CN114404602A - 一种苯甲酰胺类化合物的固体分散剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯甲酰胺类化合物的固体分散剂及其应用，属于药物制剂技术领域，所述固体分散剂包括N‑(3,4,5‑三氯苯基)‑2(3‑硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺和二氧化硅；所述二氧化硅包括介孔二氧化硅或微粉二氧化硅。介孔二氧化硅具有不同的形貌和不同的介孔结构，可以将药物吸纳到介孔二氧化硅的的孔隙中，以提高载量；提高原料药的溶出速率；微粉二氧化硅具有较大的比表面积，起到将原料药吸附并分散在颗粒周围的作用。以提高原料药的载量和溶出量，利于制备抗肝纤维化药品。

Description

一种苯甲酰胺类化合物的固体分散剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种苯甲酰胺类化合物的固体分散剂及其应用。
背景技术
肝纤维化是慢性肝病及肝损伤的中间过程，主要特征是胶原在肝脏中过量沉积，最后富含胶原的纤维组织替代正常肝组织。由于早期的肝纤维化是一种可逆的病理生理过程，所以有效的调控肝纤维化的进展，抑制甚至逆转肝纤维化的进程，进而治疗肝硬化。
苯甲酰胺类化合物中，N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺，本申请中简称为原料药，是一种具有抗胆汁淤积性肝纤维化的化合物，但该原料药的溶解度低、溶出速率慢，药代动力学性能较差。高剂量给药的结果是，长期药物治疗中患者依从性差，因此药物治疗成本高。
发明内容
针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供苯甲酰胺类化合物的固体分散剂及其应用，以提高原料药的载量和溶出量，利于制备抗肝纤维化药品。
本发明公开了一种苯甲酰胺类化合物的固体分散剂，包括N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺和二氧化硅；
其中，所述二氧化硅包括介孔二氧化硅或微粉二氧化硅。
优选的，所述N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺与二氧化硅的重量比为1：1-1：2。
优选的，所述固体分散剂的制备方法包括：将所述N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺溶于良溶剂后，加入二氧化硅，并分散均匀，获得分散液；分通过干燥除去分散液中的良溶剂，获得固体分散剂。
优选的，所述固体分散剂的制备方法包括：
将N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺溶于良溶剂中，获得原料溶液；
在所述原料溶液中，加入二氧化硅，并超声分散10-30min，获得分散液；
将分散液在25℃恒温中，以200-800rpm的转速，搅拌18-32小时，获得混悬液；
将混悬液在10000-16000rpm离心30min，取沉淀；
将所述沉淀在减压条件下，干燥4-12小时，除去良溶剂；
将除去良溶剂的沉淀进行研磨，获得所述固体分散剂。
优选的，所述良溶剂包括二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
优选的，将所述沉淀在减压条件下干燥的方法包括：将所述沉淀在80℃水浴下旋转蒸发后，178℃下真空干燥。
优选的，所述介孔二氧化硅的制备方法包括：
将十六烷基三甲基溴化铵加到去离子水中，并加热至60℃溶解，得到溶解液；
在溶解液中，依次加入辛烷、L-赖氨酸、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、原硅酸四乙酯和苯乙烯；
在氮气保护下，60℃保温并搅拌4小时，得到悬浮液；
悬浮液过夜冷却至室温后，15000rpm离心，乙醇洗涤沉淀后，15000rpm再次离心，得到沉淀物；
将沉淀物在600℃加热3小时，获得介孔二氧化硅。
优选的，十六烷基三甲基溴化铵为0.3g，去离子水体积为96ml，辛烷加入量为6-45ml，L-赖氨酸的加入量为65-67mg，2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐的加入量为84-115mg，原硅酸四乙酯的加入量为3.2ml，苯乙烯的加入量为0.1-3.2ml，所述介孔二氧化硅的粒径为59-101nm，孔径为7-12nm。
优选的，所述固体分散剂应用于抗肝纤维化。
优选的，所述固体分散剂应用于制备药品或食品。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
