CN114390923A - 鲨肌醇和β细胞介导的疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明整体涉及β细胞介导的疾病的领域。特别地，本发明涉及用于治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病的鲨肌醇。本发明还涉及用于治疗或预防与受试者中此类疾病相关联的病症或症状的鲨肌醇。

Description

鲨肌醇和β细胞介导的疾病
本发明整体涉及β细胞介导的疾病的领域。特别地，本发明涉及用于治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病的鲨肌醇。本发明还涉及用于治疗或预防与受试者中此类疾病相关联的病症或症状的鲨肌醇。
2型糖尿病(T2D)是一种严重的人类疾病，也是全球的一个重大健康问题。在过去的几十年里，T2D的流行率急剧上升，据报告，1994年有100万人被诊断患有T2D,2013年增加到3.82亿，预计到2035年将达到5.95亿。T2D是每年大约150万人死亡的主要原因，并且是心血管疾病的风险因素，心血管疾病是全球每年1300万人死亡的主要原因，占所有死亡人数的25％。这种疾病不仅在西方国家、北美和大洋洲流行，而且其在亚洲国家的流行率也在上升，特别是在中国。
T2D是一种以胰岛素抵抗和高血糖为特征的进行性代谢紊乱，是胰岛素抵抗期间胰岛素需求升高导致形态和功能β细胞补偿缺失或停止的结果。实际上，血浆胰岛素水平主要是朗格汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞的形态质量和这些β细胞中的每个β细胞的功能状态的产物。在许多个体中，遗传倾向和/或不健康生活方式导致胰岛素抵抗增加，其通常通过大量功能和适度形态补偿来满足，以维持正常血糖，因此增加了每个β细胞的工作量。这种典型的成功补偿主要是由功能改变驱动的，所述功能改变在速度和范围上优于质量适应。
在前驱糖尿病患者中，慢性葡萄糖耐受不良和血糖水平升高持续加剧β细胞的工作量和压力，最终导致细胞衰竭、细胞死亡和高血糖的临床表现。此后，不受控制的高血糖(通常与其他细胞毒性因子一起)导致明显糖尿病患者的β细胞质量损失加速和功能恶化。因此，前驱糖尿病阶段期间的进行性β细胞衰竭(质量和功能)是导致T2D发生的主要因素。尽管如此，β细胞的质量和功能在糖尿病发病机理中的确切作用以及潜在的机制仍不清楚。举例来说，空腹血糖或2h血糖水平在正常范围上限(分别为95-100mg/dL和130-139mg/dL)的受试者中β细胞功能已经下降了50％，而被诊断为T2D的受试者已经失去了超过80％的其β细胞功能。
目前，临床上T2D的治疗多以胰岛素抵抗为靶标，或通过增加β细胞功能来提高胰岛素水平。鉴于对β细胞的潜在消耗的影响，更多的基础研究转向研究β细胞质量再生或保持β细胞功能的机制。实际上，在T2D中，β细胞功能的保护和恢复应该是主要的治疗和预防目标。因此，能够刺激或增强胰岛素分泌的药物/成分可以缓解高血糖，从而减少疾病后期并发症的发生。
用于治疗葡萄糖耐受性的其它现有技术方法包括肌肉肌醇和d-手性肌醇。肌醇是一组在环己烷中含有六个羟基基团的化合物。这六个羟基基团的差向异构化产生了命名为鲨肌醇、顺式肌醇、表肌醇、新肌醇、D-手性肌醇、L-手性肌醇、粘质肌醇、异肌醇和肌肉肌醇的九种立体异构体。肌肉肌醇是自然界中最常见的一种。它在各种细胞过程中起着重要的作用，在细胞膜中作为磷脂和磷脂酰肌醇，并经由肌醇磷酸和可能的肌醇聚糖作为二级信使。
补充肌肉肌醇降低了餐后血糖，从而改善患有多囊卵巢综合征的女性的胰岛素敏感性[妇科内分泌学(Gynecol Endocrinol),2012.28(6)：第440-442页；国际内分泌学杂志(Int J Endocrinol),2016.2016：第1849162页；内分泌学与代谢学的趋势(TrendsEndocrinol Metab)，2018.29(11)：第768-780页]。在几个随机对照试验中，在处于妊娠期糖尿病风险的怀孕女性中[糖尿病护理(Diabetes Care)，2013.36(4)：第854-857页；母胎新生儿医学杂志(J Matern Fetal Neonatal Med)，2013.26(10)：第967-972页；糖尿病医学(Diabet Med),2011.28(8):第972-975页]，以及患有代谢综合征和2型糖尿病的患者中[更年期(Menopause)，2011.18(1)：第102-104页；国际内分泌学杂志(Int J Endocrinol),2016.2016:第9132052页]肌肉肌醇也被评估具有一些有益的作用。
改变膳食和生活方式(包括使膳食习惯更健康和增加运动)可以非常有效地预防或治疗前驱糖尿病、II型糖尿病和/或妊娠期糖尿病，但患者依从性通常是一个问题。也可使用诸如双胍类和噻唑烷二酮类的药物。然而，这些药物中的许多具有不希望的副作用。此外，未实践给予此类药物来预防前驱糖尿病，并且许多药物不适合在怀孕期间使用。因此，需要找到另选方法来治疗或预防受试者中前驱糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病和/或与任一前述项相关联的病症。具体地，需要找到可能没有现有技术的一个或多个缺点的方法。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
