CN114376990A - 一种米非司酮胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种米非司酮胶囊及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114376990A
CN114376990A CN202210073280.3A CN202210073280A CN114376990A CN 114376990 A CN114376990 A CN 114376990A CN 202210073280 A CN202210073280 A CN 202210073280A CN 114376990 A CN114376990 A CN 114376990A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mifepristone
reaction
capsule
gelatin
solubilizer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210073280.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114376990B (zh
Inventor
邱文
吴法清
凌向平
姜海兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHENZHEN ZIFU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHENZHEN ZIFU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHENZHEN ZIFU PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHENZHEN ZIFU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN202210073280.3A priority Critical patent/CN114376990B/zh
Publication of CN114376990A publication Critical patent/CN114376990A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114376990B publication Critical patent/CN114376990B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2618—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen
    • C08G65/2621—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen containing amine groups
    • C08G65/2624—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing nitrogen containing amine groups containing aliphatic amine groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种米非司酮胶囊及其制备方法，其包括米非司酮，增溶剂，黏附剂，酸度调节剂，稀释剂。该米非司酮胶囊的制备方法为先将米非司酮粉碎，再将粉碎后的米非司酮与增溶剂混合，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；再将含有增溶剂的米非司酮混合物与黏附剂、酸度调节剂、稀释剂混合得到胶囊内容物；最后将胶囊内容物灌装进空胶囊得到米非司酮胶囊。本发明通过添加自制的增溶剂制得的米非司酮胶囊，在肠道具有很好的缓释效果，能显著提高生物利用度。

Description

一种米非司酮胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种米非司酮胶囊及其制备方法。
背景技术
米非司酮(mifepristone,MIF)是一种炔诺酮衍生物，其化学名称为11-β[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮，分子式为C29H35NO2，分子量为429.61。法国Rossel-Uclaf公司于1980年研制成功，是世界上第一个人工合成的抗孕激素药物。
MIF能够与孕激素受体竞争性结合(与子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强5倍)，从而抑制内源性或外源性的孕激素活性。MIF早期主要用于紧急避孕与药物流产(常与前列腺素药物配合使用)，现也广泛用于治疗宫外孕、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、绒毛膜癌、子宫内膜癌等症状，对子宫颈癌和卵巢癌的治疗中也有一定作用。此外，MIF也表现出抗糖皮质激素活性与抗雄性激素活性，因而也有使用MIF治疗库欣综合征的报道。
