CN114377210B - 一种聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料及其制备方法和用途 - Google Patents

一种聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料及其制备方法和用途，属于生物医用材料领域。该复合材料是聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料聚合吡咯后而得；所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料由聚氨酯乳液和小肠粘膜下层粉末为原料制备而得。本发明复合材料既具有良好的力学性能和电传导性能，又具有良好的生物相容性和组织相容性，具有三维多孔结构，利于细胞增殖和血管长入；同时，具有良好的生物活性，可诱导和促进组织结构的再生和修复；最重要的是具有优异的抗纤维化和抗钙化能力，可作为心血管组织修复材料。本发明复合材料克服了现有心血管组织缺损修复材料性能单一以及应用受限等缺陷，具有良好的应用前景。

Description

一种聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料及其制备方法和用途。
背景技术
先天性心脏病(congenital heart diseas，CHD)是一种比较常见的心血管疾病，目前发病率约1％，其中像法洛氏四联症中狭窄的右心室流出道(right ventricularoutflow tract，RVOT)、右室双出口等疾病需要行外科手术矫治，选择合适的补片材料对于外科手术的中远期效果和功能恢复具有重要作用。目前，临床中使用的多为结构性的补片，比如牛心包、涤纶材料等，存在着易炎性反应、钙化、纤维化等缺陷，且多为惰性材料不能随患儿心脏发育同步增长，存在力学性能不匹配现象；同时，材料也缺乏电传导性。钙化和纤维化以及发生的心律失常是临床上使用牛心包时发现的问题。
理想的心血管组织修复材料应该具有下述性质：(1)具有良好的生物相容性，能够有利于细胞的生长、增殖及定向分化，且不会促发严重的炎症反应及纤维化；(2)与所修复组织相匹配的机械强度等力学性能；(3)具有促进再生的潜力，最好具有适应增长的能力；(4)材料适宜的降解速率，及其降解产物在体内不会引起其他脏器官产生炎症反应和毒副作用；(5)具备一定的抗钙化能力，心血管组织相比于其他软组织更容易出现钙化问题，并且后果更严重，因此抗钙化十分重要；(6)适宜的孔隙率和适当大小的孔径，以便于细胞的迁移、营养物质的渗入及废物的排出；(7)能够生产足够数量的标准化质量的产品，以满足市场的需求。
目前，心血管组织修复材料主要有两大类：(1)合成高分子材料，例如聚氨酯等，具有优良的物理机械性能，但是不具备生物活性，不能促进组织再生；(2)天然的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)，例如胶原、明胶、小肠粘膜下层(small intestinalsubmucosa，SIS)等，主要由胶原蛋白、纤维蛋白、弹性蛋白、生长因子、氨基葡聚糖或信号分子等多种成分组成，具有优良的生物相容性，易降解，降解产物无毒副作用、炎性反应低，可诱导和促进组织结构的再生和修复，但是存在回弹性差、易塌陷的问题。
因此，亟需发明一种新的材料，该材料不仅应该同时具有优良的物理机械性能和生物活性以及电传导性，更重要的是具有抗纤维化和抗钙化能力；从而克服现有心血管组织缺损修复材料只具有单一方面的性能以及应用受到限制等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯(PU/SIS/PPy，简称PSP)复合材料，既具有良好的力学性能，又具有生物活性、生物相容性及电传导性能，最重要的是具有抗纤维化和抗钙化能力，可诱导和促进心血管组织结构的再生和修复，避免出现纤维化和钙化。克服了现有心血管组织缺损修复材料只具有单一方面的性能以及应用受到限制等缺陷。
本发明是通过下述技术方案实现的：
本发明提供了一种聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，它是聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料聚合吡咯后而得；
所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料由聚氨酯乳液和小肠粘膜下层粉末为原料制备而得。
进一步地，所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料聚合吡咯为将聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料浸没于吡咯溶液中氧化；
优选地，所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料与吡咯溶液的体积比为1：(1～10)；
更优选地，所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料与吡咯溶液的体积比为1：(2～5)；
