JP2022546267A - ｓｃｙｌｌｏ－イノシトール及びβ細胞介在性疾患 - Google Patents
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Abstract
要約書本発明は、概して、β細胞介在性疾患の分野に関する。特に、本発明は、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。本発明は更に、対象におけるそのような疾患に伴う状態又は症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。【選択図】 図３
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本発明は、概して、β細胞介在性疾患の分野に関する。特に、本発明は、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。本発明は更に、対象におけるそのような疾患に伴う状態又は症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。
２型真性糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、ヒトにおける重大な疾病であり、世界的に主要な健康問題である。Ｔ２Ｄの有病率は過去数十年間で劇的に増加しており、１９９４年には１００万人にＴ２Ｄの診断がついたと報告され、２０１３年には３億８２００万人まで増加しており、２０３５年までに５億９５００万人に達すると予想される。Ｔ２Ｄは、年間約１５０万人の主な死因であり、毎年世界で１３００万人（全死亡者数の２５％）の死亡原因となる心血管疾患のリスク因子である。この疾患は、西洋諸国、北米及びオセアニアで蔓延しているだけでなく、アジア諸国、特に中国においても有病率が増加している。
Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性及び高血糖症を特徴とする進行性代謝疾患であり、インスリン抵抗中の高いインスリン需要に応答した、β細胞の形態的及び機能的な補充が、不足又は停止した結果である。実際、血漿インスリンレベルは主に、膵臓のランゲルハンス島におけるインスリン産生β細胞の形態上の質量（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｓｓ）と、これらのβ細胞の各々の機能の状態とによって決まる。多くの個体において、遺伝的素因及び／又は不健康なライフスタイルがインスリン抵抗性の増加をもたらし、この増加は典型的には、大規模な機能の補充及び中規模の形態的な補充による、正常血糖の維持によって対処されることから、各β細胞の負荷（ｗｏｒｋｌｏａｄ）が増加する。この通常は成功する補充は、主に機能の変化によって進められ、速度及び程度において質量的な適応よりも優れる。
前糖尿病の人々では、慢性的な耐糖能異常及び高血糖値が、β細胞の負荷及びストレスを継続的に悪化させ、細胞疲弊、細胞死、及び高血糖症の臨床症状という結果をもたらす。その後、制御されていない高血糖症は、多くの場合、他の細胞毒性因子と協調して、顕性糖尿病患者においてβ細胞の質量減少及び機能低下を加速させる。したがって、前糖尿病期中の進行性β細胞不全（質量及び機能の不全）は、Ｔ２Ｄの発症に関与する主要因である。それにもかかわらず、糖尿病の病因に対するβ細胞の質量及び機能の正確な寄与並びに根本的な機序は依然として不明である。一例を示すと、β細胞機能は、空腹時血糖又は２時間血漿グルコース濃度が正常範囲の上限（それぞれ９５～１００ｍｇ／ｄＬ、及び１３０～１３９ｍｇ／ｄＬ）である対象で既に５０％低下しているのに対し、Ｔ２Ｄと診断された対象は、β細胞機能の８０％超を既に失っている。
現在、Ｔ２Ｄの臨床的治療のほとんどは、インスリン抵抗性を標的とするもの、又はβ細胞機能を高めることによってインスリンレベルを上昇させることを目指すもの、のいずれかである。β細胞に対する潜在的疲弊効果を考慮して、より多くの基礎研究が、β細胞質量を再生する機序又はβ細胞機能を維持する機序の調査に目を向けるようになっている。実際、Ｔ２Ｄでは、β細胞機能の保護及び回復を治療及び予防の主な目標とする必要がある。したがって、インスリン分泌を刺激又は増進できる薬物／成分は、高血糖症を緩和し、その後の疾患合併症の発生を低減する。
耐糖能を治療するための他の先行技術の方法には、ｍｙｏ－イノシトール及びｄ－ｃｈｉｒｏ－イノシトールが含まれる。イノシトールは、シクロヘキサン中に６つのヒドロキシル基を含有する化合物の群である。これらの６つのヒドロキシル基のエピマー化により、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトール、ｃｉｓ－イノシトール、ｅｐｉ－イノシトール、ｎｅｏ－イノシトール、Ｄ－ｃｈｉｒｏ－イノシトール、Ｌ－ｃｈｉｒｏ－イノシトール、ｍｕｃｏ－イノシトール、ａｌｌｏ－イノシトール、及びｍｙｏ－イノシトールと命名された９つの立体異性体が生成する。ｍｙｏ－イノシトールは、天然で最も一般的なイノシトールである。ｍｙｏ－イノシトールは、様々な細胞プロセスにおいて、膜中でリン脂質として、及びホスファチジルイノシトールとして、並びにイノシトールリン酸塩及び場合によってはイノシトールグリカンを介したセカンドメッセンジャーとして、重要な役割を果たす。
ｍｙｏ－イノシトールの補給は、多嚢胞性卵巣症候群有する女性において食後血糖を低下させて、インスリン感受性を改善する［Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１２．２８（６）：ｐ．４４０－２；Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１６．２０１６：ｐ．１８４９１６２；Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１８．２９（１１）：ｐ．７６８－７８０］。いくつかのランダム化比較試験において、ｍｙｏ－イノシトールは、妊娠糖尿病のリスクがある妊婦［Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２０１３．３６（４）：ｐ．８５４－８５７；Ｊ Ｍａｔｅｒｎ Ｆｅｔａｌ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｍｅｄ，２０１３．２６（１０）：ｐ．９６７－７２；Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ，２０１１．２８（８）：ｐ．９７２－５］、並びにメタボリックシンドローム及び２型糖尿病を有する患者［Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，２０１１．１８（１）：ｐ．１０２－４；Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１６．２０１６：ｐ．９１３２０５２］においても評価され、ある程度の有益な効果が得られている。
健康な食習慣及び運動の増加などの食事及び生活習慣の変化は、前糖尿病、２型糖尿病及び／又は妊娠糖尿病の予防又は治療において非常に有効となり得るが、患者のコンプライアンスが問題となることが多い。ビグアニド及びチアゾリジンジオンなどの薬物も使用され得る。しかしながら、これらの多くは、望ましくない副作用を有する。更に、前糖尿病を予防するためにこれらの薬物を与える慣例はなく、多くは妊娠中の使用に適さない。したがって、対象において、前糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、及び／又は上記のいずれかに伴う状態を治療又は予防するための代替方法を見出す必要がある。特に、先行技術の欠点のうちの１つ以上が問題とならない可能性のある方法を見出す必要がある。
