CN114340736A - E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或cxcr4趋化因子受体的半乳糖-连接的多聚体糖模拟物抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于治疗和/或预防与E‑选择蛋白、半乳凝素‑3和/或CXCR4趋化因子受体活性相关的至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法。例如，公开了E‑选择蛋白、半乳凝素‑3和/或CXCR4趋化因子受体的多聚体糖模拟物抑制剂以及它们的用于治疗和/或预防炎性疾病、纤维化和癌症的用途。
Description
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2019年04月24日提交的第62/838,206号美国临时申请，所述申请通过引用以其整体并入本文。
本文公开了用于治疗和/或预防与E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体活性相关的至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法。
许多癌症在其转移出原发位点之前是可治疗的。然而，一旦癌症扩散出原发位点，则治疗选择会受到限制，并且存活率统计量会显著下降。癌症一旦离开原发肿瘤部位后，骨骼是其经常浸润的部位。乳腺癌和前列腺癌是迁移至骨骼的癌症的实例。甚至在血流中出现的白血病细胞可以定位于骨髓。一旦癌症存在于骨骼中，其可以引起个体内的疼痛。此外，一旦癌细胞位于骨髓中，其还可以抵抗化疗。另外，如果受影响的具体骨骼在骨髓中产生血细胞，该个体可以产生各种与血细胞相关的病症。因此，期望防止癌细胞离开原发位点和/或防止癌细胞从血流溢出并浸润入其他组织。癌细胞在血流中的留滞使得这些细胞更易于受到治疗(例如化疗)。
一些癌症全部或部分地起源于骨骼。对于这类癌症，期望可将癌细胞从骨骼动员至血流和/或防止这些细胞(以及在血流中已经存在的任何癌细胞)定位于骨骼或以其他方式离开血流。癌细胞在血流中的留滞(或者癌细胞动员进入血流然后在其中留滞)使得细胞更易于受到治疗(例如化疗)。
造血干细胞(HSC)也位于骨髓中，并且是细胞疗法的材料的来源。HSC粘附于骨髓内的间质(stroma)，并且为了收获HSC，必须破坏这些粘附(adhesion)并且动员(mobilize)出骨髓。需要用于增加可用于收获的HSC数量的改进的试剂。这类HSC对于移植可以是有用的。
当组织被感染或受损时，炎症过程将白细胞和其它免疫系统组分引导至感染或损伤部位。在此过程中，白细胞在微生物的吞噬和消化中起重要作用。白细胞向受感染或受损组织的募集对于建立有效的免疫防御至关重要。
选择蛋白是一组结构相似的细胞表面受体，其对于介导白细胞与内皮细胞的结合是重要的。这些蛋白质是1型膜蛋白，并由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数目的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区域和细胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择蛋白的凝集素结构域与各种碳水化合物配体的接触来介导的。
有三种已知的选择蛋白：E-选择蛋白，P-选择蛋白和L-选择蛋白。E-选择蛋白存在于活化的内皮细胞的表面，其排列在毛细血管的内壁上。E-选择蛋白结合碳水化合物唾液酸化的-Lewisx(sLex)，其在某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上以糖蛋白或糖脂形式存在，并帮助这些细胞粘附在周围组织被感染或受损的区域中的毛细血管壁上；E-选择蛋白也与在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化的-Lewisa(sLea)结合。P-选择蛋白在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别sLex和sLea，但也包含与硫酸化的酪氨酸相互作用的第二位点。当毛细血管附近的组织被感染或受损时，通常E-选择蛋白和P-选择蛋白的表达增加。L-选择蛋白在白细胞上表达。选择蛋白-介导的细胞间粘附是选择蛋白-介导的功能的一个实例。
虽然选择蛋白介导的细胞粘附是抵御感染和破坏外来物质所必需的，但是存在这样的细胞粘附是不希望的或过度的情况，这导致组织损伤而不是修复。例如，许多病理(例如自身免疫和炎性疾病、休克和再灌注损伤)涉及白细胞的异常粘附。这种异常的细胞粘附也可能在移植和移植物排斥中起作用。此外，一些循环癌细胞似乎利用炎性机制以结合活化的内皮并转移。在这种情况下，可能需要调节选择蛋白介导的细胞间粘附。
E-选择蛋白抑制剂是本领域已知的。一些E-选择蛋白抑制剂仅对于E-选择蛋白有特异性。其他的E-选择蛋白抑制剂具有不仅抑制E-选择蛋白还另外抑制P-选择蛋白或L-选择蛋白或者抑制P-选择蛋白和L-选择蛋白两者的能力。第7,060,685号美国专利；第US–2007–0054870号美国申请公布文本；第US–2008–0161546号美国申请公布文本；以及任何这些专利或公开的申请中引用的参考文献公开了E-选择蛋白抑制剂的实例(对于E-选择蛋白或其他物质有特异性)。这些实例为有机小分子。其他已知的E-选择蛋白抑制剂是基于氨基酸的，例如抗体。例如，人源化的单克隆抗体CDP850是E-选择蛋白抑制剂。
半乳凝素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质(Barondes,S.H.,Cooper,D.N.W.,Gitt,M.A.,and Leffler,H.(1994).Galectins.Structure and functionof a large family of animal lectins.J.Biol.Chem.269：20807-20810；Leffler,H.,Carlsson,S.,Hedlund,M.,Qian,Y.and Poirier,F.(2004)Introduction togalectins.Glycoconj.J.19：433-440)。半乳凝素亚基可以在单一肽链内含有一个或两个CRD。单-CRD半乳凝素可以作为单体或二聚体存在于脊椎动物中。半乳凝素-3在溶液中是单体，但是在与配体相遇时可以聚集并变成多聚体。半乳凝素被合成为胞质蛋白。证据表明半乳凝素在炎症、纤维化、癌症和其它病症中起作用(参见例如US专利第7,638,623号)。
半乳凝素-3的促炎作用通过其在炎性部位的细胞中的诱导、对免疫细胞的作用以及动物模型中显示的炎症反应的降低来指示。炎症是机体对入侵有机体和组织损伤的保护性反应。然而，如果失衡，它经常也是破坏性的，并且在许多疾病中作为病理的一部分发生。因此，对半乳凝素-3介导的炎症的药理学调节具有极大的医学兴趣。
免疫组织化学研究显示某些半乳凝素在癌症中的表达改变。半乳凝素-3在癌症中的作用的直接证据来自小鼠模型。在成对的肿瘤细胞系中(半乳凝素-3的表达降低或增加)，诱导半乳凝素-3产生更多的肿瘤和转移，抑制半乳凝素-3产生更少的肿瘤和转移。已经提出半乳凝素-3通过抗凋亡来增强肿瘤生长，促进血管生成或通过影响细胞粘附来促进转移。
已经鉴定了半乳凝素-3的天然调节剂和合成调节剂。但是，已被鉴定为半乳凝素-3配体的天然化合物不适合用作药物组合物中的活性成分，因为据报道它们对半乳凝素类和半乳凝素-3具有低活性和特异性。作为天然产物，它们难以生产为具有良好特征的药物，并且易于在胃中发生酸性水解和酶促降解。另外，先前鉴定的天然的半乳凝素-3调节剂是大的且本质上是亲水的，并且在口服给药后不容易从胃肠道中吸收。
CXCR4是由骨髓中的单核细胞和祖细胞表达的G蛋白偶联受体。CXCR4的配体、基质衍生因子-1(SDF-1)，是在成骨细胞和血管生态位中大量表达的分泌的或膜结合的蛋白质。SDF-1/CXCR4信号传导诱导细胞的定向迁移并且涉及大量的生理过程，包括炎症、癌症、干细胞迁移、HIV和细胞迁移。(Cheng et al.,Prog.Mol Biol Transl Sci.,111：243-264,2012.)
CXCR4趋化因子受体抑制剂是本领域已知的。这类抑制剂通常会阻止SDF-1与CXCR4受体的结合。CXCR4趋化因子受体抑制剂的实例为AMD-3100(Hendrix等人,Antimicrob.Agents Chemother.44：1667–1673,2000)；ALX40-4C(Doranz等人,AIDSResearch and Human Retroviruses 17：475–486,2001)；以及T134(Arakaki等人,J.Virol.73：1719–1723,1999)。这些实例包括小的有机分子和基于氨基酸的分子，例如T22肽。AMD-3100是双四氮杂环十四烷(bicyclam)。两个四氮杂环十四烷(cyclam)环中的每一个经由亚甲基与同一个苯基环相连(每个四氮杂环十四烷环位于另一个四氮杂环十四烷环的对位)。
因此，本领域需要E-选择蛋白、半乳凝素-3或CXCR4趋化因子受体活性的抑制剂，或它们的组合，以及开发使用此类化合物的方法。本公开可以满足这些需求中的一个或多个和/或可以提供其它优点。例如，本公开的化合物可以是高效的E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体拮抗剂。
公开了用于治疗和/或预防(即，降低发生或再发生的可能性)至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法，其中抑制E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体与一个或多个配体的结合可能起作用。本文公开的化合物是E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体的多聚体糖模拟物调节剂。
公开了通式(I)的多聚体糖模拟物抑制剂：
通式(I)的前药和前述任一者的药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、L和m如本文所定义。
如本文所用，“通式(I)化合物”包括通式(I)的多聚体糖模拟物抑制剂、通式(I)的多聚体糖模拟物抑制剂的药学上可接受的盐、通式(I)的多聚体糖模拟物抑制剂的前药和通式(I)的多聚体糖模拟物抑制剂的前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了包含至少一种通式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中E-选择蛋白、半乳凝素-3、CXCR4趋化因子受体和介导的功能或其任何组合的抑制是有用的，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，所公开的实施方案可以在无需这些细节的情况下实施。在其它情况中，未显示出或详细描述已熟知的结构，以避免对实施方案的不必要的不清楚描述。在参考以下详细描述和附图后，这些和其它实施方案将变得显而易见。
附图的简要说明
图1为例示化合物11的预示性合成的图。
图2为例示化合物14的预示性合成的图。
图3为例示多聚体化合物21和22的预示性合成的图。
图4为例示多聚体化合物36和37的预示性合成的图。
图5为例示多聚体化合物44、45和46的预示性合成的图。
图6为例示多聚体化合物55和56的预示性合成的图。
图7为例示化合物60的预示性合成的图。
图8为例示化合物65的预示性合成的图。
图9为例示多聚体化合物66、67和68的预示性合成的图。
图10为例示多聚体化合物72和73的预示性合成的图。
图11为例示多聚体化合物76、77和78的预示性合成的图。
图12为例示多聚体化合物86和87的预示性合成的图。
图13为例示多聚体化合物95的预示性合成的图。
图14为例示多聚体化合物146的预示性合成的图。
图15为例示多聚体化合物197的预示性合成的图。
图16为例示化合物205的合成的图。
图17为例示多聚体化合物206的合成的图。
图18为例示化合物214的合成的图。
图19为例示多聚体化合物218、219和220的合成的图。
图20为例示多聚体化合物224的合成的图。
图21为例示化合物237的预示性合成的图。
图22为例示化合物241的预示性合成的图。
图23为例示化合物245的预示性合成的图。
图24为例示多聚体化合物257的预示性合成的图。
图25为例示多聚体化合物261、262和263的预示性合成的图。
图26为例示多聚体化合物274、275和276的预示性合成的图。
图27为例示化合物291的预示性合成的图。
图28为例示多聚体化合物294和295的预示性合成的图。
图29为例示多聚体化合物305、306和307的预示性合成的图。
图30为例示化合物316的合成的图。
图31为例示化合物318的合成的图。
图32为例示化合物145的合成的图。
图33为例示化合物332的合成的图。
本文公开了多聚体糖模拟物拮抗剂、包含该多聚体糖模拟物拮抗剂的药物组合物以及使用其抑制E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体介导的功能的方法。本公开的化合物和组合物可用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况，该疾病、病症和/或病况可通过抑制E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体与一个或多个配体的结合来治疗。
本公开的化合物可以具有至少一种改进的物理化学、药理学和/或药代动力学性质。
在一些实施方案中，提供了通式(I)的多聚体糖模拟物拮抗剂：
通式(I)的前药和前述任一者的药学上可接受的盐，
其中
每个R1可以相同或不同，并独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、
其中每个n可以相同或不同，并独立地选自0至2的整数，每个R6可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基和–C(＝O)R7基团，以及每个R7可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；
每个R2可以相同或不同，并独立地选自H、非糖模拟物部分和连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自半乳凝素-3抑制剂、CXCR4趋化因子受体抑制剂、聚乙二醇、噻唑基、色烯基、C1-8烷基、R8、C6-18芳基-R8、C1-12杂芳基-R8、
其中每个Y1可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团，其中每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-12烷基基团和被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-12烯基基团，其中每个Q可以相同或不同，并独立地选自H和药学上可接受的阳离子；
每个R3可以相同或不同，并独立地选自–CN、–CH2CN和–C(＝O)Y2基团，其中每个Y2可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OZ1、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NZ1Z2基团，其中每个Z1和Z2可以相同或不同，并独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基和C7-12芳基烷基基团，其中Z1和Z2可以与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；
每个R4可以相同或不同，并独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C4-16环烷基烷基和C6-18芳基基团；
每个R5可以相同或不同，并独立地选自–CN、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团；
每个X可以相同或不同，并独立地选自–O–和–N(R9)–，其中每个R9可以相同或不同，并独立地选自H、C1–8烷基、C2–8烯基、C2–8炔基、C1–8卤代烷基、C2–8卤代烯基和C2–8卤代炔基基团；
m选自2至256的整数；以及
L独立地选自连接子基团。
在一些实施方案中，至少一个R1选自H、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R1选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R1为H。在一些实施方案中，至少一个R1选自C1-6烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R1选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R1选自甲基和乙基。在一些实施方案中，至少一个R1为甲基。在一些实施方案中，至少一个R1为乙基。
在一些实施方案中，至少一个R1选自
在一些实施方案中，至少一个R1选自
在一些实施方案中，至少一个R1选自
在一些实施方案中，至少一个R6选自H、C1-8烷基和–C(＝O)R7基团。在一些实施方案中，至少一个R6选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R6选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R6为H。
在一些实施方案中，至少一个R7选自H、C1-8烷基、C6-18芳基基团和C1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，至少一个R7选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R7选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R7选自甲基和乙基。在一些实施方案中，至少一个R7为H。在一些实施方案中，至少一个R7为甲基。在一些实施方案中，至少一个R7为乙基。
在一些实施方案中，至少一个R7选自
在一些实施方案中，至少一个R1为
在一些实施方案中，至少一个R1为
在一些实施方案中，至少一个R1为
在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自H、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自甲基和乙基。
在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R1可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R6可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基和–C(＝O)R7基团。在一些实施方案中，每个R6可以相同或不同，并独立地选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R6可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基基团。
在一些实施方案中，每个R7可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C6-18芳基基团和C1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，每个R7可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R7可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R7可以相同或不同，并独立地选自甲基和乙基。
在一些实施方案中，每个R7可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R1相同并选自H、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R1相同并选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R1为H。在一些实施方案中，每个R1相同并选自C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个R1相同并选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R1相同并选自甲基和乙基。在一些实施方案中，每个R1为甲基。在一些实施方案中，每个R1为乙基。
在一些实施方案中，每个R1相同并选自
在一些实施方案中，每个R1相同并选自
在一些实施方案中，每个R1相同并选自
在一些实施方案中，每个R6相同并选自H、C1-8烷基和–C(＝O)R7基团。在一些实施方案中，每个R6相同并选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R6相同并选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R6为H。
在一些实施方案中，每个R7相同并选自H、C1-8烷基、C6-18芳基基团和C1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，每个R7相同并选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R7相同并选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R7相同并选自甲基和乙基。在一些实施方案中，每个R7为H。在一些实施方案中，每个R7为甲基。在一些实施方案中，每个R7为乙基。
在一些实施方案中，每个R7相同并选自
在一些实施方案中，每个R1为
在一些实施方案中，每个R1为
在一些实施方案中，每个R1为
在一些实施方案中，至少一个R2为H。在一些实施方案中，每个R2为H。
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2为
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2为
在一些实施方案中，至少一个R2选自
在一些实施方案中，至少一个R2为
在一些实施方案中，至少一个Y1选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，至少一个Y1为甲基。
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个Y1可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基基团。
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2为
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2为
在一些实施方案中，每个R2相同并选自
在一些实施方案中，每个R2为
在一些实施方案中，每个Y1相同并选自C1-4烷基基团。
在一些实施方案中，每个Y1为甲基。
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
其中每个T可以相同或不同，并独立地选自–O–和–S–，以及每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基、C7-19芳基烷氧基、C2-14杂芳基烷基、C2-14杂芳基烷氧基和–NHC(＝O)Y3基团，其中每个Y3可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基、C2-12杂环基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团。
在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
在一些实施方案中，至少一个T为–O–。在一些实施方案中，至少一个T为–S–。
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂相同并选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂相同并选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂相同并选自
在一些实施方案中，每个T为–O–。在一些实施方案中，每个T为–S–。
在一些实施方案中，每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷氧基、C2-14杂芳基烷基、C2-14杂芳基烷氧基和–NHC(＝O)Y3基团，其中每个Y3可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基和C6-18芳基基团。在一些实施方案中，每个Y3选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个Y3选自C6-18芳基基团。
在一些实施方案中，每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基基团。在一些实施方案中，每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自C1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷氧基基团。在一些实施方案中，每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自C2-14杂芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自C2-14杂芳基烷氧基基团。在一些实施方案中，每个R10和每个R11可以相同或不同，并独立地选自–NHC(＝O)Y3基团，其中每个Y3可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基和C6-18芳基基团。
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11选自
其中每个p可以相同或不同，并独立地选自0至5的整数，每个q可以相同或不同，并独立地选自0至4的整数，每个s可以相同或不同，并独立地选自0至2的整数，其中每个R12可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、-OH、-OY4、–OC(＝O)Y4、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中每个Y4可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团。
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11选自
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11选自
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11选自
在一些实施方案中，至少一个R10和至少一个R11独立地选自
在一些实施方案中，至少一个R10和至少一个R11独立地选自
在一些实施方案中，至少一个R10和至少一个R11独立地选自
在一些实施方案中，至少一个R10和至少一个R11独立地选自
在一些实施方案中，每个R10或每个R11独立地选自
在一些实施方案中，每个R10或每个R11独立地选自
在一些实施方案中，每个R10或每个R11独立地选自
在一些实施方案中，每个R10或每个R11独立地选自
在一些实施方案中，每个R10相同或每个R11相同并选自
基团。
在一些实施方案中，每个R10相同或每个R11相同并选自
在一些实施方案中，每个R10相同或每个R11相同并选自
在一些实施方案中，每个R10相同或每个R11相同并选自
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11为
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11为
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11为
在一些实施方案中，至少一个R10或至少一个R11为
在一些实施方案中，每个R10或每个R11为
在一些实施方案中，每个R10或每个R11为
在一些实施方案中，每个R10或每个R11为
在一些实施方案中，每个R10和R11为
在一些实施方案中，每个R10和每个R11为
在一些实施方案中，每个R10和每个R11为
在一些实施方案中，每个R10和每个R11为
在一些实施方案中，每个R10和R11为
在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂为
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂为
在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
其中
每个W1可以相同或不同，并独立地选自–O–、–S–、–C–和–N(R15)–，其中每个R15可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团；
每个W2可以相同或不同，并独立地选自H、卤素和–OZ3基团，其中每个Z3可以相同或不同，并独立地选自H和C1-8烷基基团；
每个R16可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4、–C(＝O)NZ4Z5和–SO2Z4基团，其中Z4和Z5中的每一个可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团，或者Z4和Z5与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；
每个R17可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中所述C6-18芳基和C1-13杂芳基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自R18、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、–C(＝O)OZ6和–C(＝O)NZ6Z7基团，其中每个R18可以相同或不同，并独立地选自被一个或多个独立地选自卤素、C1-8烷基、–OZ8、–C(＝O)OZ8和–C(＝O)NZ8Z9基团的基团任选地取代的C6-18芳基基团，其中每个Z6、每个Z7、每个Z8和每个Z9可以相同或不同，并独立地选自H和C1-8烷基基团，或者Z6和Z7与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环，和/或Z8和Z9与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；和
其中Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的每一个被一个或多个独立地选自卤素和–OR19基团的基团任选地取代，其中R19独立地选自H和C1-8烷基基团。
在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂相同并选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂相同并选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂相同并选自
在一些实施方案中，每个W2可以相同或不同，并独立地选自–C–、–O–、–S–和–N(R15)–，其中每个R15可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个W2相同并选自–C–、–O–、–S–和–N(R15)–，其中每个R15选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个W2为–C–。在一些实施方案中，每个W2为–O–。在一些实施方案中，每个W2为–S–。在一些实施方案中，每个W2为–N(R15)–。在一些实施方案中，每个R15可以相同或不同，并独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R15相同并选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R15为H。在一些实施方案中，每个R15可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R15相同并选自C1-4烷基基团。
在一些实施方案中，每个W1为H。在一些实施方案中，每个W1可以相同或不同，并独立地选自卤素基团。在一些实施方案中，每个W1相同并选自卤素基团。在一些实施方案中，每个W1为氟。在一些实施方案中，每个W1可以相同或不同，并独立地选自–OZ3基团。在一些实施方案中，每个W1相同并选自–OZ3基团。在一些实施方案中，每个Z3可以相同或不同，并独立地选自H和C1-4烷基基团。
在一些实施方案中，每个Z3相同并选自H和C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个W1为–OH。在一些实施方案中，每个W1为–OMe。
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C4-16环烷基烷基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C1-8烷基、C4-16环烷基烷基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4、–C(＝O)NZ4Z5和–SO2Z4基团的基团任选地取代，其中Z4和Z5中的每一个可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团，或者Z4和Z5与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环。在一些实施方案中，每个R16相同并选自H、C1-8烷基、C4-16环烷基烷基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C1-8烷基、C4-16环烷基烷基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4、–C(＝O)NZ4Z5和–SO2Z4基团的基团任选地取代。
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基和C4-16环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自H、C1-8烷基和C4-16环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自H、C1-4烷基和C4-8环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16为H。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自甲基、乙基、丙基和丁基基团。在一些实施方案中，每个R16为甲基。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C4-16环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C4-8环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自环己基甲基和环丙基甲基。在一些实施方案中，每个R16为环丙基甲基。
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团的基团取代。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团的基团取代。
