KR20230024402A

KR20230024402A - E-셀렉틴 표적화를 통해 미세환경 매개 내성을 극복하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20230024402A
Application number: KR1020237001653A
Authority: KR
Inventors: 존 엘 마그나니; 윌리엄 이 포글러; 테오도르 스미스
Original assignee: 글리코미메틱스, 인크.
Priority date: 2020-06-14
Filing date: 2021-06-11
Publication date: 2023-02-20
Also published as: MX2022015894A; US20230218649A1; WO2021257398A1; BR112022025480A2; CA3181278A1; AU2021292458A1; JP2023529485A; ZA202213322B; IL298977A; CN116033907A; EP4164655A1

Abstract

본 발명에는, 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병 등)을 치료하는 방법으로서, (예를 들어, 적어도 하나의 항종양제 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는 대상체와 같은) 대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 적어도 하나의 항종양제(예를 들어, 베네토클락스 등) 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 치료 방법이 개시된다.

Description

E-셀렉틴 표적화를 통해 미세환경 매개 내성을 극복하기 위한 조성물 및 방법

본 출원은 2020년 6월 14일에 출원된 미국 가출원 제63/038,856호, 2020년 8월 3일에 출원된 미국 가출원 제63/060,605호 및 2020년 11월 17일에 출원된 미국 가출원 제63/198,856호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 가출원 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참고 인용된다.

본원에는 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML) 등)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML) 등)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 대상체는 적어도 하나의 항종양제(antineoplastic agent)((예를 들어, 베네토클락스 등) 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제(hypomethylating agent)가 추가로 투여되는 것인 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발된 암 환자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체의 모세포는 비-암 대상체, 새로 진단된 암 대상체, 또는 환자와 동일한 암을 갖는 대상체로부터의 대조군 샘플에 비해 FUT7 및/또는 ST3GAL4의 증가된 유전자 발현 수준을 갖는다.

셀렉틴은 백혈구 귀소(leukocyte homing)에서 잘 특성화된 역할을 갖는 세포 부착 분자의 한 부류이다. 이러한 세포 부착 분자는 유형 1 막 단백질이고, 아미노 말단 렉틴 도메인, 표피 성장 인자(EGF)-유사 도메인, 다양한 수의 보체 수용체 관련 반복부, 소수성 도메인 스패닝 영역, 및 세포질 도메인으로 구성된다. 결합 상호작용은 셀렉틴의 렉틴 도메인과 다양한 탄수화물 리간드의 접촉에 의해 매개되는 것으로 보인다.

다음의 3가지 공지된 셀렉틴이 존재한다: E-셀렉틴; P-셀렉틴; 및 L-셀렉틴. 혈관 부착 분자인 E-셀렉틴은 IL-1, 지질다당류, TNF-α, 또는 IFNγ에 반응하여 내피 세포에 의해 발현되며(Bevilacqua et al., 1987), E-셀렉틴의 결실 또는 차단은 조혈 줄기 세포(HSC) 정지, 자가-재생 가능성, 및 화학내성을 증진한다(Winkler et al., 2012). E-셀렉틴은 모세혈관의 내벽을 형성하는, 활성화된 내피 세포의 표면에서 발현되는 막횡단 부착 단백질이다. E-셀렉틴은 탄수화물 시알릴-루이스^x(sLe^x)에 결합하며, 이는 특정 백혈구(단핵구 및 호중구)의 표면에 당단백질 또는 당지질로서 존재하고, 주변 조직이 감염되거나 손상된 영역에서 이러한 세포가 모세관 벽에 부착하는 것을 돕는다. 구체적으로, E-셀렉틴은 혈관주위 내피 골수 적소 세포에서 백혈구의 테더링(tethering) 및 롤링(rolling)을 담당한다. 또한, E-셀렉틴은 시알릴-루이스^a(sLe^a)에 결합하며, 이는 많은 종양 세포에서 발현된다. 백혈병에서, E-셀렉틴 및 이의 리간드 결합은 골수 귀소 및 생착에서 중요한 역할을 한다[Krause et al., 2006].

P-셀렉틴은 염증이 있는 내피 및 혈소판에서 발현되고, 또한 sLe^x 및 sLe^a를 인식한다. 그러나, P-셀렉틴은 황산화된 티로신과 상호작용하는 제2 부위를 함유한다. E-셀렉틴 및 P-셀렉틴의 발현은 모세관에 인접한 조직이 감염되거나 손상될 때에 일반적으로 증가한다. L-셀렉틴은 백혈구에서 발현된다.

많은 암은 암이 원발성 부위를 넘어 이동하기 전에 치료할 수 있다. 그러나, 일단 암이 원발성 부위를 넘어 확산되면, 치료 옵션이 제한될 수 있으며, 생존 통계가 급격히 감소할 수 있다. 최근 연구조사에 의하면, 암 세포는 면역자극성이고 셀렉틴과 상호작용하여 혈관외 유출 및 전이하는 것으로 제시되었다.

추정된 발병률 데이터에 기초하여, 가장 흔한 유형의 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 흑색종, 방광암, 비-호지킨 림프종, 신장암, 갑상선암, 백혈병, 자궁내막암, 및 췌장암을 포함한다. 가장 높은 예상 발생률을 갖는 암은 전립선암이다. 가장 높은 사망률은 폐암을 지닌 환자이다. 재정 및 인적 자원의 막대한 투자에도 불구하고, 결장직장암과 같은 암은 여전히 주요 사망 원인으로 지속되고 있다. 예시적으로, 결장직장암은 남성과 여성 모두에게 영향을 미치는 암 중에서 미국에서 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인이다. 지난 몇 년 동안, 해마다 결장직장암을 지닌 50,000명 이상의 환자가 사망하였다.

4가지 가장 흔한 혈액암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 백혈병 및 기타 혈액, 골수 및 림프계 암은 어린이보다 성인에게 10배 더 영향을 미친다. 그러나, 백혈병은 가장 흔한 소아암 중 하나이며, 소아 백혈병의 75%는 ALL이다.

급성 골수성 백혈병(AML)은 골수 및 혈액에서 비정상 전구세포(모세포)의 빠른 성장을 특징으로 하는 공격적이고 이질적인 혈액 질환이며, 이는 정상 혈액 세포 생산을 방해한다. AML은 성인에서 가장 흔한 백혈병이며, AML의 발병률은 최근 몇 년 동안 증가하고 있다. 전 세계에서 매년 300,000명 이상의 사람들이 AML로 진단되고 있으며, 매년 AML로 인한 150,000명 이상이 사망하는 것으로 보고되고 있다. 진단시 중간 연령은 66세이며, 치료율은 10% 미만이며, 중앙 생존은 1년 미만이다(Burnett et al., 2010). 60세 미만의 환자의 70 내지 80%가 완전 관해를 달성하지만, 대부분 결국 재발하고, 전체 생존은 5년에 40 내지 50%에 불과하다(Fernandez et al., 2009; Mandelli et al., 2009; Ravandi et al. , 2006).

AML은 빠르게 진행될 수 있고, 치료하지 않는 채로 방치하면 통상적으로 몇 주 또는 몇 달 이내에 치명적으로 된다. AML 증상은 피로, 숨가쁨, 쉽게 드는 멍 및 출혈, 및 감염 위험 증가를 포함할 수 있다. AML의 1차 치료는 주로 안트라사이클린/시타라빈 또는 다우노루비신/시타라빈 조합물을 이용한 화학요법으로 구성되고, 2 단계: 유도 및 관해후(또는 통합) 요법으로 나뉜다. 유도 요법의 목표는 백혈병 세포의 수를 검출 불가능한 수준으로 감소시킴으로써 완전 관해를 달성하는 것이고, 반면 통합 요법의 목표는 임의의 잔류 검출 불가능한 질환을 제거하여 치료를 달성하는 것이다. 암 세포 내에 존재하는 특정 유전적 돌연변이는 요법을 안내할 뿐만 아니라 환자가 얼마나 오래 생존할 것인지를 결정할 수 있다.

집중 화학요법이 젊은 AML 환자에 대한 치료의 표준이지만, 노인 환자는 종종 치료-관련 이환율 및 사망률에 취약하다. 최근에, 저용량 시타라빈과 조합된 저메틸화제(HMA) 아자시티딘 및 데시타빈이 집중 화학요법에 적합하지 않은 환자를 치료하는 데 사용되었다. 보다 최근에, 임상 연구에 따르면, FDA-승인된 Bcl-2 억제제 베네토클락스와 저메틸화제의 조합물은 AML을 갖는 노인 환자에서 매우 효과적인 것으로 입증되었다(DiNardo et al., 2019).

이러한 발전에도 불구하고, 반응 지속기간은 여전히 짧고, 중앙 생존은 대부분의 환자에게 여전히 불만족스러운 것으로 남아 있다. 유도 요법을 수행하여 완전 관해(CR)를 달성한 환자의 대부분은 진단 후 3년 이내에 재발할 것이다. 재발을 경험한 AML 환자의 예후는 극히 불량하다.

따라서, 항종양제에 대한 미세환경-매개 내성을 극복하기 위한 신규한 방법을 포함하는, 암, 예를 들어, AML 등을 치료하는 신규한 방법이 필요하다.

최근에, 다양한 재발 기전이 광범위하게 연구되었으며, AML 환자에서 치료 실패의 주요 원인은 현재 골수(BM) 미세환경에서 요법-내성 백혈병 줄기 세포(LSC)의 생존(Konopleva & Jordan, 2011) 및 상승된 대안적인 항-아폽토시스 단백질, Mcl-1(Konopleva et al., 2016)인 것으로 생각된다.

골수 미세환경은 백혈병 개시, 진행, 및 약물 내성에서 중요한 역할을 한다. 골수 적소(niche)에 대한 부착은 AML 개시 및 진행 및 유도 요법 후 LSC 생존에 중요하며, 이는 후속 재발에 기여한다. 예시적으로, 골수에 존재하는 AML 세포는 화학요법제의 세포독성 효과로부터 상당한 보호를 받는다. 대조적으로, 순환하는 백혈병 세포는 통상적으로 골수 적소에 매립된 것에 비해 더욱 더 화학 민감성이다. AML 세포의 골수 귀소는 내피 상의 E-셀렉틴에 결합하는 암 세포 상의 시알릴화된 당단백질을 각각 포함하는 다중 부착 및 화학운동성 상호작용에 의해 매개된다.

AML 환자에서 Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3-ITD) 돌연변이는 E-셀렉틴의 발현과 유의하게 관련되어 있다(Kupsa et al., 2016). 구체적으로, 이들의 AML 세포에서 FLT3-ITD 돌연변이를 함유하는 환자에서 더 높은 E-셀렉틴 발현의 상관관계는 강하게 유의하다(p = 0.0010)(Kupsa et al., 2016). FLT3-ITD에서 내부 탠덤 중복은 성인 AML 사례의 30%를 차지하고, 나쁜 예후를 제공한다(Nakao et al., 1996; Kottaridis et al., 2003; Thiede et al., 2002). FLT3 유전자에 돌연변이를 함유하는 AML 세포의 특징은 이러한 암 세포의 구성적 키나제 활성화이다.

E-셀렉틴 리간드 글리코실화 유전자인 FUT7의 유전자 발현은 환자에서 AML 세포의 표면 상의 E-셀렉틴 리간드(시알릴 Le^x)의 발현과 상관관계가 있다. FUT7은 E-셀렉틴 리간드의 결합 활성에 필요한 말단 푸코스를 부가하는 푸코실트랜스퍼라제를 코딩한다. 전체 생존과 151 쌍의 데이터를 포함하는 NCI로부터 TCGA(The Cancer Genome Atlas)로 알려진 AML 환자의 공개 데이터베이스의 분석에서, 불량한 생존은 FUT7 발현에 의해 결정된 바와 같이 E-셀렉틴 리간드를 발현하는 FLT3-ITD AML 환자에서만 관찰되었다(PCT 국제 공개 WO 2021/011435호 참조, 이는 본원에 참고 인용됨). FLT3-ITD 환자에서 FUT7 발현에 의해 결정된 바와 같이 불량한 생존과 E-셀렉틴 리간드의 발현의 상관관계는 통계적으로 유의하며(p = 0.015), 이는 E-셀렉틴에 대한 AML 세포의 결합이 FLT3 돌연변이를 갖는 AML 환자에서 관찰된 불량한 생존을 유도하다는 것을 시사한다. 또한, 또 다른 E-셀렉틴 리간드-형성 글리코실화 유전자인 FUT7 및 ST3GAL4의 높은 발현을 갖는 FLT3 ITD 돌연변이를 보유하는 AML 환자는 FUT7 및 ST3GAL4의 낮은 발현을 갖는 환자와 비교하여 불량한 생존을 경험한다(PCT 국제 공개 WO 2021/011435호 참조).

