CN114380742A - 制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法 - Google Patents
制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114380742A CN114380742A CN202111224617.8A CN202111224617A CN114380742A CN 114380742 A CN114380742 A CN 114380742A CN 202111224617 A CN202111224617 A CN 202111224617A CN 114380742 A CN114380742 A CN 114380742A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromo
- dimethylamino
- methoxyquinolin
- butan
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 title abstract description 50
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 title abstract description 39
- WMFHVNYOCKTDMX-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WMFHVNYOCKTDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- -1 6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- QUIJNHUBAXPXFS-BHYZAODMSA-N (1r,2r)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-BHYZAODMSA-N 0.000 claims description 17
- QUIJNHUBAXPXFS-CDZUIXILSA-N (1s,2r)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound C1([C@@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-CDZUIXILSA-N 0.000 claims description 16
- QUIJNHUBAXPXFS-XDFJSJKPSA-N (1s,2s)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound C1([C@@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XDFJSJKPSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical class CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-naphthalen-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCN(C)C)=CC=CC2=C1 CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法。具体地，本发明涉及一种制备3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉的方法，其包括在2‑甲基四氢呋喃溶剂中与碱反应，并且涉及一种通过使用由所述方法制备的3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉来制备1‑(6‑溴‑2‑甲氧基喹啉‑3‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑(萘‑1‑基)‑1‑苯基丁‑2‑醇的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种由在制备贝达喹啉期间作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体来制备用于合成贝达喹啉的中间体的方法，以及一种使用该中间体制备贝达喹啉的方法。具体地，本发明涉及一种制备贝达喹啉中间体的方法(该方法制备工艺经济、产率高、可应用于大规模生产)，以及一种使用该中间体制备贝达喹啉的方法。
背景技术
贝达喹啉(Bedaquiline)的化学名称为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇，其具有下式1的结构：
贝达喹啉为一种多药耐药结核病药物，其特异性地抑制ATP合酶(ATP合酶对于结核杆菌(分枝杆菌)的能量产生是必需的)，已在国际专利申请公开号2004-011436(WO2004011436)中首次公开。
国际专利申请公开号2004-011436公开了一种通过将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮反应来制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的方法。
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇具有两个手性中心，因此包含四种立体异构体：(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇、(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇、(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。
四种立体异构体中的每一种都具有一种对映异构体和两种非对映异构体。
在通过将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮反应而获得的四种立体异构体中，用作多药耐药结核病药物的材料为贝达喹啉，即，(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇，其余的三种立体异构体通过随后的光学分离步骤被丢弃，这是贝达喹啉制备工艺产率低和生产率降低的主要原因。
化学杂志(J.Am.Chem.Soc.2010,132,7905-7907)公开了一通过使用金属催化剂(如钇络合物等)立体选择性合成(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的方法。然而，该方法具有长达12步的合成，总产率非常低(5％)，且规模小(mg单位)，因此难以应用于大规模生产。
化学杂志(Chin.Chem.Lett.2015,26,790-792)和专利公开号CN 105017147 B公开了一种从贝达喹啉的立体异构混合物中回收3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(其为贝达喹啉的中间体)的方法。然而，该方法反应条件困难(如使用无水溶剂等)，且规模太小(mg单位)，无法应用于大规模生产，无法检验通过该方法回收的中间体的质量是否适合再用于制备贝达喹啉。
因此，需要一种适合于以商业规模大规模生产的有效方法，所述方法能够从贝达喹啉制备过程中作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体中回收高质量的贝达喹啉中间体。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的为提供一种由贝达喹啉制备过程中作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体来制备高质量的贝达喹啉中间体(即3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉)的方法。