进一步地优选地，所述氧化后还包括如下步骤：洗涤、冻干。
进一步地，所述吡咯溶液中吡咯单体的浓度为0.2～0.6mol/L；
优选地，所述吡咯溶液中吡咯单体的浓度为0.2～0.4mol/L；
更优选地，所述吡咯溶液中吡咯单体的浓度为0.2mol/L；
进一步优选地，所述吡咯溶液为吡咯水溶液。
进一步地，所述氧化时加入氧化剂；氧化剂与吡咯单体的摩尔比为(1～5)：1；
优选地，所述氧化剂与吡咯单体的摩尔比为2：1；
更优选地，所述氧化剂为氯化铁；
进一步优选地，所述氧化时pH为1～1.5；温度为室温。
进一步地，所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料的制备方法包括如下步骤：
(1)将小肠粘膜下层粉末加入聚氨酯乳液中，得聚氨酯/小肠粘膜下层溶胶；
(2)将溶胶冻干成型；
(3)将步骤(2)成型后的材料浸泡于交联液中交联，即得；
优选地，所述聚氨酯乳液为水性聚氨酯乳液；
和/或，所述交联液为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液；
更优选地，所述聚氨酯乳液为阴离子水性聚氨酯乳液；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的pH为7～7.5；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的浓度为1～5％(w/v)；
进一步优选地，所述聚氨酯乳液为固含量为21％的阴离子水性聚氨酯乳液；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的pH为7.4；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的浓度为2.5％(w/v)。
进一步地，
步骤(1)中，所述小肠粘膜下层粉末和聚氨酯乳液的质量比为(0.1～0.5)：(1～10)；
和/或，步骤(3)中，所述交联液的体积是步骤(2)成型后的材料体积的1～5倍；
和/或，步骤(3)中，所述交联为室温下交联24～48小时；
优选地，
步骤(1)中，所述小肠粘膜下层粉末和聚氨酯乳液的质量比为0.3：10；
和/或，步骤(3)中，所述交联液的体积是步骤(2)成型后的材料体积的2倍。
进一步地，所述小肠粘膜下层粉末的制备方法包括如下步骤：
a.刮除小肠的肌层和浆膜层；
b.漂洗干净后，浸入三氯甲烷-甲醇的混合液中浸泡；
c.清洗干净后，再浸入胰蛋白酶液中浸泡；
d.漂洗干净后，再浸入SDS水溶液中浸泡；
e.清洗后冻干，得SIS粉末，在SIS粉末中加入含醋酸和胃蛋白酶的PBS溶液，搅拌，调节pH至中性，冻干，粉碎，即得；
优选地，
步骤b中，所述三氯甲烷-甲醇的混合液中，三氯甲烷和甲醇的体积比为1:1；
和/或，步骤b中，所述浸泡时间为4小时；
和/或，步骤c中，所述胰蛋白酶液的浓度为0.1～0.5％；
和/或，步骤c中，所述浸泡为0～4℃浸泡过夜；
和/或，步骤d中，所述SDS水溶液的浓度为0.1～1wt％；
和/或，步骤d中，所述浸泡时间为至少4小时；
和/或，步骤e中，所述冻干为-70℃下冻干；
和/或，步骤e中，所述PBS溶液中醋酸浓度为1～5％，胃蛋白酶浓度为0.1～1％；
更优选地，
和/或，步骤c中，所述胰蛋白酶液的浓度为0.25％；
和/或，步骤d中，所述SDS水溶液的浓度为0.5wt％；
和/或，步骤e中，所述PBS溶液中醋酸浓度为3％，胃蛋白酶浓度为0.1％。
进一步地，所述聚氨酯乳液的制备方法包括如下步骤：
A.预聚：将二异氰酸酯和聚四氢呋喃在催化量的催化剂作用下预聚，得预聚物；
B.扩链：在预聚物中加入2,2-二羟甲基丁酸反应；
C.中和乳化：在步骤B的体系中加入三乙胺，搅拌后滴入丙酮水溶液中搅拌；
D.纯化：在50～60℃下旋蒸，透析，即得；
优选地，
步骤A中，所述二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯；
和/或，步骤A中，所述聚四氢呋喃为聚四氢呋喃1000；
和/或，步骤A中，所述催化剂为辛酸亚锡；
和/或，步骤A中，所述二异氰酸酯和聚四氢呋喃的摩尔比为(1～2)：(0.1～1)；
和/或，步骤B中，所述2,2-二羟甲基丁酸与步骤A中聚四氢呋喃的摩尔比为1：(1～5)；
和/或，步骤C中，所述三乙胺与步骤B中2,2-二羟甲基丁酸的摩尔比为(1～5)：1；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液与步骤A中二异氰酸酯的体积摩尔比为(200～300)ml：0.1mol；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液中丙酮和去离子水的体积比为1：(1～5)；
更优选地，
和/或，步骤A中，所述二异氰酸酯和聚四氢呋喃的摩尔比为1.45：0.5；
和/或，步骤B中，所述2,2-二羟甲基丁酸与步骤A中聚四氢呋喃的摩尔比为1：1；