本明細書における先行技術文献のいかなる参照も、かかる先行技術が周知であること、又は当分野で共通の全般的な認識の一部を形成していることを認めるものとみなされるべきではない。
したがって、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状を治療又は予防するための代替方法を見つける必要がある。そのような疾患は、例えば、それがインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する限り、前糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病であり得る。特に、先行技術の欠点のうちの１つ以上が問題とならない可能性のある方法を見出す必要がある。
したがって、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のための化合物及び／又は組成物を提供することが望ましい。好ましくは、そのような使用のための化合物及び／又は組成物は、上に列挙された欠点のうちの１つ以上を含まない、又は少なくとも有用な代替物を提供する。
したがって、本発明の目的は、現状の技術水準を高める又は改善すること、特に、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のための化合物及び／又は組成物を提供することであった。
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の目的が、独立請求項の主題により達成され得ることを見出した。従属請求項は、本発明の着想を更に展開するものである。
したがって、本発明は、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールを提供する。
本明細書で使用される場合、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語、及び類似の単語は、排他的又は網羅的な意味で解釈されるべきではない。換言すれば、これらは「含むが、これらに限定されない」ことを意味することを意図している。
これまでに、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの治療効果は、神経疾患に関連して報告されていた。実際、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び脳におけるｓｃｙｌｌｏ－イノシトール濃度は、その投与後に増加するようであり、前臨床データは、脳内のｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが高レベルを持続することが治療効果に必要であろうことを裏付けた。このため、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療について臨床的に研究されている。ｓｃｙｌｌｏ－イノシトール単独では、アルツハイマー病の間に増加する不溶性アミロイド繊維の形成を防ぐこと［Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２．６４：ｐ．１７７－２１２；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１１．７７（１３）：ｐ．１２５３－６２；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、２０１７．１８（６）：ｐ．６１１－６２０］、及びパーキンソン病におけるニューロンのα－シヌクレイン（タンパク質）凝集を阻害することが示されている。
総じて、ヒトにおいて、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、摂取後に完全かつ急速に吸収される（摂取後に最大レベルに達するまでの平均時間は約３．８時間である）。ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールのインビボ定常状態（健康な男性における）は、継続摂取（１０日間に２ｇ／１２時間）の５～６日後に得られる。デオキシ置換、フルオロ置換、クロロ置換、メトキシ置換、及びグアニジン置換を含有する一連のｓｃｙｌｌｏ－イノシトール誘導体が合成されている。グアニジン－ｓｃｙｌｌｏ－イノシトール誘導体は、トランスジェニックＡＤマウスで試験された（投与量２５～３０ｍｇ／日／マウス又は細胞実験において１０μＭ）。
査読論文では、血漿及び尿流体中のｓｃｙｌｌｏ－イノシトールレベルについてはほとんど言及がないものの、体内でｓｃｙｌｌｏ－イノシトールのレベルが最も高いのは脳内である。例として、灰白質では、シクロイノシトールレベルの平均は約０．７８ｍＭであった。現在、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、ＳＭＩＴ １／２トランスポーターによって細胞に入ると考えられている。しかしながら、細胞からのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール流出を調べた具体的な研究はない。このギャップは、内部（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）でのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの機能及び分解に関する知識が不十分であることと関連し得る。
本発明者らは、驚くべきことに、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、β細胞の重要な一機能であるインスリン分泌を刺激する独特かつ強力な効果を有することを見出した。β細胞機能不全は、前糖尿病状態を有する人々において度々観察されていること［Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ，２０１６．１２（１）：ｐ．３０－４１；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００８．５１（５）：ｐ．８５３－６１；Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００９．３２（３）：ｐ．４３９－４４］、並びにＴ２Ｄ状態及び１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）状態の顕著な特徴であることが知られていることに基づいて、本発明の主題は、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状、例えば、前糖尿病、Ｔ２Ｄ状態、及びＴ１Ｄ状態を治療又は予防するのに有効となる。
本発明は、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療及び予防に関する。更なる態様では、本発明は、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。
結果として、本発明は、一部には、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。本発明はまた、医薬として使用するためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。本発明は更に、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。本発明はまた、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療及び予防のための組成物を製造するためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの使用にも関する。
一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関する。