此外，本发明的一个目的为提供一种以经济且温和的工艺以高纯度和高产率制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法，所述方法可以应用于商业规模的大规模生产。
技术方案
本发明可提供一种由贝达喹啉的立体异构体来制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(其为贝达喹啉的中间体)的方法。
更具体地，本发明可提供一种制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法，其包括将1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇与碱在2-甲基四氢呋喃溶剂中反应的步骤。
一个实施方案的方法可以通过包括上述步骤来生产贝达喹啉的中间体。
在一个实施方案的方法中，可以使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂，实现了工艺简化，并且可以以高纯度和高产率获得产品。在一个实施方案中，可以使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂，从而能够以高纯度和高产率获得产品，而无需在反应期间进行严格阻隔水分的工艺，如使用无水级溶剂、在氮气氛下进行工艺等。在本发明中，可以以高纯度和高产率获得产品，而无需进行上面描述的严格工艺，从而实现大规模生产过程中的工艺简化，并大大降低制备成本。
当从贝达喹啉及其光学异构体的混合物中分离贝达喹啉时，可以通过初步分离贝达喹啉的非对映异构体(包括(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)的混合物，并最后从(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇和(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的混合物中分离贝达喹啉来进行该方法。因此，在每个步骤中，(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的混合物和(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇等作为副产物保留。在本发明的一个实施方案中，至少一种副产物可以用作合成3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的反应物。在方法的一个实施方案中，通过从待丢弃的副产物中获得中间体化合物可以产生一种环保的方法，并且可以降低该方法中使用的材料的成本。
制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法包括将1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇与碱在2-甲基四氢呋喃溶剂中反应，所述方法可以包括(a)将1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇与2-甲基四氢呋喃溶剂混合以形成混合物；和(b)将碱加入至所述混合物以形成包含3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的产物。上述(b)中的产物可包含3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘(propionaphthone)。
可以在20℃至30℃的室温进行上述(b)，或者可以作为回流工艺进行上述(b)。
方法可以进一步包括(c)从上述(b)的产物中分离3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
上述(c)可以包括在上述(b)的产物中混合有机溶剂以获得固态的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
有机溶剂可以为具有1个或以上至4个或以下碳原子的低级醇。例如，有机溶剂可以为甲醇。
上述(c)可以包括先在上述(b)的产物中混合有机溶剂，接着浓缩，然后再次混合有机溶剂，接着结晶，从而获得固态的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
在上述(b)中，可以通过进一步的洗涤和/或浓缩来生成产物。例如，上述步骤(b)可以包括(b1)在向产物中加入水后分离有机层和水层；和(b2)浓缩分离的有机层。上述(b)可以包括在上述(b1)和上述(b2)之间洗涤分离的有机层。在洗涤步骤中，可以用酸水溶液(如盐酸水溶液等)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。
在一个实施方案中，碱可以为无机碱。碱可以为LiOH、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、t-BuOK或t-BuONa。更具体地，碱可以为NaOH。
在一个实施方案中，1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇可以包含在从四种光学异构体的混合物中分离贝达喹啉之后其余的光学异构体。
在一个实施方案中，1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇可以包含(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇、(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇中的至少一种。
在一个实施方案中，1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇可以包含(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物、(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇，或其混合物。
在一个实施方案中，可以通过从1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的四种光学异构体的混合物中分离获得(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物。因此，除了(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物以外，1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇还可以包含痕量的一些尚未从光学异构体混合物的分离过程中分离的其他光学异构体。
在一个实施方案中，可以通过从(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物中分离获得(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。因此，除了(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇以外，1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇还可以包含痕量的一些尚未从光学异构体混合物的分离过程中分离的其他光学异构体。