和/或，步骤C中，所述三乙胺与步骤B中2,2-二羟甲基丁酸的摩尔比为1.5：1；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液与步骤A中二异氰酸酯的体积摩尔比为250ml：0.1mol；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液中丙酮和去离子水的体积比为1：4。
本发明还提供了一种前述的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料的制备方法，它包括如下步骤：
将小肠粘膜下层粉末和聚氨酯乳液交联后得到聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料，将聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料浸没于吡咯溶液中氧化后而得。
本发明还提供了前述的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料在制备心血管组织缺损修改材料中的用途；
优选地，所述心血管组织缺损修复材料为心脏组织修复材料、右心室流出道修复材料。
相比现有技术，本发明PSP复合材料，具有下述有益效果：
(1)本发明PSP复合材料具有优良的力学性能，其拉伸弹性模量较高，可以满足心血管组织缺损修复材料对力学性能的要求；
(2)本发明PSP复合材料的力学性能更加均一可控，克服了现有技术中小肠粘膜下层应用于软组织修复材料存在的回弹性差、易塌陷等缺陷；
(3)本发明PSP复合材料为三维多孔结构，孔径均匀，且孔洞间相互贯通，孔径大小在30-150μm之间，平均孔径为73.82±27.84μm，适合细胞的粘附爬行，有利于诱导细胞和毛细血管的长入，促进细胞的增殖；
(4)本发明PSP复合材料的组织相容性好，免疫原性低；
(5)本发明PSP复合材料的具有与心肌组织相匹配的电传导性；
(6)本发明PSP复合材料作为心血管组织修复材料，具有优异的抗纤维化和抗钙化能力，对动物体内右心室流出道修复效果优异；研究表明本发明PSP复合材料的抗纤维化和抗钙化能力以及修复效果显著优于现有的牛心包补片。
综上，本发明PSP复合材料既具有良好的力学性能和电传导性能，能够与所修复组织的强度相匹配，满足电传导功能；又具有良好的生物相容性和组织相容性，其免疫原性低，且具有的三维多孔结构孔径均匀，孔洞间相互贯通，利于细胞增殖和血管长入；同时，具有良好的生物活性，可诱导和促进组织结构的再生和修复；最重要的是本发明PSP复合材料具有优异的抗纤维化和抗钙化能力，可作为心血管组织修复材料，克服其他软组织修复材料作为心血管组织修复材料产生的纤维化和钙化问题。本发明PSP复合材料修复效果显著优于现有技术，克服了现有心血管组织缺损修复材料只具有单一方面的性能以及应用受到限制等缺陷，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明PSP复合材料的红外光谱图。
图2为本发明PSP复合材料的拉伸强度的测试结果。
图3为各复合材料的扫描电子显微镜检测结果：A为实施例1制备的PU/SIS复合材料SEM结果(×100)；B为实施例1制备的复合材料PSP1 SEM结果(×100)；C为实施例2制备的复合材料PSP2 SEM结果(×100)；D为实施例3制备的复合材料PSP3 SEM结果(×100)。
图4为L929细胞在PSP复合材料、PU材料及对照组的生长增殖情况：A为材料对L929细胞存活率的影响；B为材料对L929细胞吸光值的影响。
图5为SD大鼠背部皮下植入PSP复合材料后的HE染色结果：A为PSP复合材料在第4周时炎性细胞情况；B为PSP复合材料在第8时炎性细胞情况；C为PSP复合材料在第12周时炎性细胞情况(×100)。
图6为兔右心室流出道动物模型构建示意图：A为7-0缝合线在右室流出道处缝一直径8mm的圆形荷包，加用22号的血管套管收缩以防止出血；B为收紧止血带，全层切除荷包内隆起的组织然后短暂松开止血带，通过其出血验证右室流出道人造缺口通畅；C～D为用7-0聚丙烯线将支架补片材料缝合于右室流出道缺损处；缝合完成后，松开止血带，取出荷包缝线，注意排气。
图7为兔右心室流出道动物模型构建后心电图检测结果：A为各组在第4周时心电图情况；B为各组在第8周时心电图情况；C为各组在第12周时心电图情况。
图8为兔右心室流出道动物模型构建后各组在第4、8、12周心脏核磁共振检查结果。
图9为兔右心室流出道动物模型构建后各组在第4、8、12周心脏标本取材后大体观结果。
图10为兔右心室流出道动物模型构建后各组在第4、8、12周心脏标本取材后HE染色观查结果。
图11为兔右心室流出道动物模型构建后各组在第4、8、12周心脏标本取材后Masson's染色观察结果。
图12为兔右心室流出道动物模型构建后PSP材料与牛心包在第12周心脏修复区域材料内钙含量测定结果。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
缩略词：
IPDI：异佛尔酮二异氰酸酯；PTMG1000：聚四氢呋喃1000；DMBA：2,2-二羟甲基丁酸；DMPA：2,2-二羟甲基丙酸；TEA：三乙胺；SIS：小肠粘膜下层；PU：聚氨酯；PPy：聚吡咯；EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；SDS：十二烷基硫酸钠。