因此，需要寻找替代方法来治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。此类疾病可以是例如前驱糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病，因为它们与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关。具体地，需要找到可能没有现有技术的一个或多个缺点的方法。
因此，期望提供一种化合物和/或组合物，其用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。优选地，用于此类用途的此类化合物和/或组合物不具有上面列出的缺点中的一个或多个缺点。或至少提供有用的另选方案。
因此，本发明的目的是丰富或提高本领域的现有技术，并且具体地，提供一种化合物和/或组合物，其用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。
发明人惊讶地发现，本发明的目的可通过独立权利要求的主题实现。从属权利要求进一步拓展本发明的构想。
因此，本发明提供了鲨肌醇，其用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。
如本说明书中所用，词语“包括”、“包含”和类似词语不应理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语旨在意指“包括，但不限于”。
迄今为止，在神经障碍的背景下，报道了鲨肌醇的治疗效果。实际上，给药后脑脊液(CSF)和大脑中的鲨肌醇浓度似乎增加了，并且支持大脑中持续升高的鲨肌醇水平的临床前数据似乎是治疗效果的必要条件。因此，鲨肌醇已被临床研究用于治疗阿尔茨海默病(AD)。已经证实单独的鲨肌醇可以防止在阿尔茨海默病期间增加的不溶性淀粉样蛋白纤维的形成[药理学进展(Adv Pharmacol),2012.64：第177-212页；神经学(Neurology)，2011.77(13)：第1253-1262页；药理学专家意见(Expert Opin pharmacol),2017.18(6):第611-620页]，并且可以抑制帕金森氏病中α-突触核蛋白(蛋白质)的神经元聚集。
总体而言，在人体中，摄入后鲨肌醇被完全且迅速地吸收(摄入后达到最大水平的平均时间为约3.8h)。在连续摄入5-6天(10天内2g/12h)之后获得鲨肌醇的体内稳态(在健康男性中)。已经合成一系列含有脱氧、氟、氯、甲氧基和胍取代基的鲨肌醇衍生物。对转基因AD小鼠测试胍基-鲨肌醇衍生物(给药剂量为25-30mg/天/小鼠或对于细胞实验为10μM)。
在同行评审的论文中很少描述血浆和尿液中的鲨肌醇水平，但体内鲨肌醇的最高水平出现在大脑中。例如，在灰质中，平均鲨肌醇水平为约0.78mM。目前，据信鲨肌醇是通过使用SMIT1/2转运体进入细胞的。然而，没有具体的研究观察鲨肌醇从细胞流出。这一差距可能与对鲨肌醇内源性功能和降解的认识不足有关。
本发明人惊奇地发现，鲨肌醇具有独特和有效的作用以刺激胰岛素分泌，这是β细胞的一个关键功能。已知β细胞功能障碍已经在患有前驱糖尿病病症的患者中反复观察到[当今糖尿病综述(Curr Diabetes Rev),2016.12(1)：第30-41页；糖尿病学(Diabetologia),2008.51(5)：第853-861页；糖尿病护理(Diabetes Care),2009.32(3):第439-444页]，并且是T2D和1型糖尿病(T1D)病症的标志，本发明的主题将有效地治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状，例如在前驱糖尿病T2D和T1D病症期间。
本发明涉及治疗和预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。在另外的方面，本发明涉及鲨肌醇，其用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。
图1示出了20μM的鲨肌醇和肌肉肌醇的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，其中葡萄糖和GLP1作为INS1细胞中的对照。
图2示出了在INS1细胞中不同浓度(20至2000μM)的鲨肌醇的葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
图3示出了人胰岛中的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，其中对于5mM的葡萄糖刺激，鲨肌醇为1μM。
图4示出了人胰岛中的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，其中对于8mM的葡萄糖刺激，鲨肌醇为1μM。
图5示出了鲨肌醇的结构。
因此，本发明部分地涉及鲨肌醇。本发明还涉及用作药物的鲨肌醇。本发明进一步涉及鲨肌醇，其用于治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。本发明还涉及鲨肌醇用于制造组合物的用途，该组合物用于治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。
在一个实施方案中，本发明的主题涉及鲨肌醇，其用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。
