CN114404568A - 一种丝胶蛋白多肽注射制剂及其应用 - Google Patents
一种丝胶蛋白多肽注射制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种丝胶蛋白多肽注射制剂及其应用，所述制剂的有效成分为丝胶蛋白多肽，所述丝胶蛋白多肽的分子量为10～15kDa或10～25kDa。本发明的丝胶蛋白多肽经注射给药方式可在不同程度上显著降低II型糖尿病(T2DM)小鼠的血糖，且接近正常组小鼠空腹血糖水平，具有明显的降血糖效果，对T2DM小鼠具有显著治疗作用。本发明的给药方式简单，不仅药物的利用度高，而且能快速达到血液浓度峰值，作用时间快。本发明所采用的原材料家蚕蚕茧其生物相容性良好，安全无毒，原料来源广泛，成本低廉，提取工艺简单，可以在临床上推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及药用Ⅱ型糖尿病治疗技术领域，特别的涉及一种丝胶蛋白多肽注射制剂及其应用。
背景技术
近年来，随着人们生活水平不断的提高，过量摄入高热量、高糖、高脂食品，体重增加，运动量不足等导致出现了许多影响人们健康的问题，其中糖尿病已经逐渐发展成为了全球十分关注的健康问题之一。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种临床常见的慢性疾病，全世界大约有4.15亿糖尿病患者，且患者人数逐年增加。预计到2045年将增加到7亿，其中T2DM患者占糖尿病患者总数的90％以上。T2DM是一种以胰腺功能障碍引起的胰岛素分泌异常和胰岛素抵抗为特征的非胰岛素依赖型糖尿病，患者存在血糖水平升高，胰岛功能减弱，胰岛素敏感性降低，肝脏、肾脏受损，抗氧化能力减弱，产生炎症反应，脂肪代谢紊乱等问题。控制血糖、降低胰岛素抵抗是治疗T2DM的关键。
现目前常用的治疗T2DM的几类药物包括：磺脲类药物、双胍类降糖药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂以及格列奈类药物。其中磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，通过促进胰岛素分泌降低血糖水平，达到治疗效果，但该类药物剂量难以把控，易出现低血糖、体重增加等副作用。双胍类降糖药主要通过促进胰岛以外的组织对葡萄糖的吸收，以此减少胃肠道的吸收，降低患者体重适应症，但此类药物对胃肠道刺激较大，易出现腹痛、食欲下降、呕吐等症状乳酸性酸中毒，若长期大量使用，易使肝、肾功不全者出现酸中毒。另外，α-葡萄糖苷酶抑制剂主要用于治疗餐后血糖调节功能差的T2DM患者，但该类药物易使胃肠胀气。胰岛素增敏剂类药物可以增强胰岛素敏感性、提高胰岛素的作用、促进胰岛素的充分利用，进而促进糖、脂质代谢，广泛用于T2DM的治疗，但该类药物不适用于有肝脏病或心功能不全者。格列奈类为非磺脲类胰岛素促泌剂，有低血糖、体重增加等不良反应。
研究报道天然生物活性物质可以控制血糖浓度，因此，近年来国内外研究者将目光转向了具有降糖作用的天然物质。丝胶蛋白作为一种来源于蚕茧的天然蛋白，约占蚕茧中的20-30％。这种蛋白由18种不同的氨基酸组成。丝胶中丝氨酸、天冬氨酸、苏氨酸等极性氨基酸(富含羟基、氨基和羧基)含量>70％。它是一种具有多种生物活性和功能的球状蛋白质，可以促进消化，抑制α-糖苷酶，产生抗肥胖作用。丝胶在中国古代《本草纲目》中就有记载用蚕丝的水解物来治疗糖尿病。但是在先前研究中，更多注意到的是蚕茧中占有大比例的丝素，而忽略了丝胶的作用。中国蚕丝业发展广泛，在剥丝抽茧前产生的丝加工废物中使得很多丝胶被浪费。