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用するとき、疾患の改善及び／又は緩和、すなわち、疾患の症状又はそのような疾患に伴う状態の改善及び／又は緩和を包含する。上記用語は、例えば、対象における疾患の重症度の低減を包含し得る。
用語「予防する」又は「予防」は、本明細書で使用するとき、対象における疾患又はそのような疾患に伴う状態の発生の予防、又は発生のリスクの低減を指す。
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、哺乳動物を意味し、より具体的にはネコ、イヌ、又はヒトを意味する。ヒトは、成人、小児、又は乳児であり得る。ヒトは、女性、例えば妊娠を試みている、妊娠中である、又は授乳中である女性であり得る。対象はまた、妊娠を試みている、妊娠中である、又は授乳中である女性の子でもあり得る。
本発明の一実施形態では、対象は、ネコ、イヌ、及びヒトからなる群から選択される哺乳動物である。
用語「ｓｃｙｌｌｏ－イノシトール」は、本明細書で使用するとき、（１ｒ，２ｒ，３ｒ，４ｒ，５ｒ，６ｒ）－シクロヘキサン－１，２，３，４，５，６－ヘキソールを指す。
本発明者らは、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールを提案する。
Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性及び高血糖症を特徴とする進行性代謝疾患であり、インスリン抵抗中の高いインスリン需要に応答した、β細胞の形態的及び機能的な補充が、不足又は停止した結果である。血漿インスリンレベルは主に、膵臓のランゲルハンス島におけるインスリン産生β細胞の形態上の質量と、これらのβ細胞の各々の機能の状態とによって決まる。多くの個体において、遺伝的素因及び不健康なライフスタイルがインスリン抵抗性の増加をもたらし、この増加は典型的には、大規模な機能の補充及び中規模の形態面での補充による、正常血糖の維持によって対処されることから、各β細胞の負荷が増加する。この通常は成功する補充は、主に機能の変化によって進められ、速度及び程度において質量的な適応よりも優れる。この前糖尿病期では、慢性的な耐糖能異常及び高血糖値が、β細胞の負荷及びストレスを継続的に悪化させ、細胞疲弊、細胞死、及び高血糖症の臨床症状という結果をもたらす。その後、制御されていない高血糖症は、多くの場合、他の細胞毒性因子と協調して、顕性糖尿病患者においてβ細胞の質量減少及び機能低下を加速させる。それにもかかわらず、糖尿病の病因に対するβ細胞の質量及び機能の正確な寄与並びに根本的な機序は依然として不明である。現在、Ｔ２Ｄの臨床的治療のほとんどは、インスリン抵抗性を標的とするもの、又はβ細胞機能を高めることによってインスリンレベルを上昇させることを目指すもの、のいずれかである。β細胞に対する潜在的疲弊効果を考慮して、より多くの基礎研究が、β細胞質量を再生する機序又はβ細胞機能を維持する機序の調査に目を向けるようになっている。実際、Ｔ２Ｄでは、β細胞機能の保護及び回復を治療及び予防の主な目標とする必要がある。したがって、インスリン分泌を刺激又は増進できる薬物／成分は、高血糖症を緩和し、その後の疾患合併症の発症を低減する。
実際、最近の研究で、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）及びＴ２Ｄではβ細胞機能障害が疾患病因の早期特徴であることが示されている。これは、上記疾患の後期臨床症状で、病因がβ細胞質量の実際の減少に関連するのと対照的である［Ｍｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１７ Ｓｅｐ；６（９）：９４３－９５７］。
結果として、治療後期に行われるβ細胞質量補充で対応するよりも、本発明者らによって提案されるようなβ細胞機能の保護及び回復の方が、初期Ｔ２Ｄなどのインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患の治療又は予防に有効となる。
本発明によれば、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状を、β細胞機能を保護及び／又は回復することによって治療又は予防する際に使用するためのものであり得る。
本発明の一実施形態では、β細胞機能障害に関連する疾患は、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、前糖尿病、妊娠糖尿病、及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される。
本発明によると、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールを使用して、β細胞機能障害に特異的に対処できることから、本発明の一実施形態は、β細胞機能障害に関連する疾患、例えば２型真性糖尿病、前糖尿病、妊娠糖尿病、及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される疾患の予防に関する。
本発明の一実施形態では、β細胞機能障害に関連する疾患は、初期の２型真性糖尿病である。本発明の別の実施形態では、β細胞機能障害に関連する疾患は、前糖尿病である。
したがって、本発明の主題は、糖尿病疾患発症の早期特徴の治療又は予防に特に有用である。したがって、本発明によれば、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのものであってよく、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患は、前糖尿病、妊娠糖尿病及び／又は初期の２型真性糖尿病である。
ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状を罹患している又は発症するリスクがある任意の対象に、本発明に従って使用され得る。そのような疾患を罹患している又は発症するリスクがあるのはヒトだけでなく、他の哺乳動物、特にペットも、ますます同様になりつつある。したがって、本発明の一実施形態では、対象は哺乳動物であり得る。例えば、哺乳動物は、ネコ、イヌ、及びヒトからなる群から選択され得る。
妊娠糖尿病は、妊婦が罹患する疾患である。
したがって、本発明の一実施形態では、対象は、妊娠を試みている、妊娠中である、又は自分の子に授乳中である女性である。
したがって、本発明によれば、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのものであってよく、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患は、前糖尿病、妊娠糖尿病及び／又は初期の２型真性糖尿病であり、対象は、妊娠を試みている、妊娠中である、又は自分の子に授乳中である女性である。
例えば、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのものであってよく、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患は、糖尿病合併妊娠及び／又は妊娠糖尿病であり、対象は、妊娠を試みている、妊娠中である、又は自分の子に授乳中である女性である。
本発明の一実施形態では、疾患は、妊娠糖尿病又はそれに伴う状態であり、対象は、妊娠を試みている、妊娠中である、又は自分の子に授乳中である女性である。
妊娠を望むヒト対象にｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが投与される場合、妊娠又は所望する妊娠より前の少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、又は４ヶ月の間に投与され得る。妊娠中の対象にｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが投与される場合、対象の妊娠期間に応じ、妊娠中を通して又は妊娠中の一部で、例えば少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、又は少なくとも３６週間、投与され得る。投与はまた、上記対象の授乳期間全体を通して継続しても一部で継続してもよい。