如本文所用，术语“治疗(treat或treatment)”涵盖疾病的改善和/或减轻，即，疾病或与此类疾病相关联的病症的症状的改善和/或减轻。其可例如涵盖受试者中疾病严重程度的降低。
如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”是指预防受试者中疾病或与此类疾病相关联的病症的发生或降低受试者中疾病或与此类疾病相关联的病症的发生风险。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物，并且更具体地为猫、狗或人类。人类可以是成人、儿童或婴儿。人类可以是女性，例如备孕、怀孕或哺乳期的女性。受试者也可以是备孕、怀孕或哺乳期的女性的后代。
在本发明的一个实施方案中，受试者是选自猫、狗和人类的哺乳动物。
如本文所用，术语“鲨肌醇”是指(1r,2r,3r,4r,5r,6r)-环己烷-1,2,3,4,5,6-六醇。
本发明人提出了用于治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病的鲨肌醇。
T2D是一种以胰岛素抵抗和高血糖为特征的进行性代谢紊乱，是胰岛素抵抗期间胰岛素需求升高导致形态和功能β细胞补偿缺失或停止的结果。血浆胰岛素水平主要是朗格汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞的形态质量和这些β细胞中的每个β细胞的功能状态的产物。在许多个体中，遗传倾向和不健康生活方式导致胰岛素抵抗增加，其通常通过大量功能和适度形态补偿来满足，以维持正常血糖，因此增加了每个β细胞的工作量。这种典型的成功补偿主要是由功能改变驱动的，所述功能改变在速度和范围上优于质量适应。在该前驱糖尿病阶段中，慢性葡萄糖耐受不良和血糖水平升高持续加剧β细胞的工作量和压力，最终导致细胞衰竭、细胞死亡和高血糖的临床表现。此后，不受控制的高血糖(通常与其他细胞毒性因子一起)导致明显糖尿病患者的β细胞质量损失加速和功能恶化。尽管如此，β细胞的质量和功能在糖尿病发病机理中的确切作用以及潜在的机制仍不清楚。目前，临床上T2D的治疗多以胰岛素抵抗为靶标，或通过增加β细胞功能来提高胰岛素水平。鉴于对β细胞的潜在消耗的影响，更多的基础研究转向研究β细胞质量再生或保持β细胞功能的机制。实际上，在T2D中，β细胞功能的保护和恢复应该是主要的治疗和预防目标。因此，能够刺激或增强胰岛素分泌的药物/成分可以缓解高血糖，从而减少疾病后期并发症的发生。
实际上，最近的研究表明，在1型糖尿病(T1D)和T2D中，β细胞功能受损是疾病发病机理的早期特征。这与这些疾病晚期的临床表现形成对比，晚期的发病机理与β-细胞质量实际减少有关[分子代谢(Mol Metab).20179月；6(9):943-957]。
因此，与在晚期疗法中解决β-细胞质量替代不同，本发明人提出的β细胞功能的保护和恢复将有效地治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病(诸如早期T2D)。
根据本发明，鲨肌醇可以用于通过保护和/或恢复β细胞功能来治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。
在本发明的一个实施方案中，与β细胞功能受损有关的疾病选自由以下项组成的组：1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、妊娠期糖尿病和多囊卵巢综合征。
根据本发明，鲨肌醇可以用于特异性地解决β细胞功能受损，本发明的一个实施方案涉及预防与β细胞功能受损有关的疾病，该疾病例如选自由以下项组成的组：2型糖尿病、前驱糖尿病、妊娠期糖尿病和多囊卵巢综合征。
在本发明的一个实施方案中，与β细胞功能受损有关的疾病是早期2型糖尿病。在本发明的另一个实施方案中，与β细胞功能受损有关的疾病是前驱糖尿病。
因此，本发明的主题特别可用于治疗或预防糖尿病发病机理的早期特征。因此，根据本发明，鲨肌醇可以用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病，其中与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病是前驱糖尿病、妊娠期糖尿病和/或早期2型糖尿病。
鲨肌醇可根据本发明用于任何受试者，所述受试者患有或处于发展与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状的风险。越来越多的情况是，不仅人类患有此类疾病或者处于发展它们的风险，而且其它哺乳动物，尤其是宠物，也是如此。因此，在本发明的一个实施方案中，受试者可以是哺乳动物。例如，哺乳动物可以选自由以下项组成的组：猫、狗和人。
妊娠期糖尿病是影响孕妇的疾病。
因此，在本发明的一个实施方案中，受试者是备孕、怀孕或对她的后代进行哺乳的雌性。
因此，根据本发明，鲨肌醇可以用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病，其中与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病是前驱糖尿病、妊娠期糖尿病和/或早期2型糖尿病，并且其中受试者是备孕、怀孕或对她的后代进行哺乳的雌性。