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-19芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-15芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-11芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C2-14杂芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C2-14杂芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C4-14杂芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C2-10杂芳基烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C4-10杂芳基烷基基团。
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-11芳基烷基基团，其中所述C7-11芳基烷基基团为未取代的。
在一些实施方案中，至少一个R16选自
在一些实施方案中，每个R16选自
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团被一个或多个独立地选自卤素基团的基团取代。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团被一个或多个独立地选自卤素基团的基团取代。在一些实施方案中，所述卤素基团独立地选自氟和氯。在一些实施方案中，至少一个卤素基团为氟。在一些实施方案中，至少一个卤素基团为氯。
在一些实施方案中，至少一个R16选自
在一些实施方案中，每个R16选自
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基和C6-18芳基基团的基团取代。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基和C6-18芳基基团的基团取代。在一些实施方案中，至少一个R16为苄基，其中所述苄基被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基和C6-18芳基基团的基团取代。在一些实施方案中，每个R16为苄基，其中所述苄基被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基和C6-18芳基基团的基团取代。
在一些实施方案中，至少一个R16选自
在一些实施方案中，每个R16选自
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团被一个或多个独立地选自–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团的基团取代，其中Z4独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C7-19芳基烷基基团，其中所述C7-19芳基烷基基团被一个或多个独立地选自–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团的基团取代，其中Z4独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R16为苄基，其中所述苄基被一个或多个独立地选自–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团的基团取代。在一些实施方案中，每个R16为苄基，其中所述苄基被一个或多个独立地选自–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团的基团取代。在一些实施方案中，每个Z4可以相同或不同，并独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个Z4相同并选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个Z4为H。在一些实施方案中，每个Z4相同并选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个Z4为甲基。在一些实施方案中，每个Z4相同并选自C1-4卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个Z4为–CF3。
在一些实施方案中，至少一个R16选自
在一些实施方案中，每个R16选自
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C2-14杂芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C2-14杂芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C2-10杂芳基烷基基团，其中所述C2-10杂芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C4-14杂芳基烷基基团，其中所述C4-14杂芳基烷基基团为未取代的。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C4-10杂芳基烷基基团，其中所述C4-10杂芳基烷基基团为未取代的。
在一些实施方案中，每个R16可以相同或不同，并独立地选自C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团，其中Z4独立地选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R16相同并选自C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4和–SO2Z4基团，其中Z4独立地选自H和C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个Z4可以相同或不同，并独立地选自H和甲基。在一些实施方案中，每个Z4相同并选自H和甲基。在一些实施方案中，每个Z4为H。在一些实施方案中，每个Z4为甲基。
在一些实施方案中，至少一个R16选自
在一些实施方案中，每个R16选自
在一些实施方案中，每个R17可以相同或不同，并独立地选自C1-13杂芳基基团，其被一个或多个独立地选自R18、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、–C(＝O)OZ6和–C(＝O)NZ6Z7基团的基团任选地取代。在一些实施方案中，每个R17相同并选自C1-13杂芳基基团，其被一个或多个独立地选自R18、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、–C(＝O)OZ6和–C(＝O)NZ6Z7基团的基团任选地取代。在一些实施方案中，每个R17可以相同或不同，并独立地选自被一个或多个独立地选自R18、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、–C(＝O)OZ6和–C(＝O)NZ6Z7基团的基团取代的C1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，每个R17相同并选自被一个或多个独立地选自R18、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、–C(＝O)OZ6和–C(＝O)NZ6Z7基团的基团取代的C1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，每个R17相同并选自C2-6杂芳基基团。在一些实施方案中，每个R17相同并选自C2-4杂芳基基团。
在一些实施方案中，每个R17可以相同或不同，并独立地选自C1-13杂芳基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自R18。在一些实施方案中，每个R17相同并选自C1-13杂芳基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自R18。在一些实施方案中，每个R17相同并选自C2-4杂芳基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自R18。在一些实施方案中，每个R17可以相同或不同，并独立地选自C1-13杂芳基基团被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自R18。在一些实施方案中，每个R17相同并选自C1-13杂芳基基团被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自R18。在一些实施方案中，每个R17相同并选自C2-4杂芳基基团被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自R18。
在一些实施方案中，每个R18可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基基团，其被一个或多个独立地选自卤素基团的基团任选地取代。在一些实施方案中，每个R18相同并选自C6-18芳基基团，其被一个或多个独立地选自卤素基团的基团任选地取代。在一些实施方案中，每个R18可以相同或不同，并独立地选自被一个或多个独立地选自卤素基团的基团任选地取代的苯基。在一些实施方案中，每个R18相同并选自被一个或多个独立地选自卤素基团的基团任选地取代的苯基。在一些实施方案中，每个R18可以相同或不同，并独立地选自被一个或多个独立地选自卤素基团的基团取代的C6-18芳基基团。在一些实施方案中，每个R18相同并选自被一个或多个独立地选自卤素基团的基团取代的C6-18芳基基团。在一些实施方案中，每个R18可以相同或不同，并独立地选自被一个或多个独立地选自卤素基团的基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个R18相同并选自被一个或多个独立地选自卤素基团的基团取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个卤素基团为氟。
在一些实施方案中，至少一个R17选自
在一些实施方案中，每个R17选自
在一些实施方案中，至少一个R17为
在一些实施方案中，每个R17为
在一些实施方案中，至少一个R17为
在一些实施方案中，每个R17为
在一些实施方案中，至少一个R17为
在一些实施方案中，每个R17为
在一些实施方案中，至少一个R17为
在一些实施方案中，每个R17为
在一些实施方案中，Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的每一个为未取代的。在一些实施方案中，Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的至少一个为取代的。在一些实施方案中，Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的至少一个被一个或多个独立地选自卤素和–OR19基团的基团取代。在一些实施方案中，Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的至少一个被一个或多个独立地选自卤素基团的基团取代。在一些实施方案中，Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的至少一个被一个或多个独立地选自–OR19基团的基团取代。在一些实施方案中，至少一个R19为H。在一些实施方案中，每个R19为H。在一些实施方案中，每个R19可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R19相同并选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R19可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R19相同并选自C1-4烷基基团。在一些实施方案中，每个R19可以相同或不同，并独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基基团。在一些实施方案中，每个R19相同并选自甲基、乙基、丙基和丁基基团。在一些实施方案中，至少一个卤素基团为氟。在一些实施方案中，每个卤素基团为氟。
在一些实施方案中，至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
在一些实施方案中，每个半乳凝素-3抑制剂选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。在一些实施方案中，至少一个CXCR4趋化因子受体抑制剂选自
其中每个R13可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，以及其中u选自1至4的整数。
在一些实施方案中，至少一个R13独立地选自H、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R13为卤素。在一些实施方案中，至少一个R13为氟。在一些实施方案中，至少一个R13为氯。在一些实施方案中，至少一个R13为溴。在一些实施方案中，至少一个R13为碘。
在一些实施方案中，至少一个u为1。在一些实施方案中，至少一个u为2。在一些实施方案中，至少一个u为4。
在一些实施方案中，至少一个CXCR4趋化因子受体抑制剂选自
在一些实施方案中，至少一个CXCR4趋化因子受体抑制剂为
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。在一些实施方案中，每个CXCR4趋化因子受体抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
其中每个R13可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，以及其中每个u可以相同或不同，并独立地选自1至4的整数。
在一些实施方案中，每个R13可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R13可以相同或不同，并独立地选自卤素基团。
在一些实施方案中，每个CXCR4趋化因子受体抑制剂可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。在一些实施方案中，每个CXCR4趋化因子受体抑制剂相同并选自
其中每个R13可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，以及其中每个u可以相同或不同，并独立地选自1至4的整数。
在一些实施方案中，每个R13相同，并独立地选自H、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R13为H。在一些实施方案中，每个R13相同并独立地选自卤素基团。在一些实施方案中，每个R13为氟。在一些实施方案中，每个R13为氯。在一些实施方案中，每个R13为溴。在一些实施方案中，每个R13为碘。
在一些实施方案中，每个u为1。在一些实施方案中，每个u为2。在一些实施方案中，每个u为4。
在一些实施方案中，每个CXCR4趋化因子受体抑制剂相同并独立地选自
在一些实施方案中，每个CXCR4趋化因子受体抑制剂为
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自R8、C6-18芳基-R8和C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自R8基团。在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自C6-18芳基-R8基团。在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-12烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-12烯基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R8选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，至少一个R8选自
在一些实施方案中，至少一个R8选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自R8、C6-18芳基-R8和C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自R8基团。在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-12烷基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-12烯基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R8可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自R8、C6-18芳基-R8和C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自R8基团。在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自C6-18芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-12烷基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-12烯基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。被至少一个选自的取代基取代的
在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少两个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-8烯基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。在一些实施方案中，每个R8相同并选自被至少三个独立地选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
在一些实施方案中，每个R8相同并选自
在一些实施方案中，每个R8相同并选自
在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，每个R2相同选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，R8的至少一个取代基为–OH。在一些实施方案中，R8的至少一个取代基选自–OSO3Q基团。在一些实施方案中，R8的至少一个取代基选自–OPO3Q2基团。在一些实施方案中，R8的至少一个取代基选自–CO2Q基团。在一些实施方案中，R8的至少一个取代基选自–SO3Q基团。在一些实施方案中，R8的至少两个取代基为–OH。在一些实施方案中，R8的至少两个取代基独立地选自–OSO3Q基团。在一些实施方案中，R8的至少两个取代基独立地选自–OPO3Q2基团。在一些实施方案中，R8的至少两个取代基独立地选自–CO2Q基团。在一些实施方案中，R8的至少两个取代基独立地选自–SO3Q基团。在一些实施方案中，R8的至少三个取代基为–OH。在一些实施方案中，R8的至少三个取代基独立地选自–OSO3Q基团。在一些实施方案中，R8的至少三个取代基独立地选自–OPO3Q2基团。在一些实施方案中，R8的至少三个取代基独立地选自–CO2Q基团。在一些实施方案中，R8的至少三个取代基独立地选自–SO3Q基团。
在一些实施方案中，至少一个Q为H。在一些实施方案中，至少一个Q选自药学上可接受的阳离子。在一些实施方案中，至少一个Q选自钠、钾、锂、铵(取代的和未取代的)、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝阳离子。在一些实施方案中，至少一个Q为钠阳离子。在一些实施方案中，至少一个Q为钾阳离子。在一些实施方案中，至少一个Q选自铵阳离子。
在一些实施方案中，每个Q可以相同或不同，并独立地选自药学上可接受的阳离子。在一些实施方案中，每个Q可以相同或不同，并独立地选自钠、钾、锂、铵(取代的和未取代的)、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝阳离子。
在一些实施方案中，每个Q为H。在一些实施方案中，每个Q相同并独立地选自药学上可接受的阳离子。在一些实施方案中，每个Q独立地选自钠、钾、锂、铵(取代的和未取代的)、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝阳离子。在一些实施方案中，每个Q为钠阳离子。在一些实施方案中，每个Q为钾阳离子。在一些实施方案中，每个Q选自铵阳离子。
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇(PEG)、噻唑基和色烯基基团。
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自PEG基团。在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为PEG基团，其选自
其中r选自1至100的整数。在一些实施方案中，至少一个r为1-25的整数。在一些实施方案中，r为1-50的整数。在一些实施方案中，r为2-15的整数。在一些实施方案中，r为2-20的整数。在一些实施方案中，r为2-25的整数。在一些实施方案中，r为2-50的整数。在一些实施方案中，r为2-100的整数。在一些实施方案中，r为5-20的整数。在一些实施方案中，r为5-40的整数。在一些实施方案中，r为5-100的整数。在一些实施方案中，r为4。在一些实施方案中，r为8。在一些实施方案中，r为12。在一些实施方案中，r为16。在一些实施方案中，r为20。在一些实施方案中，r为24。在一些实施方案中，r为28。
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自噻唑基基团。在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自色烯基基团。在一些实施方案中，至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自聚乙二醇(PEG)、噻唑基和色烯基基团。
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自PEG基团。在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自
其中每个r可以相同或不同，并独立地选自1至100的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自1-25的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自1-50的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自2-15的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自2-20的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自2-20的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自2-25的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自2-50的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自2-100的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自5-20的整数。在一些实施方案中，每个r可以相同或不同，并独立地选自5-40的整数。
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自噻唑基基团。在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自色烯基基团。在一些实施方案中，每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分选自PEG、噻唑基和色烯基基团。
在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自PEG基团。在一些实施方案中，每个R2相同并选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
其中每个r相同并选自1至100的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自1-25的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自1-50的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自2-15的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自2-20的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自2-20的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自2-25的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自2-50的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自2-100的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自5-20的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自5-40的整数。在一些实施方案中，每个r相同并选自5-100的整数。在一些实施方案中，每个r为4。在一些实施方案中，每个r为8。在一些实施方案中，每个r为12。在一些实施方案中，每个r为16。在一些实施方案中，每个r为20。在一些实施方案中，每个r为24。在一些实施方案中，每个r为28。
在一些实施方案中，每个R2相同并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分选自噻唑基基团。在一些实施方案中，每个R2相同并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，每个R2相同并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分选自色烯基基团。在一些实施方案中，每个R2相同并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，至少一个R3为–CN。在一些实施方案中，每个R3为–CN。在一些实施方案中，至少一个R3为–CH2CN。在一些实施方案中，每个R3为–CH2CN。
在一些实施方案中，至少一个R3选自-C(＝O)Y2基团，其中至少一个Y2选自-OZ1、–NHOH、–NHOCH3和–NZ1Z2基团。在一些实施方案中，每个R3可以相同或不同，并独立地选自-C(＝O)Y2基团，其中每个Y2可以相同或不同，并独立地选自-OZ1、–NHOH、–NHOCH3和–NZ1Z2基团。在一些实施方案中，每个R3相同并选自-C(＝O)Y2基团，其中Y2选自-OZ1、–NHOH、–NHOCH3和–NZ1Z2基团
在一些实施方案中，至少一个R3选自–C(＝O)OZ1基团。在一些实施方案中，每个R3可以相同或不同，并独立地选自–C(＝O)NZ1Z2基团。在一些实施方案中，每个R3相同并选自–C(＝O)OZ1基团。
在一些实施方案中，至少一个Z1和至少一个Z2可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C7-12芳基烷基基团。在一些实施方案中，至少一个Z1或至少一个Z2为H。在一些实施方案中，至少一个Z1和至少一个Z2为H。在一些实施方案中，每个Z1和每个Z2为H。在一些实施方案中，至少一个Z1或至少一个Z2为甲基。在一些实施方案中，至少一个Z1和至少一个Z2为甲基。
在一些实施方案中，每个Z1和每个Z2为甲基。在一些实施方案中，至少一个Z1或至少一个Z2为乙基。在一些实施方案中，至少一个Z1和至少一个Z2为乙基。在一些实施方案中，每个Z1和每个Z2为乙基。在一些实施方案中，每个Z1为H和每个Z2为甲基。在一些实施方案中，每个Z1和每个Z2与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环。
在一些实施方案中，至少一个R3选自
在一些实施方案中，至少一个R3选自
在一些实施方案中，至少一个R3为
在一些实施方案中，至少一个R3为
在一些实施方案中，至少一个R3为
在一些实施方案中，至少一个R3为
在一些实施方案中，至少一个R3为
在一些实施方案中，至少一个R3为
在一些实施方案中，每个R3选自
在一些实施方案中，每个R3选自
在一些实施方案中，每个R3为
在一些实施方案中，每个R3为
在一些实施方案中，每个R3为
在一些实施方案中，每个R3为
在一些实施方案中，每个R3为
在一些实施方案中，每个R3为
在一些实施方案中，至少一个R4选自C1-12烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R4选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R4选自C1-12卤代烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R4选自C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R4选自C4-16环烷基烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R4选自C4-8环烷基烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R4选自丙基、环丙基甲基和环己基甲基。在一些实施方案中，至少一个R4为丙基。在一些实施方案中，至少一个R4为环丙基甲基。在一些实施方案中，至少一个R4为环己基甲基。
在一些实施方案中，每个R4可以相同或不同，并独立地选自C1-12烷基基团。在一些实施方案中，每个R4可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R4可以相同或不同，并独立地选自C1-12卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R4可以相同或不同，并独立地选自C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R4可以相同或不同，并独立地选自C4-16环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R4可以相同或不同，并独立地选自C4-8环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R4可以相同或不同，并独立地选自丙基、环丙基甲基和环己基甲基。
在一些实施方案中，每个R4相同并选自C1-12烷基基团。在一些实施方案中，每个R4相同并选自C1-8烷基基团。在一些实施方案中，每个R4相同并选自C1-12卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R4相同并选自C1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R4相同并选自C4-16环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R4相同并选自C4-8环烷基烷基基团。在一些实施方案中，每个R4相同并选自丙基、环丙基甲基和环己基甲基。在一些实施方案中，每个R4为丙基。在一些实施方案中，每个R4为环丙基甲基。在一些实施方案中，每个R4为环己基甲基。
在一些实施方案中，至少一个R5选自C1–12烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R5选自C1–8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R5选自C1–4烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R5选自C1–4卤代烷基基团。在一些实施方案中，至少一个R5选自卤代甲基基团。在一些实施方案中，至少一个R5独立地选自CF3、CH3和CN。在一些实施方案中，至少一个R5为CF3。在一些实施方案中，至少一个R5为CH3。在一些实施方案中，至少一个R5为CN。
在一些实施方案中，每个R5可以相同或不同，并独立地选自C1–12烷基基团。在一些实施方案中，每个R5可以相同或不同，并独立地选自C1–8烷基基团。在一些实施方案中，每个R5可以相同或不同，并独立地选自C1–4烷基基团。在一些实施方案中，每个R5可以相同或不同，并独立地选自C1–4卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R5可以相同或不同，并独立地选自卤代甲基基团。在一些实施方案中，每个R5可以相同或不同，并独立地选自CF3、CH3和CN。
在一些实施方案中，每个R5相同并选自C1–12烷基基团。在一些实施方案中，每个R5相同并选自C1–8烷基基团。在一些实施方案中，每个R5相同并选自C1–4烷基基团。在一些实施方案中，每个R5相同并选自C1–4卤代烷基基团。在一些实施方案中，每个R5相同并选自卤代甲基基团。在一些实施方案中，每个R5相同并选自CF3、CH3和CN。在一些实施方案中，每个R5为CF3。在一些实施方案中，每个R5为CH3。在一些实施方案中，每个R5为CN。
在一些实施方案中，至少一个X为–O–。在一些实施方案中，至少一个X为–N(R9)–。在一些实施方案中，至少一个R9选自H和C1–4烷基基团。在一些实施方案中，至少一个X为–NH–。
在一些实施方案中，每个X为–O–。在一些实施方案中，每个X相同并选自–N(R9)–基团。在一些实施方案中，每个X为–NH–。
在一些实施方案中，m选自2至256的整数。在一些实施方案中，m选自2至128的整数。在一些实施方案中，m选自2至64的整数。在一些实施方案中，m选自2至32的整数。在一些实施方案中，m选自2至16的整数。在一些实施方案中，m选自2至8的整数。在一些实施方案中，m选自2至4的整数。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，至少一个连接子基团选自包含间隔基基团的基团，这样的间隔基基团为，例如，-(CH2)z-和-O(CH2)z-，其中z选自1至250的整数。间隔基基团的其它非限制性实例包括羰基基团和含羰基的基团，例如酰胺基团。间隔基基团的非限制性实例为
在一些实施方案中，至少一个连接子基团选自
其它连接子基团，例如聚乙二醇(PEGs)和-C(＝O)-NH-(CH2)z-C(＝O)-NH-，其中z选自1至250的整数，为本领域普通技术人员和/或拥有本公开的技术人员所熟知的。
在一些实施方案中，至少一个连接子基团为
在一些实施方案中，至少一个连接子基团为
在一些实施方案中，至少一个连接子基团选自–C(＝O)NH(CH2)2NH–、–CH2NHCH2–和–C(＝O)NHCH2–。在一些实施方案中，至少一个连接子基团为–C(＝O)NH(CH2)2NH–。
在一些实施方案中，L选自树枝状高分子。在一些实施方案中，L选自聚酰胺-胺(“PAMAM”)树枝状高分子。在一些实施方案中，L选自包含琥珀酰胺的PAMAM树枝状高分子。在一些实施方案中，L为产生四聚物的PAMAM GO。在一些实施方案中，L为产生八聚物的PAMAM G1。在一些实施方案中，L为产生16-聚物的PAMAM G2。在一些实施方案中，L为产生32-聚物的PAMAM G3。在一些实施方案中，L为产生64-聚物的PAMAM G4。在一些实施方案中，L为产生128-聚物的PAMAM G5。
在一些实施方案中，m为2并且L选自
其中U选自
其中R14选自H、C1-8烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基和C1-13杂芳基基团，以及每个y可以相同或不同，并独立地选自0至250的整数。在一些实施方案中，R14选自C1-8烷基。在一些实施方案中，R14选自C7-19芳基烷基。在一些实施方案中，R14为H。在一些实施方案中，R14为苄基。
在一些实施方案中，L选自
其中y选自0至250的整数。