妊娠糖尿病（ＧＤＭ）のリスクは妊娠の第２三半期及び第３三半期に増加することから、妊婦の対象若しくはその子におけるＧＤＭの予防若しくは治療のため、又はＧＤＭに伴う状態の予防のためには、投与は、妊娠の第２及び第３三半期に特に有益となり得る。
本発明の一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、少なくとも妊娠の第２及び／又は第３三半期に投与され、対象は、妊婦又はその子である。
本発明の枠組みにおいて、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、任意の有効量で対象に投与され得る。有効量は、インスリン分泌β細胞の機能障害を任意の程度で改善する任意の量であってよい。有効量を決定することは、十分に当業者の技術の範囲内である。有効量は、例えば、対象の空腹時血漿グルコース濃度、又は空腹時ＨｂＡ１ｃ濃度、又はＯＧＴＴ中の１時間、２時間における血糖値に対する量の効果を試験することによって決定され得る。有効量は、特に、対象が前糖尿病、２型糖尿病又は妊娠糖尿病を罹患している場合には、対象の空腹時血漿グルコース濃度及び／若しくはＨｂＡ１ｃ濃度を改善するもの、並びに／又は対象の血糖応答を低下させるものである必要がある。
ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、例えば、１日当たり最大４０００ｍｇ、１日当たり最大２０００ｍｇ、１日当たり最大１０００ｍｇ、１日当たり最大５００ｍｇ、１日当たり最大２５０ｍｇ、１日当たり最大１５０ｍｇ、１日当たり最大１２５ｍｇ、１日当たり最大１００ｍｇ、１日当たり最大８０ｍｇ、１日当たり最大７０ｍｇ、１日当たり最大５０ｍｇ、１日当たり最大２０ｍｇ、１日当たり最大１０ｍｇ、又は１日当たり最大１ｍｇの量で対象に投与されてもよい。
本発明の一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、１日当たり最大１ｇの量で対象に投与される。本発明の更なる実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、１日当たり０．１～５００ｍｇの量で投与される。本発明者らは現在、ある特定の状況下において、１日当たり１０～１００ｍｇのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの範囲、例えば、１日当たり４０～６０ｍｇのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの範囲の量でｓｃｙｌｌｏ－イノシトールを投与することが推奨され得ると考えている。
典型的には、有効量は、対象のタイプ、年齢、体格、健康状態、ライフスタイル及び／又は遺伝的形質によって決まることとなる。有効量は、１日の総摂取量が有効量となるように、いくつかの少量に分割されて、１日全体を通して投与されてもよい。
結果として、本発明の一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．００１ｇの量で対象に投与され得る。あるいは、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．０１ｇ、１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．００８ｇ、１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．００６ｇ、１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．００４ｇ、１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．００２ｇ、又は１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．０００５ｇの量で対象に投与され得る。
ｓｃｙｌｌｏイノシトールは、本発明に従って、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールとして、又はそのリン酸塩形態、例えばｓｃｙｌｌｏ－イノシトールビスホスフェート、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールトリスホスフェート、又はｓｃｙｌｌｏ－イノシトールヘキサキスホスフェートで；メソ体又はラセミ体で使用され得る。ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの他の誘導体、例えば、フッ素化物、Ｃ－メチル、及びデオキシ－ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールも用いられ得る。通常、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、本発明に従って使用される。
ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから、又は他の成分供給元から市販されている。
ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールはまた、様々な方法を使用して製造され得る。ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールのそのような製造方法は、当該技術分野で開示されている［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５５，１６１４－１６５０；これは、その全体が参照により本明細書に援用される］。あるいは、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｓ）及びアセトバクター（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）などの微生物を使用したバイオ変換プロセスにおいてｍｙｏ－イノシトールから製造され得る。例えば、ｓｃｙｌｌｏ－イノソースを、アセトバクター属に属する微生物を使用したバイオ変換プロセスにおいてｍｙｏ－イノシトールから製造でき、製造されたｓｃｙｌｌｏ－イノソースを、その後、酵素還元してｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが得られる。
いくつかの症状が、β細胞機能障害に伴う。これらの症状は当業者に周知である。本発明の主題は、β細胞機能障害に伴うそのような症状を治療又は予防するために使用され得る。本発明の一実施形態では、β細胞機能障害に伴う症状は、異常な空腹、口渇の増加、異常な夜尿、異常な気分変動、易怒性、倦怠感、頻尿症、かすみ眼、意図しない体重減少、過体重、肥満、又はこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
多数の状態が、β細胞機能障害に関連する疾患に伴う。そのような状態は、当業者に周知である。本発明の主題は、β細胞機能障害に関連する疾患に伴うそのような状態を治療又は予防するために使用され得る。本発明の一実施形態では、β細胞機能障害に関連する疾患に伴う状態は、腎症、心臓病、神経障害、血管疾患、皮膚感染症、妊娠中の合併症、網膜の血管損傷による視覚障害、足病変、心血管疾患、脂肪性肝疾患、又はこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