美国FDA于2000年批准米非司酮配伍米索前列醇用于终止妊娠。然而，米非司酮临床用药个体差异很大，究其原因，除个体吸收差异较大外，更重要的原因可能与米非司酮的水不溶性和溶解度pH依赖性有关。米非司酮在pH＝2～4内的溶解度突降，而人体空腹条件下胃内pH范围为1～3，肠道的pH范围为4～8，这将会导致空腹服用米非司酮在胃肠道已溶解但未完全吸收的药物迅速下行排至肠道，溶解度陡降而析晶，导致无法吸收；在人体饱腹条件下服用米非司酮，会导致米非司酮在胃中的溶解度降低，导致其在胃中吸收利用率降低，没有被完全吸收的米非司酮则会随着食物转移至肠道最后排除，以致于吸收率相比空腹时服用更低。
专利CN103505740A公开了一种米非司酮环糊精包合物，该包合物以β-环糊精为骨架包结米非司酮，其中β-环糊精与米非司酮的比例为(1～5):1。同时该发明公开了该包合物的制备方法，以及一种含该包合物的药物组合物。该专利所述药物组合物为固体制剂，包含所述非司酮环糊精包合物以及至少两种辅料。该专利主要解决的技术问题是米非司酮水溶性不好的问题，所制备的米非司酮环糊精包合物在水中的溶解度是纯米非司酮的近30倍，可以提高药物的吸收速度，使得药效提升。但是该发明存在的问题在于，纯米非司酮在强酸性的胃环境中溶解度本来就较高，在到达肠道后由于pH的升高而导致析晶，从而利用度降低，该发明虽然提高了米非司酮的溶解度，但是其在胃部溶解后，米非司酮与β-环糊精解离，溶解的米非司酮同样可能在肠道析出，导致利用度降低。
专利CN102048681B公开了一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法，该制剂包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮多单元系统，所述速释米非司酮系统占总重量百分比为10～80％，余量为缓释米非司酮多单元系统，其中缓释米非司酮多单元系统由微粉化米非司酮，增溶剂，pH调节剂，稀释剂，粘合剂，缓释材料，黏附材料组成。该发明的有益效果在于，可以延长制剂在胃部的滞留时间，使药物缓慢的释放，同时改善米非司酮制剂在胃部的溶解性能，提高生物利用度。但是该发明的问题在于，在该发明中，米非司酮的吸收部位在胃部，米非司酮对胃部具有较大的刺激性，可能会发生恶心呕吐等副作用，同时增大了胃部的负担，进食也会对药物吸收产生较大的影响，且延长胃部滞留之间毕竟有限，对提升米非司酮的吸收率也有限，在米非司酮进入肠道后同样可能因为析晶而导致利用度降低。
发明内容
有鉴于上述现有技术的缺陷，本发明提供一种米非司酮胶囊及其制备方法，胶囊内部的添加剂能延长药物在肠道的滞留时间，且改善米非司酮制剂在肠道的溶解性能，具有缓释效果，能显著提高生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种米非司酮胶囊，由空胶囊和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物包括米非司酮，增溶剂，黏附剂，酸度调节剂，稀释剂。
优选的，所述空胶囊为肠溶空胶囊。
现有技术中存在米非司酮在胃部溶解后，在肠道析晶导致药物利用度低，由于药品在胃部停留时间较短，同时药物释放过快会对胃部产生刺激而导致呕吐，肠溶胶囊在胃部不会被破坏，在肠道再释放内容物，可以有效减少对胃部的刺激，同时也克服了现有技术的问题。
优选的，所述胶囊内容物包括以下质量份的组分：0.5～5份米非司酮，5～20份增溶剂，1～20份黏附剂，1～20份酸度调节剂，20～70份稀释剂。
优选的，所述增溶剂为聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、多支链聚醚、明胶油酸钠其中一种或两种及两种以上的混合。
本发明的米非司酮主要是在肠道释放吸收，因此选用增溶剂来增加其在肠道的溶解度，提高生物利用度。聚氧乙烯单月桂酸山梨酯是一种常见的直链聚醚表面活性剂，其可以增加米非司酮的亲水性，从而促进米非司酮在体内的吸收，其原因在于，其可以通过胶束的作用增加米非司酮的溶解度，胶束是由聚氧乙烯单月桂酸山梨酯的亲油基团向内形成非极性区域，亲水基团向外，将米非司酮包裹在非极性区域，从而使溶解度增加；同时聚氧乙烯单月桂酸山梨酯具有一定溶解脂质的作用，可以溶解肠道粘膜的磷脂从而增加上皮细胞的通透性，降低肠粘膜内脂体的屏障作用，因此增加米非司酮通过被动扩散的吸收效率，通过以上两方面，促进了米非司酮在体内的吸收。
优选的，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
S1将二酚基丙烷、四亚乙基五胺混合，加热溶解，再加入甲醛反应，反应结束后再加入二甲苯反应，最后蒸出二甲苯，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入环氧丙烷，再加入氢氧化钾进行反应；反应结束后再加入环氧乙烷反应；加入乙酸水溶液终止反应，使用二氯甲烷萃取，干燥去除二氯甲烷得到多支链聚醚。