상승된 가용성 E-셀렉틴 수준은 또한 재발된 AML에서 검출되었다(Aref et al., 2002). E-셀렉틴에 대한 부착은 화학내성을 유발하고, 후속 재발에 기여하기 쉽다. 본원에 기재된 연구에서, 인간 AML 세포주 및 환자-유래 AML 이종이식편(PDX) 모델을 사용한 AML 생존에서 E-셀렉틴의 역할이 설명되었다. 보고된 실험에서, E-셀렉틴 결합은 CDK4 및 CDK6의 발현을 감소시키고, 시험관내 AML 세포의 휴면을 증가시켰다. 또한, E-셀렉틴을 표적화하는 것은 인간 AML 세포를 이동시키고, 그 세포를 베네토클락스/HMA 요법에 감작시켰다.

따라서, 항종양제(예를 들어, 베네토클락스 등) 항종양제 및/또는 저메틸화제와 조합된 E-셀렉틴 길항제의 투여는 화학요법에 대한 미세환경-매개 내성을 극복하고/하거나 암(예를 들어, AML 등)을 치료하는 데 유용할 수 있다. 혈관 적소로의 백혈병 세포 귀소를 방해하는 화합물 A와 같은 E-셀렉틴 길항제는 세포독성 및 표적화된 요법에 대한 감수성을 증가시키고, 항종양제 및/또는 HMA에 대한 강력한 부속물일 수 있다.

[화합물 A]

화합물 A는 sLe^a/x의 생물활성 형태를 모방하고, E-셀렉틴에 높은 친화도(K_D 약 0.45 μM)로 결합한다. 화합물 A에 의한 E-셀렉틴의 약리학적 억제는 HUVEC 공동-배양된 AML에서 CDK4, CDK6, CyclinD1, 및 CyclinD2를 포함하는 세포 주기 조절 단백질의 발현을 증가시켰다.

하기 설명에서, 다양한 구현예의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적인 세부사항이 제시된다. 그러나, 당업자라면, 개시된 구현예는 이러한 세부사항 없이도 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 다른 사례에서, 잘 알려진 구조는 구현예의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 상세히 도시되거나 설명되지 않았다. 이들 구현예 및 다른 구현예는 하기 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.

이해되는 바에 의하면, 본원에서 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 사용하여 대상체에서 치료하는 방법(예를 들어, 암, 예컨대 AML 등을 치료하는 방법)으로서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제(예를 들어, 베네토클락스 등) 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 치료 방법에 대한 언급은 또한 하기에 대한 언급으로도 해석되어야 한다:

- 대상체에서, 예를 들어, 암, 예컨대 AML 등을 치료하는 방법에 사용하기 위한 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제 및 적어도 하나의 항종양제(예를 들어, 베네토클락스 등) 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제; 및/또는

- 대상체에서, 예를 들어, 암, 예컨대 AML 등을 치료하는 방법으로서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제(예를 들어, 베네토클락스 등) 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 방법에 사용하기 위한 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제; 및/또는

- 대상체에서, 예를 들어, 암, 예컨대 AML 등을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제 및 적어도 하나의 항종양제(예를 들어, 베네토클락스 등) 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제의 용도; 및/또는

- 대상체에서, 예를 들어, 암, 예컨대 AML 등을 치료하기 위한 의약으로서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제(예를 들어, 베네토클락스 등) 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 의약의 제조에서의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제의 용도.

도 1은 초기에 베네토클락스/HMA 요법에 반응한 후 재발한 FLT3-ITD, NRAS, 및 GATA2 돌연변이를 보유하는 AML 환자로부터 유래된 생체내 PDX-AML(Ven/HMA-내성) 모델을 예시하는 개략도이다.
도 2는 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 치료된 AML-PDX 마우스의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선을 예시하는 다이아그램이다.
도 3은 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 한 치료 3주 동안 마우스의 말초 혈액 순환에서 인간 CD45⁺ 세포의 백분율을 나타내는 차트이다.
도 4는 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 한 치료 3주 동안 마우스의 말초 혈액 순환에서 인간 CD45⁺ 세포의 절대 수를 나타내는 차트이다.
도 5는 백혈병 세포 침윤물이 주사된 후 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 치료된 정상 NSC 대조군 마우스 및 NSC 마우스에 대한 골수, 비장, 폐, 및 간의 대표적인 조직학적 이미지를 도시한 것이다.
도 6a는 인간 CD45⁺ 세포의 모든 클러스터에 대해 CyTOF를 사용한 단일 세포 프로테오믹스 결과를 도시하는 t-분포 확률적 이웃 임베딩(TSNE) 플롯이다.
도 6b는 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 한 3주 치료 후 마우스로부터 단리된 세포에 대해 CyTOF를 사용한 단일 세포 프로테오믹스 결과를 도시하는 TSNE 플롯이다.
도 7a는, 단일 세포 프로테오믹스(CyTOF)에 의해 평가된 경우, 인간 CD45⁺ 세포의 모든 클러스터에 대한 E-셀렉틴 리간드 발현을 도시하는 TSNE 플롯이다.
도 7b는, 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 한 3주 치료 후 마우스로부터 단리된 세포에 대해 CyTOF에 의해 평가된 경우 E-셀렉틴 리간드 발현을 도시하는 TSNE 플롯이다.
도 8a는 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 한 3주 치료 후 마우스에서 E-셀렉틴 리간드 및 Bcl-2 수준을 나타내는 히트맵이다. 각각의 주석이 달린 표현형에 대해, 마커 발현의 중간 강도는 각 처리 그룹에 대해 계산되고, 단백질 발현의 차이를 설명하기 위해 히트맵에서 시각화되었다. 척도는 arcsinh-변환된 값의 평균 강도이다.
도 8b는 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 또는 조합물로 한 3주 치료 후 마우스에서 c-Myc, Ki67, 및 IdU 수준을 나타내는 히트맵이다. 각각의 주석이 달린 표현형에 대해, 마커 발현의 중간 강도는 각 처리 그룹에 대해 계산되고, 단백질 발현의 차이를 설명하기 위해 히트맵에서 시각화되었다. 척도는 arcsinh-변환된 값의 평균 강도이다.
도 9a 내지 도 9c는 E-셀렉틴 억제가 AML 모세포의 증식 및 AML 전-생존 신호전달 신호를 변경한다는 것을 입증하는 단일 세포 프로테오믹스 히트맵을 도시한 것이다.
도 10은 E-셀렉틴 억제가 AML BM 미세환경에서 신호전달 변경을 매개한다는 것을 나타내는 단일 세포 프로테오믹스 결과(좌: UMAP 결과; 우측: 히트맵)를 도시한 것이다.
도 11은 염수, 5-아자시티딘 단독, 화합물 A 단독, 또는 화합물 A와 조합된 5-아자시티딘으로 치료된 마우스에 대한 KG1 AML 모델에서 카플란-마이어 생존 곡선을 예시하는 다이아그램이다.
도 12a는 E-셀렉틴에 대한 5-아자시티딘 처리된 KG1 세포의 부착의 대표적인 면역형광 이미지를 도시한 것이다.
도 12b는 형광 측정을 사용하여 E-셀렉틴에 대한 5-아자시티딘 처리된 KG1 세포의 부착을 정량화하는 차트를 도시한 것이다.
도 13은 KG1 세포에 대한 PE-컨쥬게이션된 E-셀렉틴 결합에 대한 유세포 분석법 분석 결과를 도시하는 차트이다.
도 14는 KG1 세포에서 전체 DNA 메틸화에 대한 5-아자시티딘의 효과를 도시하는 차트이다.
도 15는 다양한 농도의 5-아자시티딘의 존재 하에 배양된 KG1 세포에 대한 FUT7 프로모터 메틸화 분석의 결과를 나타내는 차트이다.
도 16은 염수, 베네토클락스 단독, 화합물 A 단독, 또는 화합물 A와 조합된 베네토클락스로 치료된 마우스에 대한 MV4.11 AML 모델에서 카플란-마이어 생존 곡선을 예시하는 다이아그램이다.

정의:

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고 인용된다. 참고문헌의 용어 또는 논의가 본 개시와 상충하는 경우, 본 개시가 우선한다.

명세서에서 용어가 범위(예를 들어, C_1-4 알킬) 또는 "...의 범위"로 식별될 때마다, 범위는 독립적으로 범위의 각 요소를 개시하고 포함한다. 비제한적인 예로서, C_1-4 알킬 기는 독립적으로 C₁ 알킬 기, C₂ 알킬 기, C₃ 알킬 기, 및 C₄ 알킬 기를 포함한다. 또 다른 비제한적인 예로서, "n은 0 내지 2 범위의 정수이다"는 독립적으로 0, 1, 및 2를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단어의 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단어의 복수 형태를 또한 포함한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같이 단수 형태("a" 또는 "an")의 실체는 그러한 실체 중 하나 이상을 지칭하며, 예를 들어, "화합물"은, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 용어 단수 형태("a"(또는 "an")), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, 용어 "적어도 하나의 C_1-4 알킬 기"는 하나 이상의 C_1-4 알킬 기, 예컨대, 1개의 C_1-4 알킬 기, 2개의 C_1-4 알킬 기 등을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은, 특정 문맥이 달리 지시하지 않는 한, "및/또는"을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된 선형, 분지형, 및 환형(사이클로알킬로도 확인됨), 1차, 2차, 및 3차 탄화수소 기를 포함한다. 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 사이클로부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 사이클로헥실을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 치환된 알킬 기의 비제한적인 예는 중수소화 알킬 기, 예를 들어, CD₃ 및 CD₂CD₃ 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 선형, 분지형, 및 환형 탄화수소 기를 포함한다. 알케닐 기의 이중 결합은 비-컨쥬게이션되거나 다른 불포화 기와 컨쥬게이션될 수 있다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 및 사이클로펜트-1-엔-1-일을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알케닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소 기를 포함한다. 알키닐 기의 삼중 결합은 비-컨쥬게이션되거나 또 다른 불포화 기와 컨쥬게이션될 수 있다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알키닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 적어도 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 기를 포함한다. 아릴 기는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 펜안트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌로부터 유래된 아릴 기를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다. 할로알킬 기의 비제한적인 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 및 1,2-디브로모에틸을 포함한다. 예를 들어, "플루오로알킬"은 적어도 하나의 할로겐이 플루오로인 할로알킬이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 할로알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알케닐"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 포함한다. 할로알케닐 기의 비제한적인 예는 플루오로에테닐, 1,2-디플루오로에테닐, 3-브로모-2-플루오로프로페닐, 및 1,2-디브로모에테닐을 포함한다. "플루오로알케닐"은 적어도 하나의 플루오로 기로 치환된 할로알케닐이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 할로알케닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알키닐"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 포함한다. 비제한적인 예는 플루오로에티닐, 1,2-디플루오로에티닐, 3-브로모-2-플루오로프로피닐, 및 1,2-디브로모에티닐을 포함한다. "플루오로알키닐"은 적어도 하나의 할로겐이 플루오로인 할로알키닐이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 할로알키닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 2 내지 23개의 고리 탄소 원자 및 각각이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 고리 헤테로원자(들)를 포함하는 3원 내지 24원 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 기를 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 융합 또는 브릿징된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있으며; 헤테로사이클릴 기에서 임의의 질소, 탄소, 또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화될 수 있으며; 헤테로사이클릴 기에서 임의의 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 비제한적인 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 13개의 고리 탄소 원자 및 각각 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자(들), 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리 기를 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 기는 융합 또는 브릿징된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼에서 질소, 탄소, 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 비제한적인 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다.

명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 치환기는 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "치환된"은 상기 기들 중 임의의 기에서, 적어도 하나의 수소 원자가, 예를 들어, 중수소 원자와 같은 비-수소 원자; F, Cl, Br, 및 I과 같은 할로겐 원자; 하이드록실 기, 알콕시 기, 및 에스테르 기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 설폰 기, 설포닐 기, 및 설폭사이드 기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기에서의 규소 원자; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로원자에 의해 치환된다. "치환된"은 또한 상기 기들 중 임의의 기에서, 적어도 하나의 수소 원자가 헤테로원자, 예를 들어, 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에스테르 기에서 산소; 및 이민, 옥심, 하이드라존, 및 니트릴과 같은 기에서의 질소에 대한 더 높은 차수의 결합(예를 들어, 이중 결합 또는 삼중 결합)에 의해 치환된다.

본 출원은 본원에 개시된 화합물의 모든 이성질체를 고려한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "이성질체"는 광학 이성질체(예를 들어, 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 기하 이성질체(예를 들어, Z(zusammen) 또는 E(entgegen) 이성질체), 및 호변이성질체를 포함한다. 본 개시는 이의 범위 내에 화합물의 모든 가능한 기하 이성질체, 예를 들어, Z 및 E 이성질체(시스 및 트랜스 이성질체)뿐만 아니라 화합물의 모든 가능한 광학 이성질체, 예를 들어, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 또한, 본 개시는 이의 범위에서 개별 이성질체 및 이들의 임의의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물 둘 모두를 포함한다. 개별 이성질체는 출발 물질의 상응하는 이성질체 형태를 사용하여 수득될 수 있거나, 이들은 통상적인 분리 방법에 따라 최종 화합물의 제조 후에 분리될 수 있다. 이들의 혼합물로부터 광학 이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체의 분리를 위해, 통상적인 분리 방법, 예를 들어, 분별 결정화가 사용될 수 있다.