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L为
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L为
在一些实施方案中，L选自
基团，其中y选自0至250的整数。
在一些实施方案中，L为
在一些实施方案中，L为
在一些实施方案中，L为
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L为
在一些实施方案中，L选自
基团，其中每个y可以相同或不同，并独立地选自0至250的整数。
在一些实施方案中，L选自
其中每个y可以相同或不同，并独立地选自0至250的整数。
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，y选自0至200的整数。在一些实施方案中，y选自0至150的整数。在一些实施方案中，y选自0至100的整数。在一些实施方案中，y选自0至50的整数。在一些实施方案中，y选自0至30的整数。在一些实施方案中，y选自0至15的整数。在一些实施方案中，y选自0至10的整数。在一些实施方案中，y选自0至5的整数。在一些实施方案中，y为117。在一些实施方案中，y为25。在一些实施方案中，y为21。在一些实施方案中，y为17。
在一些实施方案中，y为13。在一些实施方案中，y为10。在一些实施方案中，y为8。在一些实施方案中，y为6。在一些实施方案中，y为5。在一些实施方案中，y为4。在一些实施方案中，y为3。在一些实施方案中，y为2。在一些实施方案中，y为1。在一些实施方案中，y为0。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自通式(I)化合物，其中每个R1相同，每个R2相同，每个R3相同，每个R4相同，每个R5相同并且每个X相同。在一些实施方案中，至少一个化合物选自通式(I)化合物，其中所述化合物为对称的。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R1可以相同或不同，并独立地选自甲基、乙基和
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自非糖模拟物部分。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自半乳凝素-3抑制剂。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分为
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自半乳凝素-3抑制剂。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自半乳凝素-3抑制剂。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自R8、C6-18芳基-R8和C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自R8。在一些实施方案中，每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基-R8。在一些实施方案中，每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自C1-12杂芳基-R8基团。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自R8、C6-18芳基-R8和C1-12杂芳基-R8基团。在一些实施方案中，每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自R8。在一些实施方案中，每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基-R8。在一些实施方案中，每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自C1-12杂芳基-R8基团。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自PEG基团。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自PEG基团。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自PEG基团。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R3可以相同或不同，并独立地选自
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个X可以相同或不同，并独立地选自–O–和–NH–。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中y选自0至250的整数。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R1可以相同或不同，并独立地选自甲基、乙基和
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自非糖模拟物部分。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自连接子-非糖模拟物部分。
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R2可以相同或不同，并独立地选自H、非糖模拟物部分和连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自半乳凝素-3抑制剂、CXCR4趋化因子受体抑制剂、聚乙二醇、噻唑基、色烯基、C1-8烷基、R8、C6-18芳基-R8、C1-12杂芳基-R8、
在一些实施方案中，至少一个化合物选自具有下式的化合物：
其中每个R3可以相同或不同，并独立地选自
还提供了包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。本文更详细地描述了这类药物组合物。这些化合物和组合物可以用于本文描述的方法。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体介导的功能的抑制可能是有用的，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种炎性疾病、炎性病症和/或炎性病况的方法，其中在所述疾病、病症和/或病况中发生细胞的粘附和/或迁移。该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于调节质膜糖蛋白和/或糖脂的扩散、区室化和/或内吞作用的方法，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于调节T细胞的选择、激活和/或阻滞，受体激酶信号传导和/或膜受体的功能性的方法，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种纤维化的方法，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述至少一种通式(I)化合物抑制半乳凝素-3和糖基化的配体之间的格子形成。
在一些实施方案中，公开了抑制表达E-选择蛋白的配体的癌细胞在内皮细胞的细胞表面上与表达E-选择蛋白的内皮细胞粘附的方法，该方法包括将内皮细胞与至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物接触，使得至少一种通式(I)化合物与内皮细胞上的E-选择蛋白相互作用，从而抑制癌细胞与内皮细胞的结合。在一些实施方案中，内皮细胞存在于骨髓中。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物可以与(即，作为辅助疗法，也称为辅助治疗)化学疗法和/或放射疗法一起施用。
化学疗法和/或放射疗法可以被称为主要的抗肿瘤或抗癌疗法，其被施用于个体以治疗特定癌症。在一些实施方案中，公开了分别用于降低(即，抑制、减少)造血干细胞(HSC)对化学治疗药物和/或放射疗法的化学敏感性和/或放射敏感性的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了用于增强(即，促进)造血干细胞的存活的方法，该方法包括向有需要的个体施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于降低有需要的个体中发生癌细胞(本文也称为肿瘤细胞)转移的可能性的方法，该方法包括施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种癌症的方法，其中癌细胞可以离开原发部位，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。原发部位可以是例如实体组织(例如，乳房或前列腺)或血流。
除了乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌之外，浸润性疾病(infiltrating disease)的其他实例包括肺癌和黑色素瘤，以及血液恶性肿瘤(例如，白血病和骨髓瘤)。如本文使用的，术语“治疗”(包括其变形)包括针对疾病或与疾病相关的并发症的治疗。例如，与癌症相关的并发症本身可能在个体中不与疾病一同表现出来，并可以施用化合物以防止该并发症在个体中表现。与癌细胞可离开原发位点的癌症相关的并发症包括，例如，癌细胞向其他组织转移和浸润(infiltration)。例如，急性骨髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)细胞迁移至骨髓的骨内膜区域，细胞在该处是不活动，并且被保护而免于化疗诱导的细胞凋亡。施用本文描述的化合物可以防止癌细胞的粘附或迁移。这种防止可以使得癌细胞更容易受到化疗治疗。在本文预防的语境中所描述的施用化合物可以针对具有首次出现癌症风险的个体，或针对癌症的复发。例如，诸如多形性胶质母细胞瘤的脑部癌症在首次出现时通常由另一种疗法(例如放疗或化疗)治疗，而这样的疗法对于防止复发通常无效。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种癌症的方法，其中期望将癌细胞从部位动员到血流中和/或将癌细胞保留在血流中，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
所述方法的一个用途是，例如，用于干细胞收获。例如，在高剂量化疗治疗后会需要干细胞。许多化疗抑制骨髓，这会扰乱个体血液中某些组分的产生。结果是，个体可以产生各种与血细胞相关的病症，并且将妨害化疗的延续。本文描述的化合物可以用于，例如，将干细胞释放进入循环血液并增强干细胞在血液中的留滞。所述方法可以包括另一个收集释放的细胞的步骤。例如，可以收集释放的干细胞。本领域已知多种用于收集细胞的技术。例如，可以使用血浆分离置换法(apheresis)。干细胞的一个实例是骨髓祖细胞。将这类细胞从骨髓释放进入循环血液并在其中留滞具有多种用途。例如，可以从血液收集动员的骨髓祖细胞。这类收集的细胞的用途是，在个体以抑制骨髓的方式治疗之前从个体获得健康的骨髓祖细胞。在治疗后，个体可以使用在治疗之前收集的骨髓祖细胞来接受骨髓移植。例如，当个体需要经受将要抑制骨髓的化疗方案时这会是有用的。
期望使用至少一种(即，一种或多种)集落刺激因子来额外地治疗个体。例如，可以在施用上述化合物中的至少一种之前或同时施用这类因子。当同时施用时，可以由单一容器或两个(或更多个)单独的容器施用所述组合。适合的集落刺激因子的一个实例是粒细胞–集落刺激因子(G–CSF)。G–CSF诱导骨髓生长并产生更多的干细胞。本文描述的化合物有助于将干细胞释放进入循环血液。作为(单独或共同)施用本文描述的化合物和G–CSF的组合的结果，在骨髓中产生并释放进入循环血液的干细胞可以如上文所述被收集。例如，可以在化疗后将这类收集的干细胞施用至个体。所述干细胞返回骨髓并产生血细胞。应用本文描述的化合物以便从经G–CSF处理的骨髓动员和收获健康的骨髓祖细胞提供了例如对于骨髓移植有用的细胞。
在一些实施方案中，至少一种式(I)的化合物和/或包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物可以用于本文描述的治疗和/或预防肿瘤转移的方法。在一些实施方案中，肿瘤转移来自胰腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移来自前列腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移来自胰腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移来自乳腺癌。在一些实施方案中，向个体施用至少一种诸如吉西他滨的另外的化疗剂。
在一些实施方案中，公开了用于降低发生癌细胞浸润入骨髓的可能性的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于将细胞释放到循环血液中并增强细胞在血液中的滞留的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，该方法还包括收集被释放的细胞。在一些实施方案中，收集被释放的细胞利用血浆分离置换法。在一些实施方案中，被释放的细胞是干细胞(例如，骨髓祖细胞)。在一些实施方案中，将G-CSF施用于个体。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防血栓形成的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防粘膜炎的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防一种心血管疾病、病症和/或病况的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于抑制移植组织的排斥的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防病理性血管生成的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防癫痫综合征的方法，该方法包括向有需要的个体施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。癫痫综合征的实例包括癫痫、Rasmussen's综合征和West综合征。出于本发明的目的，为多系统病症但具有由包括癫痫在内的神经病学作用引起的原发性残疾的其它综合征被认为是癫痫综合征。这种综合征的实例是结节性硬化症综合征。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防神经变性疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。神经变性疾病的实例包括例如选自帕金森病、路易体痴呆、单纯性自主神经衰竭(PAF)、阿尔茨海默病、具有脑铁累积的神经变性、I型(也称为成人神经轴突营养不良或Hallervoden-Spatz综合征)、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、Pick病、多系统萎缩(包括Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)和卒中、多发性硬化、癫痫和婴儿神经轴突营养不良。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防α-共核蛋白病(α-synucleinopathies)的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的用于治疗神经变性或其症状的药剂(例如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、卡巴拉汀、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO抑制剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、β干扰素、奥克雷珠单抗、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺、那他珠单抗、阿仑单抗、米托蒽醌、利鲁唑、依达拉奉)联合给药。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以在施用至少一种另外的用于治疗神经变性或其症状的药剂之前、之后或同时施用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防纤维化疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。纤维化疾病和病况的实例包括例如选自类风湿性关节炎、狼疮、病原性纤维化、纤维化疾病、心脏病、MI后心脏重塑、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、特发性肺纤维化(IPF)、与血栓形成相关的纤维化、与黄斑变性相关的纤维化、纤维化病变(例如在日本血吸虫感染后形成的纤维化病变)、放射损伤、自身免疫性疾病、莱姆病、化疗诱发的纤维化、HIV或感染诱发的局灶性硬化、由于脊柱手术瘢痕引起的腰背部手术失败综合征、腹部粘连术后瘢痕形成、纤维囊性形成、脊柱损伤后的纤维化、手术诱发的纤维化、粘膜纤维化、透析引起的腹膜纤维化、阿达木单抗相关的肺纤维化和肾原性纤维化皮肤病。
在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的肝脏的纤维化，包括但不限于酒精、药物或化学诱发的肝硬化、肝移植后的缺血-再灌注损伤、坏死性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎。
在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的肾脏的纤维化，包括但不限于增生性和硬化性肾小球肾炎、肾原性纤维化皮肤病、糖尿病性肾病、肾小管间质纤维化和局灶性节段性肾小球硬化。
在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的肺的纤维化，包括但不限于肺间质纤维化、结节病、肺纤维化、特发性肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、弥漫性肺泡损伤疾病、肺动脉高压、新生儿支气管肺发育不良、慢性哮喘和肺气肿。肺纤维化有多个子名称或同义词，包括但不限于隐源性纤维化肺泡炎，弥漫性间质纤维化，特发性间质性肺炎，Hamman Rich综合征，矽肺，石棉肺，铍肺病，煤矿工人尘肺病，煤矿工人病，矿工哮喘，煤肺病和煤矽肺。
在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的心脏或心包的纤维化，包括但不限于心肌纤维化，动脉粥样硬化，冠状动脉再狭窄，充血性心肌病，心力衰竭和其他缺血后病况。
在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的眼的纤维化，包括但不限于黄斑变性、Grave病的眼球突出症、增生性玻璃体视网膜病变、前囊性白内障、角膜纤维化、手术导致的角膜瘢痕形成、小梁切除术引起的纤维化、进行性视网膜下纤维化、多灶性肉芽肿性脉络膜视网膜炎、由于广角型青光眼小梁切除术引起的纤维化以及其他眼部纤维化。
在一些实施方案中，纤维化是由包括但不限于神经胶质瘢痕组织的病况引起的脑的纤维化。
在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的皮肤的纤维化，包括但不限于Depuytren挛缩、硬皮病、瘢痕疙瘩疤痕、银屑病、由于烧伤引起的肥厚性瘢痕、动脉粥样硬化、再狭窄和脊髓损伤引起的假硬皮病。
在一些实施方案中，纤维化是组织的纤维化，所述组织包括但不限于口腔或食道、胰腺、胃肠道、乳房、骨骼、骨髓、泌尿生殖系统。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防肝窦阻塞综合征(SOS)或与此相关的并发症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物可用于制备和/或制造用于治疗和/或预防本文所述的至少一种疾病、病症和/或病况的药物。
每当本说明书中的术语被定义为范围(例如，C1-4烷基)或“从……的范围”时，则该范围独立地公开并且包括该范围的各个要素。作为非限制性的实例，C1-4烷基独立地包括C1烷基、C2烷基、C3烷基和C4烷基。作为另一个非限制性实例，“n是0至2的整数”独立地包括0、1和2。
术语“至少一个/种”指一个/种或多个/种，例如一个/种、两个/种等。例如，术语“至少一个C1-4烷基”指一个或多个C1-4烷基，例如一个C1-4烷基、两个C1-4烷基等。
术语“烷基”包括饱和的直链、支链和环状(也定义为环烷基)的一级、二级和三级烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非在说明书中另外明确说明，烷基可以被任选取代。
术语“烯基”包括包含至少一个双键的直链、支链和环状的烃基。烯基的双键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。烯基的非限制性实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基和环戊-1-烯-1-基。除非在说明书中另外明确说明，烯基可以被任选取代。
术语“炔基”包括包含至少一个叁键的直链和支链的烃基。炔基的叁键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在说明书中另外明确说明，炔基可以被任选取代。
术语“芳基”包括包含至少6个碳原子和至少一个芳香环的烃环系统基团。芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基的非限制性实例包括衍生自醋蒽烯、二氢苊、醋菲烯、蒽、
苯、
荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的芳基。除非在说明书中另外明确说明，芳基可以被任选取代。
术语“E-选择蛋白拮抗剂”和“E-选择蛋白抑制剂”在本文可互换使用，并包括，仅E-选择蛋白的抑制剂，以及E-选择蛋白与P-选择蛋白或L-选择蛋白的抑制剂，以及E-选择蛋白、P-选择蛋白和L-选择蛋白的抑制剂。
术语“半乳凝素-3拮抗剂”和“半乳凝素-3抑制剂”在本文可互换使用，并且包括仅半乳凝素-3的抑制剂，以及半乳凝素-3和一种或多种其他半乳凝素(例如半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-4、半乳凝素-5、半乳凝素-6、半乳凝素-7、半乳凝素-8、半乳凝素-9、半乳凝素-10、半乳凝素-11和半乳凝素-12)的抑制剂。
术语“糖模拟物”包括任何天然存在的或非天然存在的碳水化合物化合物，其中至少一个取代基已被替换，或者至少一个环已被修饰(例如，用碳取代环氧)，以产生不完全碳水化合物的化合物。
术语“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代烷基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的烷基。卤代烷基的非限制性实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。“氟代烷基”是其中至少一个卤素是氟的卤代烷基。除非在说明书中另外明确说明，卤代烷基可以被任选取代。
术语“卤代烯基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的烯基。卤代烯基的非限制性实例包括氟乙烯基、1,2-二氟乙烯基、3-溴-2-氟丙烯基和1,2-二溴乙烯基。“氟代烯基”是被至少一个氟代基团取代的卤代烯基。除非在说明书中另外明确说明，卤代烯基可以被任选取代。
术语“卤代炔基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的炔基。非限制性实例包括氟乙炔基、1,2-二氟乙炔基、3-溴-2-氟丙炔基和1,2-二溴乙炔基。“氟代炔基”是其中至少一个卤素是氟的卤代炔基。除非在说明书中另外明确说明，卤代炔基可以被任选取代。
术语“杂环基”或“杂环”包括包含2至23个环碳原子和1至8个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的3元至24元饱和或部分不饱和的非芳香族环基团。除非在说明书中另外明确说明，杂环基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统，并且可以是部分饱和或完全饱和的；杂环基中的任何氮、碳或硫原子可以被任选地氧化；杂环基中的任何氮原子可以被任选地季铵化；并且杂环基。杂环的非限制性实例包括二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外明确说明，杂环基可以被任选取代。
术语“杂芳基”包括包含1至13个环碳原子和1至6个各自独立地选自N、O和S的环杂原子以及至少一个芳香族环的5元至14元环基团。除非在说明书中另外明确说明，杂芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的氮原子、碳原子或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以被任选地季铵化。非限制性实例包括氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非在说明书中另外明确说明，杂芳基可以被任选取代。
术语“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。药物可接受的酸加成盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。药物可接受的碱加成盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵(取代的和未取代的)盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。药物可接受的盐可以，例如，使用制药领域熟知的标准工序获得。
术语“前药”包括可以转化(例如，在生理条件下或通过溶剂分解)为本文描述的生物活性的化合物的化合物。因此，术语“前药”包括本文描述化合物的药物可接受的代谢前体。可以在例如Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷和在Bioreversible Carriers in Drug Design,编著Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中找到对前药的讨论。术语“前药”也包括当所述前药施用于个体时在体内释放本文描述的活性化合物的共价键合的载体。前药的非限制性实例包括本文描述的化合物中的羟基、羧基、巯基和氨基官能团的酯和酰胺衍生物。
术语“取代的”包括以下情况：在任何上述基团中，至少一个氢原子被非氢原子替代，所述非氢原子例如，诸如F、Cl、Br和I的卤素原子；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及在各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”也包括以下情况：在任何上述基团中，至少一个氢原子被连接至杂原子的更高阶的键(例如双键或三键)替代，所述杂原子例如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。
本公开内容在其范围内包括所有可能的几何异构体，例如，化合物的Z型和E型异构体(顺式和反式异构体)，以及所有可能的光学异构体，例如化合物的非对映异构体和对映异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的异构体和其任意的混合物，例如外消旋混合物。单独的异构体可以使用起始原料的相应的同分异构形式来获得，或者可以在制备最终化合物之后根据常规分离方法来分离。为了将光学异构体(例如，对映异构体)从其混合物中分离，可以使用常规的拆分方法，例如分步结晶。
本公开内容在其范围内包括所有可能的互变异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的互变异构体和其任意的混合物。
可以例如图3-6、9-15、17-20、23-26和28-29中所示来制备通式(I)的化合物。应当理解，本领域普通技术人员能够通过类似的方法或通过结合本领域普通技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。还应理解，本领域普通技术人员能够通过使用适当的起始组分并按照需要修改合成参数来制备本文未具体例示出的其它通式(I)的化合物(例如，参见图16)。通常，起始组分可以得自诸如Sigma Aldrich、Alfa Aesar、Maybridge、MatrixScientific、TCI和Fluorochem USA等来源和/或根据本领域普通技术人员已知的资源来合成(参见，例如，Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley,2000年12月))和/或如本文描述制备。
本领域技术人员还理解在本文描述的方法中，中间体化合物的官能团可需要由适合的保护基保护，即使未具体描述。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适合的保护基包括但不限于三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适合的保护基包括但不限于-C(O)R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适合的保护基包括但不限于烷基、芳基或芳基烷基酯。可根据本领域技术人员已知的和本文描述的标准技术添加或去除保护基。保护基的使用在Green,T.W.和P.G.M.Wutz,ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1999)，第3版，Wiley中详细描述。如本领域技术人员理解的，保护基还可为诸如王氏树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂的聚合物树脂。
与本文描述的那些类似的反应物可通过由美国化学会化学文摘服务制备的已知化学品目录以及通过在线数据库(可联系美国化学会，Washington,D.C.获得更多细节)识别，所述化学品目录可在大多数公共和大学图书馆使用。目录中已知但不可商业获得的化学品可通过常规化学合成室制备，其中许多标准化学品供应室(例如，上述列举的那些)提供常规合成服务。本公开的药物盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)”Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
本领域一般技术人员已知的方法可通过许多参考书籍、文章和数据库识别。详细描述用于制备本公开的化合物的反应物的合成或提供描述制备的文章的参考文献的适合的参考书籍和论文包括例如，“Synthetic Organic Chemistry(合成有机化学)”JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人，“Organic Functional GroupPreparations(有机官能团制备)”第2版，Academic Press,New York,1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions(现代合成反应)”，第2版，W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry(杂环化学)”，第2版，John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanismsand Structure(高等有机化学：反应、机理和结构)”，第4版，Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述用于制备本公开的化合物的反应物的合成或提供描述制备的文章的参考文献的其它适合的参考书籍和论文包括例如，Fuhrhop,J.and Penzlin G.“OrganicSynthesis：Concepts,Methods,Starting Materials(有机合成：概念、方法、起始原料)”，第二版、修订增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman、R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text(有机化学，中间文本)”(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转换：官能团制备指南)”，第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.“Advanced OrganicChemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure(高等有机化学：反应、机理和结构)”，第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“Modern CarbonylChemistry(现代羰基化学)”(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups(官能团化学的Patai的1992指南)”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Quin,L.D等人，“A Guide toOrganophosphorus Chemistry(有机磷化学指南)”(2000)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-31824-8；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry(有机化学)”，第7版(2000)JohnWiley&Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry(中间体有机化学)”，第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；“IndustrialOrganic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann’sEncyclopedia(工业有机化学品：起始原料和中间体：Ullmann的百科全书)”(1999)JohnWiley&Sons,ISBN：3-527-29645-X，在8卷中；“Organic Reactions(有机反应)”(1942-2000)John Wiley&Sons，在超过55卷中；和“Chemistry of Functional Groups(官能团的化学)”John Wiley&Sons，73卷。
例如，可以通过进行至少一个本领域常规实施的以及在本文或本领域中描述的体外和/或体内研究来确定本文描述的化合物的生物活性。体外实验包括但不限于结合实验、免疫实验、竞争结合实验和基于细胞的活性实验。
抑制实验可以用于筛选E-选择蛋白的拮抗剂。例如，可以进行实验以表征本文描述的化合物抑制(即，以统计学或生物学显著的方式减少、阻断、降低或防止)E-选择蛋白与sLea或sLex的相互作用的能力。抑制实验可以是竞争性结合实验，其允许确定IC50值。例如，可以将E-选择蛋白/Ig嵌合体在基质(例如，多孔板，其可以由诸如聚苯乙烯的聚合物制成；测试管等)上固定化；可以添加组合物以减少非特异性结合(例如，包含干燥脱脂乳或牛血清白蛋白或本领域技术人员常规使用的其它阻断缓冲剂的组合物)；可以在包含报告基团的sLea的存在的情况下，在足以允许sLea结合至固定化的E-选择蛋白的条件和时间下，使固定化的E-选择蛋白接触候选化合物；可以洗涤固定化的E-选择蛋白；并且可以检测与固定化的E-选择蛋白结合的sLea的量。本领域普通技术人员可以容易且常规地完成这类步骤的改变。