进一步优选的，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
S1将10～20g二酚基丙烷、10～20g四亚乙基五胺混合，加热至80～120℃使二酚基丙烷完全溶解与四亚乙基五胺中，再将反应体系温度降低至30～50℃，再加入5～15mL甲醛，在30～50℃下反应1～4h，反应结束后再加入15～30mL二甲苯，加热至90～110℃，反应3～7h，反应结束后在50～70℃旋蒸2～4h，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入400～500g环氧丙烷，再加入1～2g氢氧化钾，在氮气氛围、120～150℃、0.2～0.3MPa下反应2～4h；反应结束后再加入200～300g环氧乙烷，在氮气氛围、100～130℃、0.2～0.3MPa下反应2～4h；加入100～200mL 2～10wt％乙酸水溶液终止反应，再使用100～200mL二氯甲烷萃取1～2次，将萃取液在50～70℃真空烘箱中干燥24～36h得到多支链聚醚。
发明人发现，直链状的聚氧乙烯单月桂酸山梨酯对米非司酮的增溶效果有限，这是因为链状的疏油端对米非司酮结合能力不强，形成的胶束中对米非司酮的负载量有限，导致在保证胶囊中米非司酮有效量的情况下，需要添加大量的聚氧乙烯单月桂酸山梨酯才能保证其增容效果，但是聚氧乙烯单月桂酸山梨酯的临界聚集浓度较低，会形成非胶束的聚集体，造成浪费；同时因为其疏油端与米非司酮结合力较弱，且直链表面活性剂形成的胶束不稳定，在肠道中释放速度较快，导致人体对米非司酮的吸收利用率降低。
发明人以二酚基丙烷酚胺树脂作为骨架，制备了多支链聚醚，其具有浊点小、临界聚集浓度高、胶束尺寸大、溶药能力强、释药速度慢等特点，同时其无毒且生物相容性好，可以应用在药品领域。本发明制备的多支链聚醚引入了两个芳香环，可以自发组装形成囊泡结构，使多支链聚醚形成的胶束负载量显著增大，同时囊泡结构胶束内部具有相比聚氧乙烯单月桂酸山梨酯更强的疏水性，且多支链聚醚中的芳香环与米非司酮的芳香环同时具有π-π共轭作用与疏水作用力，两者协同作用使多支链聚醚胶束的载药量增大从而增容效果更好，对药物包封更加紧密而不易释放。由于其多支链的结构，使胶束表面的界面张力更小，胶束之间不易聚集也不易破坏，更加稳定；临界聚集浓度高决定了其添加量可以根据载药量改变，使其适用于不同载药量的情况。
优选的，所述明胶油酸钠的制备方法，包括以下步骤：
M1将油酸钠溶解在水中，加热搅拌，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺进行反应，得到活化油酸钠水溶液；
M2将明胶溶解在乙酸水溶液中得到活化明胶水溶液，将其与所述步骤M1制备的活化油酸钠水溶液混合反应，反应结束后加入乙醇沉淀得到浑浊液；
M3将所述步骤M3得到的浑浊液喷雾干燥得到明胶油酸钠。
进一步优选的，所述明胶油酸钠的制备方法，包括以下步骤：
M1将5～10g油酸钠溶解在50～100mL水中，加热至60～80℃，搅拌10～20min，再加入0.2～0.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和0.1～0.3g N-羟基丁二酰亚胺在60～80℃下搅拌反应10～20min得到活化油酸钠水溶液；
M2将2～5g明胶溶解在80～120mL 1～2wt％乙酸水溶液中，在60～80℃下搅拌反应10～20min得到活化明胶水溶液，将其与所述步骤M1制备的活化油酸钠水溶液混合，在20～40℃下搅拌反应10～20min，加入80～120mL乙醇沉淀得到浑浊液；
M3将所述步骤M3得到的浑浊液喷雾干燥得到明胶油酸钠，其中进口温度为120～160℃，出口温度为80～120℃，抽液速率为3～4mL/min，雾化空气流量为0.5～1m3/min。
最优选的，所述增溶剂为质量比为1～3：1～3的多支链聚醚和明胶油酸钠的混合。
为了进一步提高增溶剂的增溶效果以及稳定性，发明人制备的明胶油酸钠与多支链聚醚协同增效。明胶油酸钠是以明胶为亲水端、油酸的脂肪酸链为亲油端的高分子表面活性剂，明胶是一种蛋白质，油酸是常见的脂肪酸，因此由这两种原料制备的明胶油酸钠具有良好的生物相容性。将一定比例的明胶油酸钠与多支链聚醚混合作为增溶剂的优点在于有两个方面，一方面在于用以上两种高分子表面活性剂组成的胶束相比单一表面活性剂组成的胶束更加稳定，由于多支链聚醚的亲水端会与明胶氨基酸残基通过大量的氢键、分子间作用力发生结合，从而形成交联程度较高的三维结构，使得形成的胶束更加稳定，从而增容效果更好，而单独的多支链聚醚的支链端之间形成的氢键较少，不足以对抗空间位阻，从而支链之间无法进行交联，稳定性不如以上两种材料得到的胶束；
另一方面，由于明胶是一种蛋白质，在肠道会发生分解，会导致原有的胶束结构出现破坏，从而使胶束内部结合米非司酮相比多支链聚醚更易释放出来，可以通过控制明胶油酸钠与多支链聚醚的比例，来调控在人体肠道的释放速度，通过调控释放速度可以保证米非司酮在肠道不至于释放过快导致析晶，也不至于释放太慢导致吸收效率过低；同时明胶在胃部很稳定，就算胶囊在胃部被破坏导致内容物释放，也不会导致米非司酮在胃部释放，这样的好处在于解决了米非司酮在胃部溶解，在肠道析出导致利用度低的问题。