본 개시는 이의 범위 내에 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 또한, 본 개시는 이의 범위에서 개별 호변이성질체 및 이들의 임의의 혼합물 둘 모두를 포함한다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 이의 범위 내에 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 각각의 화합물은 이의 범위 내에 개별 호변이성질체 형태 및 이들의 임의의 혼합물 둘 모두를 포함한다. 본 출원의 방법, 용도 및 조성물과 관련하여, 화합물 또는 화합물들에 대한 언급은 이의 가능한 이성질체 형태들 각각의 그러한 화합물 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원의 화합물이 하나의 호변이성질체 형태로 도시되는 경우, 그러한 도시된 구조는 모든 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)", "급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia)", "급성 골수모세포 백혈병", "급성 과립구 백혈병", 및 "급성 비림프구성 백혈병", 및 "AML"은 상호교환적으로 사용되고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 골수 줄기 세포의 비정상 증식을 특징으로 하는 골수암을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 AML은 AML, 예를 들어, 골수이형성-관련 변화를 갖는 AML 또는 골수 육종의 세계 보건 기구(WHO) 2016 분류에 의해 분류된 서브타입, 및 프랑스-미국-영국(FAB) 분류 시스템, 예를 들어, M0(급성 골수모세포 백혈병, 최소 분화) 또는 M1(성숙하지 않은, 급성 골수모세포 백혈병)(Falini et al., 2010; Lee et al., 1987)를 포함하지만 이로 제한되지 않는 질환의 임의의 또는 모든 공지된 서브타입을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 환자에게 화합물의 "투여"는 활성 약학적 성분을 환자에게 도입하거나 전달하는 임의의 경로(예를 들어, 경구 전달)를 지칭한다. 투여는 자가-투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "와 조합한" 및 "추가로 투여된다"는 2개 이상의 화합물, 제제 또는 추가적인 활성 약학적 성분을 언급할 때, 2개 이상의 화합물, 제제 또는 활성 약학적 성분을 환자에게 서로 이전에, 동시에, 또는 후속으로 투여될 수 있다. 2개 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분은 동일한 약학적 조성물 또는 상이한 약학적 조성물로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항종양제"는 종양의 발달을 예방, 억제 또는 정지시키는 활성 약학적 성분을 지칭한다. 항종양제는 표적화된 요법 약물(즉, 암의 성장, 진행 또는 확산에 관여하는 특정 분자를 방해함으로써 암의 성장 또는 확산을 차단하는 약물) 또는 전통적인 화학요법제일 수 있다. 표적화된 요법의 비제한적인 예는 호르몬 요법, 신호 전달 억제제, 유전자 발현 조절제, 아폽토시스 유도제, 혈관형성 억제제, 면역요법, 및 독성 분자를 전달하는 모노클로날 항체를 포함한다. 또한, 다수의 화학요법제가 종양학 분야에서 사용되고, 예를 들어, 알킬화제, 항대사물, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드, 및 토포이소머라제 억제제를 포함한다. 화학요법을 위해 투여되는 치료제의 예는 당업자에게 잘 알려져 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "모세포(blast)" 및 "모세포(blast cell)"는 미분화된 전구체 혈액 줄기 세포를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "모세포 수"는 샘플에서 모세포의 수를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "유효 용량"은 단일 또는 다중 용량 투여시 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 공지된 기술의 사용을 통해 및 유사한 상황에서 수득된 결과를 관찰함으로써 담당 진단의에 의해 결정될 수 있다. 유효량을 결정할 때, 담당 진단의는 환자의 크기, 연령, 및 일반적인 건강; 관련된 특정 병태, 장애 또는 질환; 병태, 장애 또는 질환의 정도 또는 관련성 또는 중증도, 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 용량 요법; 병용 약물의 사용; 및 기타 관련 상황을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다수의 인자를 고려한다.

일부 구현예에서, 유효 용량은 치료되는 장애/질환 상태와 관련된 적어도 하나의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화(즉, 제거 또는 감소)시키고/시키거나, 장애/질환 상태로의 발병 또는 진행을 늦추거나, 지연시키거나, 예방하고/하거나, 장애/질환 상태의 진행을 늦추거나, 지연시키거나, 예방하고/하거나, 질환의 정도를 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 증상을 역전시키고/시키거나, 질환의 관해(부분적 또는 전체적)를 야기하고/하거나, 생존을 연장시키는 용량이다. 치료를 위해 고려되는 질환 상태의 예는 본원에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 환자는 현재 암을 앓고 있거나, 암에 대해 한 번 치료를 받았고 관해 상태에 있거나, 암에 대한 치료 후에 재발할 위험이 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "E-셀렉틴 길항제"는 E-셀렉틴만의 길항제뿐만 아니라 E-셀렉틴 및 P-셀렉틴 또는 L-셀렉틴의 길항제, 및 E-셀렉틴, P-셀렉틴, 및 L-셀렉틴의 길항제를 포함한다. 용어 "E-셀렉틴 길항제" 및 "E-셀렉틴 억제제"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

일부 구현예에서, E-셀렉틴 길항제는 E-셀렉틴의 활성을 억제하거나 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드(이는 또한 E-셀렉틴의 생물학적 활성을 억제할 수 있음)에 대한 E-셀렉틴의 결합을 억제한다.

E-셀렉틴 길항제는 본원에 기재된 글리코모방체 화합물을 포함한다. E-셀렉틴 길항제는 또한 E-셀렉틴 상의 결합 부위에서 또는 근처에 결합하여 시알릴 Le^a(sLe^a) 또는 시알릴 Le^x(sLe^x)와의 E-셀렉틴 상호작용을 억제하는, 항체, 폴리펩타이드, 펩타이드, 펩타이드모방체, 및 앱타머를 포함한다.

개시된 방법에 적합한 E-셀렉틴 길항제(예를 들어, 화합물 및 조성물)에 관한 추가 개시는 2016년 2월 9일에 허여된 미국 특허 제9,254,322호 및 2016년 11월 8일에 허여된 미국 특허 제9,486,497호에서 확인될 수 있으며. 이들은 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, E-셀렉틴 길항제는 2015년 8월 18일에 허여된 미국 특허 제9,109,002호에 개시된 E-셀렉틴 길항제로부터 선택되며, 이는 본원에 참고 인용된다. 일부 구현예에서, E-셀렉틴 길항제는 2013년 4월 2일에 허여된 미국 특허 제8,410,066호 및 2019년 12월 31일에 허여된 미국 특허 제10,519,181호에 개시된 헤테로이작용성 길항제로부터 선택되며, 이들은 본원에 참고 인용된다. 개시된 방법 및 화합물에 적합한 E-셀렉틴 길항제에 관한 추가 개시는 2019년 8월 1일에 공개된 미국 공개 제2019/0233458호, 2019년 7월 4일에 공개된 WO2019/133878호, 2020년 7월 2일에 공개된 WO 2020/139962호, 2020년 10월 29일에 공개된 WO 2020/219419호, 및 2020년 10월 29일에 공개된 WO 2020/219417호에서 확인될 수 있으며, 이들은 본원에 참고 인용된다.

일부 구현예에서, 개시된 방법에 적합한 E-셀렉틴 길항제는 범-셀렉틴 길항제를 포함한다. 예를 들어, E-셀렉틴의 억제를 위한 헤테로이작용성 화합물 및 E-셀렉틴 억제제-링커-CXCR4 케모카인 수용체 억제제를 포함하는 CXCR4 케모카인 수용체는 당 분야에 공지되어 있다. 비제한적인 예는, 예를 들어, 미국 특허 제8,410,066호에 개시되어 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "[X] 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 mg"으로 표현되는 양은 유리 염기 및/또는 [X]의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 [X]의 유리 염기의 총 중량을 기준으로 한다. 당업자는 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량 및 개별 용량과 등가인, 약학적으로 허용되는 유도체, 예컨대, 약학적으로 허용되는 염의 양을 이해할 것이다. 즉, 예를 들어, 1600 mg의 화합물 A의 고정 1일 용량의 상기 개시내용을 고려할 때, 당업자는 화합물 A의 약학적으로 허용되는 염의 등가 고정 1일 용량을 결정하는 방법을 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "증가하다"는 적어도 5%(예를 들어, 5%)만큼 양으로 변경하거나, 적어도 10%(예를 들어, 10%)만큼 양으로 변경하거나, 적어도 25%(예를 들어, 25%)만큼 양으로 변경하거나, 적어도 30%(예를 들어, 30%)만큼 양으로 변경하거나, 적어도 50%(예를 들어, 50%)만큼 양으로 변경하거나, 적어도 75%(예를 들어, 75%)만큼 양으로 변경하거나, 또는 100%만큼 양으로 변경하거나, 5% 내지 10%만큼 양으로 변경하거나, 5% 내지 15%만큼 양으로 변경하거나, 5% 내지 25%만큼 양으로 변경하는 것 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 적어도 1%만큼 양으로 변경하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절하다"는 양으로 또는 음으로 변경하는 것을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 조절은 적어도 1%(예를 들어, 1%)의 변화, 적어도 2%(예를 들어, 2%)의 변화, 적어도 5%(예를 들어, 5%)의 변화, 적어도 10%(예를 들어, 10%)의 변화, 적어도 25%(예를 들어, 25%)의 변화, 적어도 50%(예를 들어, 50%)의 변화, 적어도 75%(예를 들어, 75%)의 변화, 100%의 변화, 5% 내지 10%의 변화, 5% 내지 15%의 변화, 5% 내지 25%의 변화 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 약학적 성분과 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제의 혼합물 또는 조합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 의료 분야의 당업자에 의해 결정된 바와 같이 치료될 질환 또는 장애에 적절한 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법을 포함하는, 본원에 논의된 바와 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량(또는 유효 용량) 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들어, 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해와 같은 개선된 임상 결과, 또는 그 이상 무질병 및/또는 전체 생존, 또는 본원에 상세히 기재된 바와 같은 증상 중증도의 감소 또는 다른 이점)을 제공하기에 충분한 양의 약학적 조성물을 제공한다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 유효량의 화합물을 효과적으로 전달할 수 있는 여러 경로들 중 임의의 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구적으로 투여된다. 비제한적인 적합한 비경구 투여 경로는 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 해면체내, 관내, 및 요도내 주사 및/또는 주입을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥내(IV) 투여된다. 비제한적인 적합한 IV 투여 경로는 말초 라인, 중심 카테터, 및 말초 삽입된 중심 라인 카테터(PICC)를 통한 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 피하 투여된다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 멸균 수성 또는 멸균 비수성 용액, 현탁액, 또는 에멀젼일 수 있고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제(즉, 활성 성분의 활성을 방해하지 않는 비-독성 물질)를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 고체, 액체, 또는 가스(에어로졸)의 형태일 수 있다. 액체 약학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 하나의 다음 성분들을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석제; 식염수(예를 들어, 생리 식염수); 링거 용액; 등장성 소듐 클로라이드; 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 고정 오일; 폴리에틸렌 글리콜; 글리세린; 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항균제; 산화방지제; 킬레이트제; 완충제 및 긴장성 조절용 제제, 예를 들어, 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스. 비경구 제조물은 앰플, 일회용 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 생리 식염수를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 주사 가능한 약학적 조성물이며, 일부 구현예에서, 주사 가능한 약학적 조성물은 멸균된다.

일부 구현예에서, 약학적 조성물은 고체 약학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 약학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 단일 투여 단위 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 다중 투여 단위 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제 조성물이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐 조성물이다.

일부 구현예에서, 약학적 조성물은 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여를 위한 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 피하(subQ) 투여를 위한 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 근육내(IM) 투여를 위한 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 골내 투여를 위한 액체로서 제형화된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 부형제는 일반적으로 안전하고, 일반적으로 포유동물 약학적 용도에 허용되는 것으로 간주되는 담체 및 부형제를 포함한다. 비제한적인 예로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 응집체에서 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제의 일부 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences and Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 확인되고, 희석제, 비히클, 담체, 연고 베이스, 결합제, 붕해제, 활택제, 유동화제, 감미제, 향미제, 겔 베이스, 서방형 매트릭스, 안정화제, 보존제, 용매, 현탁제, 완충제, 유화제, 염료, 추진제, 코팅제 등을 포함한다.