抑制实验可以用于筛选半乳凝素-3的拮抗剂。例如，可以进行实验以表征本文描述的化合物抑制半乳凝素-3与Galβ1-3GlcNAc碳水化合物结构的相互作用的能力。抑制实验可以是竞争性结合实验，其允许确定IC50值。例如，可以将Galβ1-3GlcNAc聚合物固定至基质上；可以添加组合物以减少非特异性结合；可以在半乳凝素-3基团存在的情况下，在足以允许半乳凝素-3与固定化的Galβ1-3GlcNAc聚合物结合的条件和时间下，使固定化的Galβ1-3GlcNAc聚合物与候选化合物接触；可以洗涤固定化的Galβ1-3GlcNAc聚合物；并且可以检测与固定化的Galβ1-3GlcNAc聚合物结合的半乳凝素-3的量。本领域普通技术人员可以容易且常规地完成这类步骤的改变。
抑制实验可以用于筛选对于CXCR4介导的化学趋向性的拮抗作用。例如，可以进行实验来测定拟糖物CXCR4拮抗剂抑制CCRF-CEM细胞(在其细胞表面表达CXCR4)穿过膜、向CXCR4配体CXCL12(SDF-1α)迁移的能力。例如，CCRF-CEM细胞是在细胞表面表达CXCR4的人T淋巴母细胞。所述细胞可以用3uM钙黄绿素AM标记以便能够通过荧光检测。所述细胞可以用CXCR4拮抗剂处理并置于transwell插入物的上室中。可以将transwell置于每个孔含有600ul的RPMI 1640加上2％FBS和50ng/mL CXCL12(SDF1α)的24孔板的孔中。可以使细胞迁移穿过从上室进入下室的膜，在37℃下于5％CO2中保持3小时。该transwell插入物可以从24孔板移除，并使用激发波长为485nm且发射波长为538nm的Molecular DevicesFlexStation 3测量下室中的荧光。
或者，实验可以用于测量拟糖物CXCR4拮抗剂抑制CXCL12(SDF-1α)与CHO细胞(其已被基因工程化从而在细胞表面表达CXCR4)结合的能力。本领域的技术人员可以通过配体结合(CXCL12)来激活CXCR4，使Gi从CXCR4复合物分离。激活的CXCR4可以结合至腺苷酸环化酶，由此使其失活，导致细胞内cAMP水平下降。细胞内cAMP通常是低水平的，因此低水平的cAMP通过Gi偶联受体减少将难以检测。将福斯可林(Forskolin)添加至CHO细胞以直接激活腺苷酸环化酶(绕开所有的GPCR)，由此提高细胞中的cAMP水平，使得Gi应答可以容易地被观察到。CXCL12与CXCR4的相互作用降低了细胞内的cAMP水平，并且通过CXCR4拮抗剂抑制CXCL12与CXCR4的相互作用提高了细胞内cAMP水平，其通过发光来测量。
或者，本领域技术人员可以使用实验以测量拟糖物CXCR4拮抗剂阻断抗CXCR4抗体与Jurkat细胞(其在细胞表面表达CXCR4)结合的能力。可以将Jurkat细胞用CXCR4拮抗剂处理，然后用藻红蛋白缀合的抗CXCR4抗体处理。可以在4℃下使抗体结合细胞持续1小时。可以洗涤细胞，并且可以通过流式细胞计数来评估抗CXCR4-PE抗体与细胞的结合。
用于具体实验的条件包括温度、缓冲剂(包括盐、阳离子、介质)、以及保持用于实验的细胞和化合物的完整性的其它组分，这些条件是本领域普通技术人员熟悉的和/或可以容易确定的。本领域普通技术人员还容易认识到，在进行本文描述的体外方法和体内方法时，可以设计和引入适当的对照。
通过至少一种本文和本领域描述的实验和技术来表征的化合物的来源可以是得自用所述化合物治疗的个体的生物样品。可用于实验的细胞也可以在生物样品中提供。“生物样品”可以包括来自个体的样品，并且可以是血液样品(可以通过其制备血清或血浆)、活检样品、一种或多种体液(例如，肺灌洗液、腹水、粘膜洗液、滑液、尿)、骨髓、淋巴结、组织外植体、器官培养物、或任何其它来自个体或生物来源的组织或细胞制备物。生物样品还可以包括形态学完整性或生理状态已被破坏的组织或细胞制备物，例如，通过解剖、裂解、溶解、分级分离、均化、生物化学或化学提取、研碎、冻干、超声处理、或任何其它用于加工来自个体或生物来源的样品的方法。在一些实施方案中，个体或生物来源可以是人或非人类动物、原代细胞培养物(例如，免疫细胞)、或适应培养的细胞系，包括但不限于可以含有染色体整合或游离基因重排的核酸序列的基因工程化细胞系、无限增殖化或可无限增殖化的细胞系、体细胞杂交细胞系、分化或可分化的细胞系、转化的细胞系等。
如本文描述的用于表征E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体拮抗剂的方法包括动物模型研究。本领域使用的液体癌症的动物模型的非限制性实例包括多发性骨髓瘤(参见，例如，DeWeerdt,Nature 480：S38–S39(2011年12月15日)doi：10.1038/480S38a；于2011年12月14日公开；Mitsiades等人,Clin.Cancer Res.2009 15：1210021(2009))；急性骨髓性白血病(AML)(Zuber等人,Genes Dev.2009年4月1日；23(7)：877–889)。急性淋巴细胞白血病(ALL)的动物模型已被本领域普通技术人员使用了超过20年。许多种示例性的实体肿瘤癌症的动物模型是本领域普通技术人员常规使用且熟知的。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防可通过抑制E-选择蛋白、半乳凝素-3和CXCR4趋化因子受体中的至少一种活性或它们的任意组合(和/或抑制E-选择蛋白、半乳凝素-3和CXCR4趋化因子受体与配体的结合，进而抑制生物活性)来治疗的疾病或病症的方法。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防至少一种炎性疾病的方法中。炎症包括血管化的活组织对损伤的反应。举例来说，尽管E-选择蛋白、半乳凝素-3和CXCR4趋化因子受体介导的细胞粘附对身体的抗感染免疫应答可能是重要的，但在其它情况下，E-选择蛋白、半乳凝素-3和CXCR4趋化因子受体介导的细胞粘附可能是不希望的或过度的，这导致组织损伤和/或瘢痕化而不是修复。例如，许多病理(例如自身免疫和炎性疾病、休克和再灌注损伤)涉及白细胞的异常粘附。因此，炎症影响血管和邻近组织响应损伤或由物理、化学或生物试剂引起的异常刺激。炎性疾病、炎性病症或炎性病况的实例包括但不限于皮炎、慢性湿疹、牛皮癣、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病、败血症、糖尿病、动脉粥样硬化、斯耶格伦综合征、进行性系统性硬化症、硬皮病、急性冠状动脉综合征、缺血再灌注、克罗恩病、炎性肠病、子宫内膜异位症、肾小球肾炎、重症肌无力、特发性肺纤维化、哮喘、变态反应、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或其它急性白细胞介导的肺损伤、血管炎或炎性自身免疫性肌炎。本文所述的化合物可用于治疗和/或预防的其它疾病和病症包括过度活跃的冠状动脉循环、微生物感染、癌症转移、血栓形成、创伤、烧伤、脊髓损伤、消化道粘膜病症(例如、胃炎、溃疡)、骨质疏松症、骨关节炎、脓毒性休克、创伤性休克、卒中、肾炎、特应性皮炎、冻伤、成人呼吸困难综合征、溃疡性结肠炎、糖尿病和缺血性事件后的再灌注损伤，与血管支架术相关的再狭窄的预防，以及用于不良的血管生成，例如，与肿瘤生长相关的血管生成。
如本文详细讨论的，待治疗或预防的疾病或病症是癌症和相关的转移，并且包括包含实体肿瘤的癌症和包含液体肿瘤的癌症。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于预防和/或治疗癌症的方法中。在一些实施方案中，所述至少一种化合物可用于治疗和/或预防转移和/或用于抑制(减缓，延迟或防止)癌细胞的转移。
在一些实施方案中，向处于缓解期的癌症患者施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，将至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物作为癌症疫苗施用以刺激癌症患者或癌症幸存者中的骨髓浸润淋巴细胞(“MIL”)以防止复发。
在一些实施方案中，公开了治疗癌症和/或预防癌症复发的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物，其中所施用的通式(I)化合物的量足以将患者的MIL动员至外周血中。
在一些实施方案中，提供了治疗癌症和/或预防癌症复发的方法，该方法包括向供体患者施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物，其量足以将患者的MIL从骨髓中动员出(例如，进入外周血中)，回收MIL(例如，从外周血中回收它们)并将至少一部分的MIL细胞群移植给供体患者或其他患者。在一些实施方案中，MIL细胞群在移植前被离体扩增。
在一些实施方案中，提供了预防癌症的方法，该方法包括向供体患者施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物，其量足以将患者的MIL从骨髓中动员出(例如，进入外周血中)，回收MIL(例如，从外周血中回收它们)并将至少一部分的MIL细胞群移植给个体(例如，非癌症患者，患有与供体患者不同形式或类型的癌症的患者等)。在一些实施方案中，MIL细胞群在移植前被离体扩增。
在一些实施方案中，本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于减少(即，降低)有需要的个体(即，对象、患者)中发生癌细胞转移的可能性。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的组合物可用于减少(即降低)有需要的个体中发生癌细胞浸润到骨髓中的可能性。需要这种治疗的个体(或对象)包括已被诊断患有癌症的个体，所述癌症包括包含实体肿瘤的癌症和包含液体肿瘤的癌症。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以作为化学疗法和/或放射疗法的辅助疗法施用，其作为治疗癌症的首要疗法被递送至个体。可以施用的化学疗法和/或放射疗法取决于若干因素，包括癌症的类型、肿瘤的位置、癌症的阶段、个体的年龄和性别以及一般健康状况。医学领域的普通技术人员可以容易地确定有需要的个体的合适的化疗方案和/或放射治疗方案。医学领域的普通技术人员还可以借助于临床前和临床研究确定何时将本公开的化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物施用于个体，即，确定该化合物或组合物是否在首要的化学疗法或放射治疗的循环之前、同时或之后施用。
本文还提供了抑制表达E-选择蛋白的配体的肿瘤细胞与在其细胞表面上表达E-选择蛋白的内皮细胞粘附的方法，该方法包括使内皮细胞与本公开的至少一种化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物接触，从而允许该化合物与内皮细胞表面上的E-选择蛋白相互作用并抑制肿瘤细胞与内皮细胞的结合。不希望受理论束缚，抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附可以以显著方式降低肿瘤细胞外渗至其它器官、血管、淋巴或骨髓内的能力，从而降低、减少或抑制或减缓癌症的进展，包括降低、减少、抑制或减慢转移。
在一些实施方案中，公开了抑制肝星状细胞和/或胰腺星状细胞活化的方法，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了抑制转移的肿瘤细胞的粘附的方法，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于抑制细胞-细胞相互作用和/或在细胞与细胞外基质之间的相互作用的方法，其中通过结合在细胞表面上发现的碳水化合物的半乳凝素-3分子来诱导细胞-细胞相互作用和细胞-基质，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，细胞是肿瘤细胞，并且细胞-细胞相互作用和/或细胞-基质负责至少一种肿瘤疾病的发展。
在一些实施方案中，公开了降低表达半乳凝素-3的肿瘤细胞的生长速率的方法，该方法包括施用至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，降低了肿瘤细胞中至少一种G1/S细胞周期蛋白的水平。
如本文所述，本公开的至少一种化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的抗癌剂联合给药。化学疗法可包含一种或多种化学治疗剂。例如，化学治疗剂、放射治疗剂、磷酸肌醇-3激酶抑制剂(PI3K)和VEGF抑制剂可以与本文所述的通式(I)化合物组合使用。PI3K抑制剂的非限制性实例包括Exelixis命名为“XL499”的化合物。VEGF抑制剂的非限制性实例包括称为“cabo”的化合物(以前称为XL184)。许多其它化学治疗剂是小的有机分子。如本领域普通技术人员所理解的，化学疗法还可以指两种或更多种协同给药的化学治疗分子的组合，其可以称为联合化疗。许多化学治疗药物用于肿瘤学领域，包括例如烷化剂；抗代谢药；蒽环类，植物生物碱；和拓扑异构酶抑制剂。
本公开的化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物可独立于抗癌剂起作用或可与抗癌剂协同起作用，例如通过增强抗癌剂的有效性或反之亦然。因此，本文提供了用于增强(即，增强、促进、改善以统计学或生物学上显著方式增强的可能性)和/或维持个体中造血干细胞(HSC)的存活的方法，所述个体分别用和/或将分别用化学治疗药物和/或放射疗法治疗，该方法包括施用至少一种如本文所述的通式(I)化合物。在一些实施方案中，个体接受和/或将接受化学疗法和放射疗法。此外，本文提供了用于降低(即，以统计学或生物学上显著方式降低、抑制、减少)个体中造血干细胞(HSC)分别对化学治疗药物和/或放射性疗法的化学敏感性和/或放射敏感性的方法。因为化学疗法和放射疗法的重复循环经常降低HSC恢复和补充骨髓的能力，所以本文描述的糖模拟物化合物可用于将接受多于一个周期例如至少两个、三个、四个或更多个周期的化学疗法和/或放射疗法的个体。HSC存在于骨髓中并产生补充免疫系统和血液所需的细胞。解剖学上，骨髓包括与骨内皮窦相邻的血管微环境(参见，例如，Kiel et al.,Cell 121：1109-21(2005)；Sugiyama et al.,Immunity 25：977-88(2006)；Mendez-Ferrer et al.,Nature 466：829-34(2010)；Butleret al.,Cell Stem Cell 6：251-64(2010))。最近的研究描述了E-选择蛋白促进HSC增殖并且是血管微环境的重要组分(参见，例如，Winkler et al.,2012年10月21日在线公开的Nature Medicine；doi：10.1038/nm.2969)。E-选择蛋白的缺失或抑制增强了在用化学治疗剂或放射疗法治疗的小鼠中的HSC存活并加速血液中性粒细胞恢复(参见，例如，Winkleret al.,supra)。此外，最近有报道称半乳凝素-3干扰造血作用并促进髓系祖细胞的终末分化(参见，例如Brand et al.,Cell Tissue Res 346：427-37(2011))。
此外，本公开的至少一种化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物的施用可以与一种或多种其它疗法联合，例如用于降低疗法的毒性。例如，可以施用至少一种姑息剂以(至少部分地)抵消疗法(例如，抗癌疗法)的副作用。促进恢复或抵消由抗生素或皮质类固醇给药引起的副作用的(化学或生物)试剂是这类姑息剂的实例。本文所述的至少一种化合物可以在施用至少一种另外的抗癌剂或至少一种姑息剂之前、之后或同时施用，以减少疗法的副作用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。
可以被预防(即，抑制、减慢)转移、粘附于内皮细胞或浸润骨髓的癌细胞(本文也称为肿瘤细胞)包括实体肿瘤和液体肿瘤(包括血液学恶性肿瘤)的细胞。本文描述了实体肿瘤的实例，包括结肠直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、黑素瘤、乳腺癌和胰腺癌。液体肿瘤发生在血液、骨髓和淋巴结中，并包括白血病(例如，AML、ALL、CLL和CML)、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)。如本文所用的，术语癌细胞包括成熟、祖细胞和癌症干细胞。
骨骼是癌症一旦离开原发肿瘤位置就浸润的常见位置。一旦癌症存在于骨骼中，它通常是个体疼痛的原因。另外，如果受影响的特定骨骼是骨髓中产生血细胞的来源，则个体可能发展出多种与血细胞相关的病症。乳腺癌和前列腺癌是迁移到骨骼的实体肿瘤的实例。急性髓细胞性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)是迁移至骨骼的液体肿瘤的实例。迁移至骨的癌细胞通常会迁移至骨髓的骨内膜区域。一旦癌细胞浸润至骨髓内，则细胞变得休眠，并阻止化疗。本公开的化合物可以阻止播散的癌细胞浸润到骨髓中。多种个体可能受益于所述化合物的治疗。此类个体的实例包括具有如下癌症类型的个体：所述癌症具有迁移至骨骼的倾向，在该骨骼中肿瘤仍然局部化，或者该肿瘤被播散但尚未浸润骨骼，或者患有这种癌症类型的个体处于缓解期。
可以基于E-选择蛋白的作用机制鉴定最可能对使用本文所述的E-选择蛋白、半乳凝素-3和CXCR4趋化因子受体的拮抗剂(例如，通式(I)化合物)的治疗有响应的癌症患者群体。例如，如通过S128R的E-选择蛋白的遗传多态性所确定的那样，可以选择表达高活性的E-选择蛋白的患者(Alessandro et al.,Int.J.Cancer 121：528-535,2007)。此外，如通过针对癌症相关抗原CA-19-9(Zheng et al.,World J.Gastroenterol.7：431-434,2001)和CD65的抗体所确定的那样，通过本文所述化合物治疗的患者还可以基于E-选择蛋白结合配体(唾液酸化的Lea和唾液酸化的Lex)的升高的表达来选择。此外，识别E-选择蛋白的类似的碳水化合物配体的抗体HECA-452和FH-6也可用于诊断分析，以选择最可能响应该治疗的癌症患者群体。同样，可以通过诊断测定(例如Abbott Laboratories ARCHITECT半乳凝素-3测定)基于血清或血浆中检测到的半乳凝素-3的水平来鉴定用于治疗的患者，该测定可用于确定血清或血浆中的半乳凝素-3以使心力衰竭患者分层以进行适当治疗。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于将细胞从骨髓动员到外周血管系统和组织的方法中。如本文讨论的，在一些实施方案中，所述化合物和组合物用于动员造血细胞，包括造血干细胞和造血祖细胞。在一些实施方案中，所述化合物充当正常血液细胞类型的动员剂。在一些实施方案中，试剂用于动员成熟白细胞(其在本文还可称为白细胞)，例如粒细胞(例如，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、淋巴细胞和来自骨髓或诸如脾和肝的其它免疫细胞区域的单核细胞的方法。还提供了使用本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物从骨髓动员肿瘤细胞的方法。肿瘤细胞可为癌症中的恶性细胞(例如，其为转移癌细胞或高侵袭性肿瘤细胞的肿瘤细胞)。这些肿瘤细胞可为造血来源或可为存在于骨中的另一来源的恶性细胞。
在一些实施方案中，使用本文描述的化合物的方法可用于动员诸如造血干细胞和祖细胞的造血细胞和白细胞(包括诸如中性粒细胞的粒细胞)，其从接受通式(I)化合物的个体采集(即，收获、获得)并随后给予返回至相同个体(自体供体)或给予不同个体(同种异体供体)。造血干细胞替代和造血干细胞移植已成功用于治疗许多本文和本领域中描述的疾病(包括癌症)。通过实例，干细胞替代疗法或移植跟随个体的骨髓抑制(myeloablation)，例如伴随给予高剂量的化学疗法和/或放射疗法发生的。期望地，同种异体供体与受体/个体共享足够的HLA抗原以使宿主对抗受体(即，接受造血干细胞移植的个体)中的移植疾病的风险最小化。从供体个体(自体或同种异体)中获得造血细胞通过血浆分离置换法或白细胞去除法进行。潜在供体和受体以及血浆分离置换法或白细胞去除法的HLA分类是临床领域通常实施的方法。
通过非限制性实例，自体或同种异体造血干细胞和祖细胞可用于治疗具有某种癌症的受体个体，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。同种异体造血干细胞和祖细胞可例如，用于治疗具有例如以下疾病的受体个体：急性白血病(例如，AML、ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；巨核细胞缺乏/先天性血小板减少症；再生障碍性贫血/难治性贫血；家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症；骨髓增生异常综合征/其它骨髓增生异常疾病；骨硬化症；阵发性睡眠性血红蛋白尿症；和Wiskott-Aldrich综合征。自体造血干细胞和祖细胞的示例性用途包括治疗具有淀粉样变性；生殖细胞肿瘤(例如，睾丸癌)；或实体瘤的受体个体。还研究了同种异体造血干细胞移植用于治疗实体瘤(参见例如，Ueno等人，Blood102：3829-36(2003))。
在本文描述的方法的一些实施方案中，个体不是外周造血细胞的供体但患有临床受益于个体中的造血细胞动员的疾病、病症或病况。换言之，尽管该临床表现与自体造血细胞替代相似，但并未去除动员的造血细胞并且随后给予返回至相同个体，例如当伴随接受骨髓抑制疗法的个体发生的。因此，提供了通过施用至少一种通式(I)化合物动员诸如造血干细胞和祖细胞的造血细胞和白细胞(包括诸如中性粒细胞的粒细胞)的方法。动员造血干细胞和祖细胞可用于治疗炎性病况或用于治疗组织修复或伤口愈合。参见例如，Mimeault等人，Clin.Pharmacol.Therapeutics 82：252-64(2007)。
在一些实施方案中，本文描述的方法可用于动员个体中的造血白细胞(白细胞)，该方法可用于治疗受益于诸如中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性细胞的白细胞的增加的疾病、病症和病况。例如，对于癌症患者，通式(I)化合物有益于刺激中性粒细胞产生以补偿源于化学疗法或放射疗法的造血亏损。待治疗的其它疾病、病症和病况包括传染性疾病和诸如败血症的相关病况。当被给予至少一种通式(I)化合物的个体为供体时，可收集中性粒细胞用于给予具有降低的造血功能、降低的免疫功能、减少的中性粒细胞计数、减少的中性粒细胞动员、重度慢性嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、血小板减少症、贫血和获得性免疫缺陷综合征的受体个体。成熟白细胞的动员可用于个体以改进或增强组织修复，并且用以最小化或预防血管损伤和组织损伤，例如在肝移植、心肌梗死或肢体缺血后。参见例如，Pelus,Curr.Opin.Hematol.15：285-92(2008)；Lemoli等人，Haematologica 93：321-24(2008)。
通式(I)化合物可与一种或多种动员造血细胞的其它试剂联合使用。这种试剂包括例如，G-CSF；AMD3100或其它CXCR4拮抗剂；GRO-β(CXCL2)和N-端4-氨基截短型(SB-251353)；IL-8SDF-1α肽类似物、CTCE-0021和CTCE-0214；和SDF1类似物、Met-SDF-1β(参见例如，Pelus，上述，其中引用的参考文献)。在一些实施方案中，通式(I)化合物可以与本领域中使用的其它动员剂一起给药，例如，与在没有通式I化合物的情况下所需的剂量相比，这可以允许施用更低剂量的GCSF或AMD3100。联合另外的一种或多种动员剂施用通式(I)化合物的适合的治疗方案可由临床领域的技术人员容易地确定。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于预防和/或治疗粘膜炎的方法中。在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物可用于本文所述的方法中，以通过向有需要的个体施用所述化合物或组合物来降低在所述个体中发生粘膜炎的可能性。在一些实施方案中，粘膜炎选自口腔粘膜炎、食管粘膜炎和胃肠粘膜炎。在一些实施方案中，粘膜炎是消化道粘膜炎。
据信，接受治疗的所有癌症患者中大约一半患者患有一定程度的粘膜炎。例如，据信粘膜炎发生在几乎所有的用放射疗法治疗头颈肿瘤的患者中、接受胃肠道放射治疗的所有患者中和大约40％的经历放射疗法和/或化疗疗法以治疗其它位置肿瘤(例如，白血病或淋巴瘤)的患者中。还认为，在为了骨髓细胞清除目的(例如在制备干细胞或骨髓移植中)用高剂量的化疗和/或辐射治疗的患者中，粘膜炎是非常普遍的。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防患有癌症的个体的粘膜炎的方法。在一些实施方案中，所述个体患有选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病癌和/或胃肠癌的癌症。在一些实施方案中，粘膜炎与放射疗法和/或化学疗法相关。在一些实施方案中，化学疗法包括施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物选自铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巯嘌呤、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、甲氨蝶呤、吉西他滨、紫杉烷、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素C、替加氟-尿嘧啶、伊达比星、氟达拉滨、米托蒽醌、异环磷酰胺和阿霉素。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种MMP抑制剂、炎性细胞因子抑制剂、肥大细胞抑制剂、NSAID、NO抑制剂或抗微生物化合物。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的velafermin和/或帕利夫明。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的
甘露糖和/或半乳糖。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防血栓形成的方法中。如本文所述的，提供了用于抑制血栓的形成或抑制血栓形成速率的方法。因此，这些方法可用于预防血栓形成(即，以统计学或临床上显著的方式降低或减少发生血栓的可能性)。
血栓形成可发生在婴儿、儿童、青少年和成人中。个体可能具有血栓形成的遗传潜因。血栓形成可以例如由于医学病况(例如癌症或妊娠)、医疗程序(例如手术)或环境条件(例如长期不活动)而开始。其它处于血栓形成风险的个体包括先前具有血栓的个体。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗经历血栓形成的个体或处于发生血栓性事件风险的个体的方法。这些个体可能有或可能没有出血风险。在一些实施方案中，个体具有出血风险。在一些实施方案中，血栓形成是静脉血栓栓塞(VTE)。VTE引起深静脉血栓形成和肺栓塞。低分子量(LMW)肝素是目前用于预防和治疗VTE的主流疗法。然而，在许多情况下，使用LMW肝素是禁忌的。LMW肝素是已知的抗凝血剂，其延迟凝血时间比对照出血时间长4倍。接受手术的患者、患有血小板减少症的患者、有卒中史的患者和许多癌症患者因出血风险而应避免服用肝素。相反，与施用LMW肝素时发生的凝血时间相比，通式(I)化合物的施用显著减少凝血时间，因此与LMW肝素相比，在减少出血时间方面提供了显著的改善。因此，本文所述的化合物和药物组合物不仅可用于治疗出血风险不显著的患者，而且可用于出血风险显著时和具有抗凝特性的抗血栓形成剂(如LMW肝素)的使用是禁忌时。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的抗血栓形成剂联合给药。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以独立于抗血栓形成剂起作用，或者可以与至少一种抗血栓形成剂协同起作用。此外，一种或多种化合物或组合物的给药可以与一种或多种其它疗法联合，例如，用于降低疗法的毒性。例如，可以施用至少一种姑息剂以(至少部分地)抵消疗法的副作用。促进恢复和/或抵消由抗生素或皮质类固醇给药引起的副作用的(化学或生物)试剂是这类姑息剂的实例。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以在施用至少一种另外的抗血栓形成剂或至少一种姑息剂之前、之后或同时施用，以减少疗法的副作用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防至少一种心血管疾病、病症和/或病况。心血管疾病的非限制性实例包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌缺血、冠状动脉狭窄(冠状动脉闭塞)、慢性心血管和/或动脉炎症、急性心血管和/或动脉炎症、高胆固醇血症、再狭窄(血管腔变窄)、心律失常、血栓形成、高脂血症、高血压、异常脂蛋白血症、心绞痛(心源性胸痛)以及由心血管疾病(例如心肌梗死或心肌缺血)引起的血管并发症。
在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物可以在个体的急性心血管事件之前或之后施用。在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物可以在个体的心血管疾病、病症和/或病况的发展或诊断之前或之后施用。在一些实施方案中，急性心血管事件是心肌梗死。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。动脉粥样硬化通常描述动脉血管的疾病。如本文所用，“动脉粥样硬化”包括但不限于在个体中形成至少一个动脉粥样硬化斑块之前或之后的慢性和/或急性动脉粥样硬化炎症。动脉粥样硬化还包括但不限于慢性进行性动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化炎症。动脉粥样硬化还包括但不限于急性动脉粥样硬化和/或个体中急性血管事件(例如心肌梗死)之后的动脉粥样硬化炎症。
在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物可以在个体中形成至少一个动脉粥样硬化斑块、病变或粥样斑之前或之后施用。
在一些实施方案中，减少了个体内的至少一个动脉粥样硬化斑块的形成、进展、失稳和/或破裂。
动脉粥样硬化斑块可以被表征为稳定的或不稳定的(即，易受失稳的影响)。不稳定的动脉粥样硬化斑块可易于分裂或破裂，这使形成血栓的物质(即，血栓)(例如，胶原)暴露于循环。这可在局部或远端动脉中产生血流的中断(局部缺血)，这可导致心血管并发症，例如心肌梗死(MI)。
动脉粥样硬化斑块的失稳可以通过许多机制发生。这种机制的非限制性实例包括形成覆盖内膜的单层的内皮细胞的表面侵蚀、在动脉粥样硬化斑块中形成的微血管的破裂、动脉粥样硬化斑块的纤维帽的破裂(即，断裂)、纤维帽的变薄或变弱(因此使其易于破裂)，以及介导失稳的炎性因子的存在或增加。(Libby P.,Nature,420：868-874(2002))。
介导失稳的炎性因子的非限制性实例是炎性细胞的存在。动脉粥样硬化的进展可能与被募集至动脉粥样硬化斑块的全身增加的炎性骨髓细胞有关(Murphy,A.J.et al.,J.Clin.Invest.,121：4138-4149(2011)；Averill,L.E.et al.,Am.J.Pathol.,135：369-377(1989)；Feldman,D.L.et al.,Arterioscler.Thromb.,11：985-994(1991)；Swirski,F.K.et al.,J.Clin.Invest..117：195-205(2007))。炎性骨髓细胞的存在可能对稳定的斑块有害(Llodra,J.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,101：11779-11784(2004))。
在一些实施方案中，个体内的至少一个动脉粥样硬化斑块的稳定性增加。动脉粥样硬化斑块的稳定特征(即，稳定表型)的非限制性实例包括较小的斑块尺寸、减小的(即，减少的、消减的、较小的)坏死核心尺寸(通过例如坏死核心面积测量)，以及动脉粥样硬化斑块的较厚的纤维帽(参见，例如Moore K.J.et al.,Cell,145：341-355(2011))。
在一些实施方案中，个体中的至少一个动脉粥样硬化斑块的大小减小。在一些实施方案中，个体中的至少一个动脉粥样硬化斑块的坏死核心尺寸减小。在一些实施方案中，个体中的至少一个动脉粥样硬化斑块的纤维帽厚度增加。
在一些实施方案中，施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物降低个体内造血干细胞和/或祖细胞的髓外增殖水平。在一些实施方案中，脾和/或肝脏中造血干细胞和/或祖细胞的髓外增殖减少。造血干细胞和/或祖细胞的髓外增殖的非限制性实例包括髓外造血和髓外造髓。
在一些实施方案中，施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物减少了个体内骨髓细胞对至少一个动脉粥样硬化斑块的募集和/或浸润。骨髓细胞的非限制性实例包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、树突细胞和巨核细胞和血小板。
在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物在血管成形术、支架植入术、粥样斑块切除术、心脏搭桥手术或其它血管矫正技术之后施用。
在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物在血管成形术、支架植入术、粥样斑块切除术、心脏搭桥手术或其它血管矫正技术之前施用。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防心肌梗死的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，个体先前已经患有心肌梗死。在一些实施方案中，通式(I)化合物可以在个体发生心肌梗死之前施用。在一些实施方案中，通式(I)化合物可以在个体发生第一次心肌梗死或随后的心肌梗死之后施用。
在一些实施方案中，至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物以如下方式施用于个体：在个体患有心肌梗死的的一(1)天内，在个体患有心肌梗死的一(1)周内，在个体患有心肌梗死的两(2)周内，在个体患有心肌梗死的三(3)周内，在个体患有心肌梗死的四(4)周内，在个体患有心肌梗死的八(8)周内，或者在个体患有心肌梗死的十二(12)周内。
在一些实施方案中，公开了用于治疗镰状细胞疾病或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防血管阻塞危象或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(I)化合物和/或包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，病理性血管生成在眼内。与病理性血管生成相关的眼部疾病、病症或病况的实例包括年龄相关的黄斑变性、眼组织胞浆菌病综合征、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生、病理性近视、血管样条纹症、特发性病症、脉络膜炎、脉络膜破裂、上覆脉络膜痣(overlying choroid nevi)、移植排斥、单纯疱疹性角膜炎、利什曼病、盘尾丝虫病、某些炎性疾病如干眼综合征和对眼睛(例如角膜)的创伤。
在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗和预防癌症患者中的病理性血管生成的方法。
本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的抗癫痫剂(例如乙酰唑胺、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硝西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、卢非酰胺、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺)联合给药。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以独立于抗癫痫剂起作用或可以与至少一种抗癫痫剂协同起作用。此外，一种或多种化合物或组合物的给药可以与一种或多种其它疗法联合，例如，用于降低疗法的毒性。例如，可以施用至少一种姑息剂以(至少部分地)抵消疗法的副作用。促进食欲的恢复或增强或者抵消恶心或疲劳的(化学的或生物的)药剂是这种药剂的实例。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以在施用至少一种另外的抗血栓形成剂或至少一种姑息剂之前、之后或同时施用，以减少疗法的副作用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。