优选的，所述黏附剂为羧丙基甲基纤维素、魔芋粉、黄原胶其中一种。
黏附剂的作用在于，当胶囊在肠道裂解，黏附剂释放，增加消化液的黏度，使药物通过肠道的时间增加，延长肠道对药物的吸收时间，从而提高米非司酮的利用度。
优选的，所述酸度调节剂为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸其中一种。
酸度调节剂的用作在于，米非司酮在pH较低的条件下溶解性更好，通过加入酸度调节剂可以降低肠道局部的pH，提高米非司酮溶解度，提高肠道对米非司酮的吸收效率。
优选的，所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种。
稀释剂是内容物的主要成分，主要是减少药品对消化道的刺激，同时也有增加消化液黏度的作用。
本发明还公开了上述米非司酮胶囊的制备方法，包括以下步骤：
N1将米非司酮粉碎，再将粉碎后的米非司酮于增溶剂混合，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；
N2将所述步骤N1得到的含有增溶剂的米非司酮混合物与黏附剂、酸度调节剂、稀释剂混合得到胶囊内容物；
N3将所述步骤N2得到的胶囊内容物灌装进空胶囊得到米非司酮胶囊。
进一步优选的，上述米非司酮胶囊的制备方法，包括以下步骤，以重量份计：
N1将米非司酮粉碎至粒径90％以上在10μm以下，再将0.5～5份粉碎后的米非司酮与5～20份熔融的增溶剂混合，混合均匀后冷却固化，再进行粉碎过20～40目筛得到含有增溶剂的米非司酮混合物；
N2将所述步骤N1得到的含有增溶剂的米非司酮混合物与1～20份黏附剂、1～20份酸度调节剂、20～70份稀释剂混合得到胶囊内容物；
N3将所述步骤N2得到的胶囊内容物灌装进空胶囊得到米非司酮胶囊。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明制备的米非司酮胶囊在肠道释放吸收，减少了米非司酮对胃部的刺激，降低了恶心呕吐等不良反应的发生。
2、本发明制备的米非司酮胶囊避免了米非司酮在胃部溶解，在肠道析晶导致利用度低的问题。
3、本发明制备的增溶剂，不仅可以增加米非司酮在肠道的溶解性，还能控制米非司酮的释放速率，且能保证米非司酮在胃部不会提前释放，提高米非司酮的生物利用度。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例中部分物质和仪器的具体参数如下：
米非司酮，购自于浙江仙琚制药股份有限公司。
聚氧乙烯单月桂酸山梨酯，购自于江苏省海安石油化工厂。
枸橼酸，药用级，购自于南京化学试剂股份有限公司。
肠溶空胶囊，购自于睿诚康医药科技(陕西)有限公司。
明胶，药用级，购自于南京化学试剂股份有限公司。
实施例1
一种米非司酮胶囊的制备方法，包括以下步骤：
N1将米非司酮粉碎至粒径90％以上在10μm以下，再将2.5g粉碎后的米非司酮与15g熔融的增溶剂混合，混合均匀后冷却固化，再进行粉碎过40目筛得到含有增溶剂的米非司酮混合物；
N2将所述步骤N1得到的含有增溶剂的米非司酮混合物与15g黄原胶、10g枸橼酸、57.5g乳糖混合得到胶囊内容物；
N3将1g所述步骤N2得到的胶囊内容物灌装进肠溶空胶囊得到米非司酮胶囊。
所述增溶剂为聚氧乙烯单月桂酸山梨酯。
实施例2
一种米非司酮胶囊的制备方法，包括以下步骤：
N1将米非司酮粉碎至粒径90％以上在10μm以下，再将2.5g粉碎后的米非司酮与15g熔融的增溶剂混合，混合均匀后冷却固化，再进行粉碎过40目筛得到含有增溶剂的米非司酮混合物；
N2将所述步骤N1得到的含有增溶剂的米非司酮混合物与15g黄原胶、10g枸橼酸、57.5g乳糖混合得到胶囊内容物；
N3将1g所述步骤N2得到的胶囊内容物灌装进肠溶空胶囊得到米非司酮胶囊。
所述增溶剂为多支链聚醚。
所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
S1将10g二酚基丙烷、15g四亚乙基五胺混合，加热至100℃使二酚基丙烷完全溶解与四亚乙基五胺中，再将反应体系温度降低至40℃，再加入10mL甲醛，在40℃下反应3h，反应结束后再加入20mL二甲苯，加热至100℃，反应5h，反应结束后在60℃旋蒸3h，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入450g环氧丙烷，再加入1g氢氧化钾，在氮气氛围、130℃、0.2MPa下反应3h；反应结束后再加入240g环氧乙烷，在氮气氛围、120℃、0.2MPa下反应3h；加入100mL 10wt％乙酸水溶液终止反应，再使用100mL二氯甲烷萃取2次，将萃取液在60℃真空烘箱中干燥24h得到多支链聚醚。
实施例3
一种米非司酮胶囊的制备方法，包括以下步骤：
N1将米非司酮粉碎至粒径90％以上在10μm以下，再将2.5g粉碎后的米非司酮与15g熔融的增溶剂混合，混合均匀后冷却固化，再进行粉碎过40目筛得到含有增溶剂的米非司酮混合物；
N2将所述步骤N1得到的含有增溶剂的米非司酮混合物与15g黄原胶、10g枸橼酸、57.5g乳糖混合得到胶囊内容物；
N3将1g所述步骤N2得到的胶囊内容物灌装进肠溶空胶囊得到米非司酮胶囊。