일반적으로, 부형제 또는 희석제의 유형은 투여 방식뿐만 아니라 활성 성분(들)의 화학적 조성에 기초하여 선택된다. 비제한적인 예로서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 물, 염수, 알코올, 지방, 왁스, 및 완충제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 비제한적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 및 아스코르베이트를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 비제한적인 예는 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄(치환 및 비치환), 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 약학 분야에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여 수득될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프러드러그"는, 예를 들어, 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해, 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 따라서, 용어 "프러드러그"는 약학적으로 허용되는 본원에 기재된 화합물의 대사 전구체를 포함한다. 프러드러그의 논의는, 예를 들어, 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 발견될 수 있다. 용어 "프러드러그"는 또한 이러한 프러드러그가 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물(들)을 방출하는 공유 결합된 담체를 포함한다. 프러드러그의 비제한적인 예는 본원에 기재된 화합물에서 하이드록시, 카르복시, 머캅토 및 아미노 작용기의 에스테르 및 아미드 유도체를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감소시키다"는 적어도 5%(예를 들어, 5%)만큼 음으로 변경하거나, 적어도 10%(예를 들어, 10%)만큼 음으로 변경하거나, 적어도 25%(예를 들어, 25%)만큼 음으로 변경하거나, 적어도 30%(예를 들어, 30%)만큼 음으로 변경하거나, 적어도 50%(예를 들어, 50%)만큼 음으로 변경하거나, 적어도 75%(예를 들어, 75%)만큼 음으로 변경하거나, 100%만큼 음으로 변경하거나, 5% 내지 10%만큼 음으로 변경하거나, 5% 내지 15%만큼 음으로 변경하거나, 5% 내지 25%만큼 음으로 변경하는 것 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 적어도 1%만큼 음으로 변경하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 병태와 관련하여 사용될 때, 장애 또는 병태의 개선을 초래하는, 임의의 효과, 예를 들어, 약화, 감소, 조절, 개선, 또는 제거를 포함한다. 효과는 질병 또는 이의 증상이 처음에 발생하는 것을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있고/있거나, 질환 및/또는 질환에 기인할 수 있는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 등은 포유동물, 예를 들어, 인간에서, 암, 예를 들어, AML 또는 이의 서브타입 및 관련 혈액암 중 임의의 암의 임의의 치료를 포함하고, (a) 대상체, 예를 들어, 질환에 걸리기 쉬운 것으로 확인되거나 질환에 걸릴 위험이 있는 것으로 확인되었지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 예를 들어, 치료의 부재 하에서 질환의 예상되는 발병 또는 진행과 비교하여 질환의 발병 또는 진행을 지연시키는 것; (c) 질환을 억제하는 것, 즉, 이의 발달을 저지하는 것; 및/또는 (d) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 장애 또는 병태의 임의의 증상의 개선 또는 중증도 완화는 당 분야에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 용이하게 평가될 수 있다.

일부 구현예에서, "치료하는"은, 예를 들어, 유효 용량 또는 유효 다중 용량의 조성물, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 포함하는 조성물을 AML 또는 다른 관련 암을 앓고 있는 것으로 의심되거나 이미 앓고 있는 동물(인간을 포함함)에게 투여, 예를 들어, 피하 투여하는 것을 지칭한다.

일부 구현예에서, "치료하는"은 또한 질환의 하나 이상의 증상 및/또는 질환 및/또는 이의 합병증과 관련된 하나 이상의 증상을 감소, 제거, 또는 적어도 부분적으로 저지하는 것 뿐만 아니라 그러한 증상에 대한 임의의 유익한 효과를 발휘하는 것을 지칭할 수 있다.

비제한적인 예시적인 구현예 1:

제한 없이, 본 개시의 일부 예시적인 구현예는 다음을 포함한다:

1. 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 베네토클락스(venetoclax) 및 적어도 하나의 저메틸화제와 조합하여 적어도 하나의 E-셀렉틴 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.

2. 구현예 1에 있어서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 억제제가 E-셀렉틴 리간드의 탄수화물 모방체로부터 선택되는 것인 방법.

3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 억제제가 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.

4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 저메틸화제가 5-아자시티딘인 방법.

5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 베네토클락스 및 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 조합 요법에 대한 획득 내성(acquired resistance)을 갖는 것인 방법.

비제한적인 예시적인 구현예 2:

제한 없이, 본 개시의 일부 예시적인 구현예/항목은 다음을 포함한다:

1. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 대상체는 베네토클락스가 추가로 투여되는 것인 방법.

2. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 대상체는 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 방법.

3. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 대상체는 적어도 하나의 항종양제 및 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 방법.

4. 항목 2 또는 3에 있어서, 적어도 하나의 저메틸화제가 5-아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 제불라린, CP-4200, RG108, 및 나나오마이신 A로부터 선택되는 것인 방법.

5. 항목 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 저메틸화제가 5-아자시티딘인 방법.

6. 항목 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 저메틸화제가 데시타빈인 방법.

7. 항목 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 항종양제가 표적화된 요법 약물로부터 선택되는 것인 방법.

8. 항목 3 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 항종양제가 베네토클락스인 방법.

9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에게 1일 10 mg 내지 1000 mg(예를 들어, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 예를 들어, 20　mg 내지 400　mg)의 고정 용량의 베네토클락스를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.

방법은 대상체에게 1일 400 mg의 고정 용량의 베네토클락스를 투여하는 단계를 포함한다.

10. 항목 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 항종양제가 화학요법제로부터 선택되는 것인 방법.

11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제가 E-셀렉틴 리간드의 탄수화물 모방체로부터 선택되는 것인 방법.

12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 E-셀렉틴 길항제가 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (IVa/Va), (IVb/Vb), (VI), (VII), 및 (VIII)의 화합물 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.

13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 적어도 E-셀렉틴 길항제가 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.

14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제가 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.

15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에게 1일 20 mg 내지 4000 mg(예를 들어, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200 mg, 2300 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2600 mg, 2700 mg, 2800 mg, 2900 mg, 3000 mg, 3100 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3400 mg, 3500 mg, 3600 mg, 3700 mg, 3800 mg, 3900 mg, 4000 mg, 예를 들어, 800　mg 내지 3200　mg, 1000　mg 내지 2000　mg)의 고정 용량의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.

16. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 방법은 대상체에게 5 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위(예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg; 예를 들어, 5 mg/kg 내지 50 mg/kg, 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 등)의 용량의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.

17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 암이 액상 암으로부터 선택되는 것인 방법.

18. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 암이 고형암으로부터 선택되는 것인 방법.

19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 암이 FLT3 돌연변이된 암으로부터 선택되는 것인 방법.

20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 암이 FLT3-ITD 돌연변이된 암으로부터 선택되는 것인 방법.

21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 암이 결장직장암, 간암, 위암, 폐암, 뇌암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 골수종, 흑색종, 신장 혐색소성 암종, 부신피질 암종, 방광 요로상피 암종, 흉선종, 고환 생식 세포 종양, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택되는 것인 방법.

22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 암이 흑색종, 백혈병, 신장 혐색소성 암종, 부신피질 암종, 방광 요로상피 암종, 림프종, 흉선종, 고환 생식 세포 종양, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택되는 것인 방법.

23. 항목 21 또는 22에 있어서, 백혈병이 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.

24. 항목 1 내지 17 및 19 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 암이 AML인 방법.

25. 항목 1 내지 17 및 19 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 암이 재발성/불응성 AML인 방법.

26. 항목 1 내지 17 및 19 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 암이 FLT3-ITD 돌연변이된 AML인 방법.

27. 항목 21 또는 22에 있어서, 림프종이 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종으로부터 선택되는 것인 방법.

28. 항목 21 또는 22에 있어서, 골수종이 다발성 골수종인 방법.

29. 항목 21 또는 22에 있어서, 흑색종이 포도막 흑색종 및 피부 흑색종으로부터 선택되는 것인 방법.

30. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.

31. 항목 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 베네토클락스를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.

32. 항목 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 소라페닙을 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.

33. 항목 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.

34. 항목 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 항종양제 및 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 조합 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.

35. 항목 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 베네토클락스 및 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 조합 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.

36. 항목 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 FLT3의 하나 이상의 돌연변이 변경을 갖는 것인 방법.

37. 항목 36에 있어서, 돌연변이 변경이 FLT3의 티로신 키나제 도메인 활성화 루프 내의 내부 탠덤 중복 및 미스센스 돌연변이로부터 선택되는 것인 방법.

38. 항목 36 또는 37에 있어서, 돌연변이 변경이 FLT3의 티로신 키나제 도메인 활성화 루프 내의 내부 탠덤 중복으로부터 선택되는 것인 방법.

39. 항목 36 또는 37에 있어서, 돌연변이 변경이 FLT3의 티로신 키나제 도메인 활성화 루프 내의 미스센스 돌연변이로부터 선택되는 것인 방법.

40. 항목 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 55%(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%)의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4를 발현하는 것인 방법.

41. 항목 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 55%(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%)의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 B3GNT5를 발현하는 것인 방법.

42. 항목 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 55%(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%)의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 FUT7을 발현하는 것인 방법.

43. 항목 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 방법은 (a) 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하거나 결정한 단계; 및 (b) 대상체 또는 대상체로부터의 샘플로부터의 모세포의 적어도 10%가 하나 이상의 유전자를 발현할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료하는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

44. 항목 43에 있어서, 유전자 발현 수준이 mRNA의 양에 의해 측정되는 것인 방법.

45. 항목 43에 있어서, 유전자 발현 수준이 대상체로부터의 샘플에서 단백질의 양에 의해 측정되는 것인 방법.

46. 항목 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 샘플이 말초 혈액인 방법.

47. 항목 43 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 유전자가 ST3GAL4, B3GNT5, 및 FUT7로부터 선택되는 것인 방법.

48. 항목 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 방법은 (a) 대상체로부터의 모세포를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하거나 수득한 단계; (b) 샘플에서 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 검정을 수행하거나 수행한 단계; 및 (c) 샘플에서 모세포의 적어도 10%가 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자를 발현할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료하는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

49. 항목 48에 있어서, 생물학적 샘플이 골수 샘플인 방법.

50. 항목 48에 있어서, 생물학적 샘플이 말초 혈액 샘플인 방법.

51. 항목 48 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자가 글리코실화 유전자인 방법.

52. 항목 48 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 E-셀렉틴-리간드 형성 유전자가 ST3GAL4 및 FUT7로부터 선택되는 것인 방법.

53. 항목 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 방법은 (a) 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; (b) (a)로부터의 유전자 발현 수준을 암이 없는 대상체, 새로 진단된 암 대상체, 또는 상기 대상체와 동일한 암으로 진단된 대상체로부터의 대조군 샘플과 비교하는 단계; 및 (c) 유전자 발현 수준이 대조군 샘플에서의 발현 수준을 초과할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료하는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

54. 항목 53에 있어서, 유전자 발현 수준이 mRNA의 양에 의해 측정되는 것인 방법.

55. 항목 53에 있어서, 유전자 발현 수준이 대상체로부터의 샘플에서 단백질의 양에 의해 측정되는 것인 방법.

56. 항목 53 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 유전자가 ST3GAL4, B3GNT5, 및 FUT7로부터 선택되는 것인 방법.

57. 항목 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 2개 이상의 화학요법제(예를 들어, 미톡산트론, 에토포시드, 및 시타라빈 또는 플루다라빈, 시타라빈, 및 이다루비신)를 수용하고 있거나, 수용하였거나, 수용할 것인 방법.

58. 항목 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 벨라페르민, 팔리페르민, 탈리도마이드, 및/또는 탈리도마이드 유도체를 수용하고 있거나, 수용하였거나, 수용할 것인 방법.

59. 항목 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 MMP 억제제, 염증성 사이토카인 억제제, 비만 세포 억제제, NSAID, NO 억제제, MDM2 억제제, 또는 항미생물성 화합물을 수용하고 있거나, 수용하였거나, 수용할 것인 방법.

60. 항목 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 투여가 대상체가 관해 상태에 있는 일 수를 연장하거나, 관해까지의 일수를 감소시키거나, 암 세포의 전이를 억제하거나, 생존을 개선시키는 것인 방법.

61. 항목 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.