实施例1、本发明聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料的制备
1、阴离子水性聚氨酯乳液的制备
1)预聚：将摩尔比1.45:0.5的异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和聚四氢呋喃1000(PTMG1000)，其中异佛尔酮二异氰酸酯为0.1mol，加入三颈瓶中，加入0.2ml辛酸亚锡催化剂，在74℃下预聚2小时。
2)扩链：将2,2-二羟甲基丁酸(DMBA)加入步骤1)的预聚物中，DMBA和PTMG1000的摩尔比为1:1，在54℃下反应3h。反应过程中观察体系粘度，必要时可加入适量丙酮调节反应体系的粘度，目测反应体系在搅拌过程中不在搅拌杆上聚集的粘度均可，使反应维持在平稳状态下进行。
3)中和乳化：室温下，将三乙胺(TEA)加入到步骤2)体系中，TEA和DMBA的摩尔比为1.5:1，搅拌20min后滴加到250ml丙酮水溶液(丙酮：去离子水＝1：4，v/v)中，在转速为1300rpm的条件下高速搅拌2h。
4)纯化：55℃温度下旋蒸，除去乳液中的丙酮和三乙胺，去离子水透析三天除去杂质，得固含量为21％的阴离子水性聚氨酯乳液。
2、SIS粉末的制备
1)取新鲜猪小肠，用水冲去内容物，盐揉搓后用水反复冲洗3次。用手术刀剖开小肠，并剪成10～20cm长的肠段。
2)用压舌板刮除小肠的肌层和浆膜层，4℃下保存于生理盐水中。
3)去离子水漂洗干净并滤干后将其浸入三氯甲烷-甲醇的混合液中(三氯甲烷：甲醇＝1：1，v/v)4小时，平均2h换一次液，0.5h搅拌一次。
4)去离子水反复清洗后放入浓度为0.25％的胰蛋白酶液里，4℃处理过夜。
5)用去离子水漂洗10次后浸泡于0.5wt％的SDS水溶液中4h。
6)清洗后置于-70℃下冻干24h。
7)将低温粉碎的SIS加入含有3％醋酸、0.1％胃蛋白酶的PBS溶液中，搅拌48h，调pH至中性后，冻干，再粉碎，即得到小肠粘膜下层粉末(SIS粉末)。铝塑袋热封；环氧乙烷消毒。
3、PSP复合材料的制备与成型
1)配制：将0.3g SIS粉末加入到10g固含量为21％的阴离子水性聚氨酯乳液中，室温下搅拌3h，得到聚氨酯/SIS溶胶。
2)成型：将所述溶胶倒入24孔板中，-40℃预冻后真空冻干成型。
3)交联：将所得材料浸泡于两倍材料体积的pH为7.4的2.5％(w/v)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶液中，室温下交联36h后用饱和食盐水洗三次，除去残留的EDC，得PU/SIS复合材料，记为PS。
4)将步骤3)的复合材料浸没在两倍体积的吡咯水溶液中，吡咯水溶液中吡咯单体的浓度为0.2mol/L；滴加氧化剂，氧化剂为氯化铁，氧化剂与吡咯单体的摩尔比为2:1，pH为1.5，37℃反应0.5h。反应完成后，用大量去离子水洗涤材料，冻干，环氧乙烷灭菌，即得聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料(PSP复合材料)，记为PSP1。
实施例2、本发明聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料的制备
1、阴离子水性聚氨酯乳液的制备
同实施例1。
2、SIS粉末的制备
同实施例1。
3、PSP复合材料的制备与成型
1)配制：将0.3g SIS粉末加入到10g固含量为21％的阴离子水性聚氨酯乳液中，室温下搅拌3h，得到聚氨酯/SIS溶胶。
2)成型：将所述溶胶倒入24孔板中，-40℃预冻后真空冻干成型。
3)交联：将所得材料浸泡于两倍材料体积的pH为7.4的2.5％(w/v)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶液中，室温下交联36h后用饱和食盐水洗三次，除去残留的EDC，得PU/SIS复合材料，记为PS。
4)将步骤3)的复合材料浸没在两倍体积的吡咯水溶液中，吡咯水溶液中吡咯单体的浓度为0.4mol/L；滴加氧化剂，氧化剂为氯化铁，氧化剂与吡咯单体的摩尔比为2:1，pH为1.5，37℃反应0.5h。反应完成后，用大量去离子水洗涤材料，冻干，环氧乙烷灭菌，即得聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料(PSP复合材料)，记为PSP2。
实施例3、本发明聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料的制备
1、阴离子水性聚氨酯乳液的制备
同实施例1。
2、SIS粉末的制备
同实施例1。
3、PSP复合材料的制备与成型
1)配制：将0.3g SIS粉末加入到10g固含量为21％的阴离子水性聚氨酯乳液中，室温下搅拌3h，得到聚氨酯/SIS溶胶；
2)成型：将所述溶胶倒入24孔板中，-40℃预冻后真空冻干成型。
3)交联：将所得材料浸泡于两倍材料体积的pH为7.4的2.5％(w/v)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶液中，室温下交联36h后用饱和食盐水洗三次，除去残留的EDC，得PU/SIS复合材料，记为PS。
4)将步骤3)的复合材料浸没在两倍体积的吡咯水溶液中，吡咯水溶液中吡咯单体的浓度为0.6mol/L；滴加氧化剂，氧化剂为氯化铁，氧化剂与吡咯单体的摩尔比为2:1，pH为1.5，37℃反应0.5h。反应完成后，用大量去离子水洗涤材料，冻干，环氧乙烷灭菌，即得聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料(PSP复合材料)，记为PSP3。
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明PSP复合材料的理化性能表征
一、傅里叶红外光谱表征
1、试验方法
采用傅里叶红外光谱仪对实施例1制得的PU/SIS复合材料(记为PS)冷冻干燥后进行傅里叶红外光谱分析，同时对实施例1～3制备得到的PSP1、PSP2和PSP3复合材料进行傅里叶红外光谱分析。扫描范围400cm-1-4500cm-1，测试方法：ATR模式。
2、试验结果
试验结果如图1所示。在FTIR曲线中，氨基甲酸酯基中N-H的伸缩振动峰可以在3316cm-1处观察到明显的吸收峰，2940cm-1可观察到一个伸缩振动峰是甲基C-H的特征峰，亚甲基的C-H收缩振动峰出现在2855cm-1处。所合成的聚氨酯(PU)中C-N的伸缩振动峰与PU中N-H的弯曲振动峰相遇，两个峰相叠加则在1539cm-1处出现一个明显的峰值。异佛尔酮二异氰酸酯中-NCO对应的吸收峰理论上应该出现在2240-2270cm-1处，FTIR谱图未出现，则说明-NCO在PU乳液的合成过程发生了反应，最终合成的PSP支架材料中已不存在该键。在脱细胞材料SIS中含有酰胺II键和C-N键，酰胺II键中N-H键弯曲振动峰与C-N键的伸缩振动峰相遇发生重叠，在1539cm-1处成峰。1034cm-1来自吡咯单元-C-H-的平面变形振动，在PSP1、PSP2和PSP3支架材料上可以明显观察到，在PS材料则未观察到峰值，说明本发明PSP复合材料制备成功。
二、本发明PSP复合材料的力学性能测试
1、试验方法
取相同大小的实施例1～3制备的复合材料进行拉伸强度测试。将PSP1、PSP2和PSP3制备成75×4×2mm大小的哑铃型样本。每组随机抽取5个样本采用万能力学测试系统检测不同组中的拉伸模量。实验环境为室温，拉伸速率为20mm/min，夹持长度为30mm。
2、试验结果
力学性能测试结果如表1和图2所示。由表1和图2可知：本发明PSP复合材料具有优良的力学性能，其拉伸弹性模量较高，可以满足心血管组织缺损修复材料对力学性能的要求。
表1.本发明PSP复合材料的力学性能测试结果
组别 拉伸弹性模量(KPa)
实施例1(PSP1) 211.41±9.77
实施例2(PSP2) 215.43±11.51
实施例3(PSP3) 219.81±15.05
三、本发明PSP复合材料的电传导性能测试
1、试验方法
取相同大小的实施例1～3制备的复合材料通过四探针方阻测试仪随机在材料的的不同位置检测其电阻率。将PSP1、PSP2和PSP3制备成厚度为300μm，直径为15mm的圆片，每组选取5个样本，利用四探针方阻测试仪，随机在不同材料的的不同位置选取10个检测点，以检测其电阻率，取其平均数。
2、试验结果
电传导性能测试结果如表2所示。由表2可知PSP复合材料的导电性能随着聚吡咯浓度的升高先呈增强趋势，在聚吡咯超过一定浓度时，PSP复合材料的导电性能反而减弱。正常心肌组织电导率在电导率从1.6×10-3S/cm到5×10-5S/cm，主要集中在10-4S/cm级别。因此，PSP1和PSP3的电导率与正常心脏组织更匹配。
表2.本发明PSP复合材料的导电性能测试结果
组别 电阻率(Ω·cm) 电导率(S/cm)
实施例1(PSP1) 1612.90±151.20 (6.20±1.40)×10-4
实施例2(PSP2) 52.35±13.07 (2.04±0.63)×10-2
实施例3(PSP3) 2028.39±102.45 (4.93±2.35)×10-4
四、本发明PSP复合材料的扫描电镜检测结构
1、试验方法
通过扫描电镜观察实施例1制备的PU/SIS复合材料以及实施例1～实施例3制备的PSP复合材料的微结构。分别将PU/SIS、PSP1、PSP2和PSP3复合材料切成厚度为300μm，直径为15mm的圆片状，真空冷冻干燥24h，电镀喷金(正面喷30s，两侧面喷15s)，在电镜下观察各材料表面结构。
2、试验结果
实施例1制备的PU/SIS复合材料以及实施例1～实施例3制备的PSP复合材料的微结构如图3(A～D)所示。扫描电子显微镜(SEM)下可见，尚未聚合PPy的PU/SIS复合材料(图3，A)，结构呈现为“大孔套小孔”的多孔、疏松状形貌，孔隙率比较高。对不同浓度的PPy与PU/SIS复合材料聚合反应后的PSP复合材料的微观形貌进行表征，可以观察到材料孔隙边缘黏附排列呈毛刺状的PPy(图3，B、C、D)，但支架材料依然保持“大孔套小孔”的形貌。PSP1复合材料上的PPy分布比PSP2和PSP3复合材料的更加均匀，没有聚集成团，依然保持各大小孔的通畅。PSP3复合材料表面分布不均，可见聚集的PPy堵塞PU/SIS复合材料表面孔洞，不利于利于诱导细胞和毛细血管的长入和细胞的增殖。
通过上述试验可知：PSP1和PSP3支架材料导电性能与正常心脏组织更匹配，但由于PSP1支架表面PPy分布更均匀，各孔畅通，更利于诱导细胞和毛细血管的长入和细胞的增殖，因此PSP1材料更适于作为心脏修复材料。
试验例2、本发明PSP复合材料的细胞相容性研究
1、试验方法
研究本发明PSP复合生物材料对L929细胞生长增殖的影响。采用实施例1制备的阴离子水性聚氨酯乳液(PU)作为对照组。
调整L929细胞的细胞浓度为2×104/ml，接种于96孔板中，每孔加入100μl细胞悬液。24h后，吸弃培养基，每孔加200μl实施例1制备的阴离子水性聚氨酯PU或PSP复合材料PSP1的浸提液，空白对照组为含10％血清的培养基，阳性对照组为含0.64％苯酚的完全培养基，隔天换液。第1天，第3天，第5天取5孔加入浓度为10％的CCK8溶液110μl，37℃孵育2小时后，终止培养，450nm波长测每孔吸光度，计算5孔均值，以时间为横轴，光吸收值为纵轴，绘制生长曲线，如图4所示。
2、试验结果
由图4可知，PSP复合材料及PU材料的细胞存活率均高于75％，且PSP复合材料促进L929细胞的生长增殖能力与空白对照组相当。
上述结果说明，本发明PSP复合材料对L929细胞生长增殖无影响，细胞相容性良好。
试验例3、本发明PSP复合材料的组织相容性研究
1、试验方法
取1cm×0.2cm×0.2cm大小实施例1制备的PSP复合材料PSP1植入雄性SD大鼠(250-270g)背部皮下，植入后于4，8，12周分别取材(n＝3)进行组织学观察，结果如图5所示。单纯SIS制备的多孔片状海绵易溶解于水和培养基中，在应用于软组织缺损修复材料时容易失去多孔海绵形态。
2、试验结果
由图5可知，PSP复合材料在第4，8，12周炎性反应较轻，材料周边微血管分布丰富。试验结果说明，本发明PSP复合材料的组织相容性好，免疫原性低。
试验例4、本发明PSP复合材料对动物体内右心室流出道修复效果的研究
1、试验方法
为了验证PSP复合材料在心血管组织中的修复效果，本部分实验以新西兰大白兔作为实验对象，并以临床中常用的国产佰仁思牛心包补片作为对照组，构建右心室流出道(RVOT)修补的动物模型(图6)验证实施例1制备的PSP复合材料PSP1。动物术后定期(4w、8w、12w，n＝3)行心电图及核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检测，对各组动物(牛心包组、PSP组、假手术sham组)在不同的时间点进行影像学数据采集，评估动物的心律及右心室功能变化；动物模型取材后，分别行组织HE染色、Masson's染色，评估支架材料中炎症反应、胶原纤维生成情况。
2、试验结果
通过如图6所示步骤，构建新西兰白兔RVOT修复动物模型，分别在术后第4w、8w、12w三个时间点采集心电图(图7A～C)。兔心率在190-240次/分，P波呈现钝圆形，QRS波主波向上且波群时限均小于0.1秒，心电轴无明显偏移，呈窦性心律，所有观察组均未采集到室早、右束支传导阻滞等明显的心律失常波形。
术后4w动物心脏MRI显示(图8)，sham组、牛心包组、PSP组的RVEF分别为45.34±1.99％、30.47±1.78％、31.09±0.51％；手术组右心室的射血分数明显降低，与假手术组(sham组)均有明显的统计学差异(p＜0.05)，牛心包组与PSP材料组相比无统计学差异(p＞0.05)；术后8w、12w MRI结果，sham组、牛心包组、PSP组的RVEF分别为45.77±2.12％、34.28±0.9％、33.98±1.06％，牛心包组、PSP组RVEF升高但依然明显低于sham组，有明显的统计学差异(p＜0.05)，牛心包组与PSP材料组相比无统计学差异(p＞0.05)。
如图9所示，在兔RVOT修补术后取材，所有手术组心脏表面与胸骨产生轻微粘连，手术缝合区域无明显水肿，无感染病灶，修复区域均未出现瘤样扩张。
如图10所示，兔RVOT修复术后4w，在组织修复区域无坏死现象，牛心包与PSP复合材料结构完整，均未看到材料发生降解，PSP复合材料附壁无血栓生成；在牛心包的两侧边缘位置弥散着炎性细胞浸润，PSP复合材料在各时间点无明显的炎性细胞浸润。说明与牛心包相比，本发明PSP复合材料具有更好的组织相容性。
组织再生过程中，首先有胶原的沉积，然后组织重塑过程中胶原纤维降解，开始出现正常的组织，如肌纤维。如图11所示，术后各时间点牛心包组布满胶原纤维(胶原纤维是胞外基质的一种蛋白结构，胶原纤维越多证明纤维化程度越高)，但无新生肌纤维(肌纤维主要是平滑肌细胞，是正常组织)，PSP复合材料上胶原沉积量明显低于牛心包组。说明：PSP复合材料显著降低再生区域纤维化程度。
如图12所示，对动物术后第12周不同组的取材标本，利用火焰原子吸收光谱法测定其中钙的含量，牛心包组标本中钙的含量为1636.33μg/g，PSP组标本中钙的含量为1310±18.25μg/g，PSP材料组的钙含量均明显低于牛心包组，有统计学差异(p＜0.01)。说明：本发明PSP复合材料有良好的抗钙化性能。
上述修复实验结果表明：本发明PSP复合材料具有优异的抗纤维化和抗钙化能力，更利于心室流出道的修复，对于心室流出道的修复效果显著优于牛心包补片。本发明PSP复合材料可作为心血管组织修复材料，克服现有技术中其他软组织修复材料作为心血管组织修复材料产生的纤维化和钙化问题。
综上，本发明PSP复合材料既具有良好的力学性能和电传导性能，能够与所修复组织的强度相匹配，满足电传导功能；又具有良好的生物相容性和组织相容性，其免疫原性低，且具有的三维多孔结构孔径均匀，孔洞间相互贯通，利于细胞增殖和血管长入；同时，具有良好的生物活性，可诱导和促进组织结构的再生和修复；最重要的是本发明PSP复合材料具有优异的抗纤维化和抗钙化能力，可作为心血管组织修复材料，克服其他软组织修复材料作为心血管组织修复材料产生的纤维化和钙化问题。本发明PSP复合材料修复效果显著优于现有技术，克服了现有心血管组织缺损修复材料只具有单一方面的性能以及应用受到限制等缺陷，具有良好的应用前景。

Claims (25)

1.一种抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：它是聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料聚合吡咯后而得；
所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料由聚氨酯乳液和小肠粘膜下层粉末为原料制备而得；
所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料聚合吡咯为将聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料浸没于吡咯溶液中氧化；所述吡咯溶液中吡咯单体的浓度为0.2mol/L。
2.根据权利要求1所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料与吡咯溶液的体积比为1：（1~10）。
3.根据权利要求2所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料与吡咯溶液的体积比为1：（2~5）。
4.根据权利要求3所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述氧化后还包括如下步骤：洗涤、冻干。
5.根据权利要求1所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述吡咯溶液为吡咯水溶液。
6.根据权利要求1所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述氧化时加入氧化剂；氧化剂与吡咯单体的摩尔比为（1~5）：1。
7.根据权利要求6所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述氧化剂与吡咯单体的摩尔比为2：1。
8.根据权利要求7所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述氧化剂为氯化铁。
9.根据权利要求8所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述氧化时pH为1~1.5；温度为室温。
10.根据权利要求1所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料的制备方法包括如下步骤：
(1) 将小肠粘膜下层粉末加入聚氨酯乳液中，得聚氨酯/小肠粘膜下层溶胶；
(2) 将溶胶冻干成型；
(3) 将步骤(2)成型后的材料浸泡于交联液中交联，即得。
11.根据权利要求10所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述聚氨酯乳液为水性聚氨酯乳液；
和/或，所述交联液为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液。
12.根据权利要求11所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述聚氨酯乳液为阴离子水性聚氨酯乳液；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的pH为7~7.5；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的浓度为1~5% w/v。
13.根据权利要求12所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述聚氨酯乳液为固含量为21%的阴离子水性聚氨酯乳液；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的pH为7.4；
和/或，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液的浓度为2.5% w/v。
14.根据权利要求10所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：
步骤(1)中，所述小肠粘膜下层粉末和聚氨酯乳液的质量比为（0.1~0.5）：（1~10）；
和/或，步骤(3)中，所述交联液的体积是步骤(2)成型后的材料体积的1~5倍；
和/或，步骤(3)中，所述交联为室温下交联24~48小时。