介孔二氧化硅具有不同的形貌和不同的介孔结构，可以将药物吸纳到介孔二氧化硅的的孔隙中，以提高载量，同时提高原料药的溶出速率；微粉二氧化硅具有较大的比表面积，起到将原料药吸附并分散在颗粒周围的作用。以提高原料药的载量和溶出量，利于制备抗肝纤维化药品。
附图说明
图1是本发明的原料药的结构式；
图2是固体分散剂的TEM电镜图；
图3是固体分散剂的DSC图谱；
图4是固体分散剂的X衍射图谱；
图5是固体分散剂在3％SDS水溶液中溶出曲线图；
图6是固体分散剂在3％SDS pH1.0溶液中的溶出曲线图；
图7是固体分散剂在3％SDS pH6.8的溶液中的溶出曲线图；
图8是MSN-3的孔径图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合附图对本发明做进一步的详细描述：
一种苯甲酰胺类化合物的固体分散剂，包括N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺和二氧化硅；所述二氧化硅包括介孔二氧化硅或微粉二氧化硅。其中，将N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺简称为原料药，其结构式如图1所示。
本发明中使用二氧化硅作为分散载体，二氧化硅材料具有亲水性、无毒性、稳定性、生物惰性外，还具有一系列多孔材料的优点，如具有高比表面积和高孔容量，可以增加载药量。
其中，介孔二氧化硅具有不同的形貌和不同的介孔结构，可以将药物吸纳到介孔二氧化硅的的孔隙中，以提高载量；同时可以通过选择孔径尺寸，同时用来调控药物释放速率。微粉二氧化硅具有较大的比表面积，起到将原料药吸附并分散在颗粒表面的作用。
本发明通过将难溶性原料药以分子或无定型状态高度分散于二氧化硅的载体中，以提高原料药的载量，同时使其溶出加快，以提高溶出速率，以期达到毒副作用小，稳定性好，增加药物溶出度目的。
其中，所述N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺与二氧化硅的重量比为：1：1-1：2。
所述固体分散剂的制备方法包括：
步骤101：将原料药溶于良溶剂后，获得原料溶液，在所述原料溶液中加入二氧化硅，并分散均匀，获得分散液。
其中，原料药溶于良溶剂获得的原料溶液，还可以通过滴加的方式加到二氧化硅中。其中，所述良溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)，用于溶解原料药。
步骤102：分通过干燥除去分散液中的有机溶剂，获得固体分散剂。
实施例1
固体分散剂包括：原料药0.2g，介孔二氧化硅0.2g。
制备方法：
称取原料药0.2g，溶于3ml的DMSO中；加入0.2g介孔二氧化硅分散并均匀；分散均匀后，在80℃水浴下旋转蒸发有机溶剂；在178℃真空下进一步干燥。
实施例2
固体分散剂包括：原料药0.2g，介孔二氧化硅0.4g。
制备方法：
称取原料药0.2g，溶于3ml的DMSO中；然后加入0.4g介孔二氧化硅分散均匀；分散均匀后，在80℃水浴下旋转蒸发后；在178℃真空下进一步干燥，以除去有机溶剂。
实施例3
固体分散剂包括：原料药0.2g，微粉二氧化硅0.4g。
制备方法：
称取原料药0.2g，溶于3ml的DMSO中；然后加入0.4g介孔二氧化硅分散均匀；分散均匀后，在80℃水浴下旋转蒸发后；在178℃真空下进一步干燥，以除去有机溶剂。
实施例4
固体分散剂包括：原料药0.3g，介孔二氧化硅0.15g。
制备方法：
取原料药0.3g溶于5ml的DMF中，获得原料溶液；
称取0.15g介孔二氧化硅加入到原料溶液中；超声分散10-30min后，置于电磁恒温搅拌仪，搅拌子转速为200-800rpm，恒温25℃搅拌18-32h，获得混悬液；将混悬液于10000-16000rpm离心30min，取沉淀，弃去上层有机层；将沉淀在减压条件下干燥4-12h，除去有机溶剂；将除去有机溶剂的沉淀进行研磨。
根据实施例1-4，建立了检测的对比实施例，如下表所示：
原料药 二氧化硅 二氧化硅与原料药重量比
实施例1 0.2g MSNs：0.2g MSNs：原料药1：1
实施例2 0.2g MSNs：0.4g MSNs：原料药2：1
实施例3 0.2g SH-QX1：0.4g SH-QX1：原料药2：1
实施例4 0.3g MSNs：0.15g MSNs：原料药1：2
对比例4 0.2g MSNs：0.2g MSNs与原料药1：1混合
对比例5 0.2g SH-QX10.2g SH-QX1与原料药1：1混合
对比例1 原料药
对比例2 MSNs
对比例3 SH-QH1