如本领域普通技术人员理解的，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”包括个体的疾病、病症和/或病况的医学管理(参见例如，Stedman’s Medical Dictionary(Stedman的医学辞典))。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处的量提供至少一种本公开的化合物。对于治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，治疗性和/或预防性益处包括，例如，改善的临床结果，其中目的是预防或减缓或减轻不希望的生理变化或病症，或者是预防或减缓或减轻这类病症的扩大或严重性。如本文讨论的，来自治疗个体的有益的或期望的临床结果包括但不限于消除、减轻或缓和由待治疗的疾病、病况和/或病症导致的或与其相关的症状；减少症状的出现；改善的生活质量；延长的无病况(即，减少个体呈现症状的可能性或倾向，基于该症状进行疾病的诊断)；疾病程度的减小；稳定的(即，不恶化)疾病的状态；疾病进展的延迟或减缓；病况的改善或减轻；以及可检测或不可检测的缓解(部分的或全部的)；和/或总生存期(overallsurvival)。“治疗”可以包括与如果个体未接受治疗时预计的生存期相比延长的生存期。
在本文描述的方法的一些实施方案中，个体是人。在本文描述的方法的一些实施方案中，个体是非人类动物。可治疗的非人类动物包括哺乳动物，例如，非人类灵长目动物(例如，猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬、兔)、兔形目动物、猪(例如，家猪、微型猪)、马、犬、猫、牛和其它家畜、农畜和动物园动物。
相关领域的普通技术人员可以容易地确定本公开内容的化合物在治疗和/或预防可通过抑制E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体的活性来治疗的疾病、病症和/或病况的效果。相关领域的普通技术人员还可以容易地确定和调整适当的给药方案(例如，调整每一剂量中化合物的量和/或调整剂量数和给药频率)。一种诊断方法或诊断方法的任意组合可以用于监控个体的健康状态，包括身体检查、临床症状的评估和监控、以及进行本文描述的分析测试和方法。
本文还提供了包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种另外的药物可接受的成分。
在药物组合物中，本公开的任一种或多种化合物可以以药物可接受的衍生物的形式(例如盐)施用和/或它或它们也可以单独使用和/或与其它药物活性化合物适当地联合以及组合使用。
有效量或治疗有效量指本公开的至少一种化合物或包含至少一种这类化合物的药物组合物在作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用于个体时有效地产生至少一种治疗效果的量。最优的剂量通常可以使用实验模型和/或临床实验来确定。对于本文描述的每一种治疗剂(包括当为了预防性益处而施用时)，其临床前研究和临床研究的设计和执行是相关领域普通技术人员熟练掌握的。最优的治疗剂剂量可以取决于个体的体重(bodymass)、体重(weight)和/或血液体积。
通常，剂量中存在的至少一种本文描述的通式(I)化合物的量可以为约0.01μg/kg个体体重至约100mg/kg个体体重。在一些实施方案中，剂量中存在的至少一种通式(I)化合物的量可以为约0.01μg/kg个体体重至约40mg/kg个体体重。在一些实施方案中，剂量中存在的至少一种通式(I)化合物的量可以为约0.01μg/kg个体体重至约20mg/kg个体体重。在一些实施方案中，剂量中存在的至少一种通式(I)化合物的量可以为约0.1mg/kg个体体重至约100mg/kg个体体重。在一些实施方案中，剂量中存在的至少一种通式(I)化合物的量可以为约0.1mg/kg个体体重至约40mg/kg个体体重。在一些实施方案中，剂量中存在的至少一种通式(I)化合物的量可以为约0.1mg/kg个体体重至约20mg/kg个体体重。
在一些实施方案中可以使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以使用本领域普通技术人员熟悉的以及在本文中描述的适用于被治疗或预防的疾病、病症和/或病况的试验来监控个体的治疗效果。施用于个体的化合物水平可以通过确定所述化合物(或所述化合物的代谢物)在生物流体中的水平来监控，所述生物流体例如血液、血液部分(例如，血清)和/或尿和/或其它来自个体的生物样品。本领域实施的任何用于检测化合物或其代谢物的方法可以用于在治疗方案的过程中测量化合物的水平。
本文描述的化合物的剂量可以取决于个体的身体状况，即，疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况、以及年龄、性别和体重，以及取决于对于医学领域普通技术人员显而易见的其它因素。类似地，用于治疗疾病、病症和/或病况的治疗剂量可以根据医学领域普通技术人员理解的参数来确定。
药物组合物可以按照医学领域普通技术人员确定的以任何适于待治疗的疾病、病症和/或病况的方式施用。根据本文讨论的这些因素来确定适当的施用剂量以及适当的施用持续时间和频率，所述因素包括患者的身体状况、患者所患疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式、以及施用方法。通常，适当的剂量(或有效剂量)和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解、或更长的无疾病生存期和/或总生存期、或症状严重程度的减轻、或上文详细描述的其它益处)的量提供本文描述的组合物。
可以通过有效地递送有效量化合物的多种途径中的任一种来向需要的个体施用本文描述的药物组合物。适合的给药途径的非限制性实例包括局部、口服、经鼻、鞘内、肠内、口含、舌下、经皮、直肠、阴道、眼内、结膜下、舌下和肠胃外给药，所述肠胃外给药包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内(intrameatal)和尿道内注射和/或输注。
本文描述的药物组合物可以例如是无菌的水性或非水性溶液、悬浮液或乳液，并且可以另外包含至少一种药物可接受的赋形剂(即，不干扰活性成分的活性的无毒材料)。这类组合物可以例如是固体、液体或气体(气溶胶)的形式。或者，本文描述的组合物可以例如被配制为冻干产物，或者本文描述的化合物可以使用本领域已知的技术包封在脂质体中。药物组合物还可以包含至少一种另外的药物可接受的成分，其可以具有生物活性或不具有生物活性。这类成分的非限制性实例包括缓冲剂(例如，中性缓冲的盐水或磷酸盐缓冲的盐水)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、多肽、氨基酸(例如，甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如，EDTA和谷胱甘肽)、稳定剂、染料、矫味剂、助悬剂和防腐剂。
本领域的普通技术人员已知的用于组合物中的任何适合的赋形剂或载体可以用于本文描述的组合物。用于治疗用途的赋形剂是熟知的，并且在例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中被描述。通常，可以基于给药方式以及活性成分的化学组合物来选择赋形剂的类型。组合物可以被配制为用于特定的给药方式。对于肠胃外给药，药物组合物还可以包含水、盐水、醇、脂肪、蜡和缓冲剂。对于口服给药，药物组合物可以进一步包含至少一种选自例如任何前述成分、赋形剂和载体的组分，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、高岭土、甘油、淀粉糊精、海藻酸钠、羧甲基纤维素、乙基纤维素、葡萄糖、蔗糖以及碳酸镁。
药物组合物(例如，用于口服给药或通过注射递送的药物组合物)可以是液体的形式。液体组合物可以包含，例如，至少一种以下物质：无菌稀释剂，如用于注射的水、盐水溶液、包括例如生理盐水、Ringer溶液、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以被包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。在一些实施方案中，药物组合物包含生理盐水。在一些实施方案中，药物组合物是可注射的组合物，并且在一些实施方案中，可注射的组合物是无菌的。
对于口服制剂，本公开化合物的至少一种可以单独使用，或者结合至少一种适于制备片剂、粉末、颗粒和/或胶囊剂的添加剂来使用，所述添加剂例如选自常规添加剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、着色剂和矫味剂的那些添加剂。可以配制药物组合物以包括至少一种缓冲剂，其可以为活性成分提供保护使其免受胃环境的低pH值和/或提供肠溶包衣。药物组合物可以与至少一种矫味剂配制为例如液体、固体或半固体制剂和/或与肠溶包衣配制，以用于口服递送。
口服制剂可以以明胶胶囊提供，所述明胶胶囊可以含有活性化合物或生物制品以及粉末载体。类似的载体和稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂可以制成缓释产品，以提供活性成分在一段时间内的连续释放。压缩片剂可以是糖包衣或膜包衣的，以掩蔽任何令人不快的味道并且保护片剂避免接触大气，或者压缩片剂可以被肠溶包衣以便选择性地在胃肠道中崩解。
药物组合物可以配制为持续释放的或缓慢释放的。这类组合物通常可以使用熟知的技术制备，并且通过例如经口、直肠或皮下植入来施用，或者通过在期望的靶标位点植入来施用。持续释放的制剂可以含有分散在载体基质中的活性治疗剂和/或包含在被速率控制膜包裹的储库中的活性治疗剂。在这类制剂中使用的赋形剂是生物相容的，并且还可以是生物可降解的；所述制剂可以提供相对恒定水平的活性组分释放。持续释放的制剂中含有的活性治疗剂的量取决于植入的位点、释放的速率和预定时间、以及待治疗或预防的病况的性质。
本文描述的药物组合物可以通过与各种基质(例如乳化基质或水可溶基质)混合来配制为栓剂。药物组合物可以制备成气溶胶制剂以便通过吸入给药。可以将药物组合物配制在加压的可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
本公开化合物和包含这些化合物的药物组合物可以局部施用(例如，通过经皮施用)。局部制剂可以是经皮贴片、软膏、糊剂、洗液、乳膏、胶等形式。局部制剂可以包括渗透剂或增强剂(也称为渗透增强剂)、增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂中的一种或多种。物理渗透增强剂包括，例如，诸如离子电渗疗法的电泳技术，超声(或“超声透入疗法”)的使用等。化学渗透增强剂是在治疗剂施用之前、施用同时或紧随施用的试剂，其增强了皮肤的渗透性，特别是增强了角质层的渗透性，以提供增强的药物对皮肤的渗透。例如在Transdermal Delivery of Drugs,A.F.Kydonieus(ED)1987CRL Press；PercutaneousPenetration Enhancers,编著Smith等人(CRC Press,1995)；
等人,J.Pharm.Pharmacol.54：499-508(2002)；Karande等人,Pharm.Res.19：655-60(2002)；Vaddi等人,Int.J.Pharm.91：1639-51(2002)；Ventura等人,J.Drug Target 9：379-93(2001)；Shokri等人,Int.J.Pharm.228(1-2)：99-107(2001)；Suzuki等人,Biol.Pharm.Bull.24：698-700(2001)；Alberti等人,J.Control Release 71：319-27(2001)；Goldstein等人,Urology 57：301-5(2001)；Kiijavainen等人,Eur.J.Pharm.Sci.10：97-102(2000)；以及Tenjarla等人,Int.J.Pharm.192：147-58(1999)中描述了另外的化学渗透增强剂和物理渗透增强剂。
提供了包含至少一种本公开化合物的单位剂量(例如，以口服剂量或可注射剂量)的试剂盒。这类试剂盒可以包括包含单位剂量的容器、描述治疗剂治疗相关病理学状态的用途和附随益处的信息性包装插页和/或任选地包含用于递送至少一种通式(I)化合物和/或包含该化合物的药物组合物的器具或装置。
实施例
实施例1
多聚体化合物21的预示性合成
化合物3：将化合物1(WO 2007/028050中描述的制备)和化合物2(WO 2013/096926中描述的制备)(1.7eq)的混合物从甲苯中共沸3次。在氩气下将混合物溶解于DCM中并在冰浴上冷却。向该溶液中加入醚合三氟化硼(1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过添加三乙胺(2eq)淬灭反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤1次，用水洗涤1次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物3。
化合物4：在室温下将化合物3溶解在甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗，用水洗涤2次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物，得到化合物4。
化合物5：向在冰浴上冷却的化合物4的二氯甲烷溶液中加入DABCO(1.5eq)，然后加入单甲氧基三苯甲基氯(1.2eq)。将反应混合物搅拌过夜，使其升温至室温。将反应混合物转移到分液漏斗中并用水洗涤2次。将有机相浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物5。
化合物7：向化合物5的甲醇溶液中加入二丁基氧化锡(1.1eq)。将反应混合物回流3小时，然后浓缩。将残余物悬浮于DME中。向该悬浮液中加入化合物6(在Thomaet.al.J.Med.Chem.,1999,42,4909中描述的制备)(1.5eq)，然后加入氟化铯(1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗，并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物7。
化合物8：在0℃下向化合物7的脱气的无水DCM溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1eq)、Bu3SnH(1.1eq)和N-三氟乙酰基甘氨酸酐(2.0eq)(在Chemische Berichte(1955),88(1),26中描述了制备)。将所得溶液搅拌12小时，使温度升高至室温。将反应混合物用DCM稀释，转移至分液漏斗，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物8。
化合物9：在室温下，向化合物8的搅拌的DCM/MeOH(25/1)溶液中加入乳清酰氯(5eq)和三苯基膦(5eq)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂，通过柱色谱法分离残余物，得到化合物9。
化合物10：将化合物9溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中加入Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，得到化合物10。
化合物11：在室温下将化合物10溶解在甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(1.1eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物，得到化合物11。
化合物12：化合物12可以以与图1类似的方式通过在步骤e中用(乙酰硫基)乙酰氯代替N-三氟乙酰基甘氨酸酐来制备。
化合物13：将化合物10溶解在DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(1.5eq)，然后加入HATU(1.1eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(2eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过快速色谱法分离残余物，提供化合物13。
化合物14：在室温下将化合物13溶解在甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(0.3eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物，得到化合物14。
化合物15：化合物15可以以与图2类似的方式通过在步骤a中使用甲胺代替氮杂环丁烷来制备。
化合物16：化合物16可以以与图2类似的方式通过在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷来制备。
化合物17：化合物17可以以与图2类似的方式通过在步骤a中使用2-甲氧基乙胺代替氮杂环丁烷来制备。
化合物18：化合物18可以以与图2类似的方式通过在步骤a中使用哌啶代替氮杂环丁烷来制备。
化合物19：化合物19可以以与图2类似的方式通过在步骤a中使用吗啉代替氮杂环丁烷来制备。
化合物21：在室温下将化合物20(0.4eq)的DMSO溶液加入到化合物11(1eq)和DIPEA(10eq)的无水DMSO溶液中。将所得溶液搅拌过夜。用透析管MWCO 1000使溶液对蒸馏水透析3天，同时每12小时更换蒸馏水。将管中的溶液冻干，得到化合物21。
实施例2
多聚体化合物22的预示性合成
化合物22：将化合物21的乙二胺溶液在70℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并通过反相色谱法纯化残余物，得到化合物22。
实施例3
多聚体化合物23的预示性合成
化合物23：化合物23可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例4
多聚体化合物24的预示性合成
化合物24：化合物24可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用PEG-15二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例5
多聚体化合物25的预示性合成
化合物25：化合物25可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例6
多聚体化合物26的预示性合成
化合物26：化合物26可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用3,3'-[[2,2-双[[3-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基-3-氧代丙氧基]甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-,1,1'-双(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)-丙酸酯代替化合物20来制备。
实施例7
多聚体化合物27的预示性合成
化合物27：化合物27可以以与图3类似的方式通过在步骤b中用2-氨基乙醚代替乙二胺来制备。
实施例8
多聚体化合物28的预示性合成
化合物28：化合物28可以以与图3类似的方式通过在步骤b中用1,5-二氨基戊烷代替乙二胺来制备。
实施例9
多聚体化合物29的预示性合成
化合物29：化合物29可以以与图3类似的方式通过在步骤b中用1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷代替乙二胺来制备。
实施例10
多聚体化合物30的预示性合成
化合物30：化合物30可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用化合物14代替化合物11和用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例11
多聚体化合物31的预示性合成
化合物31：化合物31可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用化合物15代替化合物11来制备。
实施例12
多聚体化合物32的预示性合成
化合物32：化合物32可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用化合物17代替化合物11和用PEG-15二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例13
多聚体化合物33的预示性合成
化合物33：化合物33可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用化合物16代替化合物11和用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例14
多聚体化合物24的预示性合成
化合物34：化合物34可以以与图3类似的方式通过在步骤a中用化合物18代替化合物11以及在步骤b中用2-氨基乙醚代替乙二胺来制备。
实施例15
多聚体化合物36的预示性合成
化合物36：在室温下向化合物12的MeOH溶液中加入化合物35，然后加入乙酸铯(2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。在减压下除去溶剂。通过反相色谱法纯化产物，得到化合物36。
实施例16
多聚体化合物37的预示性合成
化合物37：将化合物36溶解于乙二胺中，并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并通过反相色谱法纯化残余物，得到化合物37。
实施例17
多聚体化合物38的预示性合成
化合物38：化合物38可以以与图4类似的方式通过在步骤a中用PEG-6-双马来酰亚胺基丙酰胺代替化合物35来制备。
实施例18
多聚体化合物39的预示性合成
化合物39：化合物39可以以与图4类似的方式通过在步骤a中用化合物35代替1,1'-[[2,2-双[[3-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)丙氧基]甲基]-1,3-丙二基]双(氧基-3,1-丙二基)]双-1H-吡咯-2,5-二酮来制备。
实施例19
多聚体化合物40的预示性合成
化合物40：化合物40可以以与图4类似的方式通过在步骤b中用丙二胺代替乙二胺来制备。
实施例20
多聚体化合物44的预示性合成
化合物41：在室温下，向化合物7的搅拌的DCM/MeOH(25/1)溶液中加入乳清酰氯(5eq)和三苯基膦(5eq)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂，通过柱色谱法分离残余物，得到化合物41。
化合物42：在0℃下向化合物41的脱气的无水DCM溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1eq)、Bu3SnH(1.1eq)和叠氮基乙酸酐(2.0eq)。除去冰浴，在N2气氛下在室温下搅拌溶液12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物42。
化合物44：将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物42(2.4eq)的MeOH溶液在室温下脱气。依次加入CuSO4/THPTA在蒸馏水中的溶液(0.04M)(0.2eq)和抗坏血酸钠(0.2eq)，并将所得溶液在70℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。通过色谱法纯化粗产物，得到化合物44。
实施例21
多聚体化合物45的预示性合成
化合物45：将化合物44溶解在MeOH/i-PrOH(2/1)中，并在Pd(OH)2(20wt％)存在下在1atm的H2气压下在室温下氢化24小时。将溶液通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到化合物45。
实施例22
多聚体化合物46的预示性合成
化合物46：将化合物45溶解于乙二胺中，并在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过C-18柱色谱法纯化，然后冻干，得到化合物46。
实施例23
多聚体化合物47的预示性合成
化合物47：化合物47可以以与图5类似的方式使用3-叠氮基丙酸酐(Yang,C.et.al.JACS,(2013)135(21),7791-7794)代替步骤b中的叠氮基乙酸酐来制备。
实施例24
多聚体化合物48的预示性合成
化合物48：化合物48可以以与图5类似的方式使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.et.al.JACS,(2013)135(21),7791-7794)代替步骤b中的叠氮基乙酸酐来制备。
实施例25
多聚体化合物49的预示性合成
化合物49：化合物49可以以与图5类似的方式使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.et.al.JACS,(2013)135(21),7791-7794)代替步骤b中的叠氮基乙酸酐，并使用1,2-双(2-丙炔基氧基)乙烷代替步骤c中的化合物43来制备。
实施例26
多聚体化合物50的预示性合成
化合物50：化合物50可以以与图5类似的方式制备，在步骤c中使用4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四-1,33-二炔代替化合物43。
实施例27
多聚体化合物51的预示性合成
化合物51：化合物51可以以与图5类似的方式使用3,3'-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替步骤c中的化合物43来制备。
实施例28
多聚体化合物52的预示性合成
化合物52：化合物52可以以与图5类似的方式使用3,3'-[氧基双[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-3,1-丙二基]氧基]]双-1-丙炔代替步骤c中的化合物43来制备。
实施例29
多聚体化合物53的预示性合成
化合物53：化合物53可以以与图5类似的方式使用丁二胺代替步骤e中的乙二胺来制备。
实施例30
多聚体化合物54的预示性合成
化合物54：化合物54可以以与图5类似的方式使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.et.al.JACS,(2013)135(21),7791-7794)代替步骤b中的叠氮基乙酸酐并且使用1,2-双(2-丙炔基氧基)乙烷代替步骤c中的化合物43并且使用步骤e中的2-氨基乙醚来制备。
实施例31
多聚体化合物55的预示性合成
化合物55：将化合物54溶解在DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(2.5eq)，然后加入HATU(2.2eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(10eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过快速色谱法分离残余物以提供化合物55。
实施例32
多聚体化合物56的预示性合成
化合物56：将化合物55溶解于乙二胺中，并在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过C-18柱色谱法纯化，然后冻干，得到化合物56。
实施例33
多聚体化合物57的预示性合成
化合物57：化合物57可以以与图6类似的方式使用乙胺代替步骤a中的氮杂环丁烷来制备。
实施例34
多聚体化合物58的预示性合成
化合物58：化合物58可以以与图6类似的方式，在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷来制备。
实施例35
多聚体化合物59的预示性合成
化合物59：化合物59可以以与图6类似的方式，在步骤b中使用1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷代替乙二胺来制备。
实施例36
多聚体化合物66的预示性合成
化合物60：在室温下，向化合物1的搅拌的DCM/MeOH(25/1)溶液中加入乳清酰氯(5eq)和三苯基膦(5eq)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂，通过柱色谱法分离残余物，得到化合物60。
化合物62：在室温下将化合物61溶解在乙腈中。加入苯甲醛二甲基缩醛(1.1eq)，然后加入樟脑磺酸(0.2eq)。搅拌反应混合物直至完成。加入三乙胺。除去溶剂，通过快速色谱法分离残余物，得到化合物62。
化合物63：在室温下将化合物62溶解在吡啶中。加入二甲基氨基吡啶(.01eq)，然后加入氯乙酰氯(2eq)。搅拌反应混合物直至完成。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，转移至分液漏斗，用0.1N HCl洗涤两次，用水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法分离残余物，得到化合物63。
化合物64：在氩气下将活化的粉末状
分子筛加入到化合物60和化合物63(2eq)的无水DCM溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在1.5小时内分4份加入固体DMTST(1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，转移至分液漏斗，用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物，得到化合物64。
化合物65：将化合物64溶解在DMF中。加入叠氮化钠(1.5eq)，并将反应混合物在50℃下搅拌直至完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并转移至分液漏斗。将有机相用水洗涤4次，然后用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法分离残余物，得到化合物65。
化合物66：将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物65(2.4eq)的MeOH溶液在室温下脱气。依次加入CuSO4/THPTA在蒸馏水中的溶液(0.04M)(0.2eq)和抗坏血酸钠(0.2eq)，并将所得溶液在50℃下搅拌12小时。在减压下浓缩溶液。通过色谱法纯化粗产物，得到化合物66。
实施例37
多聚体化合物67的预示性合成
化合物67：向化合物66的二噁烷/水(4/1)溶液中加入Pd(OH)2/C。在氢气氛下将反应混合物剧烈搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。通过C-19反相柱色谱法纯化残余物，得到化合物67。
实施例38
多聚体化合物68的预示性合成
化合物68：将化合物67溶解在乙二胺中，并在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过C-18柱色谱法纯化，然后冻干，得到化合物68。
实施例39
多聚体化合物69的预示性合成
化合物69：化合物69可以以与图9类似的方式通过在步骤a中用PEG-8双炔丙基醚代替化合物43来制备。
实施例40
多聚体化合物70的预示性合成
化合物70：化合物70可以以与图9类似的方式通过在步骤a中用乙二醇双炔丙基醚代替化合物43来制备。
实施例41
多聚体化合物71的预示性合成
化合物71：化合物71可以以与图9类似的方式使用3,3'-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替步骤a中的化合物43制备。
实施例42
多聚体化合物72的预示性合成
化合物72：将化合物67溶解在DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(2.5eq)，然后加入HATU(2.2eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(10eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过快速色谱法分离残余物以提供化合物72。
实施例43
多聚体化合物73的预示性合成
化合物73：将化合物72溶解在乙二胺中，并在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过C-18柱色谱法纯化，然后冻干，得到化合物73。
实施例44
多聚体化合物76的合成
化合物75：在0℃下，向化合物74(WO 2013/096926中所述的合成)(0.5g,0.36mmole)的脱气的无水DCM(10mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(42mg,36.3μmole,0.1eq)、Bu3SnH(110μL,0.4μmole,1.1eq)和叠氮基乙酸酐(0.14g,0.73mmole,2.0eq)。将所得溶液在N2气氛下搅拌12小时，同时将温度逐渐升高至室温。反应完成后，将溶液用DCM(20mL)稀释，用蒸馏水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过combi-flash(EtOAc/Hex,Hex仅为-3/2,v/v)纯化，得到化合物75(0.33g，67％)。MS:计算的(C81H95N4O16,1376.6),ES-正(1400.4,M+Na))。
化合物76：将双炔丙基PEG-5(化合物43,27mg,0.1mmole)和化合物75(0.33g,0.24mmole,2.4eq)在混合溶液(MeOH/1,4-二噁烷，2/1,v/v,12mL)中的溶液在室温下脱气。依次加入CuSO4/THPTA的蒸馏水溶液(0.04M)(0.5mL,20μmole,0.2eq)和抗坏血酸钠(4.0mg,20μmole,0.2eq)，并将所得溶液在70℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。粗产物通过combi-flash(EtOAc/MeOH,EtOAc仅为-4/1,v/v)纯化，得到化合物76，为白色泡沫(0.23g,70％)。
实施例45
多聚体化合物77的合成
化合物77：在室温下，在Pd(OH)2(0.2g)和1atm的H2气压的存在下，将化合物76(0.23g,0.76μmole)在MeOH/i-PrOH(2/1,v/v,12mL)的溶液中的溶液氢化24小时。将溶液通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。用己烷洗涤粗产物，并在高真空下干燥，得到化合物77，为白色固体(0.14g，定量的)。MS：计算的(C80H130N8O35,1762.8),ES-正(1785.4,M+Na),ES–负(1761.5,M-1,879.8).
实施例46
多聚体化合物78的预示性合成
化合物78：将化合物77(60mg,34.0μmole)溶解于乙二胺(3mL)中，并将均匀溶液在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用MWCO 500透析管针对蒸馏水透析。通过C-18柱色谱法用水/MeOH(9/1–1/9,v/v)进一步纯化粗产物，然后冻干，得到化合物78，为白色固体(39mg,63％)。
1H NMR(400MHz,重水)δ8.00(s,2H),5.26–5.14(two d,J＝16.0Hz,4H),4.52(d,J＝4.0Hz,2H),4.84(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,2H),4.66(s,4H),4.54(broad d,J＝12Hz,2H),3.97(broad t,2H),3.91–3.78(m,6H),3.77-3.58(m,28H),3.57–3.46(m,4H),3.42(t,J＝8.0Hz,6H),3.24(t,J＝12.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,4H),2.67(s,2H),2.32(broadt,J＝12Hz,2H),2.22–2.06(m,2H),1.96–1.74(m,4H),1.73–1.39(m,18H),1.38–1.21(m,6H),1.20–0.99(m,J＝8.0Hz,14H),0.98–0.73(m,J＝8.0Hz,10H).