多数の状態が、β細胞機能障害に関連する前糖尿病、２型糖尿病、及び／又は妊娠糖尿病に伴う。本発明の一実施形態において、β細胞機能障害に関連する妊娠糖尿病に伴う状態は、早産及び帝王切開、母親若しくは乳児の出生時外傷、肩甲難産、巨大児、子の過剰な血糖濃度、過体重／脂肪症及び関連する代謝異常、例えば、子の出生直後及び後年の２型糖尿病、脂肪性肝疾患及び肥満、母体が出産直後及び／又は後年に２型糖尿病を有する又は発症するリスクの増加からなる群から選択される。
ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、β細胞機能障害に関連する前糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病を、これらの状態のうちの１つ以上に罹患するリスクのある対象において予防及び／又は治療するのに有効となり得る。したがって、本発明の一実施形態では、対象、例えばヒト対象は、前糖尿病、２型糖尿病又は妊娠糖尿病に罹患するリスクがある。例えば、上記対象が、好ましい代謝プロファイルを有さないこと、及び／又はこれらの疾患のうちの１つ以上の既往歴若しくは家族歴を有することから、このリスクに該当する場合がある。
妊娠糖尿病は、妊婦に影響を与える疾患である。したがって、本発明の別の実施形態では、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患は、妊娠糖尿病又はそれに伴う状態であり、対象は、妊娠を試みている、妊娠中である、又は自分の子に授乳中である女性である。
妊娠を望むヒト対象にｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが投与される場合、妊娠又は所望する妊娠の前の少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、又は４ヶ月の間に投与され得る。妊娠中の対象にｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが投与される場合、対象の妊娠期間に応じ、妊娠中を通して又は妊娠中の一部で、例えば少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、又は少なくとも３６週間、投与され得る。投与はまた、上記対象の授乳期間全体を通して継続しても一部で継続してもよい。
妊娠糖尿病のリスクは妊娠の第２三半期及び第３三半期に増加することから、妊婦の対象若しくはその子におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する妊娠糖尿病の予防又は治療、又は上記妊娠糖尿病に伴う状態の予防のためには、投与は、妊娠の第２三半期及び第３三半期に特に有益となり得る。
本発明の一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、少なくとも妊娠の第２三半期及び／又は第３三半期に投与され、その対象は妊婦又はその子である。
プロバイオティクスは、腸バリア機能を改善し、栄養素が腸を通過するのを助けることが見出されている。したがって、プロバイオティクスをｓｃｙｌｌｏ－イノシトールと組み合わせて投与することは、この化合物の吸収を増進し得る。したがって、一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、プロバイオティクス、例えば、ラクトバチルス・ラムノーサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＧＧ（ＣＧＭＣＣ １．３７２４）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌａｃｔｕｓ）ＢＢ－１２（ＣＮＣＭ Ｉ－３４４６）、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロバイオティクスと組み合わせて投与される。
ラクトバチルス・ラムノーサスＧＧ（ＣＧＭＣＣ １．３７２４）は、例えば、Ｖａｌｉｏ Ｏｙから市販されている。ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＢ－１２（ＣＮＣＭ Ｉ－３４４６）は、例えば、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｈａｎｓｅｎから市販されている。
本明細書で使用されるプロバイオティクスという用語は、生プロバイオティクス細菌、非複製プロバイオティクス細菌、死プロバイオティクス細菌、生育不能プロバイオティクス細菌、ＤＮＡなどのプロバイオティクス細菌の断片、プロバイオティクス細菌の代謝産物、プロバイオティクス細菌の細胞質化合物、プロバイオティクス細菌の細胞壁材料、プロバイオティクス細菌の培養上清、及び／又はこれらのいずれかの組み合わせを指す。プロバイオティクスは、例えば、生プロバイオティクス細菌、非複製プロバイオティクス細菌、死プロバイオティクス細菌、生育不能プロバイオティクス細菌、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。本発明の一実施形態では、プロバイオティクスは、生プロバイオティクス細菌である。
追加のビタミン及びミネラルも、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールと組み合わせて投与され得る。例えば、組成物は、次の微量栄養素のうちの１つ以上を含有してもよい：カルシウム、マグネシウム、リン、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、セレン、ビタミンＡ又はレチノール活性等価物（ＲＡＥ）（例えば、ベータカロテン又はカロテノイドの混合物の形態）、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ナイアシン、葉酸、ビオチン、ビタミンＥ、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１５、ビタミンＤ、鉄、亜鉛。
ビタミン及びミネラルは、ＵＳＲＤＡなどの政府機関の推奨に従った量で投与され得る。例えば、１００ｍｇ～２５００ｍｇのカルシウム、３５ｍｇ～３５０ｍｇのマグネシウム、７０ｍｇ～３５００ｍｇのリン、２．７ｍｇ～４５ｍｇの鉄、１．１ｍｇ～４０ｍｇの亜鉛、０．１ｍｇ～１０ｍｇの銅、２２μｇ～１１００μｇのヨウ素、６μｇ～４００μｇのセレン、７７μｇ～３０００μｇのビタミンＡ又はレチノール活性等価物（ＲＡＥ）（例えば、ベータカロテン又はカロテノイドの混合物の形態）、８．５ｍｇ～８５０ｍｇのビタミンＣ、０．１４ｍｇ～１４ｍｇのビタミンＢ１、１．８ｍｇ～３５ｍｇのナイアシン、６０μｇ～１０００μｇの葉酸、３μｇ～３００μｇのビオチン、１．９μｇ～１０９μｇのビタミンＥ。
本発明の一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、マグネシウム、鉄、亜鉛、アルギニン、グリシン、セリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される成分と組み合わせて投与される。
ビタミンＢ２は、例えば、１日当たり０．１４ｍｇ～１４ｍｇ（１日用量）の量で投与され得る。ビタミンＢ６は、例えば、１日当たり０．１９ｍｇ～１９ｍｇ（１日用量）の量で投与され得る。ビタミンＢ１２は、例えば、１日当たり０．２６μｇ～２６μｇ（１日用量）の量で投与され得る。ビタミンＤは、例えば、１日当たり１．５μｇ～１００μｇ（１日用量）の量で投与され得る。マグネシウムは、例えば、ＭｇＣｌ２の形態で、１日当たり１ｇ～５ｇ（１日用量）の量で投与され得る。亜鉛は、例えば、１日当たり１．１ｍｇ～４０ｍｇ（１日用量）の量で投与され得る。アルギニンは、例えば、１日当たり２ｇ～３０ｇ（１日用量）の量で投与され得る。グリシンは、例えば、１日当たり５ｇ～２０ｇ（１日用量）の量で投与され得る。セリンは、例えば、１日当たり５０ｍｇ～４００ｍｇの量（１日用量）で投与され得る。