본 개시의 일부 구현예는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 대상체가 적어도 하나의 항종양제 및/또는 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 E-셀렉틴 리간드의 탄수화물 모방체로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 A 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 A이다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 이성질체, 화학식 (I)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 선택되며;

R²는 H, -M, 및 -L-M으로부터 선택되며;

R³은 -OH, -NH₂, -OC(=O)Y¹, -NHC(=O)Y¹, 및 -NHC(=O)NHY¹ 기로부터 선택되며, 여기서 Y¹은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며;

R⁴는 -OH 및 -NZ¹Z² 기로부터 선택되며, 여기서 Z¹ 및 Z²는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Z¹ 및 Z²는 함께 고리를 형성할 수 있으며;

R⁵는 C_3-8 사이클로알킬 기로부터 선택되며;

R⁶은 -OH, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 선택되며;

R⁷은 -CH₂OH, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 선택되며;

R⁸은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 선택되며;

L은 링커 기로부터 선택되며;

M은 폴리에틸렌 글리콜, 티아졸릴, 크로메닐, C(=O)NH(CH₂)_1-4NH₂, C_1-8 알킬, 및 C(=O)OY 기로부터 선택되는 비-글리코모방체 모이어티이며, 여기서 Y는 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, 및 C_2-4 알키닐 기로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 비-글리코모방체 모이어티가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 L이 -C(=O)NH(CH₂)_1-4NHC(=O)-이고, 비글리코모방체 모이어티가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

[화학식 Ia]

상기 식에서, n은 1 내지 100 범위의 정수로부터 선택된다. 일부 구현예에서, n은 4, 8, 12, 16, 20, 24, 및 28로부터 선택된다. 일부 구현예에서, n은 12이다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 A 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

[화합물 A]

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (II)의 이성질체, 화학식 (II)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 CXCR4 및 E-셀렉틴의 헤테로작용성 억제제이다:

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 선택되며;

R²는 -OH, -NH₂, -OC(=O)Y¹, -NHC(=O)Y¹, 및 -NHC(=O)NHY¹ 기로부터 선택되며, 여기서 Y¹은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며;

R³은 -CN, -CH₂CN, 및 -C(=O)Y² 기로부터 선택되며, 여기서 Y²는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, -OZ¹, -NHOH, -NHOCH₃, -NHCN, 및 -NZ₁Z₂ 기로부터 선택되며, 여기서, Z¹ 및 Z²는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Z¹ 및 Z²는 함께 고리를 형성할 수 있으며;

R⁴는 C_3-8 사이클로알킬 기로부터 선택되며;

R⁵는 H, 할로, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 독립적으로 선택되며;

n은 1 내지 4 범위의 정수로부터 선택되며;

L은 링커 기로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (IIa)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

[화학식 IIa]

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 B 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

[화합물 B]

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (III)의 이성질체, 화학식 (III)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 헤테로이작용성 범-셀렉틴 길항제이다:

[화학식 III]

상기 식에서,

R¹은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬,

기로부터 선택되며;

R²는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, -OH, -OX¹, 할로, -NH₂, -OC(=O)X¹, -NHC(=O)X¹, 및 -NHC(=O)NHX¹ 기로부터 선택되며, 여기서 X¹은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_2-12 헤테로사이클릴, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며;

R³은 -CN, -CH₂CN, 및 -C(=O)X² 기로부터 선택되며, 여기서 X²는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, -OY², -NHOH, -NHOCH₃, -NHCN, 및 -NY²Y³ 기로부터 선택되며, 여기서, Y² 및 Y³은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, 및 C_4-16 사이클로알킬알킬 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Y² 및 Y³은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

R⁶은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, 및 -C(=O)R⁷ 기로부터 선택되며;

각각의 R⁷은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬,

기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, 각각의 X³은 H, -OH, Cl, F, N₃, -NH₂, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_6-14 아릴, -OC_1-8 알킬, -OC_2-8 알케닐, -OC_2-8 알키닐, 및 -OC_6-14 아릴 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 고리 화합물 중 임의의 화합물은 Cl, F, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_6-14 아릴, 및 -OY⁴ 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있으며, 여기서, Y⁴는 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, 및 C_6-14 아릴 기로부터 선택되며;

n은 0 내지 2 범위의 정수로부터 선택되며;

p는 0 내지 3 범위의 정수로부터 선택되며;

L은 링커 기로부터 선택되며;

Z는 벤질 아미노 설폰산 기로부터 선택된다.

벤질 아미노 설폰산(BASA)은 셀렉틴과 상호작용하는 능력을 갖는 저분자량 설페이트화된 화합물이다. 상호작용은 셀렉틴-매개 기능(예를 들어, 세포간 상호작용)을 조절(예를 들어, 억제 또는 향상)하거나 이의 조절을 보조한다. 소듐은 포타슘 또는 임의의 다른 약학적으로 허용되는 반대이온으로 대체될 수 있지만, 이들은 이들의 양성자화된 산 형태 또는 소듐 염으로서 존재한다.

개시된 화합물에 적합한 BASA에 관한 추가의 개시는 2014년 2월 25일에 허여된 미국 재발행 특허 RE44,778호 및 2018년 12월 27일에 허여된 미국 공개 US2018/0369205호에서 발견될 수 있으며, 이러한 문헌들은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (IIIa)의 화합물, 화학식 (IIIa)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된 헤테로이작용성 범-셀렉틴 길항제이다:

[화학식 IIIa]

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화합물 C, 화합물 C의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 헤테로이작용성 범-셀렉틴 길항제이다:

[화합물 C]

일부 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 및/또는 화학식 (III)의 링커 기는 예를 들어, -(CH₂)_p- 및 -O(CH₂)_p-와 같은 스페이서 기와 같은 스페이서 기를 포함하는 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 p는 1 내지 30 범위의 정수로부터 선택된다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 20 범위의 정수로부터 선택된다.

스페이서 기의 다른 비제한적인 예는 카보닐 기 및 카보닐-함유 기, 예를 들어, 아미드 기를 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 및/또는 화학식 (III)의 링커 기는

로부터 선택된다.

로부터 선택된다.

다른 링커 기, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 C(=O)NH(CH₂)_pC(=O)-NH-(여기서, p는 1 내지 30 범위의 정수로부터 선택되거나, p는 1 내지 20 범위의 정수로부터 선택됨)는 당업자 및/또는 본 개시내용의 당업자에게 익숙할 것이다.

로부터 선택된다.

로부터 선택된다.

로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 및/또는 화학식 (III)의 링커 기는 -C(=O)NH(CH₂)₂NH-, -CH₂NHCH₂-, 및 -C(=O)NHCH₂-로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 링커 기는 -C(=O)NH(CH₂)₂NH-이다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (IV)의 프러드러그, 화학식 (IV)의 이성질체, 화학식 (IV)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

각각의 R¹은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, 및 -NHC(=O)R⁵ 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며;

각각의 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로, -OY¹, -NY¹Y², -OC(=O)Y¹, -NHC(=O)Y¹, 및 -NHC(=O)NY¹Y² 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Y¹ 및 각각의 Y²는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Y¹ 및 Y²는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

각각의 R³은 동일하거나 상이할 수 있고,

로부터 독립적으로 선택되며,

여기서, 각각의 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬 및 C_1-12 할로알킬 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R⁷은 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, -OY³, -NHOH, -NHOCH₃, -NHCN, 및 -NY³Y⁴ 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 Y³ 및 각각의 Y⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Y³ 및 Y⁴는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

각각의 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, -CN, C_1-4 알킬, 및 C_1-4 할로알킬 기로부터 독립적으로 선택되며;

m은 2 내지 256 범위의 정수로부터 선택되며;

L은 링커 기로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 프러드러그, 화학식 (V)의 이성질체, 화학식 (V)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된다:

[화학식 V]

상기 식에서,

각각의 R¹은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, 및 -NHC(=O)R⁵ 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로, -OY¹, -NY¹Y², -OC(=O)Y¹, -NHC(=O)Y¹, 및 -NHC(=O)NY¹Y² 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Y¹ 및 각각의 Y²는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Y¹ 및 Y²는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

각각의 R³은 동일하거나 상이할 수 있고,

로부터 독립적으로 선택되며;

여기서, 각각의 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬 및 C_1-12 할로알킬 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R⁷은 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, -OY³, -NHOH, -NHOCH₃, -NHCN, 및 -NY³Y⁴ 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 Y³ 및 각각의 Y⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Y³ 및 Y₄는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

m은 2이며;

L은

로부터 선택되며,

여기서, Q는

로부터 선택되며;

여기서, R⁸은 H, C_1-8 알킬, C_6-18 아릴, C_7-19 아릴알킬, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며, 각각의 p는 동일하거나 상이할 수 있고, 0 내지 250 범위의 정수로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (IVa/Va)의 화합물로부터 선택된다(상기 화학식 (IV) 또는 (V)에 대한 L 및 m의 정의 참조):

[화학식 IVa/Va]

일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (IVb/Vb)의 화합물로부터 선택된다(상기 화학식 (IV) 또는 (V)에 대한 L 및 m의 정의 참조):

[화학식 IVb/Vb]

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화합물 D이다:

[화합물 D]

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 억제제는 하기 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI)의 프러드러그, 화학식 (VI)의 이성질체, 화학식 (VI)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된, 갈렉틴-3 및 E-셀렉틴의 헤테로이작용성 억제제이다:

[화학식 VI]

상기 식에서,

R¹은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐,

기로부터 선택되며, 여기서, n은 0 내지 2 범위의 정수로부터 선택되며, R⁶은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, 및 -C(=O)R⁷ 기로부터 선택되며, 각각의 R⁷은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;

R²는 -OH, -OY¹, 할로, -NH₂, -NY¹Y², -OC(=O)Y¹, -NHC(=O)Y¹, 및 -NHC(=O)NHY¹ 기로부터 선택되며, 여기서 Y¹ 및 Y²는 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_2-12 헤테로사이클릴, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Y¹ 및 Y²는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

R³은 -CN, -CH₂CN, 및 -C(=O)Y³ 기로부터 선택되며, 여기서 Y³은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, -OZ¹, -NHOH, -NHOCH₃, -NHCN, 및 -NZ¹Z² 기로부터 선택되며, 여기서, Z¹ 및 Z²는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐, 및 C_7-12 아릴알킬 기로부터 선택되며, 여기서, Z¹ 및 Z²는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

R⁴는 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, 및 C_6-18 아릴 기로부터 선택되며;

R⁵는 -CN, C_1-8 알킬, 및 C_1-4 할로알킬 기로부터 선택되며;

M은

또는

기로부터 선택되며, 여기서 X는 O 및 S로부터 선택되며, R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이할 수 있고, C_6-18 아릴, C_1-13 헤테로아릴, C_7-19 아릴알킬, C_7-19 아릴알콕시, C_2-14 헤테로아릴알킬, C_2-14 헤테로아릴알콕시, 및 -NHC(=O)Y⁴ 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Y⁴는 C_1-8 알킬, C_2-12 헤테로사이클릴, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며;

L은 링커 기로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식을 갖는 화합물 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된다:

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된다:

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화합물 E이다:

[화합물 E]

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (VII)의 화합물, 화학식 (VII)의 프러드러그, 화학식 (VII)의 이성질체, 화학식 (VII)의 호변이성질체, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된다:

[화학식 VII]

상기 식에서,

R¹은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C2-8 할로알키닐,

기로부터 선택되며; 여기서 n은 0 내지 2 범위의 정수로부터 선택되며, R⁶은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, 및 -C(=O)R⁷ 기로부터 선택되며, 각각의 R⁷은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;

R²는 -OH, -OY¹, 할로, -NH₂, -NY¹Y², -OC(=O)Y¹, -NHC(=O)Y¹, 및 -NHC(=O)NHY¹ 기로부터 선택되며, 여기서 Y¹ 및 Y²는, R은 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_2-12 헤테로사이클릴, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되거나, Y¹ 및 Y²는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 함께 결합하여 고리를 형성하며;

R³은 -CN, -CH₂CN, 및 -C(=O)Y³ 기로부터 선택되며, 여기서 Y³은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, -OZ¹, -NHOH, -NHOCH₃, -NHCN, 및 -NZ¹Z² 기로부터 선택되며, 여기서 Z¹ 및 Z²는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐, 및 C_7-12 아릴알킬 기로부터 독립적으로 선택되거나, Z¹ 및 Z²는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 함께 결합하여 고리를 형성하며;

R⁵는 -CN, C_1-8 알킬, 및 C_1-4 할로알킬 기로부터 선택되며;

M은

기로부터 선택되며,

여기서

X는 -O-, -S-, -C-, 및 -N(R¹⁰)-로부터 선택되며, 여기서 R¹⁰은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 선택되며,

Q는 H, 할로, 및 -OZ³ 기로부터 선택되며, 여기서 Z³은 H 및 C_1-8 알킬 기로부터 선택되며,

R⁸은 H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_6-18 아릴, C_1-13 헤테로아릴, C_7-19 아릴알킬, 및 C_2-14 헤테로아릴알킬 기로부터 선택되며, 여기서 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_6-18 아릴, C_1-13 헤테로아릴, C_7-19 아릴알킬, 및 C_2-14 헤테로아릴알킬 기는 할로, C_1-8 알킬, C_1-8 하이드록시알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-18 아릴, -OZ⁴, -C(=O)OZ⁴, -C(=O)NZ⁴Z⁵, 및 -SO₂Z⁴ 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, Z⁴ 및 Z⁵는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬 및 C_1-8 할로알킬 기로부터 독립적으로 선택되거나, Z⁴ 및 Z⁵는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성하며,

R⁹는 C_6-18 아릴 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며, 여기서 C_6-18 아릴 및 C_1-13 헤테로아릴 기는 R¹¹, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, -C(=O)OZ⁶, 및 -C(=O)NZ⁶Z⁷ 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, R¹¹은 할로, C_1-8 알킬, -OZ⁸, -C(=O)OZ⁸, 및 -C(=O)NZ⁸Z⁹ 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C_6-18 아릴 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z⁶, Z⁷, Z⁸ 및 Z⁹는 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 C_1-8 알킬 기로부터 독립적으로 선택되거나, Z⁶ 및 Z⁷은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성하고/하거나 Z⁸ 및 Z⁹는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 고리를 형성하며,

여기서 Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷, Z⁸, 및 Z⁹ 각각은 할로 및 -OR¹² 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R¹²는 H 및 C_1-8 알킬 기로부터 독립적으로 선택되며;

L은 링커 기로부터 선택된다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, M은

기로부터 선택된다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, M은

기로부터 선택된다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는 스페이서 기를 포함하는 기, 예를 들어, -(CH₂)_t- 및 -O(CH₂)_t-와 같은 스페이서 기를 포함하는 기로부터 선택될 수 있으며, 여기서 t는 1 내지 20 범위의 정수로부터 선택된다. 스페이서 기의 다른 비제한적인 예는 카보닐 기 및 카보닐-함유 기, 예를 들어, 아미드 기를 포함한다. 스페이서 기의 비제한적인 예는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

로부터 선택된다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), -C(=O)NH(CH₂)_vO-, -C(=O)NH(CH₂)_vNHC(=O), -C(=O)NHC(=O)(CH₂)NH-, 및 -C(=O)NH(CH₂)_vC(=O)NH- 기로부터 선택되며, 여기서 v는 2 내지 20 범위의 정수로부터 선택된다. 일부 구현예에서, v는 2 내지 4 범위의 정수로부터 선택된다. 일부 구현예에서, v는 2이다. 일부 구현예에서, v는 3이다. 일부 구현예에서, v는 4이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, 링커 기는

이다.

화학식 (VII)의 화합물의 합성을 예시하는 도면 및 실시예는 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 2020/139962호에 제시되어 있다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 화학식 (VIII)의 프러드러그, 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된, E-셀렉틴, 갈렉틴-3, 및/또는 CXCR4의 멀티머 억제제이다:

[화학식 VIII]

상기 식에서,

각각의 R¹은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, C_2-8 할로알키닐,

기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 n은 동일하거나 상이할 수 있고, 0 내지 2 범위의 정수로부터 선택되며, 각각의 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, 및 -C(=O)R⁷ 기이며, 각각의 R⁷은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬, C_6-18 아릴, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 비-글리코모방체 모이어티, 및 링커-비-글리코모방체 모이어티로부터 선택되며, 여기서 각각의 비-글리코모방체 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있고, 갈렉틴-3 억제제, CXCR4 케모카인 수용체 억제제, 폴리에틸렌 글리콜, 티아졸릴, 크로메닐, C_1-8 알킬, R⁸, C_6-18 아릴-R⁸, C_1-12 헤테로아릴-R⁸,

기로부터 독립적으로 선택되며,

여기서, 각각의 Y¹은 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, 및 C_2-4 알키닐 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R⁸은 동일하거나 상이할 수 있고, -OH, -OSO₃Q, -OPO₃Q₂, -CO₂Q, 및 -SO₃Q 기로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 C_1-12 알킬 기, 및 -OH, -OSO₃Q, -OPO₃Q₂, -CO₂Q 및 -SO₃Q 기로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 C_2-12 알케닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 Q는 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 약학적으로 허용되는 양이온으로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R³은 동일하거나 상이할 수 있고, -CN, -CH₂CN, 및 -C(=O)Y² 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Y²는 동일하거나 상이할 수 있고, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, -OZ¹, -NHOH, -NHOCH₃, -NHCN, 및 -NZ¹Z² 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 Z¹ 및 Z²는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, 및 C_7-12 아릴알킬 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Z¹ 및 Z²는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;

각각의 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_4-16 사이클로알킬알킬 및 C6-18 아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있고, -CN, C_1-12 알킬, 및 C_1-12 할로알킬 기로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있고, -O-, 및 -N(R⁹)-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 R⁹는 동일하거나 상이할 수 있고, H, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_1-8 할로알킬, C_2-8 할로알케닐, 및 C_2-8 할로알키닐 기로부터 독립적으로 선택되며;

m은 2 내지 256 범위의 정수로부터 선택되며;

L은 링커 기로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 링커 기는 스페이서 기를 포함하는 기, 예를 들어, -(CH₂)_z- 및 -O(CH₂)_z-와 같은 스페이서 기를 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서 z는 1 내지 250 범위의 정수로부터 선택된다. 스페이서 기의 다른 비제한적인 예는 카보닐 기 및 카보닐-함유 기, 예를 들어, 아미드 기를 포함한다. 스페이서 기의 비제한적인 예는

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 링커 기는

기로부터 선택된다.

화학식 (VIII)의 특정 구현예에 대한 다른 링커 기, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 C(=O)NH(CH₂)_zC(=O)-NH-(여기서, z는 1 내지 250 범위의 정수로부터 선택됨)는 당업자 및/또는 본 개시내용의 당업자에게 익숙할 것이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 링커 기는

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 링커 기는

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 링커 기는 -C(=O)NH(CH₂)₂NH-, -CH₂NHCH₂-, 및 -C(=O)NHCH₂-로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 링커 기는 -C(=O)NH(CH₂)₂NH-이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 덴드리머로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 폴리아미도아민("PAMAM") 덴드리머로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 숙시남산을 포함하는 PAMAM 덴드리머로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 테트라머를 생성하는 PAMAM GO이다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 옥타머를 생성하는 PAMAM G1이다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 16-mer를 생성하는 PAMAM G2이다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 32-mer를 생성하는 PAMAM G3이다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은 64-mer를 생성하는 PAMAM G4이다. 일부 구현예에서, L은 128-mer를 생성하는 PAMAM G5이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, m은 2이며, L은

기로부터 선택되며,

여기서, U는

기로부터 선택되며, 여기서 R¹⁴는 H, C_1-8 알킬, C_6-18 아릴, C_7-19 아릴알킬, 및 C_1-13 헤테로아릴 기로부터 선택되며, 각각의 y는 동일하거나 상이할 수 있고, 0 내지 250 범위의 정수로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, R¹⁴는 C_1-8 알킬로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, R¹⁴는 C_7-19 아릴알킬로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, R¹⁴는 H이다. 화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, R¹⁴는 벤질이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

로부터 선택되며, 여기서 y는 0 내지 250 범위의 정수로부터 선택된다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

기로부터 선택되며, 여기서 y는 0 내지 250 범위의 정수로부터 선택된다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

로부터 선택된다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

로부터 선택된다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

기로부터 선택되며, 여기서, 각각의 y는 동일하거나 상이할 수 있고, 0 내지 250 범위의 정수로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

로부터 선택되며, 여기서 각각의 y는 동일하거나 상이할 수 있고, 0 내지 250 범위의 정수로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, L은

로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물로부터 선택되며, 여기서 각각의 R¹은 동일하며, 각각의 R²는 동일하며, 각각의 R³은 동일하며, 각 R⁴는 동일하며, 각각의 R⁵는 동일하며, 각각의 X는 동일하다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물로부터 선택되며, 여기서 상기 화합물은 대칭이다.

화학식 (VIII)의 화합물의 합성을 예시하는 도면 및 실시예는 본원에 참고 인용되는 PCT 국제 출원 공개 WO 2020/219417호에 제시되어 있다.

또한, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (IVa/Va), (IVb/Vb), (VI), (VII), 및 (VIII)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 화합물 및 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 및 화합물 E로부터 선택된 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 화합물 및 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.

또한, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (IVa/Va), (IVb/Vb), (VI), (VII), 및 (VIII)의 화합물 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 및 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 및 화합물 E 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 화합물 및 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (IVa/Va), (IVb/Vb), (VI), (VII), 및 (VIII)의 화합물 및 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (IVa/Va), (IVb/Vb), (VI), (VII), 및 (VIII)의 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 A이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 B이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 C이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 D이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 화합물 E이다.

일부 구현예에서, 방법은 5 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg; 예를 들어, 5 mg/kg 내지 50 mg/kg, 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 10 mg/kg 내지 50 mg/kg 등) 범위의 용량의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 5 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg; 예를 들어, 5 mg/kg 내지 50 mg/kg, 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 등) 범위의 용량의 화합물 A를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 1일 20 mg 내지 4000 mg(예를 들어, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200 mg, 2300 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2600 mg, 2700 mg, 2800 mg, 2900 mg, 3000 mg, 3100 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3400 mg, 3500 mg, 3600 mg, 3700 mg, 3800 mg, 3900 mg, 4000 mg, 예를 들어, 1일 800　mg 내지 3200　mg, 1일 1000　mg 내지 2000　mg)의 고정 용량의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 20 mg 내지 4000 mg(예를 들어, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200 mg, 2300 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2600 mg, 2700 mg, 2800 mg, 2900 mg, 3000 mg, 3100 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3400 mg, 3500 mg, 3600 mg, 3700 mg, 3800 mg, 3900 mg, 4000 mg, 예를 들어, 1일 800　mg 내지 3200　mg, 1일 1000　mg 내지 2000　mg)의 고정 용량의 화합물 A를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 화학요법제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 미톡산트론, 에토포시드, 및 시타라빈으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 미톡산트론, 에토포시드, 및 시타라빈이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 미톡산트론이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 에토포시드이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 시타라빈이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 다우노마이신이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 이다루비신이다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 표적화된 요법 약물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 트레티노인, 이마티닙 메실레이트, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 이브루티닙, 이델랄리십, 블리나투모맙, 베네토클락스, 포나티닙, 하이드로클로라이드, 미도스타우린, 에나시데닙 메실레이트, 이노투주맙 오조가미신, 티사겐레클레우셀, 겜투주맙 오조가미신, 리툭시맙 및 히알루로니다제 인간, 이보시데닙, 두벨리십, 목세투모맙 파수도톡스-tdfk, 글라스데깁 말레에이트, 길테리티닙, 타그락소푸스프-erzs, 및 아칼라브루티닙으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 항종양제는 베네토클락스이다.

일부 구현예에서, 방법은 1일 10 mg 내지 1000 mg(예를 들어, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 예를 들어, 20 mg 내지 400 mg)의 고정 용량의 베네토클락스를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1일 400 mg의 고정 용량의 베네토클락스를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 저메틸화제는 5-아자시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘(데시타빈), 구아데시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 제불라린, CP-4200, RG108, 및 나나오마이신 A로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 저메틸화제는 5-아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 및 제불라린으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 저메틸화제는 5-아자시티딘 및 데시타빈으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 저메틸화제는 5-아자시티딘이다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 저메틸화제는 데시타빈이다.

E-셀렉틴 리간드 글리코실화 유전자, FUT7 및 ST3GAL4는 대부분의 암 서브타입에서 일관되게 발현된다. 평균 발현에 기반한 상위 5개 암 유형:

● FUT7: 급성 골수성 백혈병(LAML), 림프구 신생물 미만성 거대 B 세포 림프종(DBLC), 흉선종(THYM), 고환 생식 세포 종양(TGCT), 및 두경부 편평 세포 암종(HNSC);

● ST3GAL4: 포도막 흑색종(UVM), 스킨 피부 흑색종(SKCM), 신장 혐색소성 암종(KICH), 부신피질 암종(ACC), 및 방광 요로피 암종.

E-셀렉틴 리간드 글리코실화 유전자, FUT7 및 ST3GAL4는 또한 Cancer Cell Line Encyclopedia 데이터베이스를 포함하는 종양 세포주에서 일관되게 발현된다. 평균 발현에 기반한 상위 5개 암 유형:

● FUT7: T-세포 림프종, AML, B-세포 급성 림프모구 백혈병, 기타 백혈병 및 만성 골수성 백혈병(CML);

● ST3GAL4: 흑색종, AML, CML, 췌장, 및 유방.

일부 구현예에서, 암은 액상 암으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 고형암으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 AML, 림프구 신생물 미만성 거대 B 세포 림프종, 흉선종, 고환 생식 세포 종양, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 T-세포 림프종, AML, B-세포 급성 림프모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 포도막 흑색종, 스킨 피부 흑색종, 신장 혐색소성 암종, 부신피질 암종, 및 방광 요로상피 암종으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 흑색종, AML, CML, 췌장암, 및 유방암으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 결장직장암, 간암, 위암, 폐암, 뇌암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 골수종, 흑색종, 신장 혐색소성 암종, 부신피질 암종, 방광 요로상피 암종, 흉선종, 고환 생식 세포 종양, 및 두경부 편평 세포 암종로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 흑색종, 백혈병, 신장 혐색소성 암종, 부신피질 암종, 방광 요로상피 암종, 림프종, 흉선종, 고환 생식 세포 종양, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 림프종은 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 골수종은 다발성 골수종이다.

일부 구현예에서, 흑색종은 포도막 흑색종 및 피부 흑색종으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 FLT3 돌연변이된 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 FLT3-ITD 돌연변이된 암으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 AML이다. 일부 구현예에서, 암은 재발성/불응성 AML이다. 일부 구현예에서, 암은 FLT3-ITD 돌연변이된 AML이다.

일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 베네토클락스를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 소라페닙을 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 요법에 대해 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 5-아자시티딘을 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 데시타빈을 포함하는 요법에 대해 획득 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제 및 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 조합 요법에 대한 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 베네토클락스 및 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 조합 요법에 대해 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 베네토클락스 및 5-아자시티딘을 포함하는 조합 요법에 대한 획득 내성을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 베네토클락스 및 데시타빈을 포함하는 조합 요법에 대한 획득 내성을 갖는다.

일부 구현예에서, 대상체는 FLT3의 하나 이상의 돌연변이 변경을 갖는다. 일부 구현예에서, 돌연변이 변경은 FLT3의 티로신 키나제 도메인 활성화 루프 내의 내부 탠덤 중복 및 미스센스 돌연변이로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 돌연변이 변경은 FLT3의 티로신 키나제 도메인 활성화 루프 내의 내부 탠덤 중복으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 돌연변이 변경은 FLT3의 티로신 키나제 도메인 활성화 루프 내의 미스센스 돌연변이로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 B3GNT5를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 FUT5를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 FUT7을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4 및 FUT5를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4 및 FUT7을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 FUT5 및 FUT7을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준 초과의 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4, FUT5, 및 FUT7을 발현한다.

일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과의 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과의 발현 수준으로 유전자 B3GNT5를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 발현 수준보다 큰 발현 수준으로 유전자 FUT5를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과의 발현 수준으로 유전자 FUT7을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과의 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4 및 FUT5를 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과의 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4 및 FUT7을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과의 발현 수준으로 유전자 FUT5 및 FUT7을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발/불응성 AML 환자의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과의 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4, FUT5 및 FUT7을 발현한다.

유전자 발현은 또한 환자 샘플에서 단백질의 양에 의해 측정될 수 있다. 단백질의 양을 측정하기 위한 비제한적인 예시적인 방법은 면역염색, 면역조직화학, 친화성 정제, 질량 분광분석법, 웨스턴 블롯팅, 및 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 mRNA의 양에 의해 측정된다.

일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 환자 샘플에서 단백질의 양에 의해 측정된다.

일부 구현예에서, 방법은 (a) 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하거나 결정한 단계; 및 (b) 대상체 또는 대상체로부터의 샘플로부터의 모세포의 적어도 10%가 하나 이상의 유전자를 발현할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료할 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유전자는 ST3GAL4, B3GNT5, 및 FUT7로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 mRNA의 양에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 높은 적용 범위 단일-가닥 mRNA 시퀀싱에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 대상체로부터의 샘플에서 단백질의 양에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터의 샘플은 말초 혈액이다.

일부 구현예에서, 방법은 (a) 대상체로부터 모세포를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하거나 수득한 단계; (b) 샘플에서 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 검정을 수행하거나 수행한 단계; 및 (c) 샘플에서 모세포의 적어도 10%가 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자를 발현할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료할 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 골수 샘플이다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자는 글리코실화 유전자이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 E-셀렉틴-리간드 형성 유전자는 ST3GAL3, ST3GAL4, FUCA2, FUT5, 및 FUT7로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 E-셀렉틴-리간드 형성 유전자는 ST3GAL4, FUT5, 및 FUT7로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 E-셀렉틴-리간드 형성 유전자는 ST3GAL4 및 FUT7로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 E-셀렉틴-리간드 형성 유전자 중 적어도 하나는 ST3GAL4이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 E-셀렉틴-리간드 형성 유전자 중 적어도 하나는 FUT7이다.

일부 구현예에서, 방법은 (a) 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; (b) (a)로부터의 유전자 발현 수준을 암이 없는 대상체, 새로 진단된 암 대상체, 또는 상기 대상체와 동일한 암으로 진단된 대상체로부터의 대조군 샘플과 비교하는 단계, 및 (c) 유전자 발현 수준이 대조군 샘플에서의 발현 수준을 초과할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료할 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유전자는 ST3GAL4, B3GNT5, 및 FUT7로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 mRNA의 양에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 높은 적용 범위 단일-가닥 mRNA 시퀀싱에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 대상체로부터의 샘플에서 단백질의 양에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터의 샘플은 말초 혈액이다.

일부 구현예에서, 방법은 FLT3의 하나 이상의 돌연변이 변경의 존재를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이 변경은 FLT3의 티로신 키나제 도메인 활성화 루프 내의 내부 탠덤 중복 및 미스센스 돌연변이로부터 선택된다.

실시예

하기 실시예는 예시를 위한 것이고, 본 개시의 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1

E-셀렉틴이 골수 적소 성분 세포에서 필수적인 효과를 갖는지 여부를 결정하기 위해, 건강한 공여자 유래된-중간엽 기질 세포(MSC)를 증가하는 농도의 E-셀렉틴에 노출시켰다. 가용성 E-셀렉틴은 인간 MSC에서 가장 강력한 E-셀렉틴 리간드인 CD44의 표면 발현을 상향조절하였다. 화합물 A에 의한 E-셀렉틴 결합의 폐지는 시험관내 CD44 발현을 감소시켰다.

화합물 A(50 mg/kg)로 E-셀렉틴을 표적화하는 것은 AML 세포와 공동-배양된 HUVEC에서 효소 eNOS의 포스포릴화를 약화시켰으며, 이는 E-셀렉틴 억제가 AML 진행 동안 BM 혈관계의 파괴를 보호할 수 있음을 시사한다.

실시예 2

골수 적소에서 베네토클락스/HMA 요법에 대해 내성인 백혈병 세포를 선택적으로 근절하기 위해 화합물 A로 E-셀렉틴을 표적화하는 효능을 평가하기 위해, 초기에 베네토클락스/HMA 요법에 반응하였고 이후에 재발된 FLT3-ITD, NRAS, 및 GATA2 돌연변이를 보유하는 AML 환자로부터 유래된 생체내 PDX-AML 모델을 사용하였다(도 1). 이러한 모델은 많은 노인 AML 환자에 대한 현재 상황을 반영한다: 초기 감수성, 이후 베네토클락스/HMA에 대한 내성 및 재발.

AML 환자로부터의 환자-유래 PDX 세포(2.5 × 10⁶개 세포/마우스)를 꼬리 정맥을 통해 NSG 마우스에 이식하였다. AML 세포가 생착되기 시작하면, 마우스를 4개의 그룹으로 나누었다: 비히클 처리만; 40 mg/kg의 화합물 A; 50 mg/kg 베네토클락스 + 5.5 mg/kg 5-아자시티딘; 및 40 mg/kg의 화합물 A 및 50 mg/kg의 베네토클락스 + 5.5 mg/kg의 5-아자시티딘의 조합물. 약물 치료를 이식 후 60일부터 82일까지 수행하였다.

백혈병 진행 및 종양 부담을, 유세포 분석을 사용하여 말초 혈액에서 인간 CD45⁺ 세포의 빈도 및 절대 수를 결정함으로써 치료 기간(22일) 동안 매주 평가하였다. AML-PDX 마우스 생존에 대한 조합 치료의 상승적 효과를 카플란-마이어 분석에 의해 결정하였다(도 2). 화합물 A와 베네토클락스/HMA의 조합물은 비히클 대조군(p = 0.015)뿐만 아니라 베네토클락스/HMA(p = 0.0009) 및 화합물 A 그룹(p = 0.03)과 비교하여 마우스의 생존을 통계적으로 유의하게 연장시켰다. 비히클 대조군, 화합물 A, 베네토클락스/HMA, 및 조합물-처리된(화합물 A + 베네토클락스/HMA) 마우스 그룹의 중앙 생존은 각각 86, 91, 81.5, 및 106.5일이었다.

마우스의 모든 대조군 그룹이 빈사 상태일 때(처리 23일 후), 그룹 당 3마리의 마우스를 단일 세포 프로테오믹스(CyTOF) 및 면역조직화학 분석을 위해 희생시켰다.

화합물 A로 E-셀렉틴을 표적화하여 인간 AML 세포를 동원하고 이를 베네토클락스/HMA에 대해 감작화시켰다. 순환하는 백혈병 세포의 수는 베네토클락스/HMA 단독과 비교하여 베네토클락스/HMA와 화합물 A의 조합 치료에 의해 유의하게 감소하였다(p < 0.05)(도 3, 4).

골수, 비장, 폐, 및 간의 조직학적 분석은 백혈병 세포 침윤의 차이를 나타내었으며, 이는 조합 치료의 향상된 항-백혈병 효능을 확인시켜주었다(도 5). 정상 NSC 대조군 마우스와 비교하여, 비히클 대조군 또는 화합물 A만으로 치료된 마우스의 기관에서 백혈병 세포 침윤이 증가하였다. 그러나, 화합물 A 및 베네토클락스/HMA의 조합물로 치료된 마우스는 백혈병 세포 침윤의 감소를 나타내었고, 이는 E-셀렉틴의 억제가 이러한 약물-내성 AML-PDX 모델에서 베네토클락스/HMA의 치료 효능을 개선한다는 것을 나타낸다.

E-셀렉틴 억제에 의해 유도된 향상된 효능과 관련된 내인성 및 외인성 분자 기전을 확인하기 위해, CyTOF를 사용한 단일 세포 프로테오믹스를 수행하였다. 도 6a는 인간 CD45⁺ 세포의 모든 클러스터를 나타낸다.

LSC 집단을 4개의 표면 마커(CD34, CD123, CD45, 및 CD38)에 의해 확인하였다. CD45⁺CD34⁺CD38^-CD123⁺ LSC 집단을 클러스터 20 및 25로 나타내었다. HMA 치료로 E-셀렉틴 및 Bcl-2를 공동-표적화하여 클러스터 20 및 25 LSC 집단을 효율적으로 제거하였다(도 6b).

높은 E-셀렉틴-결합 잠재력(높은 E-셀렉틴 리간드 발현으로 표시됨)은 화학-내성 AML 모세포를 구별한다. 이러한 연구에서, 대부분의 베네토클락스/HMA 내성 세포는 LSC 클러스터를 포함하여, 더 높은 수준의 E-셀렉틴 리간드를 발현하였다. 화합물 A의 생체내 투여는 전체 클러스터 TSNE 맵에서 높은 E-셀렉틴 리간드 발현(도 7a) 및 조합 치료 그룹에서 AML 세포의 제거(도 7b)에 의해 입증된 바와 같이, 베네토클락스/HMA의 항-백혈병 효능을 향상시켰다.

AML 증식의 정도를 또한 치료 그룹에 걸쳐 평가하였다. c-Myc, Ki67, 및 IdU 양성의 수준은 모두 조합 요법 치료된 마우스에서 감소하였으며, 이는 E-셀렉틴의 억제가 베네토클락스/HMA 치료 후 잔류 세포에서 증식을 추가로 감소시킨다는 것을 시사한다(도 8b).

실시예 3

AML 신호전달 시그니쳐에서 약물-매개 변화의 개시시 E-셀렉틴의 기전을 기술하기 위해, 또 다른 PDX 모델을 사용하였다(Flt3-ITD 및 WT1 돌연변이, 소라페닙-내성).

진행성 AML(말초 혈액에서 20% 초과의 인간 AML 세포 순환)을 갖는 PDX 마우스에 비히클 대조군, 베네토클락스(25 mg/kg)/HMA(5.5 mg/kg), 화합물 A(200 mg/kg), 또는 조합 요법을 2일 동안 투여하였다. 볼루스 약물 투여 2일 후, 마우스를 희생시키고, CyTOF 분석을 수행하였다(도 9a 내지 9c). CyTOF에 의한 단일 세포 프로테오믹스 분석은 베네토클락스/HMA와 화합물 A의 조합 치료가 비히클 대조군 또는 베네토클락스/HMA 단독과 비교하여 Ki67, IDU, 및 pRb의 수준을 감소시켜, AML 모세포의 증식을 감소시킨다는 것을 결정하였다.

베네토클락스-내성 AML 세포는 대안적인 항-아폽토시스 단백질, Mcl-1 및 Bcl-xl에 대한 증가된 의존성을 나타내는 것으로 최근에 보고되었다(Konopleva et al., 2016). 이러한 실시예에서, 화합물 A와 베네토클락스/HMA로의 생체내 동시 치료는 Ven/HMA 단독과 비교하여 AML 모세포에서 Bcl-x1 및 Mcl-1의 발현을 추가로 감소시켰으며, 이는 약물 내성을 극복하는 데 E-셀렉틴 길항제의 중요한 역할을 시사한다.

AML 모세포에서 E-셀렉틴 결합 잠재력 및 국소 부착 키나제 활성은 약리학적 E-셀렉틴 억제제의 급성 투여시 감소하였다. MAPK, p-S6, 및 STAT3를 포함하는, 조사된 다른 발암성 신호전달 경로는 모두 베네토클락스/HMA에 대한 화합물 A의 첨가에 의해 억제되었다.