在一个实施方案中，1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇可以包含在贝达喹啉的合成过程中丢弃的副产物。因此，可以降低制备用于合成贝达喹啉的中间体的制备成本。此外，在贝达喹啉合成过程中丢弃的副产物可以再次用于贝达喹啉的合成，从而降低原料成本，并提高贝达喹啉的生产效率。
在本发明的另一个实施方案中，可以提供一种制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的方法。
方法可以包括将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与碱和3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘反应以制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇。可以由上述制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法获得3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
通过该方法制备的1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇中的其余光学异构体(不包括贝达喹啉)可以再次用于上述制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法中。
在一个实施方案中，由上述制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法获得的贝达喹啉中间体可以为适合于制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的高质量中间体化合物，从而通过该方法可以获得高纯度和高产率的贝达喹啉。
此外，在制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的方法的一个实施方案中，通过使用由上述制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法获得的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉，方法可以以低成本且环境友好的方式进行。
有益效果
根据本发明的一个实施方案，可以提供一种由贝达喹啉的立体异构体(即1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)制备贝达喹啉中间体(即3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉)的方法。
根据一个实施方案，可以提供一种以经济且温和的工艺以高纯度和高产率制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法，所述方法可以应用于商业规模的大规模生产。
具体实施方式
在下文中，为了更好地理解本发明，将通过实施例详细描述本发明。然而，以下实施例仅用于阐明本发明的目的，因此本发明的范围不限于此。提供本发明的实施例是为了向本领域普通技术人员更完整地描述本发明。
测量方法
以下测量方法通常应用于根据本发明的每个实施例。
使用Agilent Technologies 1260 Infinity通过高效液相色谱法(HPLC)测量化合物的纯度。使用固定相(Agilent ZORBAX SB-CN C18，250mm x 4.6mm，5μm)、流动相A(0.1％磷酸水溶液)和流动相B(甲醇：乙腈：异丙醇＝45:45:10)。
实施例1.贝达喹啉立体异构体的制备
A.(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基- 丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基- 丁-2-醇的混合物的制备
将3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘盐酸盐(0.89kg)溶解在水(2.0kg)中，在0至10℃搅拌10分钟，然后在搅拌下加入甲苯(1.74kg)。缓慢加入30％NaOH水溶液(530g)，然后将混合物搅拌20分钟。分离水层，然后将有机层用水(1.0kg)洗涤三次。用无水硫酸钠(50g)除水，然后进行过滤。将除水后的溶液在50至60℃减压浓缩以获得3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘。
将四氢呋喃(1.34kg)和乙苯(350g)加入至充装氮气的第一反应部分，并加入LDA(1.83L，2mol/L四氢呋喃、庚烷和乙苯溶液)。将混合溶液冷却至-70至-80℃以制备试剂。
向第二反应部分加入3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(1.0kg)，然后加入四氢呋喃(1.34kg)溶解，然后在氮气氛下冷却至-70至-80℃。在-70至-80℃将混合溶液缓慢加入至第一反应部分，并在相同温度下搅拌四小时。
将3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘溶解在四氢呋喃(1.34kg)中，在-70至-80℃缓慢加入第一反应部分，然后在相同温度下搅拌三小时。
缓慢加入通过将乙酸(450g)稀释在四氢呋喃(450g)中获得的溶液，将温度升高至-5至5℃并搅拌一小时。加入水(3.5kg)，并在-5至5℃搅拌两小时。将所得的晶体过滤并用四氢呋喃洗涤。在40至50℃干燥15小时以获得来自(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物的780g粗晶体(产率46％，纯度70.0％)。剩余溶液用于分离(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。
将来自(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物的粗晶体(200g)混悬在丙酮(1000mL)中，并在20至30℃搅拌两小时。将浆液过滤并用丙酮(160g)洗涤。在40至50℃干燥10小时以获得166g(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物(产率83％，纯度89.6％)。
B.(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基- 丁-2-醇的制备
将“上述A”获得的剩余溶液用水(1.0kg)洗涤三次。用无水硫酸钠(50g)除水，然后进行过滤。将除水后的溶液在50至60℃减压浓缩。将乙酸乙酯(502g)加入到浓缩物中，并在回流下搅拌一小时。加入乙醇(4.0kg)，在75至85℃搅拌30分钟，然后冷却至15至25℃。将固体过滤并用乙醇(160g)洗涤。在40至50℃干燥15小时以获得448g(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物(产率27％)。
将(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物(400g)混悬在丙酮(2560g)中并搅拌。将R-(-)-BPA(200.6g)溶解于二甲亚砜(480g)中，加入至混悬液中，然后在20至30℃搅拌一小时。将反应混合物在回流下搅拌一小时，冷却至20至30℃，并搅拌一小时。将固体过滤并用丙酮(100g)洗涤以获得储备溶液1。
在氮气氛下，将固体混悬在二甲亚砜(960g)中，并在70至80℃搅拌一小时。加入丙酮(2560g)，在回流下搅拌一小时，冷却至20至30℃，并搅拌一小时。将固体过滤并用丙酮(100g)洗涤以获得储备溶液2。