所述增溶剂为明胶油酸钠。
所述明胶油酸钠的制备方法，包括以下步骤：
M1将6g油酸钠溶解在60mL水中，加热至70℃，搅拌10min，再加入0.3g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和0.18g N-羟基丁二酰亚胺在70℃下搅拌反应20min得到活化油酸钠水溶液；
M2将2g明胶溶解在100mL 1wt％乙酸水溶液中，在70℃下搅拌反应10min得到活化明胶水溶液，将其与所述步骤M1制备的活化油酸钠水溶液混合，在20℃下搅拌反应10min，加入100mL乙醇沉淀得到浑浊液；
M3将所述步骤M3得到的浑浊液喷雾干燥得到明胶油酸钠，其中进口温度为150℃，出口温度为85℃，抽液速率为4mL/min，雾化空气流量为0.6m3/min。
实施例4
一种米非司酮胶囊的制备方法，包括以下步骤：
N1将米非司酮粉碎至粒径90％以上在10μm以下，再将2.5g粉碎后的米非司酮与15g熔融的增溶剂混合，混合均匀后冷却固化，再进行粉碎过40目筛得到含有增溶剂的米非司酮混合物；
N2将所述步骤N1得到的含有增溶剂的米非司酮混合物与15g黄原胶、10g枸橼酸、57.5g乳糖混合得到胶囊内容物；
N3将1g所述步骤N2得到的胶囊内容物灌装进肠溶空胶囊得到米非司酮胶囊。
所述增溶剂为质量比为2.5：1的多支链聚醚与明胶油酸钠的混合。
所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
S1将10g二酚基丙烷、15g四亚乙基五胺混合，加热至100℃使二酚基丙烷完全溶解与四亚乙基五胺中，再将反应体系温度降低至40℃，再加入10mL甲醛，在40℃下反应3h，反应结束后再加入20mL二甲苯，加热至100℃，反应5h，反应结束后在60℃旋蒸3h，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入450g环氧丙烷，再加入1g氢氧化钾，在氮气氛围、130℃、0.2MPa下反应3h；反应结束后再加入240g环氧乙烷，在氮气氛围、120℃、0.2MPa下反应3h；加入100mL 10wt％乙酸水溶液终止反应，再使用100mL二氯甲烷萃取2次，将萃取液在60℃真空烘箱中干燥24h得到多支链聚醚。
所述明胶油酸钠的制备方法，包括以下步骤：
M1将6g油酸钠溶解在60mL水中，加热至70℃，搅拌10min，再加入0.3g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和0.18g N-羟基丁二酰亚胺在70℃下搅拌反应20min得到活化油酸钠水溶液；
M2将2g明胶溶解在100mL 1wt％乙酸水溶液中，在70℃下搅拌反应10min得到活化明胶水溶液，将其与所述步骤M1制备的活化油酸钠水溶液混合，在20℃下搅拌反应10min，加入100mL乙醇沉淀得到浑浊液；
M3将所述步骤M3得到的浑浊液喷雾干燥得到明胶油酸钠，其中进口温度为150℃，出口温度为85℃，抽液速率为4mL/min，雾化空气流量为0.6m3/min。
测试例1
溶解度测试：将实施例1～4的增溶剂溶解在0.2mol/L pH＝6.8的磷酸缓冲液中得到浓度为5wt％的增溶剂溶液，向10mL上述增溶剂水溶液中加入1g粒径90％以上在10μm以下的米非司酮粉末，以10mL 0.2mol/L pH＝6.8的磷酸缓冲液作为对照组，在37℃下震荡水浴72h，取样使用高效液相色谱法测定浓度，每个样品测定三次，结果取平均值。
高效液相色谱条件为：色谱柱：C18色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)；柱温：25℃；检测波长：304nm；流动相：体积比为75：25：0.05的甲醇、水、三乙胺混合溶液；进样量为20μL；使用外标法测定米非司酮浓度。
结果如表1所示：
表1溶解度测试结果
溶解度(μg/mL)
对照组 47
实施例1 1623
实施例2 3996
实施例3 2734
实施例4 4321
米非司酮在肠道溶解度过低是影响人体对其吸收的主要原因，增溶剂可以显著提升米非司酮的溶解度，溶解度越高，说明对应的增溶剂效果越好，故进行了上述溶解度测试。
通过分析表1的结果可知，增溶剂都可以极大的提高米非司酮的溶解度，其中实施例4的增容效果最好。其中原因在于，上述增溶剂均为表面活性剂，可以通过在溶液中形成内部疏水外部亲水的胶束，而疏水性的米非司酮可以被包裹在胶束中，从而使得各实施例的溶解度相比对照组显著提升；另一方面，由于胶束表面的增溶剂分子与游离的增溶剂分子处于一个动态平衡的过程，胶束内固定的米非司酮同样与溶液中游离的米非司酮分子在一个动态平衡的状态，实施例1中是较为常见的直连状表面活性剂，其疏水基团与米非司酮的疏水作用力有限，结合力以及载药量均低于实施例2使用的多支链聚醚，其疏水基团除了通过疏水作用力与米非司酮结合以外，还能通过芳香环与米非司酮的芳香环形成π-π共轭作用，提高了结合力和载药量，使得胶束中的米非司酮浓度更高，实施例3中的增溶剂为明胶油酸钠，由于明胶上有多个油酸的结合位点，因此疏水基团比实施例1中增溶剂的疏水基团多，同时明胶大分子形成的胶束比实施例1更加稳定，所以实施例3的增容效果高于实施例1；实施例4在实施例2的基础上添加了明胶油酸钠，两者协同形成的胶束更加稳定，可以形成载药量更大的胶束，因此其增溶效果最好。