本発明の特定の実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及びビタミンＤと組み合わせて投与され、上記成分は、１日当たり１．８ｍｇのビタミンＢ２、２．６ｍｇのビタミンＢ６、５．２μｇのビタミンＢ１２、及び１０μｇのビタミンＤに相当する量で投与される。
更に別の実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、ｍｙｏ－イノシトール及び／又は他のイノシトール異性体、例えば、ｎｅｏ－イノシトール、ｅｐｉ－イノシトール、ｍｕｃｏ－イノシトール、ａｌｌｏ－イノシトール、及びＤ－ｃｈｉｒｏ－イノシトールからなる群から選択されるイノシトールと組み合わせて投与されてもよい。
ｍｙｏ－イノシトールは、細胞成長に重要であることから細胞機能に不可欠であること、並びにインスリン抵抗性の動物モデルにおいて、及び多嚢胞性卵巣症候群若しくはメタボリックシンドロームを有する女性において、血糖低下特性を伴うインスリン様効果を有すること、が知られている。Ｄ－ｃｈｉｒｏ－イノシトールは、そのインスリン様効果を介して血糖低下特性を有することが知られている。
本発明の一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、Ｄ－ｃｈｉｒｏイノシトールと組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施形態は、対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関し、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、他のイノシトール異性体を含まない組成物で投与される。例えば、本発明の一実施形態は、インスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに関し、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、ｍｙｏ－イノシトールを含まない組成物で投与される。この投与は、対象が他のイノシトール異性体を同様に良好に耐容しない場合に有益となり得る。
本発明の更なる実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、組成物の形態で投与される。当該組成物は、任意の他の成分、例えば、本明細書に記載の１つ以上の成分、例えば、プロバイオティクス、ビタミン及びミネラルを含み得る。組成物はまた、用いられる組成物の形態、例えば、粉末栄養補助食品、食品製品、又は乳製品の形態に一般的に使用される他の成分も含み得る。そのような成分の非限定例としては、例えば、脂質（任意選択的にＤＨＡ及びＡＲＡに加えて）、炭水化物、及びタンパク質から選択される他の栄養素、微量栄養素（上記のものに加えて）、又は医薬活性剤；一般的な食品添加物、例えば、抗酸化物質、安定剤、乳化剤、酸味料、増粘剤、ｐＨ調整のための緩衝剤又は剤、キレート剤、着色剤、添加物、着香料、浸透剤、医薬的に許容される担体、保存料、糖、甘味料、質感付与剤、乳化剤、水、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
組成物は、組成物が投与される対象が摂取するのに好適な、任意のタイプの組成物であり得る。
本発明の一実施形態では、組成物は、栄養製剤、食品製品、機能性食品製品、健康的な加齢のための製品、乳製品、乳代替製品、栄養補助食品、医薬処方物、飲料製品、規定食製品、及びペットフード製品からなる群から選択される製品である。
用語「栄養製剤」は、本明細書で使用するとき、対象に栄養を提供するために使用できる任意の製品を意味する。典型的には、栄養製剤は、タンパク質源、炭水化物源、及び脂質源を含有する。
用語「食品製品」は、本明細書で使用するとき、ヒト又は動物によって安全に消費され得る任意の種類の製品を指す。このような食品製品は、固体形態、半固体形態、又は液体形態であってよく、１種以上の栄養素、食品、又は栄養補助食品を含み得る。例えば、食品製品は、以下の栄養素及び微量栄養素を更に含み得る：タンパク質源、脂質源、炭水化物源、ビタミン及びミネラル。組成物はまた、抗酸化物質、安定剤（固体形態で提供される場合）又は乳化剤（液体形態で提供される場合）も含有し得る。
用語「機能性食品製品」は、本明細書で使用するとき、追加的な健康増進機能又は疾病予防機能を個体に提供する食品製品を指す。
用語「健康な加齢のための製品」は、本明細書で使用するとき、健康な加齢に関連する追加的な健康増進機能又は疾病予防機能を個体に提供する製品を指す。
用語「乳製品」は、本明細書で使用するとき、雌牛、ヤギ、ヒツジ、ヤク、ウマ、ラクダ、及びその他の哺乳動物などの動物の乳又は乳の画分から製造された食品製品を指す。乳製品の例は、低脂肪乳（例えば、脂肪分０．１％、０．５％又は１．５％）、無脂肪乳、粉乳、全乳、全脂乳製品、バター、バターミルク、バターミルク製品、スキムミルク、スキムミルク製品、高乳脂肪製品、コンデンスミルク、クリームフレッシュ、チーズ、アイスクリーム、及び菓子製品、プロバイオティクス飲料又はプロバイオティクスヨーグルトタイプの飲料である。
「乳代替製品」という用語は、乳製品に類似しているが、乳を用いずに製造された製品を指す。
「乳」という用語は、１回以上の搾乳によって得られる、搾乳動物の正常乳腺分泌物で、添加も抽出も行われずに液体乳としての消費又は更なる加工を意図されるものであるとして、Ｃｏｄｅｘ Ａｌｉｍｅｎｔａｒｉｕｓにより定義されている。
用語「医薬処方物」は、本明細書で使用するとき、少なくとも１種の医薬活性剤、化学物質、又は薬物を含む組成物を指す。医薬処方物は、固体形態又は液体形態であってよく、当業者により識別され得る少なくとも１種の追加の活性剤、担体、ビヒクル、添加物、又は助剤を含み得る。医薬処方物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、又はシロップ剤の形態とすることができる。
用語「飲料製品」は、本明細書で使用するとき、個体が安全に摂取し得る液体形態又は半液体形態の栄養製剤を指す。
用語「規定食製品」は、本明細書で使用するとき、カロリー含有量が制限及び／又は低減された食品を指す。
用語「ペットフード製品」は、本明細書で使用するとき、ペットによる摂取を意図した栄養製剤を指す。本明細書で参照されるペット又はコンパニオンアニマルは、イヌ、ネコ、鳥、魚、げっ歯類、例えば、マウス、ラットなど、から選択される動物として理解されるべきである。
用語「栄養補助食品」は、本明細書で使用するとき、他の方法では十分な量が個体に摂取されない可能性のある栄養素を当該個体に提供する栄養製剤を指す。例えば、栄養補助食品としては、ビタミン、ミネラル、食物繊維、脂肪酸、又はアミノ酸を挙げることができる。栄養補助食品は、例えば、丸剤、錠剤、トローチ剤、咀嚼カプセル剤若しくは錠剤、錠剤若しくはカプセル剤、又は例えば水に溶解すること又は食物に振りかけることができる粉末サプリメントの形態で提供され得る。栄養補助食品は、典型的には、選択された栄養素を提供するが、対象の全栄養ニーズの大部分に相当するものではない。典型的には、栄養補助食品は、対象の１日のエネルギー必要量の０．１％、１％、５％、１０％、又は２０％超に相当しない。栄養補助食品は、妊娠中に、例えば、母体栄養補助食品として使用され得る。