将储备溶液1和储备溶液2合并，并在50至60℃减压浓缩。向浓缩物中缓慢加入水(2.0kg)，然后在15至25℃搅拌30分钟。将固体过滤并用水(500g)洗涤。将所得的固体混悬在甲苯(1160g)中并搅拌。将K2CO3(116g)溶解在水(120g)中并加入到混悬液中，然后升温至80至90℃。分离水层。将K2CO3(58g)溶解于水(120g)中，加入至有机层，然后在80至90℃搅拌30分钟。分离水层，将有机层用水(1160g)洗涤三次。将有机层在50至60℃减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(250g)并搅拌30分钟。加入乙醇(2kg)，将混合物在15至25℃搅拌四小时，然后过滤。将混合物用乙醇(100g)洗涤并在40至50℃干燥15小时以获得202g(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(产率51％，纯度91.6％)。
实施例2.从贝达喹啉立体异构体中回收3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉
将(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物(96.4g)和(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(33.6g)加入到2-甲基四氢呋喃(560g)中，并在15至25℃搅拌。将NaOH(46.8g)加入到上述产物中，并在20至30℃搅拌四小时。
加入水(650g)并搅拌10分钟以从中分离水层。用2-甲基四氢呋喃(230g)萃取水层，将有机层合并，并用10％盐酸水溶液(620g)洗涤三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液(230g)洗涤，然后在40至50℃减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(206g)，然后进一步浓缩。向浓缩物中加入甲醇(515g)并在10至20℃搅拌两小时，然后过滤。将固体用甲醇(80g)洗涤两次，并在40至50℃干燥15小时以获得64g 3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(产率83％，纯度99.6％)。
参考实施例2的结果，在根据一个实施方案的制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法中，可以在温和过程制备的同时以高纯度和高产率获得产物。
实施例3.使用回收的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉制备贝达喹啉立体异构体
将3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘盐酸盐(89g)溶解在水(540g)中，在0至10℃搅拌10分钟，然后在搅拌下加入甲苯(174g)。缓慢加入30％NaOH水溶液(53g)，然后将上述产物搅拌20分钟。分离水层，将有机层用水(100g)洗涤三次。用无水硫酸钠(5g)除水，然后进行过滤。将除水后的溶液在50至60℃减压浓缩以获得3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘。
将四氢呋喃(134g)和乙苯(35g)加入至充装氮气的第一反应部分，并加入LDA(183mL，2mol/L四氢呋喃、庚烷和乙苯溶液)。将混合溶液冷却至-70至-80℃以制备试剂。
向第二反应部分加入3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(100g)，然后加入四氢呋喃(134g)溶解，然后在氮气氛下冷却至-70至-80℃。在-70至-80℃将混合溶液缓慢加入至第一反应部分，并在相同温度下搅拌四小时。
将3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘溶解在四氢呋喃(134g)中，在-70至-80℃缓慢加入第一反应部分，然后在相同温度下搅拌三小时。
缓慢加入通过将乙酸(45g)稀释在四氢呋喃(45g)中获得的溶液，将温度升高至-5至5℃并搅拌一小时。加入水(350g)，并在-5至5℃搅拌两小时。将所得的晶体过滤并用四氢呋喃(134g)洗涤。
将剩余溶液用水(100g)洗涤三次，然后用无水硫酸钠(5g)除水。过滤后，将剩余溶液在50至60℃减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯(50.2g)，并在回流下搅拌一小时，然后向其中缓慢加入乙醇(400g)，接着在75至85℃搅拌30分钟。将所得的混合物冷却至15至25℃并过滤。将所得的产物用乙醇(20g)洗涤，然后在40至50℃干燥以获得30g贝达喹啉立体异构体(产率18％，纯度91.6％)。
参考实施例3的结果，即使使用根据一个实施方案的制备方法制备的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉来合成贝达喹啉，也可以获得高纯度的贝达喹啉。此外，考虑到贝达喹啉的制备方法包括四种立体异构体的分离过程，证实所得的贝达喹啉的产率也非常优秀。
因此，证实根据一个实施方案的制备方法制备的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉为一种适用于制备贝达喹啉的高品质化合物。
实施例4.从贝达喹啉立体异构体中回收3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉
将(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物(300g)加入到2-甲基四氢呋喃(1.3kg)中，并在15至25℃搅拌。加入NaOH(108g)，并在20至30℃搅拌四小时。
加入水(1.5kg)并搅拌10分钟以从中分离水层。用2-甲基四氢呋喃(530g)萃取水层，将有机层合并，并用10％盐酸水溶液(1.4kg)洗涤三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液(530g)洗涤，然后在40至50℃减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(475g)，然后进一步浓缩。向浓缩物中加入甲醇(1.2kg)并在10至20℃搅拌两小时，然后过滤。将固体用甲醇(185g)洗涤两次，并在40至50℃干燥15小时以获得162g 3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(产率91％，纯度98.7％)。
实施例5.从贝达喹啉立体异构体中回收3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉
将(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物(300g)加入到2-甲基四氢呋喃(1.3kg)中，并在15至25℃搅拌。加入NaOH(108g)，并在20至30℃搅拌四小时。
加入水(1.5kg)并搅拌10分钟以从中分离水层。用2-甲基四氢呋喃(530g)萃取水层，将有机层合并，并用10％盐酸水溶液(1.4kg)洗涤三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液(530g)洗涤，然后在40至50℃减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(475g)，然后进一步浓缩。向浓缩物中加入甲醇(1.2kg)并在10至20℃搅拌两小时，然后过滤。将固体用甲醇(185g)洗涤两次，并在40至50℃干燥15小时以获得144g 3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(产率81％，纯度99.1％)。