其中，MSNs为介孔二氧化硅的缩写，SH-QX1为微粉二氧化硅的缩写，二氧化硅与原料药通过机械的方式混合获得的对比例4和对比例5。
如图2所示，取实施例1、实施例3、实施例4、对比例2和对比例3进行透射电子显微镜(TEM)观察。其中，与对比例2相比，实施例1和实施例4的图中显示，其孔隙大部分被原料药填充；实施例4中的孔隙(30.6±0.7％)小于实施例1中的孔隙(44.5±2.7％)，且实施例4中原料药的比例大于实施例1；实施例3中，微粉二氧化硅表面无明显孔隙，与对比例3相比，载药前后，没有明显变化。
微粉二氧化硅通过较大的比表面积，起到分散作用，从而将原料药吸附在二氧化硅表面，起到载药的作用。而介孔二氧化硅孔径大小为2～50nm，可以有效的将原料药吸附在孔隙中。
如图3所示，分别取对比例1-5和实施例1-3进行差示扫描量热分析(DSC)，其中，对比例1(原料药)在253℃-258℃时存在一个熔融峰，实施例1和2没有熔融峰，而实施例3在253℃-258℃时有一个波动。图3中，横坐标为温度、纵坐标为热流率，反应了样品吸热和放热的速率。
如图4所示，取对比例1-5和实施例1-3进行X衍射分析，实施例1-3出现了原料药的特征峰，横坐标为2θ角度，单位为度，纵坐标为强度。结合图3和图4，可以推测到，在实施例1和2中，原料药以分子状态或纳米料的状态存在介孔二氧化硅的孔道或孔隙中。
如图5-7所示，取对比例1、实施例1-3进行药物溶出测试，分别在3％SDS水溶液中、3％SDSpH1.0溶液中和3％SDSpH6.8的溶液中进行测试，横坐标为时间，纵坐标为溶出效率，实施例1-3的溶出量明显高于对比例1。其中实施例2的溶出效率最高，与实施例1和3对比，可以得出过量的原料药，可能堵塞孔隙，影响溶出效率。
其中，原料液在258nm处有最大吸收波长，可以通过通过在该波长下检测样品溶出液的吸收值，检测在不同时间段的原料药溶出量，并最终获得样品中原料药的总溶出量，原料药的溶出量与总溶出量的比值为溶出百分比，溶出百分比与时间的比值定义为溶出效率或溶出速率。在一个具体实施例中，采用超高液相色谱(Ultra Performance LiquidChromatography，UPLC)检测原料药溶出液的吸收值。
其中，在3％SDS水溶液中的溶出检测数据如下表：
Figure BDA0002747845500000061
在3％SDS pH1.0溶液中的溶出检测数据如下表：
Figure BDA0002747845500000062
Figure BDA0002747845500000071
在3％SDSpH6.8的溶液中的溶出检测数据如下表：
Figure BDA0002747845500000072
原料药具有抗肝纤维化的作用，而本发明中，将原料药吸附在二氧化硅中，起到提高原料药载量和溶出量的作用，因此可以提高原料药抗肝纤维化的作用，因此本发明的固体分散剂，具有抗肝纤维化的作用。可以应用于制备药品工食品中。
其中，所述介孔二氧化硅的制备方法包括：
步骤201：将十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加到去离子水中，并加热至60℃溶解，得到溶解液。
步骤202：在溶解液中，依次加入辛烷、L-赖氨酸(L-lys)、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA)、原硅酸四乙酯(TEOS)和苯乙烯。其中，辛烷为油相，L-赖氨酸为催化剂，AIBA为二氧化硅硅源，苯乙烯作为硬模板，CTAB为软模板。
步骤203：在氮气保护下，60℃保温并搅拌4小时，得到悬浮液。
步骤204：悬浮液过夜冷却至室温后，15000rpm离心，乙醇洗涤沉淀后，15000rpm再次离心，得到沉淀物。通过乙醇洗涤除去软膜板(CTAB)。
步骤205：将沉淀物在600℃加热3小时，获得介孔二氧化硅。通过加热除去硬模板(苯乙烯)。
其中，制备介孔二氧化硅的各成分添加量如下表所示：
Figure BDA0002747845500000081
其中，实施例1-4中采用MSN-3作为介孔二氧化硅。以微粉二氧化硅为对照，检测孔容量和孔径，如图8所示，横坐标为孔径(Pore Diameter,单元nm)，纵坐标为单位孔容积(dV/dD proe Volume,单位cm3/g·nm)，用于衡量每种孔径下，单位质量的孔体积，如图可以看出，MSN-3的单位孔容积一致性较微粉二氧化硅好。
检测MSN-3的孔径为10.6nm，如下表所示：
Figure BDA0002747845500000082
其中，Sbet为比表面积，VP为孔体积，Dp为孔径。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苯甲酰胺类化合物的固体分散剂，其特征在于，包括N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺和二氧化硅；