实施例47
多聚体化合物79的预示性合成
化合物79：化合物79可以以与图11类似的方式使用3-叠氮基丙酸酐(Yang,C.et.al.JACS,(2013)135(21),7791-7794)代替步骤a中的叠氮基乙酸酐来制备。
实施例48
多聚体化合物80的预示性合成
化合物80：化合物80可以以与图11类似的方式使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.et.al.JACS,(2013)135(21),7791-7794)代替步骤a中的叠氮基乙酸酐来制备。
实施例49
多聚体化合物81的预示性合成
化合物81：化合物81可以以与图11类似的方式使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.et.al.JACS,(2013)135(21),7791-7794)代替步骤a中的叠氮基乙酸酐，并使用1,2-二(2-丙炔基氧基)乙烷代替步骤b中的化合物43来制备。
实施例50
多聚体化合物82的预示性合成
化合物82：化合物82可以以与图11类似的方式，使用4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四-1,33-二炔代替在步骤b中化合物43来制备。
实施例51
多聚体化合物83的预示性合成
化合物83：化合物83可以以与图11类似的方式在步骤d中使用2-氨基乙醚代替乙二胺来制备。
实施例52
多聚体化合物84的预示性合成
化合物84：化合物84可以以与图11类似的方式使用1,2-二(2-丙炔基氧基)乙烷代替步骤b中的化合物43来制备。
实施例53
多聚体化合物85的预示性合成
化合物85：可以以与图11类似的方式使用PEG-8二炔丙基醚代替步骤b中的化合物43并使用1,5-二氨基戊烷代替步骤d中的乙二胺来制备。
实施例54
多聚体化合物86的预示性合成
化合物86：将化合物77溶解在DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(2.5eq)，然后加入HATU(2.2eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(10eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过快速色谱法分离残余物以提供化合物86。
实施例55
多聚体化合物87的预示性合成
化合物87：将化合物86溶解在乙二胺中，在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过C-18柱色谱法纯化，然后冻干，得到化合物87。
实施例56
多聚体化合物88的预示性合成
化合物88：化合物88可以以与图12类似的方式使用2-氨基乙醚代替步骤b中的乙二胺制备。
实施例57
多聚体化合物89的预示性合成
化合物89：化合物89可以以与图12类似的方式制备，在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷，在步骤b中使用2-氨基乙醚代替乙二胺。
实施例58
多聚体化合物90的预示性合成
化合物90：化合物90可以以与图12类似的方式使用哌啶代替步骤a中的氮杂环丁烷制备。
实施例59
多聚体化合物91的预示性合成
化合物91：化合物91可以以与图11和图12类似的方式使用PEG-9双炔丙基醚代替方案11的步骤b中的化合物43来制备。
实施例60
多聚体化合物92的预示性合成
化合物92：化合物92可以以与图11和图12类似的方式使用1,2-二(2-丙炔基氧基)乙烷代替方案11中步骤b中的化合物43来制备。
实施例61
多聚体化合物93的预示性合成
化合物93：化合物93可以以与图11和图12类似的方式制备，在方案11的步骤b中使用1,2-二(2-丙炔基氧基)乙烷代替化合物43，在方案12的步骤b中使用2-氨基乙醚代替乙二胺。
实施例62
多聚体化合物95的合成
化合物95：将化合物22和化合物94(5eq)(在WO/2016089872中描述的制备)从甲醇中共蒸发3次，并在真空下储存1小时。在氩气氛下将混合物溶解在甲醇中并在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(15eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并通过C-18反相色谱法分离残余物。
在室温下将纯化的材料溶解在甲醇中。用1N NaOH将pH调节至12。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。将pH调节至9。在真空下去除溶剂并通过C-18反相色谱法分离残余物以提供化合物95。
实施例63
多聚体化合物96的预示性合成
化合物96：化合物96可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物23代替化合物22来制备。
实施例64
多聚体化合物97的预示性合成
化合物97：化合物97可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物24代替化合物22来制备。
实施例65
多聚体化合物98的预示性合成
化合物98：化合物98可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物25代替化合物22来制备。
实施例66
多聚体化合物99的预示性合成
化合物99：化合物99可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物26代替化合物22来制备。
实施例67
多聚体化合物100的预示性合成
化合物100：化合物100可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物27代替化合物22来制备。
实施例68
多聚体化合物101的预示性合成
化合物101：化合物101可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物28代替化合物22来制备。
实施例69
多聚体化合物102的预示性合成
化合物102：化合物102可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物29代替化合物22来制备。
实施例70
多聚体化合物103的预示性合成
化合物103：化合物103可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物30代替化合物22来制备。
实施例71
多聚体化合物104的预示性合成
化合物104：化合物104可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物31代替化合物22来制备。
实施例72
多聚体化合物105的预示性合成
化合物105：化合物105可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物32代替化合物22来制备。
实施例73
多聚体化合物106的预示性合成
化合物106：化合物106可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物33代替化合物22来制备。
实施例74
多聚体化合物107的预示性合成
化合物107：化合物107可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物34代替化合物22来制备。
实施例75
多聚体化合物108的预示性合成
化合物108：化合物108可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物37代替化合物22来制备。
实施例76
多聚体化合物109的预示性合成
化合物109：化合物109可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物38代替化合物22来制备。
实施例77
多聚体化合物110的预示性合成
化合物110：化合物110可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物39代替化合物22来制备。
多聚体化合物111的预示性合成
化合物111：化合物111可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物40代替化合物22来制备。
实施例78
多聚体化合物112的预示性合成
化合物112：化合物112可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物46代替化合物22来制备。
实施例79
多聚体化合物113的预示性合成
化合物113：化合物113可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物47代替化合物22来制备。
实施例80
多聚体化合物114的预示性合成
化合物114：化合物114可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物48代替化合物22来制备。
实施例81
多聚体化合物115的预示性合成
化合物115：化合物115可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物49代替化合物22来制备。
实施例82
多聚体化合物116的预示性合成
化合物116：化合物116可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物50代替化合物22来制备。
实施例83
多聚体化合物117的预示性合成
化合物117：化合物117可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物51代替化合物22来制备。
实施例84
多聚体化合物118的预示性合成
化合物118：化合物118可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物52代替化合物22来制备。
实施例85
多聚体化合物119的预示性合成
化合物119：化合物119可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物53代替化合物22来制备。
实施例86
多聚体化合物120的预示性合成
化合物120：化合物120可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物54代替化合物22来制备。
实施例87
多聚体化合物121的预示性合成
化合物121：化合物121可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物56代替化合物22来制备。
实施例88
多聚体化合物122的预示性合成
化合物122：化合物122可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物57代替化合物22来制备。
实施例89
多聚体化合物123的预示性合成
化合物123：化合物123可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物58代替化合物22来制备。
实施例90
多聚体化合物124的预示性合成
化合物124：化合物124可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物59代替化合物22来制备。
实施例91
多聚体化合物125的预示性合成
化合物125：化合物125可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物68代替化合物22来制备。
实施例92
多聚体化合物126的预示性合成
化合物126：化合物126可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物69代替化合物22来制备。
实施例93
多聚体化合物127的预示性合成
化合物127：化合物127可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物70代替化合物22来制备。
实施例94
多聚体化合物128的预示性合成
化合物128：化合物128可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物71代替化合物22来制备。
实施例95
多聚体化合物129的预示性合成
化合物129：化合物129可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物73代替化合物22来制备。
实施例96
多聚体化合物130的预示性合成
化合物130：化合物130可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物78代替化合物22来制备。
实施例97
多聚体化合物131的预示性合成
化合物131：化合物131可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物79代替化合物22来制备。
实施例98
多聚体化合物132的预示性合成
化合物132：化合物132可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物80代替化合物22来制备。
实施例99
多聚体化合物133的预示性合成
化合物133：化合物133可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物81代替化合物22来制备。
实施例100
多聚体化合物134的预示性合成
化合物134：化合物134可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物82代替化合物22来制备。
实施例101
多聚体化合物135的预示性合成
化合物135：化合物135可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物83代替化合物22来制备。
实施例102
多聚体化合物136的预示性合成
化合物136：化合物136可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物84代替化合物22来制备。
实施例103
多聚体化合物137的预示性合成
化合物137：化合物137可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物85代替化合物22来制备。
实施例104
多聚体化合物138的预示性合成
化合物138：化合物138可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物87代替化合物22来制备。
实施例105
多聚体化合物139的预示性合成
化合物139：化合物139可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物88代替化合物22来制备。
实施例106
多聚体化合物140的预示性合成
化合物140：化合物140可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物89代替化合物22来制备。
实施例107
多聚体化合物141的预示性合成
化合物141：化合物141可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物90代替化合物22来制备。
实施例108
多聚体化合物142的预示性合成
化合物142：化合物142可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物91代替化合物22来制备。
实施例109
多聚体化合物143的预示性合成
化合物143：化合物143可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物92代替化合物22来制备。
实施例110
多聚体化合物144的预示性合成
化合物144：化合物144可以以与图13类似的方式通过在步骤a中用化合物93代替化合物22来制备。
实施例111
多聚体化合物146的预示性合成
化合物315：向化合物314(1gm,3.89mmol)(WO 2007/028050中描述的制备)和三氯乙酰亚氨酸苄酯(1.1ml,5.83mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(70uL,0.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12h。在这段时间后，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物315(0.8gm,60％)。
化合物316：向化合物315(800mg,2.3mmol)的无水甲醇(1ml)和无水乙酸甲酯(5ml)溶液中加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(9.2ml)。将混合物在40℃下搅拌4小时。将反应用乙酸淬灭并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，以提供在甲酯处的差向异构体的混合物形式的化合物316(242mg,35％)，其具有75％赤道差向异构体和25％轴向差向异构体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48–7.32(m,6H),4.97(d,J＝11.1Hz,1H),4.72(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.77–3.65(m,6H),3.22–3.15(m,1H),2.92–2.82(m,1H),2.39(dddd,J＝15.7,10.6,5.1,2.7Hz,2H),1.60(dtd,J＝13.9,11.2,5.4Hz,3H).MS：关于C15H19N3O4计算的＝305.3,实际的ES-正m/z＝306.1(M+Na+).
化合物318：将化合物317(5gm,11.8mmol)(制备描述于WO 2009/139719)的无水甲醇(20ml)溶液用0.5M的甲醇钠的甲醇(5ml)溶液处理3小时。真空除去溶剂，将残余物与甲苯(20ml)共蒸发三次。将残余物溶解在吡啶(20ml)中，然后在10分钟内加入苯甲酰氯(4.1ml,35.4mmol)。将反应混合物在环境温度和氩气气氛下搅拌22h。将反应混合物浓缩至干，溶解在二氯甲烷中，用冷的1N盐酸和冷水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物318。MS：关于C33H27N3O7S计算的＝609.2,实际的ES-正m/z＝610.2(M+Na+).
化合物319：在室温下将化合物318(2.4gm,3.93mmol)、二苯基亚砜(1.5gm,7.3mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(1.8gm,7.8mmol)的混合物溶解在无水二氯甲烷(10ml)中。将反应混合物冷却至-60℃。逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.62ml,3.67mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌15分钟。将化合物316(0.8gm,2.6mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液逐滴加入到反应混合物中。使混合物经2小时升温至0℃。将反应混合物用二氯甲烷稀释，转移至分液漏斗，并先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法分离残余物，得到化合物319，为白色固体(1.2gm,57％)。MS：关于C42H40N6O11计算的＝804.3,实际的ES-正m/z＝805.3(M+Na+).
化合物320：向化合物319(1.2gm 2.067mmol)和2-氟苯基乙炔(1.2ml,10.3mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入硫酸铜和三(3-羟基丙基三唑基甲基)胺在水(2.58ml)中的储备溶液。通过添加抗坏血酸钠的水溶液(0.9gm,4.5mmol)引发反应，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物与干燥硅胶共蒸发，并通过柱色谱法纯化，得到化合物320，为白色固体(1.2gm,77％)。
硫酸铜/THPTA的储备溶液-(100mg五水合硫酸铜和200mg三(3-羟基丙基三唑基甲基)胺溶解在10ml水中)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07–8.00(m,2H),7.96(ddd,J＝9.8,8.2,1.3Hz,4H),7.79(d,J＝5.4Hz,2H),7.65–7.53(m,5H),7.43(ddt,J＝22.4,10.7,5.0Hz,7H),7.25–7.01(m,9H),6.92(td,J＝7.6,7.1,2.2Hz,1H),6.13–6.02(m,2H),5.58(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),5.15(d,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.3Hz,1H),4.68(dd,J＝11.2,5.7Hz,1H),4.52(dq,J＝22.1,6.6,5.6Hz,2H),4.35(dd,J＝11.1,7.6Hz,1H),4.28–4.18(m,1H),4.11(d,J＝10.3Hz,1H),3.87(t,J＝9.1Hz,1H),3.71(s,3H),2.95(s,1H),2.62–2.43(m,3H),1.55(dt,J＝12.7,6.1Hz,1H).MS：关于C58H50N6O11计算的＝1044.4,实际的ES-正m/z＝1045.5(M+Na+).
化合物145：在环境温度下，向化合物320(1.2gm,1.1mmol)的异丙醇(40ml)溶液中添加Na金属(80mg,3.4mmol)，并将混合物在50℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加10％氢氧化钠水溶液(2ml)，并在50℃下继续搅拌另外6小时。将反应混合物冷却至室温，并用50％盐酸水溶液中和。向混合物中加入10％Pd(OH)2/碳(0.6gm)并将反应混合物在氢气气氛下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。通过HPLC分离残余物，得到化合物145，为白色固体(0.5gm,70％)。HPLC条件-Waters制备型HPLC系统与ELSD&PDA检测器一起使用。使用Kinetex XB-C18,100A,5uM,250x21.2mm柱(来自Phenomenex)，使用含0.2％甲酸的水作为溶剂A，乙腈作为溶剂B，流速为20mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.68(s,1H),7.77–7.60(m,5H),7.49(tdd,J＝8.3,6.1,2.6Hz,3H),7.15(tt,J＝8.6,3.2Hz,3H),4.83(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),4.63(d,J＝7.5Hz,1H),4.53–4.41(m,1H),4.10(dd,J＝10.9,7.5Hz,1H),3.92(d,J＝3.2Hz,1H),3.74(h,J＝6.0,5.6Hz,3H),3.65–3.24(m,5H),2.37(d,J＝13.4Hz,1H),2.24–2.04(m,2H),1.93(q,J＝12.5Hz,1H),1.46(t,J＝12.1Hz,1H).MS：关于C29H30F2N6O8计算的＝628.2,实际的ES-正m/z＝629.2(M+Na+)
化合物146：向化合物145(3eq)的无水DMF溶液中加入HATU(3.3eq)和DIPEA(5eq)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入化合物22(1eq)。将混合物在环境温度下搅拌12h。真空除去溶剂并通过HPLC纯化残余物，得到化合物146。
实施例112
多聚体化合物147的预示性合成
化合物147：化合物147可以以与图14类似的方式通过用化合物23代替化合物22来制备。
实施例113
多聚体化合物148的预示性合成
化合物148：化合物148可以以与图14类似的方式通过用化合物24代替化合物22来制备。
实施例114
多聚体化合物149的预示性合成
化合物149：化合物149可以以与图14类似的方式通过用化合物25代替化合物22来制备。
实施例115
多聚体化合物150的预示性合成
化合物150：化合物150可以以与图14类似的方式通过用化合物26代替化合物22来制备。
实施例116
多聚体化合物151的预示性合成
化合物151：化合物151可以以与图14类似的方式通过用化合物27代替化合物22来制备。
实施例117
多聚体化合物152的预示性合成
化合物152：化合物152可以以与图14类似的方式通过用化合物28代替化合物22来制备。
实施例118
多聚体化合物153的预示性合成
化合物153：化合物153可以以与图14类似的方式通过用化合物29代替化合物22来制备。
实施例119
多聚体化合物154的预示性合成
化合物154：化合物154可以以与图14类似的方式通过用化合物30代替化合物22来制备。
实施例120
多聚体化合物155的预示性合成
化合物155：化合物155可以以与图14类似的方式通过用化合物31代替化合物22来制备。
实施例121
多聚体化合物156的预示性合成
化合物156：化合物156可以以与图14类似的方式通过用化合物32代替化合物22来制备。
实施例122
多聚体化合物157的预示性合成
化合物157：化合物157可以以与图14类似的方式通过用化合物33代替化合物22来制备。
实施例123
多聚体化合物158的预示性合成
化合物158：化合物158可以以与图14类似的方式通过用化合物34代替化合物22来制备。
实施例124
多聚体化合物159的预示性合成
化合物159：化合物159可以以与图14类似的方式通过用化合物37代替化合物22来制备。
实施例125
多聚体化合物160的预示性合成
化合物160：化合物160可以以与图14类似的方式通过用化合物38代替化合物22来制备。
实施例126
多聚体化合物161的预示性合成
化合物161：化合物161可以以与图14类似的方式通过用化合物39代替化合物22来制备。
实施例127
多聚体化合物162的预示性合成
化合物162：化合物162可以以与图14类似的方式通过用化合物40代替化合物22来制备。
实施例128
多聚体化合物163的预示性合成
化合物163：化合物163可以以与图14类似的方式通过用化合物46代替化合物22来制备。
实施例129
多聚体化合物164的预示性合成
化合物164：化合物164可以以与图14类似的方式通过用化合物47代替化合物22来制备。
实施例130
多聚体化合物165的预示性合成
化合物165：化合物165可以以与图13类似的方式通过用化合物48代替化合物22来制备。
实施例131
多聚体化合物166的预示性合成
化合物166：化合物166可以以与图14类似的方式通过用化合物49代替化合物22来制备。
实施例132
多聚体化合物167的预示性合成
化合物167：化合物167可以以与图14类似的方式通过用化合物50代替化合物22来制备。
实施例133
多聚体化合物168的预示性合成
化合物168：化合物168可以以与图14类似的方式通过用化合物51代替化合物22来制备。
实施例134
多聚体化合物169的预示性合成
化合物169：化合物169可以以与图14类似的方式通过用化合物52代替化合物22来制备。
实施例135
多聚体化合物170的预示性合成
化合物170：化合物170可以以与图14类似的方式通过用化合物53代替化合物22来制备。
实施例136
多聚体化合物171的预示性合成
化合物171：化合物171可以以与图14类似的方式通过用化合物54代替化合物22来制备。
实施例137
多聚体化合物172的预示性合成
化合物172：化合物172可以以与图14类似的方式通过用化合物56代替化合物22来制备。
实施例138
多聚体化合物173的预示性合成
化合物173：化合物173可以以与图14类似的方式通过用化合物57代替化合物22来制备。
实施例139
多聚体化合物174的预示性合成
化合物174：化合物174可以以与图14类似的方式通过用化合物58代替化合物22来制备。
实施例140
多聚体化合物175的预示性合成
化合物175：化合物175可以以与图14类似的方式通过用化合物59代替化合物22来制备。
实施例141
多聚体化合物176的预示性合成
化合物176：化合物176可以以与图14类似的方式通过用化合物68代替化合物22来制备。
实施例142
多聚体化合物177的预示性合成
化合物177：化合物177可以以与图14类似的方式通过用化合物69代替化合物22来制备。
实施例143
多聚体化合物178的预示性合成
化合物178：化合物178可以以与图14类似的方式通过用化合物70代替化合物22来制备。
实施例144
多聚体化合物179的预示性合成
化合物179：化合物179可以以与图14类似的方式通过用化合物71代替化合物22来制备。
实施例145
多聚体化合物180的预示性合成
化合物180：化合物180可以以与图14类似的方式通过用化合物73代替化合物22来制备。
实施例146
多聚体化合物181的预示性合成
化合物181：化合物181可以以与图14类似的方式通过用化合物78代替化合物22来制备。
实施例147
多聚体化合物182的预示性合成
化合物182：化合物182可以以与图14类似的方式通过用化合物79代替化合物22来制备。
实施例148
多聚体化合物183的预示性合成
化合物183：化合物183可以以与图14类似的方式通过用化合物80代替化合物22来制备。
实施例149
多聚体化合物184的预示性合成
化合物184：化合物184可以以与图14类似的方式通过用化合物81代替化合物22来制备。
实施例150
多聚体化合物185的预示性合成
化合物185：化合物185可以以与图14类似的方式通过用化合物82代替化合物22来制备。
实施例151
多聚体化合物186的预示性合成
化合物186：化合物186可以以与图14类似的方式通过用化合物83代替化合物22来制备。
实施例152
多聚体化合物187的预示性合成
化合物187：化合物187可以以与图14类似的方式通过用化合物84代替化合物22来制备。
实施例153
多聚体化合物188的预示性合成
化合物188：化合物188可以以与图14类似的方式通过用化合物85代替化合物22来制备。
实施例154
多聚体化合物189的预示性合成
化合物189：化合物189可以以与图14类似的方式通过用化合物87代替化合物22来制备。
实施例155
多聚体化合物190的预示性合成
化合物190：化合物190可以以与图14类似的方式通过用化合物88代替化合物22来制备。
实施例156
多聚体化合物191的预示性合成
化合物191：化合物191可以以与图14类似的方式通过用化合物89代替化合物22来制备。
实施例157
多聚体化合物192的预示性合成
化合物192：化合物192可以以与图14类似的方式通过用化合物90代替化合物22来制备。
实施例158
多聚体化合物193的预示性合成
化合物193：化合物193可以以与图14类似的方式通过用化合物91代替化合物22来制备。
实施例159
多聚体化合物194的预示性合成
化合物194：化合物194可以以与图14类似的方式通过用化合物92代替化合物22来制备。
实施例160
多聚体化合物195的预示性合成
化合物195：化合物195可以以与图14类似的方式通过用化合物93代替化合物22来制备。
实施例161
多聚体化合物197的预示性合成
化合物197：向化合物22(1eq)的无水DMSO溶液中加入乙酸NHS酯(化合物196)(5eq)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。
真空除去溶剂并通过HPLC纯化残余物，得到化合物197。
实施例162
多聚体化合物198的预示性合成
化合物198：化合物198可以以与图15类似的方式通过用NHS-甲氧基乙酸酯代替化合物196来制备。
实施例163
多聚体化合物199的预示性合成
化合物199：化合物199可以以与图15类似的方式通过用PEG-12丙酸NHS酯代替化合物196来制备。
实施例164
多聚体化合物200的预示性合成
化合物200：化合物200可以以与图15类似的方式通过用化合物78代替化合物22来制备。
实施例165
多聚体化合物201的预示性合成
化合物201：化合物201可以以与图15类似的方式通过用化合物78代替化合物22并用NHS-甲氧基乙酸酯代替化合物196来制备。
实施例166
多聚体化合物202的预示性合成
化合物202：化合物202可以以与图15类似的方式通过用化合物78代替化合物22并用PEG-12丙酸NHS酯代替化合物196来制备。
多聚体化合物203的预示性合成
化合物203：化合物203可以以与图15类似的方式通过用化合物78代替化合物22来制备。
实施例167
多聚体化合物206的合成
化合物205：将化合物204(合成描述于Mead,G.et.al.,Bioconj.Chem.,2015,25,1444–1452)(0.25g,0.53mmole)和丙炔酸(0.33mL,5.30mmole,10eq)在蒸馏水(1.5mL)中的溶液脱气。依次加入CuSO4/THPTA的蒸馏水溶液(0.04M)(1.3mL,53μmole,0.1eq)和抗坏血酸钠(21mg,0.11mmole,0.2eq)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过C-18柱色谱法(水/MeOH，水仅为-5/5，v/v)部分纯化。通过C-18柱色谱法进一步纯化所得物质，用水洗脱，得到化合物205(0.16g,0.34mmole,64％).MS：(关于C8H103N3Na3O14S3计算的,537.34),ES-负(513.5,M-Na-1).
化合物206：在0℃下，向化合物205(7.5mg,14μmole)、DIPEA(2.4μL,14μmole)和催化量的DMAP在DMF/DMSO(3/1,v/v,0.15mL)中的溶液中加入EDCI(1.6mg,8.22μmole)。将溶液搅拌20分钟。将该溶液缓慢加入到在0℃下冷却的化合物78(5.0mg,2.7μmole)的DMF/DMSO(3/1,v/v,0.2mL)溶液中。将所得溶液搅拌12小时，使反应温度升高至室温。通过HPLC直接纯化反应混合物。收集产物部分，在减压下浓缩，然后冻干，得到化合物206，为白色固体(0.4mg,1.15μmole,1.1％).MS：计算的(C98H154N18Na6O59S6,2856.7),ES-负(907.7,M/3；881.0,M-1SO3/3；854.1M-2SO3/3；685.8M+1Na/4；680.5M/4)；Fraction of RT＝10.65min,1399.4,M+7Na-1SO3/2；959.3M+7Na/3；M+7Na-1SO3/3；724.8,M+8Na/4；549.M+1Na/5；460.9M+2Na/6；401.M+4Na/7).
实施例168
多聚体化合物207的预示性合成
化合物207：化合物207可以以与图17类似的方式通过用化合物22代替化合物78来制备。
实施例169
多聚体化合物208的预示性合成
化合物208：化合物208可以以与图17类似的方式使用化合物83代替化合物78来制备。
实施例170
多聚体化合物209的预示性合成
化合物209：化合物209可以以与图17类似的方式使用化合物87代替化合物78来制备。
实施例171
多聚体化合物210的预示性合成
化合物210：化合物210可以以与图17类似的方式使用化合物93代替化合物78来制备。
实施例172
多聚体化合物211的预示性合成
化合物211：化合物211可以以与图17类似的方式使用化合物37代替化合物78来制备。
实施例173
多聚体化合物218的合成
化合物213：从D-苏糖酸内酯(threonolactone)开始，根据Bioorg.Med.Chem.Lett.1995,5,2321-2324制备。
化合物214：将化合物213(500mg,1mmol)溶解于9mL乙腈中。加入氢氧化钾(1mL的2M溶液)，并将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。分离各相，水相用二氯甲烷萃取3次。水相用1N HCl酸化至pH～1，用二氯甲烷萃取3次。将在水相酸化之后的合并的二氯甲烷萃取物真空浓缩，得到化合物214，为黄色油(406mg)。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN)：UV(在4.973min的峰),正模式：m/z＝407[M+H]+；负模式：m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406).
化合物215：以与化合物214类似的方式使用L-赤酮酸内酯作为起始材料制备。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN)：ELSD(5.08min),UV(在4.958min的峰),正模式：m/z＝407[M+H]+；负模式：m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406).
化合物216：以与化合物214类似的方式使用L-苏糖酸内酯作为起始材料制备。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN)：ELSD(5.08min),UV(在4.958min的峰),正模式：m/z＝407[M+H]+；负模式：m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406).
化合物217：以与化合物214类似的方式使用D-赤酮酸内酯作为起始材料制备。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN)：ELSD(5.08min),UV(在4.958min的峰),正模式：m/z＝407[M+H]+；负模式：m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406).
化合物218：向化合物214(3eq)的无水DMF溶液中加入HATU(3.3eq)和DIPEA(5eq)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入化合物78(1eq)。将混合物在环境温度下搅拌12h。真空除去溶剂并通过HPLC纯化残余物，得到化合物218。
实施例174
多聚体化合物219的预示性合成
化合物219：将化合物218溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中加入Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌12小时。
将反应混合物通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，得到化合物219。
实施例175
多聚体化合物220的合成
化合物220：将三氧化硫吡啶络合物(100eq)和化合物219(1eq)的吡啶溶液在67℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩。将所得固体溶于水中并冷却至0℃。然后缓慢加入1N NaOH溶液直至pH～10，并将后者冷冻干燥。通过凝胶渗透(水作为洗脱剂)纯化所得残余物。将收集的级分冻干，得到化合物220。
实施例176
多聚体化合物221的预示性合成
化合物221：化合物221可以以与图19类似的方式通过用化合物215代替化合物214来制备。
实施例177
多聚体化合物222的预示性合成
化合物222：化合物222可以以与图19类似的方式通过用化合物216代替化合物214来制备。
实施例178
多聚体化合物223的预示性合成
化合物223：化合物223可以以与图19类似的方式通过用化合物217代替化合物214来制备。
实施例179
多聚体化合物224的合成
化合物224：向化合物78的无水DMSO溶液中加入一滴DIPEA，并将溶液在室温下搅拌直至获得均匀溶液。加入琥珀酸酐(2.2eq)的无水DMSO溶液，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶液冻干至干燥，通过HPLC纯化粗产物，得到化合物224。
实施例180
多聚体化合物225的预示性合成
化合物225：化合物225可以以与图20类似的方式制备，用戊二酸酐代替琥珀酸酐。
实施例181
多聚体化合物226的预示性合成
化合物226：化合物226可以以与图20类似的方式制备，用化合物87代替化合物78。
实施例182
多聚体化合物227的预示性合成
化合物227：化合物227可以以与图20类似的方式制备，用邻苯二甲酸酐代替琥珀酸酐。
实施例183
多聚体化合物228的预示性合成
化合物228：化合物228可以以与图20类似的方式制备，使用化合物83代替化合物78。
实施例184
多聚体化合物229的预示性合成
化合物229：化合物229可以以与图20类似的方式制备，使用化合物87代替化合物78。
实施例185
多聚体化合物245的预示性合成
化合物231：将化合物230(制备描述于Schwizer,et.al.,Chem.Eur.J.,2012,18,1342)和化合物2(制备描述于WO 2013/096926)(1.7eq)的混合物从甲苯中共沸3次。在氩气下将混合物溶解于DCM中并在冰浴上冷却。向该溶液中加入醚合三氟化硼(1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过添加三乙胺(2eq)淬灭反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤1次，用水洗涤1次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物231。
化合物232：在室温下将化合物231溶解在甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗，用水洗涤2次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物，得到化合物232。
化合物233：向在冰浴上冷却的化合物232的二氯甲烷溶液中加入DABCO(1.5eq)，然后加入单甲氧基三苯甲基氯(1.2eq)。将反应混合物搅拌过夜，使其升温至室温。将反应混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化以得到化合物233。
化合物234：向化合物233的甲醇溶液中加入二丁基氧化锡(1.1eq)。将反应混合物回流3小时，然后浓缩。将残余物悬浮于DME中。向该悬浮液中加入化合物6(制备描述于Thoma et.al.J.Med.Chem.,1999,42,4909)(1.5eq)，然后加入氟化铯(1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗，并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物234。
化合物235：在0℃下向化合物234的脱气的无水DCM溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1eq)、Bu3SnH(1.1eq)和N-三氟乙酰基甘氨酸酐(2.0eq)(制备描述于Chemische Berichte(1955),88(1),26)。将所得溶液搅拌12小时，使温度升高至室温。将反应混合物用DCM稀释，转移至分液漏斗，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物235。
化合物236：将化合物235溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中加入Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌12小时。
将反应混合物通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，得到化合物236。
化合物237：在室温下将化合物236溶解在甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(1.1eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物，得到化合物237。
化合物238：化合物238可以以与图21类似的方式通过在步骤e中用(乙酰硫基)乙酰氯代替N-三氟乙酰基甘氨酸酐来制备。
化合物239：化合物239可以以与图21类似的方式通过用化合物230的乙烯基环己基类似物(制备描述于Schwizer,et.al.,Chem.Eur.J.,2012,18,1342)代替步骤a中的化合物230来制备。
化合物240：将化合物236溶解于DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(1.5eq)，然后加入HATU(1.1eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(2eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过快速色谱法分离残余物以提供化合物240。
化合物241：在室温下将化合物240溶解在甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(0.3eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物，得到化合物241。
化合物242：化合物242可以以与图22类似的方式通过在步骤a中使用甲胺代替氮杂环丁烷来制备。
化合物243：化合物243可以以与图22类似的方式通过在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷来制备。
化合物244：化合物244可以以与图22类似的方式通过在步骤a中使用化合物236的乙基环己基类似物代替化合物236来制备。
化合物245：在室温下，将化合物20(0.4eq)的DMSO溶液添加至化合物237(1eq)和DIPEA(10eq)的无水DMSO溶液中。将所得溶液搅拌过夜。通过反相色谱法分离反应混合物，并将产物冻干，得到化合物245。
实施例186
多聚体化合物246的预示性合成
化合物246：化合物246可以以与图23类似的方式通过用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例187
多聚体化合物247的预示性合成
化合物247：化合物247可以以与图23类似的方式通过用PEG-15二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例188
多聚体化合物248的预示性合成
化合物248：化合物248可以以与图23类似的方式通过用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例189
多聚体化合物249的预示性合成
化合物249：化合物249可以以与图23类似的方式通过用3,3'-[[2,2-双[[3-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-3-氧代丙氧基]甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-,1,1'-双(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)-丙酸酯代替化合物20来制备。
实施例190
多聚体化合物250的预示性合成
化合物250：化合物250可以以与图23类似的方式通过用化合物239代替化合物237来制备。
实施例191
多聚体化合物251的预示性合成
化合物251：化合物251可以以与图23类似的方式通过用化合物241代替化合物237并用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例192
多聚体化合物252的预示性合成
化合物252：化合物252可以以与图23类似的方式通过用化合物242代替化合物237来制备。
实施例193
多聚体化合物253的预示性合成
化合物253：化合物253可以以与图23类似的方式通过用化合物243代替化合物237并用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例194
多聚体化合物254的预示性合成
化合物254：化合物254可以以与图23类似的方式通过用化合物244代替化合物237并用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例195
多聚体化合物255的预示性合成
化合物255：化合物255可以以与图23类似的方式通过用化合物241代替化合物237并用1,1'-[氧基双[(1-氧代-2,1-乙二基)氧基]]双-2,5-吡咯烷二酮代替化合物20来制备。
实施例196
多聚体化合物256的预示性合成
化合物256：化合物256可以以与图23类似的方式通过用化合物244代替化合物237并用1,1'-[氧基双[(1-氧代-2,1-乙二基)氧基]]双-2,5-吡咯烷二酮代替化合物20来制备。
实施例197
多聚体化合物257的预示性合成
化合物257：在室温下向化合物238的MeOH溶液中添加化合物35，随后添加乙酸铯(2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。在减压下除去溶剂。通过反相色谱法纯化产物，得到化合物257。
实施例198
多聚体化合物258的预示性合成
化合物258：化合物258可以以与图24类似的方式通过用PEG-6-双马来酰亚胺基丙酰胺代替化合物35来制备。
实施例199
多聚体化合物259的预示性合成
化合物259：化合物259可以以与图24类似的方式通过用化合物35代替1,1'-[[2,2-双[[3-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)丙氧基]甲基]-1,3-丙二基]双(氧基-3,1-丙二基)]双-1H-吡咯-2,5-二酮来制备。
实施例200
多聚体化合物261的预示性合成
化合物260：在0℃下向化合物234的脱气的无水DCM溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1eq)、Bu3SnH(1.1eq)和叠氮基乙酸酐(2.0eq)。除去冰浴，在N2气氛下在室温下搅拌溶液12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物260。
化合物261：在室温下将双-炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物260(2.4eq)的MeOH溶液脱气。依次加入CuSO4/THPTA的蒸馏水溶液(0.04M)(0.2eq)和抗坏血酸钠(0.2eq)，并将所得溶液在70℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。通过色谱法纯化粗产物，得到化合物261。
实施例201
多聚体化合物262的预示性合成
化合物262：将化合物261溶解于MeOH中，并在Pd(OH)2(20wt％)存在下在1atm的H2气压力下在室温下氢化24小时。
将溶液通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到化合物262。
实施例202
多聚体化合物263的预示性合成
化合物263：将化合物262溶解在DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(2.5eq)，然后加入HATU(2.2eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(10eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过反相色谱法分离残余物以提供化合物263。
实施例203
多聚体化合物264的预示性合成
化合物264：化合物264可以以与图25类似的方式在步骤b中使用4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四-1,33-二炔代替化合物43来制备。
实施例204
多聚体化合物265的预示性合成
化合物265：化合物265可以以与图25类似的方式使用3,3'-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替步骤b中的化合物43来制备。
实施例205
多聚体化合物266的预示性合成
化合物266：化合物266可以以与图25类似的方式使用3,3'-[氧基双[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-3,1-丙二基]氧基]]双-1-丙炔代替步骤b中的化合物43来制备。
实施例206
多聚体化合物267的预示性合成
化合物267：化合物267可以以与图25类似的方式使用乙胺代替步骤d中的氮杂环丁烷制备。
实施例207
多聚体化合物268的预示性合成
化合物268：化合物268可以以与图25类似的方式使用二甲胺代替步骤d中的氮杂环丁烷制备。
实施例208
多聚体化合物269的预示性合成
化合物269：化合物269可以以与图25类似的方式使用由乙烯基环己烷制备的化合物234的类似物代替步骤a中的化合物234来制备。
实施例209
多聚体化合物270的预示性合成
化合物270：化合物270可以以与图25类似的方式使用炔丙基醚代替步骤b中的化合物43来制备。
实施例210
多聚体化合物271的预示性合成
化合物271：化合物271可以以与图25类似的方式使用炔丙基醚代替步骤b中的化合物43来制备。
实施例211
多聚体化合物274的预示性合成
化合物272：在氩气下将活化的粉末状
分子筛加入到化合物230和化合物63(2eq)的无水DCM溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在1.5小时内分4份加入固体DMTST(1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，转移至分液漏斗，用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物，得到化合物272。
化合物273：将化合物272溶解在DMF中。加入叠氮化钠(1.5eq)，并将反应混合物在50℃下搅拌直至完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并转移至分液漏斗。将有机相用水洗涤4次，然后用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法分离残余物，得到化合物273。
化合物274：在室温下将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物273(2.4eq)的MeOH溶液脱气。依次加入CuSO4/THPTA的蒸馏水溶液(0.04M)(0.2eq)和抗坏血酸钠(0.2eq)，并将所得溶液在50℃下搅拌12小时。在减压下浓缩溶液。通过色谱法纯化粗产物，得到化合物274。
实施例212
多聚体化合物275的预示性合成
化合物275：向化合物274的二噁烷/水(4/1)溶液中加入Pd(OH)2/C。在氢气氛下将反应混合物剧烈搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。通过C-18反相柱色谱法纯化残余物，得到化合物275。
实施例213
多聚体化合物276的预示性合成
化合物276：将化合物275溶解在DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(2.5eq)，然后加入HATU(2.2eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(10eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过反相色谱法分离残余物以提供化合物276。
实施例214
多聚体化合物277的预示性合成
化合物277：化合物277可以以与图26类似的方式通过在步骤c中用PEG-8双炔丙基醚代替化合物43来制备。
实施例215
多聚体化合物278的预示性合成
化合物278：化合物278可以以与图26类似的方式通过在步骤c中用乙二醇二炔丙基醚代替化合物43来制备。
实施例216
多聚体化合物279的预示性合成
化合物279：化合物279可以以与图26类似的方式使用3,3'-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替步骤c中的化合物43来制备。
实施例217
多聚体化合物280的预示性合成
化合物280：化合物280可以以与图26类似的方式使用炔丙基醚代替步骤c中的化合物43来制备。
实施例218
多聚体化合物281的预示性合成
化合物281：化合物281可以以与图26类似的方式使用炔丙基醚代替步骤c中的化合物36来制备。
实施例219
多聚体化合物282的预示性合成
化合物282：化合物282可以以与图26类似的方式通过在步骤c中用乙二醇二炔丙基醚代替化合物43来制备。
实施例220
多聚体化合物294的预示性合成
化合物284：将化合物283(WO 2007/028050中描述的制备)和化合物2(WO 2013/096926中描述的制备)(1.7eq)的混合物从甲苯中共沸3次。在氩气下将混合物溶解于DCM中并在冰浴上冷却。向该溶液中加入醚合三氟化硼(1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过添加三乙胺(2eq)淬灭反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤1次，用水洗涤1次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物284。
化合物285：在室温下将化合物284溶解于甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗，用水洗涤2次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物，得到化合物285。
化合物286：向在冰浴上冷却的化合物285的二氯甲烷溶液中加入DABCO(1.5eq)，然后加入单甲氧基三苯甲基氯(1.2eq)。将反应混合物搅拌过夜，使其升温至室温。将反应混合物转移到分液漏斗中并用水洗涤2次。将有机相浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化以得到化合物286。
化合物287：向化合物286的甲醇溶液中加入二丁基氧化锡(1.1eq)。将反应混合物回流3小时，然后浓缩。将残余物悬浮于DME中。向该悬浮液中加入化合物6(在Thomaet.al.J.Med.Chem.,1999,42,4909中描述了制备)(1.5eq)，然后加入氟化铯(1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗，并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物287。
化合物288：在0℃下向化合物287的脱气的无水DCM溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1eq)、Bu3SnH(1.1eq)和N-三氟乙酰基甘氨酸酐(2.0eq)(制备描述于Chemische Berichte(1955),88(1),26)。将所得溶液搅拌12小时，使温度升高至室温。将反应混合物用DCM稀释，转移至分液漏斗，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物288。
化合物289：在室温下向化合物288的搅拌的DCM/MeOH(25/1)溶液中添加乳清酰氯(5eq)和三苯基膦(5eq)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂，通过柱色谱法分离残余物，得到化合物289。
化合物290：将化合物289溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中加入Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌12小时。
将反应混合物通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，得到化合物290。
化合物291：在室温下将化合物290溶解在甲醇中。加入甲醇钠的甲醇溶液(1.1eq)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物，得到化合物291。
化合物292：化合物292可以以与图27类似的方式通过在步骤f中用乙酰氯代替乳清酰氯来制备。
化合物293：化合物293可以以与图27类似的方式通过在步骤f中用苯甲酰氯代替乳清酰氯来制备。
化合物294：在室温下将化合物291(0.4eq)的DMSO溶液加入到化合物20(1eq)和DIPEA(10eq)的无水DMSO溶液中。将所得溶液搅拌过夜。通过反相色谱法分离反应混合物，并将产物冻干，得到化合物294。
实施例221
多聚体化合物295的预示性合成
化合物295：将化合物294溶解于DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(2.5eq)，然后加入HATU(2.2eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(10eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过反相色谱法分离残余物以提供化合物295。
实施例222
多聚体化合物296的预示性合成
化合物296：化合物296可以以与图28类似的方式通过在步骤a中用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例223
多聚体化合物297的预示性合成
化合物297：化合物297可以以与图28类似的方式通过在步骤a中用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例224
多聚体化合物298的预示性合成
化合物298：化合物298可以以与图28类似的方式通过在步骤a中用化合物292代替化合物291并用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例225
多聚体化合物299的预示性合成
化合物299：化合物299可以以与图28类似的方式通过在步骤a中用化合物292代替化合物291并用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例226
多聚体化合物300的预示性合成
化合物300：化合物300可以以与图28类似的方式通过在步骤a中用化合物293代替化合物291并用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例227
多聚体化合物301的预示性合成
化合物301：化合物301可以以与图28类似的方式通过在步骤a中用化合物293代替化合物291并用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。
实施例228
多聚体化合物302的预示性合成
化合物302：化合物302可以以与图28类似的方式通过在步骤a中用3,3'-[[2,2-双[[3-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-3-氧代丙氧基]甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-,1,1'-双(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)-丙酸酯代替化合物20来制备。
实施例229
多聚体化合物305的预示性合成
化合物303：在室温下向化合物287的搅拌的DCM/MeOH(25/1)溶液中加入乳清酰氯(5eq)和三苯基膦(5eq)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂，通过柱色谱法分离残余物，得到化合物303。
化合物304：在0℃下向化合物303的脱气的无水DCM溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1eq)、Bu3SnH(1.1eq)和叠氮基乙酸酐(2.0eq)。除去冰浴，在N2气氛下在室温下搅拌溶液12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物304。
化合物305：在室温下将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物304(2.4eq)的MeOH溶液脱气。依次加入CuSO4/THPTA的蒸馏水溶液(0.04M)(0.2eq)和抗坏血酸钠(0.2eq)，并将所得溶液在50℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。通过色谱法纯化粗产物，得到化合物305。
实施例230
多聚体化合物306的预示性合成
化合物306：将化合物305溶解于MeOH中，并在Pd(OH)2(20wt％)存在下在1atm的H2气压力下在室温下氢化24小时。
将溶液通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到化合物306。
实施例231
多聚体化合物307的预示性合成
化合物307：将化合物306溶解于DMF中并在冰浴上冷却。加入二异丙基乙胺(2.5eq)，然后加入HATU(2.2eq)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(10eq)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过反相色谱法分离残余物以提供化合物307。
实施例232
多聚体化合物308的预示性合成
化合物308：化合物308可以以与图29类似的方式使用3,3'-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替步骤c中的化合物43来制备。
实施例233
多聚体化合物309的预示性合成
化合物309：化合物309可以以与图29类似的方式使用3,3'-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替步骤c中的化合物43来制备。
实施例234
多聚体化合物310的预示性合成
化合物310：化合物310可以以与图29类似的方式通过在步骤c中用双炔丙基乙二醇代替化合物43来制备。
实施例235
多聚体化合物311的预示性合成
化合物311：化合物311可以以与图29类似的方式通过在步骤c中用双炔丙基乙二醇代替化合物43来制备。
实施例236
多聚体化合物312的预示性合成
化合物312：化合物312可以以与图29类似的方式通过在步骤c中用炔丙基醚代替化合物43来制备。
实施例237
多聚体化合物313的预示性合成
化合物313：化合物313可以以与图29类似的方式通过在步骤c中用炔丙基醚代替化合物43来制备。
实施例238
构建块332的合成
化合物321：在室温下将化合物317(1.1g,2.60mmoles)溶解于甲醇(25mL)中。加入甲醇钠(0.1mL，25％的MeOH溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过添加Amberlyst酸性树脂中和反应混合物，过滤并浓缩，得到粗产物321，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)：m/z关于C12H15N3O4S计算的：297.3,实际的298.1(M+1)；320.1(M+Na).
化合物322：在室温下将粗制的化合物321(2.60mmoles)、3,4,5-三氟苯基-1-乙炔(2.5equiv)、THPTA(0.11equiv)和硫酸铜(II)(0.1)溶解在甲醇(15mL)中。加入溶解在水中的抗坏血酸钠(2.4equiv)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀，用己烷和水洗涤，并干燥，得到化合物322，为淡黄色固体(1.2g，经2步的收率100％)。LCMS(ESI)：m/z关于C20H18F3N3O4S计算的：453.1,实际的454.2(M+1)；476.2(M+Na).
化合物323：将化合物322(1.2g,2.65mmoles)溶解于DMF(15mL)中并在冰浴上冷却。加入氢化钠(60％的油分散体，477mg，11.93mmol)，并将混合物搅拌30分钟。加入苄基溴(1.42mL，11.93mmol)，将反应升温至室温并搅拌过夜。通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应混合物，转移至分液漏斗，用乙醚萃取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物323(1.8g,94％收率).LCMS(ESI)：m/z关于C41H36F3N3O4S计算的：723.2,实际的724.3(M+1)；746.3(M+Na).
化合物324：将化合物323(1.8g,2.49mmol)溶解于丙酮(20mL)和水(2mL)中并在冰浴上冷却。加入三氯异氰脲酸(637mg,2.74mmoles)，将反应混合物在冰浴上搅拌3h。真空除去丙酮，残余物用DCM稀释，转移至分液漏斗，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化以得到化合物324(1.5g,95％).LCMS(ESI)：m/z关于C35H32F3N3O计算的5：631.2,实际的632.2(M+1)；654.2(M+Na).
化合物325：将化合物324(1.0g,1.58mmoles)溶解于DCM(20mL)中并在冰浴上冷却。加入戴斯-马丁氧化剂(1.0g,2.37mmoles)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。通过添加饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，转移至分液漏斗，且用DCM萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物325(520mg,52％收率).LCMS(ESI)：m/z关于C35H30F3N3O5计算的：629.2,实际的652.2(M+Na)；662.2(M+MeOH+1)；684.2(M+MeOH+Na).
化合物326：将溶于0.5mL的THF中的溴乙酸甲酯(253mg,1.65mmoles)滴加到在-78℃下冷却的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF溶液，1.65mL,1.65mmoles)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后加入溶于THF(2.0mL)中的化合物325(260mg,0.41mmoles)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。通过添加饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并升温至室温。将反应混合物转移到分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物，得到化合物326(183mg,64％收率).
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.22(m,9H),7.15–7.11(m,3H),7.09(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.06–7.00(m,2H),6.98–6.93(m,2H),5.11(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),4.60(d,J＝11.8Hz,1H),4.57–4.49(m,2H),4.49–4.42(m,2H),4.35(d,J＝11.8Hz,1H),4.14(d,J＝3.2Hz,1H),4.05(s,1H),4.02(d,J＝7.0Hz,1H),3.84(d,J＝11.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.70(dd,J＝9.5,7.7Hz,1H),3.62(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H).LCMS(ESI)：m/z关于C38H34F3N3O7计算的：701.2,实际的702.3(M+1)；724.3(M+Na).
化合物327：将化合物326(5.0g,7.13mmol)与甲苯在减压下共沸两次，然后在高真空下干燥2小时。然后将其溶解在无水CH2Cl2(125mL)中并在冰浴上冷却，同时在氩气气氛下搅拌。滴加三丁基氢化锡(15.1mL,56.1mmol)，将溶液在冰浴上搅拌25分钟。然后在5分钟内滴加溶于20mL的无水CH2Cl2中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.1mL,11.6mmol)。将反应缓慢升温至环境温度并搅拌16小时。然后将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，转移至分液漏斗，并用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。分离水相并用CH2Cl2(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(己烷至含40％EtOAc的己烷，梯度)纯化残余物，得到化合物327(2.65g,48％).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.65(s,1H),7.36–7.22(m,8H),7.16–7.06(m,7H),6.96–6.90(m,2H),5.03(dd,J＝10.7,3.2Hz,1H),4.72(d,J＝2.3Hz,1H),4.51(dt,J＝22.6,11.4Hz,3H),4.41(d,J＝10.9Hz,1H),4.32(dd,J＝10.7,9.2Hz,1H),4.07(d,J＝3.1Hz,1H),3.94(d,J＝10.9Hz,1H),3.92–3.84(m,3H),3.78–3.71(m,4H),3.65(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),0.24(s,9H).LCMS(ESI)：m/z(M+Na)关于C41H44F3N3O7SiNa计算的：798.87,实际的798.2.
化合物328：向化合物327(2.65g,3.4mmol)的无水MeOH(40mL)溶液中加入Pd(OH)2(0.27g,20重量％)。将混合物在冰浴上冷却并搅拌30分钟。滴加三乙基硅烷(22mL,137mmol)。使溶液缓慢升温至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩。通过快速色谱法(己烷至100％EtOAc，梯度)纯化残余物，得到化合物328(1.09g,73％).
1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.57(s,1H),7.77–7.53(m,2H),4.91–4.82(m,1H),4.66–4.59(m,1H),4.55(dd,J＝10.8,9.4Hz,1H),4.13(d,J＝2.8Hz,1H),3.86(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.77–3.74(m,1H),3.71–3.68(m,2H).LCMS(ESI)：m/z(M+Na)关于C17H18F3N3O7Na计算的：456.33,实际的456.0.
化合物329：在氩气氛下将328(1.09g,2.5mmol)和CSA(0.115g,0.49mmol)悬浮于无水MeCN(80mL)中。滴加苯甲醛二甲基缩醛(0.45mL,2.99mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，在此期间它变成均匀的溶液。然后将反应混合物用几滴Et3N中和，并浓缩。通过快速色谱法(CH2Cl2至含10％MeOH的CH2Cl2溶液，梯度)纯化残余物，得到化合物329(978mg,75％).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.84(s,1H),7.95–7.73(m,2H),7.33(qdt,J＝8.4,5.6,2.7Hz,5H),5.51(t,J＝3.8Hz,2H),5.47(d,J＝6.8Hz,1H),5.14(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),4.54(dd,J＝6.7,2.2Hz,1H),4.47(ddd,J＝10.8,9.3,7.5Hz,1H),4.40(d,J＝4.0Hz,1H),4.09–3.99(m,2H),3.85(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.71(s,3H).LCMS(ESI)：m/z(M+Na)关于C24H22F3N3O7Na计算的：544.43,实际的544.1.
化合物330：将化合物329(25.2mg,0.048mmol)与甲苯在减压下共沸2次，在高真空下干燥2小时，然后溶解于无水DMF(2mL)中并在冰浴上冷却。加入溶解于0.5mL的无水DMF中的苄基溴(6uL,0.05mmol)，并将反应在氩气气氛下在0℃搅拌30分钟。加入氢化钠(2mg,0.05mmol,60％)，使反应逐渐升温至环境温度，同时搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，转移至分液漏斗，并用H2O(10mL)洗涤。分离水相并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用H2O(10mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由制备型TLC(含5％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物，得到化合物330(6.3mg,21％).LCMS(ESI)：m/z(M+Na)关于C31H28F3N3O7Na计算的：634.55,实际的634.1.
化合物331：将化合物330(6.3mg,0.01mmol)溶解于含有CSA(0.26mg,0.001mmol)的无水MeOH(1mL)中。将反应混合物在螺旋盖闪烁瓶中加热至76℃，同时搅拌。2小时后，再加入0.5mL的MeOH中的0.13mg的CSA。将反应混合物在76℃下搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。经由制备型TLC(含10％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物，得到化合物331(4.2mg,80％).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.94–7.86(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.36–7.28(m,1H),5.46(d,J＝7.7Hz,1H),5.28(d,J＝6.0Hz,1H),4.85(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),4.67(d,J＝11.0Hz,1H),4.62–4.58(m,1H),4.54(d,J＝11.1Hz,1H),4.44(d,J＝2.5Hz,1H),4.36(q,J＝9.5Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.78(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.61–3.54(m,1H),3.52–3.43(m,1H),3.43–3.38(m,1H).LCMS(ESI)：m/z(M+Na)关于C24H24F3N3O7Na计算的：546.45,实际的546.0.
化合物332：向化合物331(3.5mg,0.007mmoles)的甲醇(0.5mL)溶液中加入1.0MNaOH溶液(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用酸性树脂中和，过滤并浓缩。使用C-8基质通过反相色谱法纯化残余物，得到3.0mg化合物332(90％)。
1H NMR(400MHz,重水)δ8.39(s,1H),8.37(s,2H),7.54–7.45(m,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(dt,J＝14.3,7.2Hz,3H),4.86(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),4.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.40–4.30(m,2H),4.16(d,J＝1.9Hz,1H),4.04(d,J＝3.0Hz,1H),3.81(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(d,J＝3.9Hz,0H),3.67(d,J＝7.6Hz,1H),3.56(dd,J＝11.7,3.9Hz,1H).LCMS(ESI)：m/z(M+Na)关于C23H22F3N3O7计算的：509.1,实际的508.2(M-H).
实施例239
构建块333的预示性合成
化合物333：化合物333可以以与图33类似的方式通过在步骤j中用4-氯苄基溴代替苄基溴来制备。
实施例240
构建块334的预示性合成
化合物334：化合物334可以以与图33类似的方式通过在步骤j中用4-甲磺酰基苄基溴代替苄基溴来制备。
实施例241
构建块335的预示性合成
化合物335：化合物335可以以与图33类似的方式通过在步骤j中用3-甲基吡啶基溴代替苄基溴来制备。
实施例242
多聚体化合物336的预示性合成
化合物336：化合物336可以以与图14类似的方式通过用化合物332代替化合物145来制备。
实施例243
多聚体化合物337的预示性合成
化合物337：化合物337可以以与图14类似的方式通过用化合物333代替化合物145来制备。
实施例244
多聚体化合物338的预示性合成
化合物338：化合物338可以以与图14类似的方式通过用化合物334代替化合物145来制备。
实施例245
多聚体化合物339的预示性合成
化合物339：化合物339可以以与图14类似的方式通过用化合物335代替化合物145来制备。
实施例246
多聚体化合物340的预示性合成
化合物340：化合物340可以以与图14类似的方式通过用化合物40代替化合物22并用化合物333代替化合物145来制备。
实施例247
多聚体化合物341的预示性合成
化合物341：化合物341可以以与图14类似的方式通过用化合物78代替化合物22并用化合物333代替化合物145来制备。
实施例248
多聚体化合物342的预示性合成
化合物342：化合物342可以以与图14类似的方式通过用化合物87代替化合物22并用化合物333代替化合物145来制备。
实施例249
多聚体化合物343的预示性合成
化合物343：化合物343可以以与图14类似的方式通过用化合物88代替化合物22并用化合物333代替化合物145来制备。
实施例250
E-选择蛋白活性–结合实验
筛选和表征E-选择蛋白的拮抗剂的抑制实验是竞争结合实验，通过该实验可以确定IC50值。通过在37℃下孵育2小时来将E-选择蛋白/Ig嵌合体固定化在96孔微量滴定板中。为减少非特异性结合，将牛血清白蛋白添加至各个孔，并且在室温下孵育2小时。将板洗涤，并且在生物素化的sLea聚丙烯酰胺与抗生蛋白链菌素/辣根过氧化物酶的缀合物存在时，将测试化合物的连续稀释物添加至孔中，并在室温下孵育2小时。
为确定洗涤后与固定化的E-选择蛋白结合的sLea的量，添加了过氧化物酶底物，3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)。在3分钟后，通过添加H3PO4来使酶反应停止，并确定450nm波长处的吸光度。确定了抑制50％结合所需的测试化合物的浓度。
E-选择蛋白拮抗剂活性
| 化合物 | IC50(nM) |
| 化合物206 | 1.6 |
实施例251
半乳凝素-3活性–结合分析
评价半乳凝素-3拮抗剂抑制半乳凝素-3与Galβ1-3GlcNAc碳水化合物结构结合的能力。详细的方案如下。制备Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ-PAA-生物素聚合物(Glycotech，目录号01-096)的1ug/mL悬浮液。将聚合物的100uL等分试样加入到96孔链霉抗生物素蛋白包被的板(R&D Systems，目录号CP004)的孔中。将100uL等份的1X Tris缓冲盐水(TBS，Sigma，目录号T5912-10X)添加到对照孔中。在室温下使聚合物与链霉抗生物素蛋白包被的孔结合1.5小时。弃去孔中的内容物，将200uL的含有1％牛血清白蛋白(BSA)的1X TBS加入到各个孔中作为阻断试剂，将板在室温下保持30分钟。将孔用含有0.1％BSA的1X TBS洗涤三次。在单独的V-底板(Corning，目录号3897)中制备测试化合物的系列稀释液。将75uL等份的最高浓度的待测化合物加入到V-底板的列中的第一孔中，然后通过列中的剩余孔，将15ul连续转移到60uL 1X TBS中以产生1-5个系列稀释液。将60uL等份的2ug/mL半乳凝素-3(IBL，目录号IBATGP0414)加入到V-底板中的各个孔中。将100uL等份的半乳凝素-3/测试化合物混合物从V-底板转移到含有Galβ1-3GlcNAc聚合物的分析板中。一式两份制备分析板中的四组对照孔，1)含有Galβ1-3GlcNAc聚合物和半乳凝素-3二者，2)既不含聚合物也不含半乳凝素-3，3)仅含有半乳凝素-3而不含有聚合物，或4)仅含有聚合物而不含有半乳凝素-3。将板在室温下轻轻摇动1.5小时。将孔用TBS/0.1％BSA洗涤4次。将100μL等份的与辣根过氧化物酶缀合的抗半乳凝素-3抗体(R&D Systems，得自DGAL30试剂盒)加入各个孔中，并将板在室温下保持1小时。将孔用TBS/0.1％BSA洗涤4次。将100μL等份的TMB底物溶液加入到各个孔中。通过制备TMB过氧化物酶底物(KPL，目录号5120-0048)和过氧化物酶底物溶液B(KPL，目录号5120-0037)的1：1混合物来制备TMB底物溶液。将板在室温下保持10至20分钟。通过加入100μL的10％磷酸(RICCA Chemical Co.，目录号5850-16)终止显色。使用FlexStation 3酶标仪(Molecular Devices)测量在450nm处的吸光度(A450)。使用GraphPad Prism 6绘制A450 vs测试化合物浓度和IC50测定值的图。
实施例252
CXCR4实验-环AMP的抑制
CXCR4-cAMP实验测量了拟糖物CXCR4拮抗剂抑制CXCL12(SDF-1α)与已被基因工程化在细胞表面表达CXCR4的CHO细胞结合的能力。实验试剂盒可以购自DiscoveRx(95-0081E2CP2M；cAMP Hunter eXpress CXCR4 CHO-K1)。然后进行试剂盒说明手册中描述的Gi偶联受体拮抗剂应答方案。GPCR(例如CXCR4)通常与3种G蛋白：Gs、Gi或Gq中的一种偶联。在试剂盒供应的CHO细胞中，CXCR4与Gi偶联。在通过配体结合(CXCL12)激活CXCR4后，Gi从CXCR4复合物分离，被激活，并且与腺苷酸环化酶结合，由此使其失活，导致细胞内cAMP水平下降。细胞内cAMP水平通常是低的，因此低水平的cAMP通过Gi偶联受体的减少将难以检测。将福斯可林(Forskolin)添加至CHO细胞以直接激活腺苷酸环化酶(绕开所有的GPCR)，由此提高细胞中的cAMP水平，使得Gi应答可以容易地观察到。CXCL12与CXCR4的相互作用降低了细胞内的cAMP水平，并且通过CXCR4拮抗剂抑制CXCL12与CXCR4的相互作用提高了细胞内cAMP水平，其通过发光测量。
Claims (162)
1.至少一个化合物，其选自通式(I)的多聚体糖模拟物拮抗剂：
通式(I)的前药和前述任一者的药学上可接受的盐，
其中
每个R1可以相同或不同，并独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、
其中每个n可以相同或不同，并独立地选自0至2的整数，每个R6可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基和–C(＝O)R7基团，以及每个R7可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；
每个R2可以相同或不同，并独立地选自H、非糖模拟物部分和连接子-非糖模拟物部分，其中每个非糖模拟物部分可以相同或不同，并独立地选自半乳凝素-3抑制剂、CXCR4趋化因子受体抑制剂、聚乙二醇、噻唑基、色烯基、C1-8烷基、R8、C6-18芳基-R8、C1-12杂芳基-R8、
其中每个Y1可以相同或不同，并独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团，其中每个R8可以相同或不同，并独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-12烷基基团和被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-12烯基基团，其中每个Q可以相同或不同，并独立地选自H和药学上可接受的阳离子；
每个R3可以相同或不同，并独立地选自–CN、–CH2CN和–C(＝O)Y2基团，其中每个Y2可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OZ1、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NZ1Z2基团，其中每个Z1和Z2可以相同或不同，并独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基和C7-12芳基烷基基团，其中Z1和Z2可以与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；
每个R4可以相同或不同，并独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C4-16环烷基烷基和C6-18芳基基团；
每个R5可以相同或不同，并独立地选自–CN、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团；
每个X可以相同或不同，并独立地选自–O–和–N(R9)–，其中每个R9可以相同或不同，并独立地选自H、C1–8烷基、C2–8烯基、C2–8炔基、C1–8卤代烷基、C2–8卤代烯基和C2–8卤代炔基基团；
m选自2至256的整数；以及
L独立地选自连接子基团。
2.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为H。
3.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自
4.根据权利要求3所述的至少一个化合物，其中每个Y1为甲基。
5.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为
6.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自
7.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为
8.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2为
9.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自半乳凝素-3抑制剂。
10.根据权利要求9所述的至少一个化合物，其中至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
11.根据权利要求10所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
12.根据权利要求10所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
13.根据权利要求10或12中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个T为–O–。
14.根据权利要求10或12中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个T为–S–。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个R10或至少一个R11选自
其中每个p可以相同或不同，并独立地选自0至5的整数，每个q可以相同或不同，并独立地选自0至4的整数，每个s可以相同或不同，并独立地选自0至2的整数，其中每个R12可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、-OH、-OY4、–OC(＝O)Y4、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中每个Y4可以相同或不同，并独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团。
16.根据权利要求15所述的至少一个化合物，其中至少一个R10或至少一个R11为
17.根据权利要求15所述的至少一个化合物，其中至少一个R10或至少一个R11为
18.根据权利要求15所述的至少一个化合物，其中至少一个R10或至少一个R11为
19.根据权利要求9所述的至少一个化合物，其中至少一个半乳凝素-3抑制剂为
20.根据权利要求9所述的至少一个化合物，其中至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
其中
每个W1可以相同或不同，并独立地选自–O–、–S–、–C–和–N(R15)–，其中每个R15可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团；
每个W2可以相同或不同，并独立地选自H、卤素和–OZ3基团，其中每个Z3可以相同或不同，并独立地选自H和C1-8烷基基团；
每个R16可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4、–C(＝O)NZ4Z5和–SO2Z4基团，其中Z4和Z5中的每一个可以相同或不同，并独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团，或者Z4和Z5与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；
每个R17可以相同或不同，并独立地选自C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中所述C6-18芳基和C1-13杂芳基基团被一个或多个基团任选地取代，所述基团独立地选自R18、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、–C(＝O)OZ6和–C(＝O)NZ6Z7基团，其中每个R18可以相同或不同，并独立地选自被一个或多个独立地选自卤素、C1-8烷基、–OZ8、–C(＝O)OZ8和–C(＝O)NZ8Z9基团的基团任选取代的C6-18芳基基团，其中每个Z6、每个Z7、每个Z8和每个Z9可以相同或不同，并独立地选自H和C1-8烷基基团，或者Z6和Z7与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环和/或Z8和Z9与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；以及
其中Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的每一个被一个或多个独立地选自卤素和–OR19基团的基团任选地取代，其中R19独立地选自H和C1-8烷基基团。
21.根据权利要求20所述的至少一个化合物，其中至少一个R16选自
22.根据权利要求20或21所述的至少一个化合物，其中至少一个R17选自
23.根据权利要求20-22中任一项所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
24.根据权利要求20-22中任一项所述的至少一个化合物，其中所述至少一个半乳凝素-3抑制剂选自
25.根据权利要求20-24中任一项所述的至少一个化合物，其中W1为–OH。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的至少一个化合物，其中W2为–C–。
27.根据权利要求20-25中任一项所述的至少一个化合物，其中W2为–O–。
28.根据权利要求20-25中任一项所述的至少一个化合物，其中W2为–S–。
29.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自CXCR4趋化因子受体抑制剂。
30.根据权利要求29所述的至少一个化合物，其中所述CXCR4趋化因子受体抑制剂选自
其中每个R13可以相同或不同，并独立地选自H、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，其中u选自1至4的整数。
31.根据权利要求29所述的至少一个化合物，其中所述CXCR4趋化因子受体抑制剂选自
其中每个R13可以相同或不同，并独立地选自H和卤素基团。
32.根据权利要求30或31所述的至少一个化合物，其中至少一个R13为H。
33.根据权利要求30或31所述的至少一个化合物，其中至少一个R13选自卤素基团。
34.根据权利要求33所述的至少一个化合物，其中至少一个R13为溴。
35.根据权利要求29所述的至少一个化合物，其中所述CXCR4趋化因子受体抑制剂为
36.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自R8、C6-18芳基-R8和C1-12杂芳基-R8基团。
37.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自R8基团。
38.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自C6-18芳基-R8基团。
39.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自C1-12杂芳基-R8基团。
40.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自
41.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。
42.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个、两个或三个–OH基团取代的C1-5烷基基团。
43.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个、两个或三个独立地选自–OSO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。
44.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个、两个或三个独立地选自–SO3Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。
45.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个、两个或三个独立地选自–CO2Q基团的取代基取代的C1-5烷基基团。
46.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
47.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
48.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自被一个、两个或三个独立地选自–SO3Q基团的取代基取代的C2-5烯基基团。
49.根据权利要求36-40中任一项所述的至少一个化合物，其中R8选自
50.根据权利要求36所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自
其中每个Q可以相同或不同，并独立地选自H和药学上可接受的阳离子。
51.根据权利要求41-50中任一项所述的至少一个化合物，其中每个Q为H。
52.根据权利要求41-50中任一项所述的至少一个化合物，其中每个Q独立地选自药学上可接受的阳离子。
53.根据权利要求52所述的至少一个化合物，其中每个Q为钠阳离子。
54.根据权利要求1所述的至少一个化合物，其中至少一个R2选自连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基基团。
55.根据权利要求54所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇基团。
56.根据权利要求55所述的至少一个化合物，其中所述聚乙二醇选自
其中r选自1至100的整数。
57.根据权利要求56所述的至少一个化合物，其中r选自1至25的整数。
58.根据权利要求56所述的至少一个化合物，其中r选自2至20的整数。
59.根据权利要求56所述的至少一个化合物，其中r为16。
60.根据权利要求56所述的至少一个化合物，其中r为12。
61.根据权利要求56所述的至少一个化合物，其中r为8。
62.根据权利要求56所述的至少一个化合物，其中r为4。
63.根据权利要求56所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自噻唑基基团。
64.根据权利要求53所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分为
65.根据权利要求54所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分选自色烯基基团。
66.根据权利要求55所述的至少一个化合物，其中所述非糖模拟物部分为
67.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中至少一个R1选自H、甲基和乙基。
68.根据权利要求67所述的至少一个化合物，其中至少一个R1为甲基。
69.根据权利要求67所述的至少一个化合物，其中至少一个R1为乙基。
70.根据权利要求1-66中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个R1选自
71.根据权利要求1-66中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个R1选自
72.根据权利要求71所述的至少一个化合物，其中至少一个R1为
73.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中至少一个R3选自–C(＝O)Y1基团。
74.根据权利要求73所述的至少一个化合物，其中至少一个R3选自
75.根据权利要求74所述的至少一个化合物，其中至少一个R3选自
76.根据权利要求75所述的至少一个化合物，其中至少一个R3为
77.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中至少一个R4选自C1–8烷基和C4–16环烷基烷基基团。
78.根据权利要求77所述的至少一个化合物，其中至少一个R4选自丙基和环己基甲基。
79.根据权利要求78所述的至少一个化合物，其中至少一个R4为环己基甲基。
80.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中至少一个R5选自–CN、CF3和甲基。
81.根据权利要求80所述的至少一个化合物，其中至少一个R5为甲基。
82.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中至少一个X选自–O–和–NH–。
83.根据权利要求82所述的至少一个化合物，其中至少一个X为–O–。
84.根据权利要求82所述的至少一个化合物，其中至少一个X为–NH–。
85.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中至少一个连接子选自
86.根据权利要求1-84中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个连接子选自
87.根据权利要求1-84中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个连接子选自
88.根据权利要求1-84中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个连接子选自
89.根据权利要求1-84中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个连接子选自
90.根据权利要求1-84中任一项所述的至少一个化合物，其中至少一个连接子选自
91.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中m选自2至128的整数。
92.根据权利要求1-90中任一项所述的至少一个化合物，其中m选自2至32的整数。
93.根据权利要求1-90中任一项所述的至少一个化合物，其中m选自2至16的整数。
94.根据权利要求1-90中任一项所述的至少一个化合物，其中m选自2至8的整数。
95.根据权利要求94所述的至少一个化合物，其中m为6并且L为
96.根据权利要求1-90中任一项所述的至少一个化合物，其中m选自2至4的整数。
97.根据权利要求1-90中任一项所述的至少一个化合物，其中m为4。
98.根据权利要求97所述的至少一个化合物，其中L选自
99.根据权利要求97所述的至少一个化合物，其中L选自
其中每个y可以相同或不同，并独立地选自0至250的整数。
100.根据权利要求1-90中任一项所述的至少一个化合物，其中m为3。
101.根据权利要求100所述的至少一个化合物，其中L选自
102.根据权利要求1-90中任一项所述的至少一个化合物，其中m为2。
103.根据权利要求102所述的至少一个化合物，其中L选自
其中U选自
其中R14选自H、C1-8烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基和C1-13杂芳基基团，并且每个y可以相同或不同，并独立地选自0至250的整数。
104.根据权利要求103所述的至少一个化合物，其中R14选自C1-8烷基基团。
105.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L选自
其中y选自0至250的整数。
106.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L选自
其中y选自0至250的整数。
107.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L选自
108.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L选自
其中y选自0至250的整数。
109.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L选自
其中y选自0至250的整数。
110.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L选自
111.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L选自
112.根据权利要求1-102中任一项所述的至少一个化合物，其中L为
其中y选自0至250的整数。
113.根据权利要求99、103-106、108、109和112中任一项所述的至少一个化合物，其中每个y相同并选自0至25的整数。
114.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y相同并选自0至15的整数。
115.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y相同并选自0至5的整数。
116.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y为14。
117.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y为10。
118.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y为3。
119.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y为2。
120.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y为1。
121.根据权利要求113所述的至少一个化合物，其中每个y为0。
122.根据任一前述权利要求所述的至少一个化合物，其中每个R1相同，每个R2相同，每个R3相同，每个R4相同，每个R5相同以及每个X相同。
123.组合物，其包含任一前述权利要求所述的至少一种化合物和至少一种另外的药学上可接受的成分。
124.用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中E-选择蛋白、半乳凝素-3和/或CXCR4趋化因子受体抑制剂介导的功能的抑制是有用的，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
125.用于治疗和/或预防至少一种炎性疾病、病症和/或病况的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
126.用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述癌症选自实体瘤癌症。
128.根据权利要求126所述的方法，其中所述癌症选自骨癌、结肠直肠癌和胰腺癌。
129.根据权利要求126所述的方法，其中所述癌症选自液体瘤癌症。
130.根据权利要求126所述的方法，其中所述癌症选自急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
131.用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用(a)有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物和(b)选自(i)化学疗法和(ii)放射疗法中的至少一种疗法。
132.用于治疗和/或预防癌细胞转移的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
133.用于抑制癌细胞浸润至肝脏、淋巴结、肺、骨骼和/或骨髓内的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
134.用于增强造血干细胞存活的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
135.根据权利要求134所述的方法，其中所述个体患有癌症并且已经接受或将接受化学疗法和/或放射疗法。
136.用于从骨髓中动员细胞的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述细胞选自造血细胞和肿瘤细胞。
138.用于治疗和/或预防粘膜炎的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述粘膜炎选自口腔粘膜炎、食管粘膜炎和胃肠粘膜炎。
140.根据权利要求138所述的方法，其中所述个体患有头颈癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和/或胃肠癌。
141.用于治疗和/或预防血栓形成的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
142.用于治疗和/或预防至少一种心血管疾病或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述至少一种心血管疾病选自动脉粥样硬化和心肌梗死。
144.抑制个体中移植组织的排斥的方法，其中所述个体为所述移植组织的接受者，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
145.用于治疗和/或预防移植物抗宿主疾病或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
146.用于治疗和/或预防病理性血管生成的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
147.根据权利要求146所述的方法，其中所述病理性血管生成发生在眼中。
148.根据权利要求146所述的方法，其中所述病理性血管生成发生在患有癌症的个体中。
149.用于治疗和/或预防癫痫综合征的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
150.用于治疗和/或预防神经变性的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述神经变性疾病为α-共核蛋白病。
152.用于治疗和/或预防纤维化的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化。
154.根据权利要求152所述的方法，其中所述纤维化是心脏纤维化。
155.用于治疗和/或预防肝部病症或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
156.根据权利要求155所述的方法，其中所述肝部病症是非酒精性脂肪性肝炎。
157.用于治疗和/或预防镰状细胞疾病或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
158.用于治疗和/或预防血管阻塞危象的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
159.用于治疗和/或预防肝窦阻塞综合征或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
160.用于治疗和/或预防血液癌症和与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述血液癌症选自急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
162.用于治疗癫痫的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-122中任一项所述的至少一种化合物。
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