参考实施例4和5的结果，证实按照一个实施方案的制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法，即使在大规模生产过程中也能始终以高产率和高纯度获得3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
实施例6.从贝达喹啉立体异构体中回收3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉
将(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物(1kg)加入到2-甲基四氢呋喃(4.3kg)中，并在15至25℃搅拌。加入NaOH(360g)，并在20至30℃搅拌四小时。
加入水(5kg)并搅拌10分钟以从中分离水层。用2-甲基四氢呋喃(1.8kg)萃取水层，将有机层合并，并用10％盐酸水溶液(4.7kg)洗涤三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液(1.8kg)洗涤，然后在40至50℃减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(1.6kg)，然后进一步浓缩。向浓缩物中加入甲醇(4kg)并在10至20℃搅拌两小时，然后过滤。将固体用甲醇(620g)洗涤两次，并在40至50℃干燥15小时以获得524g 3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(产率89％，纯度98.3％)。
参考实施例6的结果，证实按照一个实施方案的制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法，即使在大规模生产过程中也能以高产率和高纯度获得3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
参考实施例2、4、5和6，证实对于根据本发明的制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法，即使在大规模生产过程中也能以高产率和高纯度获得产物，以保持工艺重现性。因此，该方法非常适合于商业规模的生产。
在根据一个实施方案的制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法中，可以在温和的过程下以高纯度和高产率获得产物。此外，在根据一个实施方案的制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法中，可以获得适合用于制备贝达喹啉的高质量产物，并且即使在大规模生产过程中也可以以高产率和高纯度获得3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。此外，可以通过使用待丢弃的副产物再生中间体化合物，从而可以避免废物处理造成的成本和污染。
在根据一个实施方案的制备(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的方法中，可以通过使用根据一个实施方案的制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法获得的中间体化合物来降低工艺成本。
虽然上面已经详细描述了本发明的特定部分，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这样的详细描述仅用于阐明示例性实施方案，不应被解释为限制本发明的范围。因此，应当理解，本发明的实质范围由所附权利要求及其等同物来限定。
Claims (15)
1.一种制备3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的方法，所述方法包括将1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇与碱在2-甲基四氢呋喃溶剂中反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
(a)将1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇与2-甲基四氢呋喃溶剂混合以形成混合物；和
(b)将碱加入至所述混合物以形成包含3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的产物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法进一步包括：
(c)从上述(b)的产物中分离3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
4.根据权利要求3所述的方法，其中上述(c)包括将有机溶剂与上述(b)的产物混合以获得固态的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为无机碱。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为LiOH、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、t-BuOK或t-BuONa。
8.根据权利要求1所述的方法，其中碱为NaOH。
9.根据权利要求1所述的方法，其中1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇包含(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇、(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其中1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇包含(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物、(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇，或其混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇包含(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中通过从1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的四种光学异构体的混合物中分离来获得所述(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1S,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇包含(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。
14.根据权利要求13所述的方法，其中通过从(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的混合物中分离来获得(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。