测试例2
释放度测试：采用透析法模拟体外释药实验，分别将70mg实施例1～4含有增溶剂的米非司酮混合物(含米非司酮10mg)溶解分散在100mL人工模拟肠液中得到浓度为100μg/mL的米非司酮溶液，取3mL上述米非司酮溶液放入透析袋中，将透析袋浸入30mL释放介质中，在37℃，100rpm下，分别在浸泡0.5、1、2、3、4h时取2mL释放介质测量其米非司酮浓度n(μg/mL)，并补充新鲜释放介质，计算释放度。
释放度＝[300-(n×33)]/300×100％
上述人工模拟肠液为含0.1wt％胰酶的0.1mol/L pH＝6.8的磷酸缓冲液；释放介质为含3wt％十二烷基磺酸钠的人工模拟肠液。
结果如表2所示：
表2释放度测试结果
0.5h(％) 1h(％) 2h(％) 3h(％) 4h(％)
实施例1 73.3 87.7 92.1 93.6 94.5
实施例2 40.4 51.3 56.5 58.4 61.1
实施例3 50.1 72.4 80.2 90.4 96.5
实施例4 37.4 57.6 76.3 88.3 91.8
虽然增溶剂形成胶束可以提高米非司酮的溶解度，但是人体主要吸收利用的是游离的米非司酮，因此测定胶束的对米非司酮的释放度是很有意义的，不仅需要比较释放度的大小，还需要比较释放的快慢。
通过表2的结果可知，实施例4的释放效果是最好的，相比其他实施例来说，释放速度相对平滑，同时最终释放度也较高，从而提高生物利用度。其原因在于，如果胶束释放速度过快，会导致出现析晶，从而影响人体米非司酮的吸收，释放度太低，使得大部分米非司酮还在胶束之中，同样导致生物利用度降低，实施例4使用的增溶剂是多支链聚醚和明胶油酸钠，一方面，多支链聚醚能够显著提升胶束的载药量和与米非司酮的结合力，两种表面活性剂形成的胶束也更加稳定，另一方面明胶油酸钠在肠道会发生分解，导致胶束内米非司酮的释放，可以看到实施例1和实施例2很快就能达到释放平衡，而实施例3和实施例4随着明胶油酸钠的分解，释放速度相对平滑，有利于人体对米非司酮的吸收，还能避免发生析晶现象。
综上所述，本发明制备的米非司酮胶囊，以多支链聚醚和明胶油酸钠作为增容剂，形成的载药胶束更加稳定、载药量更大，且该载药胶束在人工模拟肠液中释放速度平滑，同时释放度较高，能够显著提高米非司酮的生物利用度。

Claims (10)

1.一种米非司酮胶囊，其特征在于：由空胶囊和胶囊内容物组成；所述胶囊内容物包括米非司酮，增溶剂，黏附剂，酸度调节剂，稀释剂。
2.如权利要求1所述的米非司酮胶囊，其特征在于：所述空胶囊为肠溶空胶囊。
3.如权利要求1所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述胶囊内容物包括以下质量份的组分：0.5～5份米非司酮，5～20份增溶剂，1～20份黏附剂，1～20份酸度调节剂，20～70份稀释剂。
4.如权利要求1～3任一项所述的米非司酮胶囊，其特征在于：所述增溶剂为聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、多支链聚醚、明胶油酸钠其中一种或两种及两种以上的混合。
5.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
S1将二酚基丙烷、四亚乙基五胺混合，加热溶解，再加入甲醛反应，反应结束后再加入二甲苯反应，最后蒸出二甲苯，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入环氧丙烷，再加入氢氧化钾进行反应；反应结束后再加入环氧乙烷反应；加入乙酸水溶液终止反应，使用二氯甲烷萃取，干燥去除二氯甲烷得到多支链聚醚。
6.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
S1将10～20g二酚基丙烷、10～20g四亚乙基五胺混合，加热至80～120℃使二酚基丙烷完全溶解与四亚乙基五胺中，再将反应体系温度降低至30～50℃，再加入5～15mL甲醛，在30～50℃下反应1～4h，反应结束后再加入15～30mL二甲苯，加热至90～110℃，反应3～7h，反应结束后在50～70℃旋蒸2～4h，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入400～500g环氧丙烷，再加入1～2g氢氧化钾，在氮气氛围、120～150℃、0.2～0.3MPa下反应2～4h；反应结束后再加入200～300g环氧乙烷，在氮气氛围、100～130℃、0.2～0.3MPa下反应2～4h；加入100～200mL 2～10wt％乙酸水溶液终止反应，再使用100～200mL二氯甲烷萃取1～2次，将萃取液在50～70℃真空烘箱中干燥24～36h得到多支链聚醚。
7.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述明胶油酸钠的制备方法，包括以下步骤：
M1将油酸钠溶解在水中，加热搅拌，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺进行反应，得到活化油酸钠水溶液；