近年来，研究发现口服丝胶蛋白能维持正常血糖水平，调节胰岛素分泌、脂质代谢以及抑制炎症反应，还可促进葡萄糖转运和肝糖原合成，进而降低血糖。表明丝胶蛋白对逆转T2DM具有良好的研究前景。如Xuan将来自丝加工废物的丝胶蛋白以0.8％(g％)水平添加到正常饮食中，口服给予Ⅱ型糖尿病小鼠，发现丝胶蛋白显著降低空腹血糖，改善口服葡萄糖耐量和胰岛素耐量，并增强抗氧化活性，增强与胰岛素代谢有关的关键蛋白和酶的表达。还有学者利用丝胶蛋白和胰岛素接枝，提高了多肽的理化和生物稳定性。大量研究表明丝胶对于Ⅱ型糖尿病具有一定的治疗作用。现今学者们用丝胶治疗糖尿病，由于采用的都是丝胶蛋白混合物，虽然结果显示丝胶具有降血糖作用，但是因为多种丝胶蛋白混合物的存在，在探究降血糖机理的过程中，对于丝胶作用降血糖的有效成分的研究不明确。另外，目前丝胶蛋白均是采用口服方式用药，但考虑丝胶蛋白作为一种蛋白质，胃肠道类的含酶物质会对其产生影响，对于其产生作用的有效成分并不明确。再者，口服药物进入胃肠道后，因为涉及到药物在胃肠道吸收率的问题，药物需要排除食物的干扰，还得穿过肠道上皮的细胞，经过肝脏处理，最终进入血液循环，才能达到相应部位发挥作用，所以口服药物的利用度和血液浓度峰值比起注射用药方式要低很多，且目前尚未发现研究采用注射丝胶蛋白对T2DM的作用，而且注射用药方式对于探究降血糖的有效成分具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明的目的在于提供了一种丝胶蛋白多肽注射制剂及其应用，解决现有关于丝胶蛋白具有降血糖作用但有效成分不明确以及口服用药存在利用度低等问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：一种丝胶蛋白多肽注射制剂，所述的制剂的有效成分为丝胶蛋白多肽，所述丝胶蛋白多肽的分子量为10～15kDa或10～25kDa。
作为优选的，所述丝胶蛋白多肽的浓度为40～80mg/ml。
作为优选的，所述制剂还包括渗透压调节剂和pH调节剂。
作为优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、甘油、山梨醇、PEG和丙二醇中的一种或多种；所述pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。
作为优选的，所述丝胶蛋白多肽注射制剂的pH值为5.5～7，渗透压浓度为280～320mmol/L。
作为优选的，所述分子量为10～25kDa的丝胶蛋白多肽采用以下步骤制备：将家蚕蚕茧中加入0.5％～3％Na2CO3溶液浸泡0.5～1.5h，加热至沸腾，并在100℃沸水浴中沸煮1～2h，然后将其经离心、过滤、纯化和浓缩后得到的上清液即为分子量为10～25kDa的丝胶蛋白多肽溶液。
所述分子量为10～15kDa的丝胶蛋白多肽采用以下步骤制备：将制得分子量为10～25kDa的丝胶蛋白多肽溶液的pH调至1.5～2.0，然后加入胃蛋白酶使其浓度达到5～15mg/mL，并在37℃水浴环境下酶解2～4h后，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.5～7.0后，再加入胰蛋白酶溶液使其浓度达到5～15mg/mL，并在37℃水浴环境下酶解2～4h后，煮沸10～20min使酶失活，最后经离心、过滤、纯化和浓缩后得到的上清液即为所述分子量为10～15kDa的丝胶蛋白多肽溶液。
作为优选的，所述家蚕蚕茧与Na2CO3溶液的质量体积比为3～5g：120～150ml。
本发明的另一个目的，还在于提供了上述丝胶蛋白多肽注射制剂在作为治疗II型糖尿病药物方面的应用。
作为优选的，所述注射制剂的使用剂量为0.8～2.4g/kg/d。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明通过实验证明分子量为10～15kDa或10～25kDa的丝胶蛋白多肽经注射给药方式可在不同程度上显著降低II型糖尿病小鼠的血糖，且接近正常组小鼠空腹血糖水平，具有明显的降血糖效果，对II型糖尿病小鼠具有治疗作用。另外，丝胶蛋白多肽还对培养胰岛细胞、保护胰腺具有功效，易于综合性改善T2DM患者的综合症，降低血糖水平，具有良好的应用前景。
2、本发明通过腹腔注射的给药方式简单，不仅药物的利用度高，而且能快速达到血液浓度峰值，作用时间快。本发明还在一定程度上明确了丝胶蛋白中对降血糖的有效成分，对研究丝胶蛋白降血糖的机理具有重大意义。
3、本发明所采用的原材料家蚕蚕茧其生物相容性良好，安全无毒，原料来源广泛，成本低廉，提取工艺简单，给药方式简单，易满足临床上相应剂量的医用降血糖注射制剂，可以在临床上推广应用。
附图说明
图1为本发明制备的不同分子量的丝胶蛋白多肽的SDS-PAGE凝胶电泳图，A为实施例1，B为实施例2。
图2为T2DM小鼠注射本发明实施例1制备的丝胶蛋白多肽注射制剂后16h内血糖水平变化图。
图3为T2DM小鼠注射本发明实施例1制备的丝胶蛋白多肽注射制剂后1-4周的空腹血糖水平变化图。
图4为T2DM小鼠注射本发明实施例2制备的丝胶蛋白多肽注射制剂后16h内血糖水平变化图。
图5为T2DM小鼠注射本发明实施例2制备的丝胶蛋白多肽注射制剂后1-4周的空腹血糖水平变化图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例中所用试剂未特别说明均市售可得。
一、丝胶蛋白多肽注射制剂的制备方法
实施例1、丝胶蛋白多肽的分子量为10～15kDa区间的注射制剂的制备方法
1)将蚕茧剪成2-3cm2，搅拌清洗干净，37℃烘干备用，按每150ml 0.5％Na2CO3溶液需要加入5g家蚕蚕茧的比例加入，然后浸泡1h后，加热沸煮1h，煎煮所提取的溶液。
2)将步骤1)提取的溶液离心抽滤，取滤液，用500Da的透析袋对滤液进行透析，在去离子水中于4℃环境下透析3天后，可除去丝胶蛋白溶液中多余的盐分及杂质，每12h更换一次去离子水，将透析3d后的丝胶蛋白溶液取出，离心、检测pH值，并将其浓缩至浓度为60mg/ml。
3)将步骤2)得到的溶液的pH调至1.6，然后加入胃蛋白酶使其浓度达到10mg/mL，在37℃水浴环境下反应3h，再用0.1mol/L NaOH溶液调pH值至中性；然后加入胰蛋白酶溶液使其浓度达到10mg/mL，并在37℃水浴环境下反应3h，沸煮15min。后将酶解后的丝胶蛋白多肽溶液进行分离、纯化、浓缩至酶解前的体积，即得分子量为10～15kDa区间的丝胶蛋白多肽溶液。
4)将无水氯化钠加入步骤3)丝胶蛋白多肽溶液中调节渗透压，使其与0.9％氯化钠渗透压相等，待其充分溶解混匀，利用0.5mol/L的氢氧化钠或盐酸调节pH值至5.0后，于无菌环境下采用0.22μm的滤头进行过滤除菌，将其分装于无菌离心管中，-20℃环境下保存备用，即得无菌丝胶蛋白多肽注射制剂。
将本实施制备的丝胶蛋白多肽溶液采用蛋白质分子量测定的常规方法即十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)法进行分子量分析，结果如图1A所示。
从图中的凝胶电泳图可知，通过与蛋白质标准分子量对比，本实施例得到的丝胶蛋白多肽的分子量分别主要分布在(10～15kDa)之间，与预期的结果相同。
实施例2、丝胶蛋白多肽的分子量为10～25kDa区间的注射制剂的制备方法
1)将蚕茧剪成2-3cm2，搅拌清洗干净，37℃烘干备用，按每150ml 0.5％Na2CO3溶液加入5g家蚕蚕茧的比例加入，然后浸泡1h后，加热沸煮1h，煎煮所提取的溶液。