上記のように、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、例えば、購入されても合成されてもよい。いくつかの用途では、例えば、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが天然資源から提供されると、消費者にとって好ましくなり得る。ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、例えば、植物濃縮物又は果実濃縮物、例えば、ココナツ、ソバなどの穀類、及び柑橘類中に存在し得る。ｓｃｙｌｌｏイノシトールは、硬骨魚類又は他の深海動物中にも存在する。ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、これらの資源から抽出されてもよく、これらの原材料又はその抽出物の形態で用いられてもよい。当業者は、そのような抽出物／原材料によって送達されるｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの量を、上記抽出物／原材料中のｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの濃度及び用いられる抽出物／原材料の量に基づいて計算できるであろう。したがって、本発明の一実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、硬骨魚類又は他の深海動物からの抽出物の形態で用意される。本発明の別の実施形態では、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、例えば、ココナツなどの果実、ソバなどの穀類、柑橘類、及びこれらの組み合わせからの抽出物の形態で提供される。
当業者であれば、本明細書に開示される本発明の全ての特徴を自由に組み合わせることができることを理解されたい。特に、本発明の製品のために記載された特徴を本発明の使用と組み合わせてよく、逆もまた同様である。更に、本発明の異なる実施形態について記載された特徴を組み合わせてもよい。
本発明を実施例によって説明してきたが、特許請求の範囲で定義された本発明の範囲から逸脱することなく、変更及び改変を加えることができることを理解されたい。
「Ｘ及び／又はＹ」の文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」又は「Ｙ」、又は「Ｘ及びＹ」として解釈すべきである。
本明細書で使用される数値の範囲には、明確に開示されるかどうかに関わらず、この範囲内に含まれる全ての数字及び数字の部分集合を含むことが意図されている。更に、これらの数値の範囲は、この範囲内の任意の数字又は数字の部分集合を対象とする請求項をサポートするために与えられていると解釈すべきである。例えば、１～１０という開示は、１～８、３～７、４～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲をサポートするものと解釈されたい。
特別の定めのない限り、又は言及された文脈によって相容れないものと明確に暗示されていない限り、本発明の単一の特徴又は単一の制限へのあらゆる言及は、それに対応する複数の特徴又は複数の制限を含むものとし、複数の特徴又は複数の制限へのあらゆる言及は、それに対応する単一の特徴又は単一の制限を含むものとする。
別段の定義がされていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解されているものと同じ意味を持つ。
更に、既知の均等物が特定の特徴に対して存在する場合、かかる均等物は、本明細書で具体的に言及されているかのように組み込まれる。本発明の更なる利点及び特徴は、図及び非限定例から明らかである。
インビトロでインスリン分泌を測定するための実験条件
ＩＮＳ－１細胞モデル：グルコース及び他の生理学的又は薬理学的インスリン分泌促進物質（例えばスルホニル尿素薬及びＧＬＰ－１）への応答におけるインスリン分泌プロファイルから、β膵ＩＮＳ－１細胞が選択された。Ａｓｆａｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３０：１６７－１７８，１９９２）に記載されているように、細胞を、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２－メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加した完全培地ＲＰＭＩ １６４０（１１ｍＭグルコース）で培養した。インスリン分泌アッセイのために、ＩＮＳ－１細胞を、ポリオルニチンコーティングされた９６ウェルプレートに蒔き、培養した。インスリン分泌試験の前日に、培地を除去し、ＦＣＳ １％添加ＲＰＭＩ（５ｍＭグルコース）で置き換えた。
ＩＮＳ－１細胞モデル：グルコース及び他の生理学的又は薬理学的インスリン分泌促進物質（例えばスルホニル尿素薬及びＧＬＰ－１）への応答におけるインスリン分泌プロファイルから、β膵ＩＮＳ－１細胞が選択された。Ａｓｆａｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３０：１６７－１７８，１９９２）に記載されているように、細胞を、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２－メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加した完全培地ＲＰＭＩ １６４０（１１ｍＭグルコース）で培養した。インスリン分泌アッセイのために、ＩＮＳ－１細胞を、ポリオルニチンコーティングされた９６ウェルプレートに蒔き、培養した。インスリン分泌試験の前日に、培地を除去し、ＦＣＳ １％添加ＲＰＭＩ（５ｍＭグルコース）で置き換えた。
インスリン分泌試験日に、細胞を、クレブス－リンガー重炭酸ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで洗浄し、２．８ｍＭグルコースを含有するＫＲＢＨ０．１％ＢＳＡ中で、３７℃で３０分間プレインキュベートした。細胞を、ＫＲＢＨで再度洗浄し、グルコース（５ｍＭ又は１６ｍＭ）を含有するＫＲＢＨ０．１％ＢＳＡ中で、試験成分と共に６０分間インキュベートした。上清を回収し、インスリン測定の前に凍結した。
回収された上清中のインスリン濃度を、製造業者の推奨に従って、ラットインスリン抗体を使用して、ＥＬＩＳＡキットによって測定した（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒａｔ ｈｉｇｈ ｒａｎｇｅ ＥＬＩＳＡ Ａｌｐｃｏ、カタログ番号８０－ＩＮＳＲＴＨ－Ｅ１０）。非常に簡潔に述べると、インスリンに特異的なラットモノクローナル抗体を、９６ウェルプレートに固定した。標準、試料及び対照を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ酵素で標識されたモノクローナル抗体（コンジュゲート）と共に適切なウェルに加えた。インキュベート後、マイクロプレートを洗浄して未結合のコンジュゲートを除去し、ＴＭＢ基質溶液を加えて、結合しているコンジュゲートと反応させた。最後に、停止溶液を加えた後、４５０ｎｍにおける光学密度を、６２０ｎｍの参照波長を使用して測定した。黄色の強度は、試料内のインスリンの量に正比例する。ヒト初代膵島：糖尿病にかかっていない男性の死体ドナーからのヒト膵島を、Ｔｅｂｕ－ｂｉｏ（Ｌｅ－Ｐｅｒｒａｙ－ｅｎ－Ｙｖｅｌｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ）から購入した。膵島を、３７℃の加湿雰囲気（５％ＣＯ２）中で、５．５５ｍＭのグルコース、１０％（ｖ／ｖ）のＦＣＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭのβ－メルカプトエタノール、１％ｖ／ｖのペニシリン／ストレプトマイシン（全てＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒから）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地中の懸濁液として培養した。全てのヒト膵島の手続きは、Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｃａｎｔｏｎａｌ ｄ’ｅｔｉｑｕｅ ｄｅ ｌａ ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｓｕｒ ｌ’ｅｔｒｅ ｈｕｍａｉｎ（ヒト研究に関する州倫理委員会）（３０６／１４）による承認を受けた。
膵島の懸濁液を、クレブス－リンガー重炭酸ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；ｐＨ７．４）を用いて３７℃で１時間、続いて１ｍＭのグルコース中で１時間、平衡化した。次いで、クラスタを、１μＭのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール又はｍｙｏ－イノシトールの存在下又は非存在下で、５ｍＭ又は８ｍＭのグルコースに１時間曝露した。上清中のインスリンを、特定のＥＬＩＳＡキットを用いて、製造業者の指示に従って測定した（超高感度インスリンＥＬＩＳＡ，ＡＬＰＣＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｓａｌｅｍ，ＵＳＡ）。細胞ペレットを７５％エタノール／０．５５％ＨＣｌ中に溶解し、続いて超音波処理した。特定のＥＬＩＳＡキット（超高感度インスリンＥＬＩＳＡ，ＡＬＰＣＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、細胞溶解物中のインスリンを測定し、ＤＮＡ含有量に対して正規化した。
結果
実験結果を図１～図４に示す。
実験結果を図１～図４に示す。
定義した培地でのＩＮＳ－１細胞の培養は、グルコース、ＧＬＰ－１及びイノシトール異性体などの分泌促進栄養素（ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ）に応答したインスリン分泌を研究するための有用なモデルを提供すると思われる。本明細書に記載の条件におけるＩＮＳ１細胞の５ｍＭグルコースへの曝露は、インスリン分泌（対グルコースのパーセンテージとして表される）がグルコース対照よりも高いことを示した（図１）。更に、最も顕著な結果が、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの用量を２０μＭから２０００μＭまで増加させてグルコース刺激後インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を研究した図２に報告されている。ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの用量を２０μＭから２０００μＭまで増加させることにより、ＧＳＩＳは１２０％から１４２％に増加し、１０００μＭ～２０００μＭのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールでプラトーに達した。
グルコース刺激後インスリン分泌試験を、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの存在下又は非存在下で、ヒト初代膵島でも試験した。生理的濃度（５ｍＭ～１１．５ｍＭ）のグルコースは、ヒトβ細胞からのインスリン分泌を刺激する。１μＭの濃度のｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの存在下で、５ｍＭのグルコースにヒト初代膵島を曝露すると、インスリン分泌の潜在能力に対し、対照条件（５ｍＭグルコース）よりも大きい相乗効果を示した（図３）。８ｍＭのグルコースと１μＭのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールに細胞を曝露すると、ほぼ同じであるが、より低い効果が観察された（図４）。実際に、効果は、中～低のグルコース刺激（５ｍＭ）の条件の方が高濃度（８ｍＭ）より強力であるものの、一貫していた。１μＭのｓｃｙｌｌｏ－イノシトールは、一貫して、グルコース刺激と相乗的にインスリン分泌を改善する。
Claims (15)
- 対象におけるインスリン分泌β細胞の機能障害に関連する疾患及び／又はそのような疾患に伴う状態若しくは症状の治療又は予防における使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- β細胞機能障害に関連する前記疾患が、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、前糖尿病、妊娠糖尿病、及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記対象が、哺乳動物であり、例えば、ネコ、イヌ、及びヒトからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記対象が、妊娠を試みている、妊娠中である、又は自分の子に授乳中である女性である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、１日当たり０．１ｍｇ～５００ｍｇの量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、１日当たり体重１ｋｇ当たり最大０．００１ｇの量で対象に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- β細胞機能障害に伴う前記症状が、異常な空腹、口渇の増加、異常な夜尿、異常な気分変動、易怒性、倦怠感、頻尿症、かすみ眼、意図しない体重減少、過体重、肥満、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- β細胞機能障害に伴う前記疾患が、腎症、心臓病、神経障害、血管疾患、皮膚感染症、妊娠中の合併症、網膜の血管損傷による視覚障害、足病変、心血管疾患、脂肪性肝疾患、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、ラクトバチルス・ラムノーサスＧＧ（ＣＧＭＣＣ １．３７２４）、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＢ－１２（ＣＮＣＭ Ｉ－３４４６）、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロバイオティクスと組み合わせて投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、鉄、亜鉛、アルギニン、グリシン、セリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される成分と組み合わせて投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、ｍｙｏ－イノシトール及び／又は他のイノシトール異性体、例えば、ｎｅｏ－イノシトール、ｅｐｉ－イノシトール、ｍｕｃｏ－イノシトール、ａｌｌｏ－イノシトール、及びＤ－ｃｈｉｒｏ－イノシトールからなる群から選択されるイノシトール異性体と組み合わせて投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、Ｄ－ｃｈｉｒｏ－イノシトールと組み合わせて投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、組成物の形態で投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記組成物が、栄養製剤、食品製品、機能性食品製品、健康的な加齢のための製品、乳製品、乳代替製品、栄養補助食品、医薬処方物、飲料製品、規定食製品、及びペットフード製品からなる群から選択される製品である、請求項１３に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
- 前記ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールが、硬骨魚類又は他の深海動物からの抽出物の形態で用意される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のためのｓｃｙｌｌｏ－イノシトール。
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