例如，鲨肌醇可以用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病，其中与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病是妊娠前糖尿病和/或妊娠期糖尿病，并且其中受试者是备孕、怀孕或对她的后代进行哺乳的雌性。
在本发明的一个实施方案中，该疾病是妊娠期糖尿病或与妊娠期糖尿病相关的病症，并且受试者是备孕、怀孕或哺乳期的女性或她的后代。
如果将鲨肌醇施用给备孕的人类受试者，则其可例如在怀孕或备孕前至少1、2、3或4个月期间施用。如果将其施用于怀孕受试者，那么可在整个或部分孕期内施用至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周或至少36周，这具体取决于受试者的妊娠期。也可在所述受试者的整个哺乳期或部分哺乳期内继续施用。
由于在孕中期和孕晚期妊娠期糖尿病的风险增加，因此在孕中期和孕晚期进行施用可以特别有利于预防或治疗GDM，或预防怀孕受试者或其后代出现与GDM相关的病症。
在本发明的一个实施方案中，至少在孕中期和/或孕晚期施用鲨肌醇，其中受试者是孕妇或她的后代。
在本发明的框架中，鲨肌醇可以以任何有效量施用于受试者。有效量可以是以任何程度改善分泌胰岛素的β细胞功能受损的任何量。确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。有效量可例如通过测试量对受试者的空腹血糖浓度或空腹HbA1c浓度或者OGTT期间1小时、2小时处的血糖水平的影响来确定。有效量应改善受试者的空腹血糖浓度和/或HbA1c浓度，和/或降低受试者的血糖响应，特别是如果受试者患有前驱糖尿病、II型糖尿病或妊娠期糖尿病。
鲨肌醇可以例如将以至多4000mg/天、至多2000mg/天、至多1000mg/天、至多500mg/天、至多250mg/天、至多150mg/天、至多125mg/天、至多100mg/天、至多80mg/天、至多70mg/天、至多50mg/天、至多20mg/天、至多10mg/天或至多1mg/天的量施用给受试者。
在本发明的一个实施方案中，鲨肌醇以至多1g/天的量施用给受试者。在本发明的另一个实施方案中，鲨肌醇将以0.1mg/天至500mg/天的量施用。本发明人目前认为，在某些情况下，可能建议鲨肌醇将以10mg鲨肌醇/天-100mg鲨肌醇/天范围内，例如40mg鲨肌醇/天-60mg鲨肌醇/天范围内的量施用。
通常，有效量将取决于受试者的类型、年龄、体型、健康状况、生活方式和/或基因遗传。有效量可分为若干较小的量并在一整天内施用，使得每日总摄入量为有效量。
因此，在本发明的一个实施方案中，鲨肌醇可以将以至多0.001g/千克体重/天的量施用给受试者。另选地，鲨肌醇可以将以至多0.01g/千克体重/天、至多0.008g/千克体重/天、至多0.006g/千克体重/天、至多0.004g/千克体重/天、至多0.002g/千克体重/天、至多0.0005g/千克体重/天的量施用给受试者。
鲨肌醇可根据本发明作为鲨肌醇或其磷酸盐形式，例如鲨肌醇双、三或六磷酸盐(以内消旋或外消旋形式)使用。也可采用鲨肌醇的其它衍生物，例如氟化物、C-甲基和脱氧-鲨肌醇。通常，鲨肌醇将根据本发明使用。
鲨肌醇可例如从西格玛奥德里奇公司(Sigma–Aldrich)或从其它成分供应商商购获得。
鲨肌醇还可以使用多种方法产生。用于制造鲨肌醇的此类方法在本领域中公开[Angew.Chem.Int.Ed.55,16-14-1650；其据此全文以引用方式并入]。另选地，可在使用微生物诸如假单胞菌(Pseudomos)和醋酸杆菌(Acetobacter)的生物转化过程中由肌肉肌醇产生鲨肌醇。例如，可在使用属于醋酸杆菌属的微生物的生物转化过程中由肌肉肌醇产生鲨肌醇单酮，并且所产生的鲨肌醇单酮随后可被酶促还原为鲨肌醇。
几种症状与β细胞功能受损相关联。这些症状是本领域的技术人员众所周知的。本发明的主题可以用于治疗或预防与β细胞功能受损相关联的此类症状。在本发明的一个实施方案中，与β细胞功能受损相关联的所述症状可以选自由以下项组成的组：异常饥饿、口渴增加、异常尿床、异常情绪变化、易怒、疲劳、尿频、视力模糊、非预期的体重减轻、超重、肥胖或它们的组合。
许多病症和与β细胞功能受损有关的疾病相关联。此类病症是本领域的技术人员众所周知的。本发明的主题可以用于治疗或预防和与β细胞功能受损有关的疾病相关联的此类病症。在本发明的一个实施方案中，和与β细胞功能受损有关的疾病相关联的所述病症可以选自由以下项组成的组：肾病、心脏病、神经病、血管疾病、皮肤感染、怀孕期间的并发症、视网膜血管损伤导致的视力受损、足部并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或它们的组合。
许多病症和与β细胞功能受损有关的前驱糖尿病、II型糖尿病和/或妊娠期糖尿病相关联。在本发明的一个实施方案中，和与β细胞功能受损有关的妊娠期糖尿病相关联的病症选自由以下项组成的组：早产和剖腹产、母亲或婴儿的出生创伤、肩难产、巨大儿、后代血糖浓度过高、超重/肥胖和相关代谢障碍例如II型糖尿病、后代刚出生和在后来生活中出现的脂肪性肝病和肥胖症，以及在后代刚出生和/或在后来生活中母亲患有或出现2型糖尿病的风险增加。
鲨肌醇在预防和/或治疗与受试者中β细胞功能受损有关的前驱糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病方面可能是有效的，所述受试者处于患有这些病症中的一种或多种病症的风险。因此，在本发明的一个实施方案中，受试者例如人类受试者处于患有前驱糖尿病、II型糖尿病或妊娠期糖尿病的风险。例如，这可能是因为他们没有良好的代谢谱和/或具有这些疾病中的一种或多种疾病的病史或家族史。
妊娠期糖尿病是影响孕妇的疾病。因此，在本发明的另一个实施方案中，与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病是妊娠期糖尿病或与妊娠期糖尿病相关联的病症，并且受试者是备孕、怀孕或哺乳期的女性或她的后代。
如果鲨肌醇将施用给备孕的人类受试者，则其可将在怀孕或备孕前至少1、2、3或4个月期间施用。如果鲨肌醇将施用给怀孕受试者，则其可在整个或部分孕期内施用例如至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周或至少36周，这具体取决于受试者的妊娠期。也可在所述受试者的整个哺乳期或部分哺乳期内继续施用。
由于在孕中期和孕晚期妊娠期糖尿病的风险增加，因此在孕中期和孕晚期进行施用可以特别有利于预防或治疗与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的妊娠期糖尿病，或预防怀孕受试者或其后代的与妊娠期糖尿病相关联的病症。
在本发明的一个实施方案中，将至少在孕中期和/或孕晚期施用鲨肌醇，其中受试者是孕妇或她的后代。
已发现益生菌改善肠道屏障功能并帮助营养物质通过肠道。因此，将益生菌与鲨肌醇组合施用可增强这种化合物的吸收。因此，在一个实施方案中，将鲨肌醇与益生菌，例如选自由以下项组成的组的益生菌：鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)(CGMCC 1.3724)、乳双歧杆菌BB-12(Bifidobacterium lactus BB-12)(CNCM I-3446)或它们的组合组合施用。
鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)(CGMCC 1.3724)可例如从维利奥公司(Valio Oy)商购获得。乳双歧杆菌BB-12(Bifidobacterium lactus BB-12)(CNCMI-3446)可从例如丹麦汉森集团公司(Christian Hansen)商购获得。
如本文所用，术语益生菌是指活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌、益生菌的片段诸如DNA、益生菌的代谢物、益生菌的细胞质化合物、益生菌的细胞壁材料、益生菌的培养上清液和/或任何前述物质的组合。益生菌可例如为活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌或它们的任何组合。在本发明的一个实施方案中，益生菌是活益生菌。
还可将另外的维生素和矿物质与鲨肌醇组合施用。例如，组合物可包含下列微量营养物质中的一种或多种：钙、镁、磷、铁、锌、铜、碘、硒、维生素A或视黄醇活性当量(RAE)例如β-胡萝卜素或类胡萝卜素混合物的形式、维生素C、维生素B1、烟酸、叶酸、生物素、维生素E、维生素B2、维生素B6、维生素B15、维生素D、铁、锌。
维生素和矿物质可根据政府机构(诸如USRDA)建议的量施用。例如：100mg至2500mg钙、35mg至350mg镁、70mg至3500mg磷、2.7mg至45mg铁、1.1mg至40mg锌、0.1至10mg铜、22μg至1,100μg碘、6μg至400μg硒、77μg至3000μg维生素A或视黄醇活性当量(RAE)例如β-胡萝卜素或类胡萝卜素混合物的形式、8.5mg至850mg维生素C、0.14mg至14mg维生素B1、1.8mg至35mg烟酸、60μg至1000μg叶酸、3μg至300μg生物素、1.9μg至109μg维生素E。
在本发明的一个实施方案中，将鲨肌醇与选自由以下项组成的组的成分组合施用：维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、镁、铁、锌、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸或它们的组合。
维生素B2可例如以0.14mg/天至14mg/天的量(日剂量)施用。维生素B6可例如以0.19mg/天至19mg/天的量(日剂量)施用。维生素B12可例如以0.26μg/天至26μg/天的量(日剂量)施用。维生素D可例如以1.5μg/天至100μg/天的量(日剂量)施用。镁可例如以1g/天至5g/天的量(日剂量)以MgCl2的形式施用。锌可例如以1.1mg/天至40mg/天的量(日剂量)施用。精氨酸可例如以2g/天至30g/天的量(日剂量)施用。甘氨酸可例如以5g/天至20g/天的量(日剂量)施用。丝氨酸可例如以50mg/kg/天至400mg/kg/天的量(日剂量)施用。
在本发明的一个具体实施方案中，鲨肌醇与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D组合施用，其中所述成分以等于1.8mg/天维生素B2、2.6mg/天维生素B6、5.2μg/天维生素B12和10μg/天维生素D的量施用。
在又一个实施方案中，鲨肌醇可以与肌肉肌醇和/或例如选自由以下项组成的组的其它肌醇异构体组合施用：新肌醇、表肌醇、粘质肌醇、异肌醇和D-手性肌醇。
已知鲨肌醇对细胞功能至关重要，因为它对细胞生长很重要，还已知在胰岛素抵抗动物模型中，以及在患有多囊卵巢综合征或代谢综合征的女性中，鲨肌醇具有带有血糖降低特性的胰岛素模拟效应。已知D-手性肌醇经由其胰岛素模拟效应而具有血糖降低特性。
在本发明的一个实施方案中，鲨肌醇与D-手性肌醇组合施用。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状的鲨肌醇，其中鲨肌醇将在不包含其它肌醇异构体的组合物中施用。例如，本发明的一个实施方案涉及用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状的鲨肌醇，其中鲨肌醇将在不包含肌肉肌醇的组合物中施用。这在受试者不耐受其它肌醇异构体的情况下也可能是有益的。
在本发明的另一个实施方案中，鲨肌醇以组合物的形式施用。所述组合物可包含任何其它成分，例如本文列出的一种或多种成分，例如益生菌、维生素和矿物质。组合物还可包含通常以组合物的形式使用的其它成分，其中使用例如粉末状营养补充剂、食物产品或乳制品。此类成分的非限制性示例包括：其他营养物质，例如选自脂质(除DHA和ARA之外的任选脂质)、碳水化合物和蛋白质、微量营养素(除了上面列出的那些之外)或药物活性剂；常规的食品添加剂，诸如抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或pH调节试剂、螯合剂、着色剂、赋形剂、调味剂、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、糖、甜味剂、质构剂、水以及它们的任何组合。
组合物可以是适于供被施用该组合物的受试者食用的任何类型的组合物。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物是选自由以下项组成的组的产品：营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、乳制品替代产品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品、饮食产品和宠物食物产品。
如本文所用，术语“营养产品”意指可以用于向受试者提供营养的任何产品。通常，营养产品含有蛋白质源、碳水化合物源和脂质源。
如本文所用，术语“食物产品”是指可供人类或动物安全食用的任何种类的产品。所述食物产品可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种营养物质、食物或营养补充剂。例如，食物产品可另外包含以下营养物质和微量营养物质：蛋白质源、脂质源、碳水化合物源、维生素和矿物质。该组合物还可含有抗氧化剂、稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。
如本文所用，术语“功能性食物产品”是指为个体提供额外的健康促进或疾病预防功能的食物产品。
如本文所用，术语“老年保健产品”是指为个体提供与老年保健相关的额外的健康促进或疾病预防功能的产品。
如本文所用，术语“乳制品”是指由来自动物诸如牛、山羊、绵羊、牦牛、马、骆驼以及其它哺乳动物的乳或乳成分生产的食物产品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、无脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳产品、黄油、酪乳、酪乳产品、脱脂乳、脱脂乳产品、高乳脂产品、炼乳、鲜奶油、奶酪、冰淇淋和甜食产品、益生菌饮料或益生菌酸奶型饮料。
术语“乳制品替代产品”是指类似于乳制品但不用牛奶生产的产品。
术语“乳”由食品法典委员会定义为从一次或多次挤奶获得的哺乳动物的正常乳腺分泌物，未经添加或提取，旨在作为液体乳食用或用于进一步加工。
如本文所用的术语“药物制剂”是指包含至少一种药物活性剂、化学物质或药物的组合物。药物制剂可以是固体或液体形式，并且可包含至少一种本领域技术人员可识别的附加活性剂、载剂、溶媒、赋形剂或助剂。药物制剂可以是片剂、胶囊、颗粒、散剂、液体或糖浆的形式。
如本文所用，术语“饮料产品”是指可以由个体安全食用的液体或半液体形式的营养产品。
如本文所用，术语“饮食产品”是指具有受限和/或减少的热量含量的食物产品。
如本文所用，术语“宠物食物产品”是指旨在由宠物食用的营养产品。如本文所提及的宠物或伴侣动物应理解为选自狗、猫、鸟、鱼、啮齿类动物(诸如，小鼠、大鼠)等的动物。
如本文所用，术语“营养补充剂”是指为个体提供所述个体可能无法以其它方式足量摄入的营养物质的营养产品。例如，营养补充剂可包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸。营养补充剂可例如以丸剂、片剂、锭剂、耐嚼胶囊或片剂、片剂或胶囊或者可例如溶解于水中或喷洒在食物上的粉末补充剂的形式提供。营养补充剂通常提供所选择的营养物质，而不呈现受试者的整体营养需求的显著比例。通常，它们不提供多于受试者每日能量需求的0.1％、1％、5％、10％或20％。营养补充剂可在怀孕期间使用，例如母体补充剂。
如上所述，例如可以购买或合成鲨肌醇。对于一些应用，如果从天然来源提供鲨肌醇，则例如对于消费者可能是优选的。鲨肌醇可例如存在于植物或果实浓缩物(例如椰子)、谷物(诸如荞麦)和柑橘类中。鲨肌醇也存在于硬骨鱼或其他深海动物中。鲨肌醇可以从这些来源提取，或者可以以这些成分或其提取物的形式使用。技术人员将能够基于所述提取物/成分中的鲨肌醇的浓度以及所用的提取物/成分的量来计算由此类提取物/成分提供的鲨肌醇的量。因此，在本发明的一个实施方案中，鲨肌醇以来自硬骨鱼或其他深海动物的提取物的形式提供。在本发明的另一个实施方案中，鲨肌醇以来自水果，例如椰子、谷物，诸如巴西小麦、柑橘和它们的组合的提取物的形式提供。