2)将步骤1)提取的溶液离心抽滤，取滤液，用500Da的透析袋对滤液进行透析，在去离子水中于4℃环境下透析3天后，可除去丝胶蛋白溶液中多余的盐分及杂质，每12h更换一次去离子水，将透析3d后的丝胶蛋白溶液取出，离心、检测pH值，并将其浓缩至浓度为60mg/ml，再次离心得到的上清液即为分子量为10～25kDa区间的丝胶蛋白多肽溶液。
3)将无水氯化钠加入步骤2)得到的丝胶蛋白多肽溶液中调节渗透压，使其与0.9％氯化钠渗透压相等，待其充分溶解混匀，利用0.5mol/L的氢氧化钠或盐酸调节pH值至5.0后，于无菌环境下采用0.22μm的滤头进行过滤除菌，将其分装于无菌离心管中，-20℃环境下保存备用，即得无菌丝胶蛋白注射制剂。
将本实施制备的丝胶蛋白多肽溶液采用蛋白质分子量测定的常规方法即十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)法进行分子量分析，结果如图1B所示。
从图中的凝胶电泳图可知，通过与蛋白质标准分子量对比，本实施例得到的丝胶蛋白多肽的分子量分别主要分布在(10～25kDa)之间，与预期的结果相同。
二、动物实验
取同一批次的4周龄大小鼠，正常饲养1周后，将正常小鼠随机均分成三组，分别为Normal对照组，实验组和Model对照组。Normal对照组小鼠继续以正常饲料为食。其它两组都进行Ⅱ型糖尿病(T2DM)建模，以高脂饮食喂养4周。此后，将患有Ⅱ型糖尿病的小鼠禁食12小时过夜(禁食期间不禁止饮水)，然后一次性腹膜内注射链脲佐菌素(STZ)(90mg/kg)。老鼠禁食注射后4小时，给Ⅱ型糖尿病模型小鼠喂食高脂肪和高糖饮食3天并禁食10小时；然后使用从尾静脉抽取的血液来测量空腹血糖(FBG)水平。若FBG≥11.1mmol/L的小鼠被认为是T2DM模型小鼠。
1、使用实施例1所制备的丝胶蛋白多肽注射制剂进行试验
将实施例1所制备得到的丝胶蛋白多肽注射制剂使用0.22μ滤头过滤灭菌处理。Normal对照组和Model对照组不注射任何药剂，实验组对Ⅱ型糖尿病小鼠采用腹腔注射的方式给予不同的注射剂量和浓度的实施例1制备的丝胶蛋白多肽制剂(每个试验都进行三组平行试验)，详见表1。三组试验在禁食6h后测定空腹血糖，并腹腔注射给予相应的丝胶蛋白多肽注射制剂。在注射后0.5h给小鼠喂食普通饲料，之后分别在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和16h检测其血糖值，大剂量治疗持续4周，结果如图2～3所示。
表1
从图2可以观察到，Normal对照组小鼠在整个测量过程中，血糖维持稳定。T2DM小鼠在注射分子量为(10～15kDa)丝胶蛋白多肽注射制剂后，不同剂量均能在4～16h区间内使T2DM小鼠的血糖值显著下降，具体数据如表2所示。
表2不同给药剂量的血糖水平
从图3可以看出，采用实施例5治疗持续4周，糖尿病小鼠在前2周内快速下降，持续治疗2周后，降糖趋于稳定，降糖率达到41％，接近正常水平，具体血糖值数据变化如表3所示。
表3持续治疗4周的血糖水平
2、使用实施例2制备的丝胶蛋白多肽注射制剂进行试验
实验方法、步骤和参数同上，实验组具体用量和方式见表4，结果如图4～5所示。
表4
从图4可以看出，T2DM小鼠注射分子量为(10～15kDa)丝胶蛋白多肽注射制剂后，不同剂量均能在16h时使T2DM小鼠的血糖值显著下降，具体数据如表5所示。
表5不同给药剂量的血糖水平
从图5可以看出，采用实施例8治疗持续4周，糖尿病小鼠血糖持续下降，降糖率达到53％，接近正常水平，具体血糖值数据变化如表6所示。
表6持续治疗4周的血糖水平
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不以本发明为限制，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种丝胶蛋白多肽注射制剂，其特征在于，所述的制剂的有效成分为丝胶蛋白多肽，所述丝胶蛋白多肽的分子量为10～15kDa或10～25kDa。
2.根据权利要求1所述丝胶蛋白多肽注射制剂，其特征在于，所述丝胶蛋白多肽的浓度为40～80mg/ml。
3.根据权利要求1所述丝胶蛋白多肽注射制剂，其特征在于，所述制剂还包括渗透压调节剂和pH调节剂。
4.根据权利要求3所述丝胶蛋白多肽注射制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、甘油、山梨醇、PEG和丙二醇中的一种或多种；所述pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。
5.根据权利要求1所述丝胶蛋白多肽注射制剂，其特征在于，所述丝胶蛋白多肽注射制剂的pH值为5.5～7，渗透压浓度为280～320mmol/L。
6.根据权利要求1所述丝胶蛋白多肽注射制剂，其特征在于，所述分子量为10～25kDa的丝胶蛋白多肽采用以下步骤制备：将家蚕蚕茧中加入0.5％～3％Na2CO3溶液浸泡0.5～1.5h，加热至沸腾，并在100℃沸水浴中沸煮1～2h，然后将其经离心、过滤、纯化和浓缩后得到的上清液即为分子量为10～25kDa的丝胶蛋白多肽溶液；
所述分子量为10～15kDa的丝胶蛋白多肽采用以下步骤制备：将制备的分子量为10～25kDa的丝胶蛋白多肽溶液的pH调至1.5～2.0，然后加入胃蛋白酶使其浓度达到5～15mg/mL，并在37℃水浴环境下酶解2～4h后，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.5～7.0后，再加入胰蛋白酶溶液使其浓度达到5～15mg/mL，并在37℃水浴环境下酶解2～4h后，煮沸10～20min使酶失活，最后经离心、过滤、纯化和浓缩后得到的上清液即为所述分子量为10～15kDa的丝胶蛋白多肽溶液。
7.根据权利要求6所述丝胶蛋白多肽注射制剂，其特征在于，所述家蚕蚕茧与Na2CO3溶液的质量体积比为3～5g：120～150ml。
8.如权利要求1～7任一项所述丝胶蛋白多肽注射制剂在作为治疗II型糖尿病药物方面的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述注射制剂的使用剂量为0.8～2.4g/kg/d。
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| 叶建州等: "丝胶及其水解物的生物活性和药理作用研究进展", 云南中医学院学报, vol. 28, no. 1, pages 2 * |
| 郭伟洪等: "丝胶蛋白通过自噬通路调控人胃癌MKN45细胞的增殖", 南方医科大学学报, vol. 38, no. 2 * |
| 钟海玲: "丝胶蛋白在2型糖尿病动物模型体内的吸收转运研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑, no. 2022 * |
| 钟海玲等: "丝胶蛋白逆转Ⅱ型糖尿病的研究进展", 丝绸, vol. 58, no. 9 * |
| 魏子凯等: "蚕丝蛋白纤维的体外消化模拟研究", 丝绸, vol. 57, no. 8, pages 2 - 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114404568B (zh) | 2023-12-26 |
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