M2将明胶溶解在乙酸水溶液中得到活化明胶水溶液，将其与所述步骤M1制备的活化油酸钠水溶液混合反应，反应结束后加入乙醇沉淀得到浑浊液；
M3将所述步骤M3得到的浑浊液喷雾干燥得到明胶油酸钠。
8.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述明胶油酸钠的制备方法，包括以下步骤：
M1将5～10g油酸钠溶解在50～100mL水中，加热至60～80℃，搅拌10～20min，再加入0.2～0.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和0.1～0.3g N-羟基丁二酰亚胺在60～80℃下搅拌反应10～20min得到活化油酸钠水溶液；
M2将2～5g明胶溶解在80～120mL 1～2wt％乙酸水溶液中，在60～80℃下搅拌反应10～20min得到活化明胶水溶液，将其与所述步骤M1制备的活化油酸钠水溶液混合，在20～40℃下搅拌反应10～20min，加入80～120mL乙醇沉淀得到浑浊液；
M3将所述步骤M3得到的浑浊液喷雾干燥得到明胶油酸钠，其中进口温度为120～160℃，出口温度为80～120℃，抽液速率为3～4mL/min，雾化空气流量为0.5～1m3/min。
9.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述增溶剂为质量比为1～3：1～3的多支链聚醚和明胶油酸钠的混合。
10.如权利要求1～9任一项所述的米非司酮胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
N1将米非司酮粉碎，再将粉碎后的米非司酮与增溶剂混合，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；
N2将所述步骤N1得到的含有增溶剂的米非司酮混合物与黏附剂、酸度调节剂、稀释剂混合得到胶囊内容物；
N3将所述步骤N2得到的胶囊内容物灌装进空胶囊得到米非司酮胶囊。
CN202210073280.3A 2022-01-21 2022-01-21 一种米非司酮胶囊及其制备方法 Active CN114376990B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210073280.3A CN114376990B (zh) 2022-01-21 2022-01-21 一种米非司酮胶囊及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210073280.3A CN114376990B (zh) 2022-01-21 2022-01-21 一种米非司酮胶囊及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114376990A true CN114376990A (zh) 2022-04-22
CN114376990B CN114376990B (zh) 2022-08-23

Family

ID=81203188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210073280.3A Active CN114376990B (zh) 2022-01-21 2022-01-21 一种米非司酮胶囊及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114376990B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1218665A (zh) * 1997-12-03 1999-06-09 上海市计划生育科学研究所 高效米非司酮制剂、其制备方法和用途
CN1500478A (zh) * 2002-11-14 2004-06-02 广州万方健医药有限公司 延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型及其应用
WO2005053612A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Shire Laboratories, Inc. Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds
CN102048681A (zh) * 2010-12-20 2011-05-11 广州共禾医药科技有限公司 一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法
CN105535979A (zh) * 2015-11-22 2016-05-04 李素华 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1218665A (zh) * 1997-12-03 1999-06-09 上海市计划生育科学研究所 高效米非司酮制剂、其制备方法和用途