15.根据权利要求14所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：
步骤(1)中，所述小肠粘膜下层粉末和聚氨酯乳液的质量比为0.3：10；
和/或，步骤(3)中，所述交联液的体积是步骤(2)成型后的材料体积的2倍。
16.根据权利要求10所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述小肠粘膜下层粉末的制备方法包括如下步骤：
a. 刮除小肠的肌层和浆膜层；
b.漂洗干净后，浸入三氯甲烷-甲醇的混合液中浸泡；
c. 清洗干净后，再浸入胰蛋白酶液中浸泡；
d. 漂洗干净后，再浸入SDS水溶液中浸泡；
e. 清洗后冻干，得SIS粉末，在SIS粉末中加入含醋酸和胃蛋白酶的PBS溶液，搅拌，调节pH至中性，冻干，粉碎，即得。
17.根据权利要求16所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：
步骤b中，所述三氯甲烷-甲醇的混合液中，三氯甲烷和甲醇的体积比为1:1；
和/或，步骤b中，所述浸泡时间为4小时；
和/或，步骤c中，所述胰蛋白酶液的浓度为0.1~0.5%；
和/或，步骤c中，所述浸泡为0~4℃浸泡过夜；
和/或，步骤d中，所述SDS水溶液的浓度为0.1~1wt%；
和/或，步骤d中，所述浸泡时间为至少4小时；
和/或，步骤e中，所述冻干为-70℃下冻干；
和/或，步骤e中，所述PBS溶液中醋酸浓度为1~5%，胃蛋白酶浓度为0.1~1%。
18.根据权利要求17所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：
步骤c中，所述胰蛋白酶液的浓度为0.25%；
和/或，步骤d中，所述SDS水溶液的浓度为0.5 wt%；
和/或，步骤e中，所述PBS溶液中醋酸浓度为3%，胃蛋白酶浓度为0.1%。
19.根据权利要求10所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：所述聚氨酯乳液的制备方法包括如下步骤：
A. 预聚：将二异氰酸酯和聚四氢呋喃在催化量的催化剂作用下预聚，得预聚物；
B. 扩链：在预聚物中加入2,2-二羟甲基丁酸反应；
C.中和乳化：在步骤B的体系中加入三乙胺，搅拌后滴入丙酮水溶液中搅拌；
D.纯化：在50~60℃下旋蒸，透析，即得。
20.根据权利要求19所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：
步骤A中，所述二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯；
和/或，步骤A中，所述聚四氢呋喃为聚四氢呋喃1000；
和/或，步骤A中，所述催化剂为辛酸亚锡；
和/或，步骤A中，所述二异氰酸酯和聚四氢呋喃的摩尔比为（1~2）：（0.1~1）；
和/或，步骤B中，所述2,2-二羟甲基丁酸与步骤A中聚四氢呋喃的摩尔比为1：（1~5）；
和/或，步骤C中，所述三乙胺与步骤B中2,2-二羟甲基丁酸的摩尔比为（1~5）：1；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液与步骤A中二异氰酸酯的体积摩尔比为200~300ml：0.1mol；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液中丙酮和去离子水的体积比为1：（1~5）。
21.根据权利要求20所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料，其特征在于：
步骤A中，所述二异氰酸酯和聚四氢呋喃的摩尔比为1.45：0.5；
和/或，步骤B中，所述2,2-二羟甲基丁酸与步骤A中聚四氢呋喃的摩尔比为1：1；
和/或，步骤C中，所述三乙胺与步骤B中2,2-二羟甲基丁酸的摩尔比为1.5：1；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液与步骤A中二异氰酸酯的体积摩尔比为250ml：0.1mol；
和/或，步骤C中，所述丙酮水溶液中丙酮和去离子水的体积比为1：4。
22.一种权利要求1~21任一项所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
将小肠粘膜下层粉末和聚氨酯乳液交联后得到聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料，将聚氨酯/小肠粘膜下层复合材料浸没于吡咯溶液中氧化后而得。
23.权利要求1~21任一项所述的抗纤维化、抗钙化的聚氨酯/小肠粘膜下层/聚吡咯复合材料在制备抗纤维化、抗钙化的心血管组织缺损修复材料中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于：所述心血管组织缺损修复材料为心脏组织修复材料。
25.根据权利要求23所述的用途，其特征在于：所述心血管组织缺损修复材料为右心室流出道修复材料。
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