本领域的技术人员将理解，他们可自由地合并本文所公开的本发明的所有特征。特别地，针对本发明的产品所描述的特征可与本发明的用途合并，反之亦然。另外，可组合针对本发明的不同实施方案所描述的特征。
尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所定义的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。
在“X和/或Y”上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”，或者“X和Y”。
本文所用的数值范围旨在包括该范围内包含的每个数值和数值子集，无论是否具体公开。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、4至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
本发明提及的所有单数特征或限定应该包括对应的复数特征或限定，反之亦然，除非提及这些内容的语境中另外指明或明确暗示与此相反。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域的技术人员通常所理解的含义相同。
此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来并入此类等同物。参见附图和非限制性实施例后，本发明的另外的优点和特征将变得显而易见。
实施例：
用于测量体外胰岛素分泌的实验条件
INS-1细胞模型：选择β胰腺INS-1细胞是因为它们响应于葡萄糖和其他生理或药理学胰岛素促分泌物质(诸如磺酰脲类和GLP-1)的胰岛素分泌特性。如Asfari等人所述(内分泌学(Endocrinology)130：167-178,1992)，将细胞在补充有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺、10mM HEPES、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和10％热灭活胎牛血清(FCS)的完全培养基RPMI 1640 11mM葡萄糖中培养。对于胰岛素分泌测定，将INS-1细胞铺板并在96孔聚鸟氨酸涂覆的板中培养。在胰岛素分泌测试的前一天，移除培养基并用补充有FCS 1％的RPMI 5mM葡萄糖替换。
在胰岛素分泌测试的当天，将细胞用Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES缓冲液(KRBH；pH 7.4)0.1％BSA洗涤并在37℃下在含有2.8mM葡萄糖的KRBH 0.1％BSA中预孵育30分钟。然后将细胞用KRBH再次洗涤，并在含有葡萄糖(5或16mM)的KRBH 0.1％BSA中与测试成分一起孵育60分钟。收集并冷冻上清液，之后进行胰岛素测定。
根据制造商的建议，采用ELISA试剂盒并使用大鼠胰岛素抗体(胰岛素大鼠高量程ELISA Alpco Cat n°80-INSRTH-E10)测量收集的上清液中的胰岛素浓度。简单地说，将胰岛素特异性的大鼠单克隆抗体固定到96孔板。用辣根过氧化物酶标记的单克隆抗体(缀合物)将标准品、样品和对照添加到适当的孔中。孵育后，洗涤微孔板以去除未结合的缀合物，并且添加TMB底物溶液以与结合的缀合物反应。最后，在添加终止液之后，使用620nm的参考波长在450nm处测量光密度。黄色的强度与样品内胰岛素的量成正比。
人原代胰岛：来自非糖尿病死亡的男性供体的人胰岛购自Tebu-bio(法国Le-Perray-en-Yvelines)。将胰岛在补充有5.55mm葡萄糖、10％(v/v)FCS,10mm HEPES pH7.3,1mm丙酮酸钠、50μmβ-巯基乙醇、1％v/v青霉素/链霉素(全部来自赛默飞世尔)的RPMI1640培养基中在潮湿气氛(5％CO2)在37℃悬浮液中培养。所有的人类胰岛手术都得到了州委员会的批准(d’étique de la recherche sur l’
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humain(306/14))。
悬浮液中的胰岛用Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES缓冲液(KRBH；pH 7.4)在37℃下平衡1小时，然后在1mM葡萄糖中平衡1小时。然后在存在或不存在1μM鲨肌醇或肌肉肌醇的情况下，用5或8mM葡萄糖刺激簇1h。根据制造商的说明，用特定ELISA试剂盒测定上清液中的胰岛素(超敏胰岛素ELISA，ALPCO Diagnostics，Salem，USA)。将细胞团块在75％乙醇/0.55％HCl中裂解，随后进行超声处理。使用特异性ELISA试剂盒(超敏胰岛素ELISA，ALPCODiagnostics)在细胞裂解物中测量胰岛素，并且将其归一化为DNA含量。
结果
研究结果示于图1至图4中。