CN1500478A (zh) * 2002-11-14 2004-06-02 广州万方健医药有限公司 延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型及其应用
WO2005053612A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Shire Laboratories, Inc. Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds
CN102048681A (zh) * 2010-12-20 2011-05-11 广州共禾医药科技有限公司 一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法
CN105535979A (zh) * 2015-11-22 2016-05-04 李素华 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114376990B (zh) 2022-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Trapani et al. Novel drug nanocarriers combining hydrophilic cyclodextrins and chitosan
KR20120011344A (ko) 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립구
CN104622817B (zh) 一种蛋白‑聚合物复合纳米载体及其制备方法
CN114245739A (zh) 大麻二酚口腔崩解片
Jătariu et al. Double crosslinked interpenetrated network in nanoparticle form for drug targeting—Preparation, characterization and biodistribution studies
CN100393782C (zh) 药物载体羧甲基壳聚糖纳米粒子及载药的/羧甲基壳聚糖纳米粒子的制备方法
CN114641317A (zh) 一种高生物利用度的7,8-二羟基黄酮复合纳米生物材料及其制备方法和用途
CN101130575B (zh) 带有水化层包衣的壳聚糖季铵盐纳米粒及其制备方法
CN114376990B (zh) 一种米非司酮胶囊及其制备方法
Lopez-Blanco et al. Polysaccharides meet dendrimers to fine-tune the stability and release properties of polyion complex micelles
CN107334734B (zh) 一种西罗莫司或其衍生物的眼用制剂
CN105837836A (zh) 一种酸敏感型双亲性硬脂酸酰胺化葡聚糖聚合物纳米胶束及其制备方法
Ruan et al. In vivo and in vitro comparison of three astilbin encapsulated zein nanoparticles with different outer shells
CN110393700A (zh) F3多肽导向的pamam为核心的肿瘤药物纳米载体的制备与应用
WO2018196819A1 (zh) 一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒及其制备方法
CN115737596B (zh) 一种共载姜黄素-白藜芦醇醇溶蛋白颗粒及制备方法
CN102120027A (zh) 环孢素a和两亲性壳聚糖衍生物的组合物及其制备方法
Palacio et al. Preparation and evaluation of PLGA-PEG/Gusperimus nanoparticles as a controlled delivery anti-inflammatory drug
Zhang et al. Development of carboxymethyl chitosan-coated zein/soy lecithin nanoparticles for the delivery of resveratrol
EP0843559A2 (en) Chitosan drug delivery system
WO2007129746A1 (ja) コレステロールアミン導入ポリ－γ－グルタミン酸誘導体
CN110496112A (zh) 网格蛋白修饰的纳米药物递送系统及其制备方法和用途
US11191728B2 (en) Method of preparing degradable and environment responsive composite microgels
CN114617849A (zh) 具有核壳结构的玉米醇溶蛋白复合纳米粒子及其制备方法
CN114668744A (zh) 一种靛玉红固体脂质纳米粒及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant