不含或含有很少这类低聚糖物质，HMOs便成为了婴幼儿配方粉想要更加接近母乳成分所必须跨越的一道鸿沟。
上世纪90年代，在大部分母乳中均含有的HMO，2′-岩藻糖基乳糖(2′-FL)被发现可有效地减轻大肠杆菌中稳定毒素的毒性；到了2003年，该低聚糖被报道可抑制弯曲空肠杆菌的附着和感染。随后，母乳低聚糖的三大主要功能被逐步报道和发现：(1)抑制特定病菌的附着和感染；(2)作为益生元，促进肠道共生系统里面细菌的生长；(3)直接减缓粘膜在有毒刺激下的炎症反应。使用了2′-FL的首个临床干预试验证实了在低卡路里配方中加入这个特定成分不仅安全还可以让配方奶喂养的婴儿生长速率与母乳喂养的婴儿具有可比性。并且，2′-FL也被用作成年人的营养补充剂，缓解肠道应激性综合症或炎症性肠病，或被用作益生元维持肠道菌群平衡。
肠道菌群是人体肠道微生态系统的重要组成物质，对人类健康有重要作用，如可提供必需营养素，生成维生素K，辅助消化过程与促进血管生成和肠道神经作用。而益生元被视为改善机体健康的微生态管理工具，可改变、调节和重组已经存在的肠道菌群，因此益生元被定义为可被宿主微生物选择性利用并产生健康功效的底物。
小肠上皮细胞形成了对致病菌的第一道抵御防线。理想的小肠上皮屏障功能是保护宿主免受致病菌侵入和/或致病菌来源毒素的先决条件。肠道感染的第一步是致病菌吸附到肠细胞表面。一些活性物质，如益生菌等，可通过直接附着在致病菌上或从小肠粘膜层脱离致病菌，或占领小肠细胞上具体的吸附位点来阻止这种作用(称为诱饵效应)。致病菌吸附在小肠上皮细胞，或随之侵入，都会给上皮细胞提供信号，并进一步激发其产生细胞因子或趋化因子，这些是可溶性调节物质，能吸引免疫系统的细胞，或激活免疫细胞并启动免疫应答。适宜的免疫应答和理想的上皮细胞屏障功能可保护机体免受感染。
沙门氏菌感染是一种很常见的影响肠道的细菌疾病。每年全球可能发生数千万例的沙门氏菌感染。沙门氏菌通常存在于人和动物的肠道中，随粪便排出体外。人类通常通过被污染的水或食物被感染。沙门氏菌感染的常见症状包括胃部不适、腹泻、发烧和腹部疼痛、痉挛等。在一些情况下，沙门氏菌感染伴随的腹泻可能引起严重的脱水，并需要立即送医。近几年，有媒体陆续报道一些国际大型的乳品企业的婴配粉被沙门氏菌感染并紧急召回的事件，引起广泛关注。受感染者在大多数情况下出现了发烧性胃肠炎伴血性腹泻。沙门氏菌感染在夏季比冬季更频发，因为沙门氏菌在高温下生长快速，尤其当食物没有被冷藏时。
目前在婴幼儿配方粉、辅食及营养补充剂领域，需要有抵御沙门氏菌引起的感染并可缓解婴幼儿肠道不适，及提升自身免疫能力的解决方案。同时，在3岁以上儿童、青少年及成人领域，也需要维持肠道菌群平衡，调节免疫能力。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种人乳寡糖在提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力中的应用。
本发明提供了一种唾液酸基类低聚糖在制备提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的产品中的应用。唾液酸基类低聚糖是母乳低聚糖中的一种，其可用于提升生物体抵抗沙门氏菌造成的感染。
优选的，所述唾液酸基类低聚糖优选为6′-唾液酸基乳糖；6′-唾液酸基乳糖(6′-sialyllactose)为唾液酸与乳糖形成的三糖结构，是唾液酸基类低聚糖的代表性物质。在本发明中，该物质优选经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构。
优选的，所述唾液酸基类低聚糖，尤其是6′-唾液酸基乳糖，通过在肠道系统中抑制沙门氏菌的粘附提高肠道对沙门氏菌感染的抵御能力。
优选的，所述唾液酸基类低聚糖，尤其是6′-唾液酸基乳糖，通过抑制沙门氏菌对肠道上皮细胞的粘附提高肠道对沙门氏菌感染的抵御能力。
本发明还提供了一种提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的产品，包括唾液酸基类低聚糖。
在本发明中，所述唾液酸基类低聚糖还可与其他人乳寡糖复配制备提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的产品，优选与2′-岩藻糖基乳糖、3′-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-四糖与3′-唾液酸基乳糖中的一种或多种进行复配；其中，2′-岩藻糖基乳糖(2′-fucosyllactose，2′-FL或2-FL)为岩藻糖与乳糖形成的三糖结构，是岩藻糖基类低聚糖的代表性物质，市售该物质通常为经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构；3′-岩藻糖基乳糖(3′-fucosyllactose)为岩藻糖与乳糖形成的三糖结构，与2′-岩藻糖基乳糖互为同分异构体，也是岩藻糖基类低聚糖的代表性物质，该物质经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构；乳糖-N-四糖(lacto-N-tetraose)为乳糖与四糖形成的六糖结构，是以核心糖链为基础结构，且不含岩藻糖基或唾液酸基的低聚糖的代表性物质，该物质经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构；3′-唾液酸基乳糖(3′-sialyllactose)为唾液酸与乳糖形成的三糖结构，与6′-唾液酸基乳糖互为同分异构体，是唾液酸基类低聚糖的代表性物质，该物质经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构。
制备的产品为本领域技术人员熟知的产品即可，在发明中，所述产品优选包括乳制品、婴幼儿辅食或全人群的营养补充剂等；其中，所述乳制品可为婴幼儿配方奶粉也可为成人3岁以上儿童、青少年以及成人的乳制品；所述营养补充剂可为婴幼儿营养补充剂也可为3岁以上儿童、青少年以及成人的营养补充剂或膳食补充剂；该产品可抵御沙门氏菌引起的感染并可缓解婴幼儿肠道不适及提升自身免疫能力；同时在3岁以上儿童、青少年以及成人领域，该产品还可维持肠道菌群平衡，调节免疫能力。
本发明还提供了一种提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的食品，包括6′-唾液酸基乳糖。
本发明还提供了一种提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的药品，包括6′-唾液酸基乳糖。
本发明提供了唾液酸基类低聚糖在制备提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的产品中的应用。该唾液酸基类低聚糖具有对婴幼儿或3岁以上幼儿和成人，在受到沙门氏菌感染时，提高生物体抵御感染的作用，尤其是6′-唾液酸基乳糖具有特异性抑制沙门氏菌在肠道系统中粘附的作用，通过抑制沙门氏菌在肠道系统中的粘附提升生物体抵抗沙门氏菌造成的感染。
附图说明
图1为本发明致病菌粘附测试流程示意图；
图2为本发明母乳低聚糖2-FL与3-FL对致病菌沙门氏菌于肠道粘附实验结果柱形图；
图3为本发明母乳低聚糖3-SL、6-SL与LNT对致病菌沙门氏菌于肠道粘附实验结果柱形图；
图4为本发明母乳低聚糖2-FL与3-FL对致病菌沙门氏菌于肠道侵入实验结果柱形图；
图5为本发明母乳低聚糖3-SL、6-SL与LNT对致病菌沙门氏菌于肠道侵入实验结果柱形图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明受试物质是选自母乳低聚糖的益生元物质，包括岩藻糖基乳糖、唾液酸基乳糖，以及不带岩藻糖基或唾液酸基的母乳寡糖基本糖链结构(典型的代表物质包括乳糖-N-四糖及其同分异构体乳糖-N-新四糖)；来源均为市售。
2′-岩藻糖基乳糖(2′-fucosyllactose，2′-FL或2-FL)，为岩藻糖与乳糖形成的三糖结构，是岩藻糖基类低聚糖的代表性物质。市售该物质通常为经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构。
3′-岩藻糖基乳糖(3′-fucosyllactose，3′-FL或3-FL)，为岩藻糖与乳糖形成的三糖结构，与2′-岩藻糖基乳糖互为同分异构体。是岩藻糖基类低聚糖的代表性物质。该物质经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构。
乳糖-N-四糖(lacto-N-tetraose，LNT)，为乳糖与四糖形成的六糖结构，是以核心糖链为基础结构，且不含岩藻糖基或唾液酸基的低聚糖的代表性物质。该物质经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构。
3′-唾液酸基乳糖(3′-sialyllactose，3′-SL或3-SL)，为唾液酸与乳糖形成的三糖结构，是唾液酸基类低聚糖的代表性物质。该物质经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构。
6′-唾液酸基乳糖(6′-sialyllactose，6′-SL或6-SL)，为唾液酸与乳糖形成的三糖结构，是唾液酸基类低聚糖的代表性物质。该物质经微生物发酵法制备，与人乳中发现的寡糖具有相同结构。
此外，为避免重复，以下列出各实施例中的实验需要经过的通用步骤，如菌株培养等，如无特殊说明，各实验除必须设置的区别外，其余操作均相同。
本发明实验研究了受试母乳低聚糖是否可以减少或阻止肠道病原体对肠上皮细胞的粘附，从而减少肠上皮组织的感染。分析了不同浓度的单个HMO对于模拟小肠的Caco-2细胞在没有刺激物和有刺激物的模型中的作用，此处刺激物模型选择了沙门氏菌(Salmonella)。