在限定的培养基中培养INS-1细胞，似乎为研究胰岛素响应于营养促分泌物(诸如葡萄糖、GLP-1和肌醇异构体)的分泌提供了一个有用的模型。在本文所述的条件下，将INS1细胞暴露于5mM葡萄糖，显示出胰岛素分泌(表示为相对于葡萄糖的百分比)高于作为对照的葡萄糖，图1。另外，在图2中报告了最明显的结果，其研究了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，其中鲨肌醇的剂量从20μM增加至2000μM。通过将鲨肌醇的剂量从20μM增加至2000μM，GSIS从120％增加至142％，并在鲨肌醇的1000μM-2000μM之间达到平台。
在存在或不存在鲨肌醇的情况下，还对人原代胰岛测试了葡萄糖刺激的胰岛素分泌测试。生理浓度(5mM至11.5mM)的葡萄糖刺激来自人β细胞的胰岛素分泌。在存在浓度为1μM的鲨肌醇的情况下，将人原代胰岛暴露于5mM的葡萄糖显示出相比于对照条件(5mM葡萄糖)对胰岛素分泌潜力的协同作用(图3)。当将细胞暴露于8mM葡萄糖和1μM的鲨肌醇时，观察到类似但较低的作用(图4)。实际上，该作用在培养基低葡萄糖刺激(5mM)的条件下比较高浓度(8mM)更有效，但一致。1μM的鲨肌醇与葡萄糖刺激协同作用，持续改善胰岛素分泌。
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Claims (15)

1.鲨肌醇，所述鲨肌醇用于治疗或预防与受试者中分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病和/或与此类疾病相关联的病症或症状。
2.根据权利要求1使用的鲨肌醇，其中与β细胞功能受损有关的疾病选自由以下项组成的组：1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、妊娠期糖尿病和多囊卵巢综合征。
3.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述受试者是例如选自由以下项组成的组的哺乳动物：猫、狗和人。
4.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述受试者是备孕、怀孕或对她的后代进行哺乳的雌性。
5.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇将以0.1mg/天至500mg/天的量施用。
6.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇将以至多0.001g/千克体重/天的量施用给受试者。
7.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中与β细胞功能受损相关联的所述症状选自由以下项组成的组：异常饥饿、口渴增加、异常尿床、异常情绪变化、易怒、疲劳、尿频、视力模糊、非预期的体重减轻、超重、肥胖或它们的组合。
8.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中与β细胞功能受损相关联的所述疾病选自由以下项组成的组：肾病、心脏病、神经病、血管疾病、皮肤感染、怀孕期间的并发症、视网膜血管损伤导致的视力受损、足部并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或它们的组合。
9.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇与选自由以下项组成的组的益生菌组合施用：鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)(CGMCC 1.3724)、乳双歧杆菌BB-12(Bifidobacterium lactus BB-12)(CNCM I-3446)或它们的组合。
10.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇与选自由以下项组成的组的成分组合施用：维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、铁、锌、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸或它们的组合。
11.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇与肌肉肌醇和/或例如选自由以下项组成的组的其它肌醇异构体组合施用：新肌醇、表肌醇、粘质肌醇、异肌醇和D-手性肌醇。
12.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇与D-手性肌醇组合施用。
13.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇以组合物的形式施用。
14.根据权利要求13使用的鲨肌醇，其中所述组合物是选自由以下项组成的组的产品：营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、乳制品替代产品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品、饮食产品和宠物食物产品。
15.根据前述权利要求中的一项使用的鲨肌醇，其中所述鲨肌醇以来自硬骨鱼或其他深海动物的提取物的形式提供。
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