15.一种制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的方法，所述方法包括将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与碱和3-(二甲基氨基)-1'-丙酰基萘反应以制备1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，并且
其中由根据权利要求1至9中任一项所述的方法获得3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200137688A KR20220053341A (ko) | 2020-10-22 | 2020-10-22 | 베다퀼린 중간체의 제조 방법 및 상기 중간체를 이용한 베다퀼린의 제조 방법 |
| KR10-2020-0137688 | 2020-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114380742A true CN114380742A (zh) | 2022-04-22 |
Family
ID=81195166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111224617.8A Pending CN114380742A (zh) | 2020-10-22 | 2021-10-20 | 制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220053341A (zh) |
| CN (1) | CN114380742A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017147A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法 |
| CN105198808A (zh) * | 2014-05-27 | 2015-12-30 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种高效生产贝达喹啉的方法 |
-
2020
- 2020-10-22 KR KR1020200137688A patent/KR20220053341A/ko active Search and Examination
-
2021
- 2021-10-20 CN CN202111224617.8A patent/CN114380742A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017147A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法 |
| CN105198808A (zh) * | 2014-05-27 | 2015-12-30 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种高效生产贝达喹啉的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220053341A (ko) | 2022-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2006027798A2 (en) | A process for preparation of an antidepressant compound | |
| CN111153818B (zh) | 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法 | |
| AU719633B2 (en) | Novel asymmetric synthesis of R-alpha-propyl-piperonyl amine and its analogs | |
| WO2010128518A2 (en) | Novel process for the preparation of cisatracurium besylate | |
| US7754889B2 (en) | Optically active transition metal-diamine compound and process for producing optically active alcohol with the same | |
| CA3085427C (en) | Intermediates for optically active piperidine derivatives and preparation methods thereof | |
| JPWO2003097632A1 (ja) | プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法 | |
| CN110724100B (zh) | 一种苯磺顺阿曲库铵中间体的制备方法 | |
| CN114380742A (zh) | 制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法 | |
| KR102359229B1 (ko) | 라멜테온의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 이용되는 중간체 화합물 | |
| WO2023151157A1 (zh) | 一种化工中间体及制备方法 | |
| CN112679512B (zh) | 曲贝替定中间体及其制备方法 | |
| CA3115742C (en) | Preparation method for efinaconazole | |
| CN112645829B (zh) | 麻黄碱关键中间体(s)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法 | |
| JP2664450B2 (ja) | Ｎ―（２―クロロベンジル）―２―（２―チエニル）エチルアミンの製法 | |
| CN111517985B (zh) | 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法 | |
| CN112679513B (zh) | 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法 | |
| CN110835319B (zh) | 一种贝那普利中间体和贝那普利盐酸盐的合成方法 | |
| CN109180633B (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体ats-9的纯化方法 | |
| CN101003486B (zh) | 手性脂肪环氨基醇的制法 | |
| KR20230099093A (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| CN114085185A (zh) | 制备贝达喹啉及其药学上可接受的盐的方法 | |
| CN118026867A (zh) | 一种制备2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸的方法 | |
| CH641764A5 (fr) | Sels d'imidoesters et procede de synthese de 2-naphtalene-ethanimidamide n,n'-disubstitues a partir desdits sels. | |
| JP4329325B2 (ja) | ジアリルシアヌレートのモノアルカリ金属塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220422 |