在插入式细胞培养皿中培养用来模拟小肠的Caco-2细胞，在顶端用不同浓度倍数稀释的沙门氏菌处理，通过测量跨膜电阻(TEER)分析对肠屏障完整性的影响。预实验将帮助选择实验设计(粘附和侵入)所需的细菌处理的适当剂量，以实现Caco-2细胞的最佳利用。
主要实验：在插入式细胞培养皿中培养用来模拟小肠的Caco-2细胞，并在三种浓度下，加入五种HMO单体(和不含HMO的对照组)，五种HMO单体的浓度均为0.02,0.1,0.5g/L；在将Caco-2与HMO预培养2小时后，将沙门氏菌加入Transwell的顶端，并继续培养24小时。TEER将在实验开始和结束时进行分析测定，并在其间规律性测定。
粘附实验：将顶端隔室用预热的PBS洗涤3次，然后将培养皿插入物在培养基中培养，以研究沙门氏菌随时间的菌落增长情况(在分光光度计中分析OD600随时间的增长变化)。
侵入实验：将抗生素添加到顶端隔室中并培养1小时以杀死组织表面所有暴露的细菌。接下来洗去抗生素，将培养皿插入物在培养基中培养，并用分光光度计分析OD600随时间的增长变化。
结果将表明HMOs是否具有抗菌作用以及一些HMO是否具有更优活性。基于所使用的三种浓度，将确定是否存在剂量依赖性效应。这些数据将帮助进行HMOs和浓度/比例的选择，以进行进一步研究。
致病菌粘附测试：将Caco-2细胞在transwell细胞培养体系中培养21天，来模拟小肠上皮细胞。将含有0.02,0.1,0.5g/LHMO的DMEM培养基或作为对照的DMEM培养基加入后，培养24小时，将沙门氏菌添加到培养的小孔中，每个孔加入1x107CFU，暴露时间为45分钟。此后，一部分培养孔使用不含有钙和镁且温度为37℃的PBS缓冲溶液快速清洗两次，能得到粘附和侵入的沙门氏菌总量A；另一部分培养孔使用不含有钙和镁且温度为37℃的PBS缓冲溶液和庆大霉素快速清洗两次，可将表面黏附的沙门氏菌除去，而只能得到侵入的沙门氏菌总量B，二者的差值(A-B)即表面黏附的沙门氏菌的量，如图1所示。
数据分析：对于数据结果进行双侧的，配对的T检验(two tailed,paired t-test)。两个组若有显著性差异，且p<0.05，则用星号*表示。
实施例1：多种母乳低聚糖对致病菌沙门氏菌于肠道粘附实验结果
实验前准备步骤以及具体实验方法请见前述段落。通过常见致腹泻菌株(沙门氏菌)研究了益生元阻止致病菌吸附到小肠上皮细胞的保护作用。图2显示，与对照相比，2-FL与3-FL有随浓度降低减少致病菌粘附的趋势，但是无显著性差异；图3显示，与对照相比，6-SL在0.02mg/mL的条件下可以显著降低沙门氏菌的粘附(p<0.05)，但另两种受试HMO 3-SL和LNT无此作用。
实施例2：多种母乳低聚糖对致病菌沙门氏菌于肠道侵入实验结果
实验前准备步骤以及具体实验方法请见前述段落。图4和图5显示，受试的母乳低聚糖对于致病菌沙门氏菌对于肠上皮细胞Caco-2的侵入无显著影响。
Claims (9)
1.唾液酸基类低聚糖在制备提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述唾液酸基类低聚糖为6′-唾液酸基乳糖。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述6′-唾液酸基乳糖通过在肠道系统中抑制沙门氏菌的粘附提高肠道对沙门氏菌感染的抵御能力。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述6′-唾液酸基乳糖通过抑制沙门氏菌对肠道上皮细胞的粘附提高肠道对沙门氏菌感染的抵御能力。
5.一种提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的产品，其特征在于，包括唾液酸基类低聚糖。
6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，还包括2′-岩藻糖基乳糖、3′-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-四糖与3′-唾液酸基乳糖中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述产品包括乳制品、婴幼儿辅食或全人群的营养补充剂。
8.一种提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的食品，其特征在于，包括6′-唾液酸基乳糖。
9.一种提高肠道对沙门氏菌感染抵御能力的药品，其特征在于，包括6′-唾液酸基乳糖。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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