其中，所述二氧化硅包括介孔二氧化硅或微粉二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的固体分散剂，其特征在于，所述N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺与二氧化硅的重量比为1：1-1：2。
3.根据权利要求1所述的固体分散剂，其特征在于，所述固体分散剂的制备方法包括：
将所述N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺溶于良溶剂后，加入二氧化硅，并分散均匀，获得分散液；
通过干燥除去分散液中的良溶剂，获得固体分散剂。
4.根据权利要求3所述的固体分散剂，其特征在于，所述固体分散剂的制备方法包括：
将N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺溶于良溶剂中，获得原料溶液；
在所述原料溶液中，加入二氧化硅，并超声分散10-30min，获得分散液；
将分散液在25℃恒温中，以200-800rpm的转速，搅拌18-32小时，获得混悬液；
将混悬液在10000-16000rpm离心30min，取沉淀；
将所述沉淀在减压条件下，干燥4-12小时，除去良溶剂；
将除去良溶剂的沉淀进行研磨，获得所述固体分散剂。
5.根据权利要求3或4所述的固体分散剂，其特征在于，所述良溶剂包括二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求4所述的固体分散剂，其特征在于，将所述沉淀在减压条件下干燥的方法包括：
将所述沉淀在80℃水浴下旋转蒸发后，178℃下真空干燥。
7.根据权利要求1所述的固体分散剂，其特征在于，所述介孔二氧化硅的制备方法包括：
将十六烷基三甲基溴化铵加到去离子水中，并加热至60℃溶解，得到溶解液；
在溶解液中，依次加入辛烷、L-赖氨酸、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、原硅酸四乙酯和苯乙烯；
在氮气保护下，60℃保温并搅拌4小时，得到悬浮液；
悬浮液过夜冷却至室温后，15000rpm离心，乙醇洗涤沉淀后，15000rpm再次离心，得到沉淀物；
将沉淀物在600℃加热3小时，获得介孔二氧化硅。
8.根据权利要求7所述的固体分散剂，其特征在于，十六烷基三甲基溴化铵为0.3g，去离子水体积为96ml，辛烷加入量为6-45ml，L-赖氨酸的加入量为65-67mg，2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐的加入量为84-115mg，原硅酸四乙酯的加入量为3.2ml，苯乙烯的加入量为0.1-3.2ml，所述介孔二氧化硅的粒径为59-101nm，孔径为7-12nm。
9.一种权利要求1-6任一项所述固体分散剂的应用，其特征在于，所述固体分散剂应用于抗肝纤维化。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述固体分散剂应用于制备药品或食品。
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CN105395532A (zh) * 2015-11-25 2016-03-16 中国医学科学院医药生物技术研究所 2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105395532A (zh) * 2015-11-25 2016-03-16 中国医学科学院医药生物技术研究所 2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用

Non-Patent Citations (1)

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Title
YANZHUO ZHANG等: "Spherical mesoporous silica nanoparticles for loading and release of the poorly water-soluble drug telmisartan", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, pages 257 - 263 *

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