PI3K/AKT 키나제를 통해 산화질소(NO)를 생산하기 위한 eNOS의 활성화는 악성 세포에서 클론형성 세포 성장을 유지한다. 최근 간행물은 화학요법과 함께 NOS 차단제의 도입이 화학요법 단독과 대조적으로 더 느린 백혈병 진행 및 더 긴 관해를 초래하였다는 것을 입증하였다(Passaro et al, 2017).

이러한 연구에서, 화합물 A-치료된 PDX 모델에서 AML 모세포뿐만 아니라 BM CD31+EC 세포에서 PI3K 및 AKT의 감소된 활성화가 관찰되었다(도 10). eNOS 포스포릴화는 이후 EC에서 감소하였고, 이는 E-셀렉틴의 억제가 NO의 생산을 차단함으로써 BM 혈관계를 보호할 수 있음을 시사한다. 또한, E-셀렉틴을 표적화하는 것은 AML-유래된 MSC에서 신호전달 변경을 나타내었다(도 10). E-셀렉틴 길항제의 투여는 AML-PDX로부터 MSC에서 mTOR 발현을 증가시켰다. 화합물 A 및 베네토클락스/HMA로의 조합 치료는 생체내 MSC에서 pRb 및 p-S6의 과활성화뿐만 아니라 더 높은 Ki67 양성을 유도하였다.

종합적으로, 실시예 1 내지 3의 결과는 화합물 A를 포함하지만 이로 제한되지 않는 E-셀렉틴 길항제를 사용한 E-셀렉틴 표적화 전략이 골수 혈관 적소에서 (예를 들어, 신호전달 경로를 파괴함으로써) 암 세포 자율 및 비-세포 자율 기전에 의해 AML에서 베네토클락스/HMA-기반 요법에 대한 미세환경 내성을 극복할 수 있다는 첫 번째 증거를 제공한다. 또한, 이러한 결과는 E-셀렉틴의 억제가 내피 세포에서 PI3K-AKT-eNOS 포스포릴화의 감소를 통해 NO 생산을 차단하고 비-악성 HSC를 지원할 수 있는 MSC 생존-전 신호전달 경로를 촉진함으로써 골수 적소를 보호하여, 잠재적으로 베네토클락스/HMA 치료 후 더 빠른 회복 및 더 긴 관해 기간을 야기시킬 수 있다.

실시예 4

KG1 AML 마우스 모델을 또한 사용하여 E-셀렉틴 길항제 화합물 A가 5-아자시티딘의 항종양 효과를 향상시킬 수 있는지 여부를 결정하였다. 암컷 NSG 마우스(코호트 당 10마리, 6주령)는 마우스 당 5 × 10⁶개의 KG1 AML 종양 세포의 i.v. 주사를 수용하였다. 주사 7일 후에 시작하여, 마우스를 4개의 코호트로 무작위화하고 식염수(i.p.(복강내), qdx14(14일 동안 1일 1회), 화합물 A(40 mg/kg i.p. qdx14), 5-아자시티딘(5 mg/kg i.p. q3dx5), 또는 화합물 A와 5-아자시티딘의 조합물 중 하나로 치료하였다. 생존에 대한 치료의 효능은 카플란-마이어 추정기에 의해 결정되었고, 로그-순위 통계는 생존의 유의한 차이에 대해 시험하기 위해 사용되었다(도 11). 5-아자시티딘으로 치료된 마우스의 중앙 생존 시간(MST)은 88일이었고, 식염수로 처리된 마우스(MST = 69.5일) 또는 화합물 A 단독(MST = 69일)의 것과 통계적으로 상이하였다. 식염수 또는 화합물 A 단독으로 치료된 모든 마우스는 진행성 종양 성장을 나타내었다. 연구 결론에서, (종양 주사 후 104일) 5-아자시티딘으로 치료된 마우스의 20%가 생존하였다. 중요하게는, 5-아자시티딘의 치료 활성은 화합물 A와 조합될 때 유의하게 향상되었다(MST > 104일, 5-아자시티딘 단독과 비교하여 p = 0.0140). 이러한 결과는 KG1 모델에서 AML 모세포와 E-셀렉틴 사이의 상호작용이 5-아자시티딘의 항종양 활성으로부터 백혈병 세포를 부분적으로 보호하고 화합물 A가 이러한 보호를 약화시킨다는 것을 시사한다.

실시예 5

이러한 가설을 추가로 탐구하기 위해, E-셀렉틴에 대한 KG1 AML 세포의 부착을 파괴하는 화합물 A의 능력을 시험관내 검정을 사용하여 평가하였다. 재조합 인간 E-셀렉틴-Fc 키메라는 R&D Systems(724-ES)로부터 구입하였다. KG1 AML 세포주를 ATCC(CRL-8031)로부터 구입하고, 10% 우태아 혈청(FBS)이 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 코스타 96웰 폴리스티렌 배지 결합 검정 플레이트는 Corning(9017)으로부터 구입하였다. 5-아자시티딘(5AZA)은 Sigma-Aldrich(A2386)로부터 구입하였다. 칼세인 AM은 Molecular Probes(C3100MP)로부터 구입하였다. 피부 림프구 항원과 반응성인 FITC-컨쥬게이션된 항체(HECA-452-FITC)는 BD Pharmingen(555947)으로부터 구입하였다.

96-웰 폴리스티렌 플레이트의 웰을 37℃에서 2시간 동안 100 ㎕의 2 ㎍/mL의 재조합 인간 E-셀렉틴-Fc 키메라로 코팅한 다음, 행크의 균형 식염수 용액(HBSS)으로 3회 세척하였다. KG1 세포를 37℃에서 60분 동안 3 μM 칼세인 AM을 갖는 배양 배지에서 형광 표지하고, 10분 동안 250 × g에서 원심분리에 의해 펠렛화한 다음, mL 당 2.5 × 10⁵개 세포로 HBSS에서 재현탁시켰다. 다음으로, 2.5 × 10⁴개 세포를 각 웰에 첨가하고, 세포를 실온에서 45분 동안 부착되게 하였다. 일부 경우에, 세포를 칼세인 AM으로 표지화하고 E-셀렉틴에 부착하기 전에 96시간 동안 매일 100 nM 5-아자시티딘으로 처리하였다. 적절한 웰에 1 ㎕의 10 mM 화합물 A(웰에서의 최종 농도: 100 μM)를 수용하고, 30분 후 웰을 형광 현미경으로 관찰하고, FlexStation 플레이트 리더(여기 485 nm, 방출 538 nm, 컷오프 530 nm)를 사용하여 사전-세척 형광 측정을 수행하였다. 후속하여, 웰을 HBSS로 부드럽게 3회 세척하고, 형광 현미경에 의한 관찰 및 형광 판독을 반복하였다.

도면에 도시된 바와 같이 도 12a 및 12b에 도시된 바와 같이, 5-AZA와 함께 AML 세포의 인큐베이션은 E-셀렉틴에 대한 부착을 향상시켰다. 5-AZA로 사전에 처리되지 않은 부착된 세포의 형광 단위는 357.6인 반면, 100 nM 5-AZA로 96시간 동안 처리된 세포의 형광 단위는 560.6으로 57% 증가하였다. 특히, 화합물 A로 이전에 부착된 세포의 처리는 상당한 세포 방출을 야기하였다(형광 단위 = 55.2, p = 0.001). 이러한 결과는 저메틸화 시약 5-AZA로의 KG1 AML 세포주의 처리가 E-셀렉틴에 대한 세포의 부착을 향상시키고 부착된 세포가 E-셀렉틴 길항제 화합물 A로의 처리에 의해 방출될 수 있음을 입증한다.

5-AZA로 처리한 후 E-셀렉틴에 대한 KG1 세포의 증가된 부착을 유세포 분석법에 의해 추가로 시험하였다. 세포를 100 nM 5-AZA의 존재 또는 부재 하에 96시간 동안 배양하였다. 세포에 대한 E-셀렉틴-PE(R-피코에리트린과 컨쥬게이션된 E-셀렉틴-Fc 키메라)의 결합을 유세포 분석법에 의해 결정하였다. 또한, 시알릴 루이스 A/X 탄수화물 구조와 특이적으로 반응하고 E-셀렉틴 리간드의 대리 마커인 HECA-452 모노클로날 항체와 세포의 반응성을 유세포 분석법에 의해 결정하였다.

구체적으로, KG1 세포를 250 × g에서 10분 동안 원심분리하고, 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 HBSS(HBSS/BSA)로 세척하고, mL 당 대략 3 × 10⁶개 세포로 HBSS/BSA에 재현탁시켰다. 세포를 Fc 수용체 차단제(Miltenyi Biotech)로 처리하고, 100 ㎕ 분취량(3 × 10⁵개의 세포)을 12 × 75 mm Falcon 폴리프로필렌 튜브에 첨가하였다. 세포를 5 ㎕ E-셀렉틴-Fc-PE 시약 또는 20 ㎕ HECA-452-FITC 항체로 처리하고, 4℃에서 45분 동안 두고, 2 mL로 세척한 다음 1 mL HBSS/BSA로 다시 세척하였다. 최종 세포 펠렛을 500 ㎕ HBSS/BSA에 재현탁시키고 Attune NxT 유세포 분석기에서 분석하였다. PE/R-피코에리트린 컨쥬게이션 키트 - Lightning-Link(Abcam ab102918)를 사용하여 E-셀렉틴을 R-피코에리트린과 컨쥬게이션시켰다.

5-AZA에 의한 세포의 처리는 E-셀렉틴-PE 및 HECA-452-FITC와의 증가된 반응성에 의해 입증된 바와 같이 E-셀렉틴 리간드의 세포 표면 발현을 증가시켰다(도 13). 5-AZA로의 처리는 E-셀렉틴-PE와 반응성인 세포의 백분율(38.4%에서 52.9%로) 및 중간 형광 강도(MFI, 940에서 1299로) 둘 모두에서 38% 증가를 나타내었다. 유사하게, 5-AZA로의 처리는 HECA-452와 반응성인 세포의 백분율의 27% 증가(37.8%에서 47.9%로) 및 MFI의 26% 증가(621에서 783으로)를 초래하였다.

5-AZA로의 처리 후 세포 표면에서 관찰된 E-셀렉틴 리간드의 증가는 5-AZA의 저메틸화 활성이 시알릴 루이스 A/X 탄수화물의 생합성에 관여하는 효소를 인코딩하는 유전자의 발현을 향상시킬 수 있음을 시사한다. 특정 유전자 발현에 대한 5-AZA의 효과를 평가하기 전에, 비색 ELISA-유사 반응에서 5-메틸시토신(5-mC)의 수준을 구체적으로 측정함으로써 전체 DNA 메틸화에 대한 이의 효과를 평가하였다. 세포 및 조직용 DNA 단리 키트(Roche 카탈로그 번호 11 814 770 001)를 사용하여 세포 펠렛으로부터 DNA를 단리하였다. DNA 정량 검정 키트(BioVision 카탈로그 번호 K539-200)를 사용하여 DNA를 정량하였다. 전체 DNA 메틸화를 MethylFlash™ Global DNA 메틸화(5-mC) ELISA Easy Kit(EpiGentek 카탈로그 번호 P1030)를 사용하여 측정하였다.

KG1 세포를 비히클로 처리하거나 100 nM 5-AZA의 존재 하에 96시간 동안 배양하였다. DNA를 세포 펠렛으로부터 단리 및 정제하고 5-mC 수준에 대해 평가하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, 처리되지 않은 KG1 세포에서 5-mC의 수준은 0.33%인 반면, 5-AZA로 처리된 세포에서의 수준은 0.12%였다. 이 결과는 100 nM 5-AZA로의 처리가 실질적인 저메틸화 효과를 나타내었음을 입증한다.

저메틸화가 글리코실트랜스퍼라제의 발현을 향상시켰다는 가설을 다루기 위해, KG1 세포를 100 nM 5-AZA의 존재 또는 부재 하에 96시간 동안 배양한 후 관련 글리코실트랜스퍼라제를 인코딩하는 mRNA의 실시간 qPCR 분석을 수행하였다. 신선한 5-AZA를 매일 배양물에 첨가하였다. 대략 1 × 10⁶개의 세포를 250 × g에서 10분 동안 원심분리에 의해 펠렛화한 다음, 드라이 아이스 상에서 급속 동결시켰다. 총 RNA를 온-컬럼 DNase 처리 단계(QIAGEN Cat. No. 74104)와 함께 QIAGEN RNeasy® Kit를 사용하여 추출 및 정제하였다. 배수-변화(2^(-Delta Ct))는 5-AZA 처리된 샘플에서의 정규화된 유전자 발현(2^(-Delta Ct))이 대조군 샘플에서의 정규화된 유전자 발현(2^(-Delta Ct))으로 나누어진 것이다.

루이스 항원의 생합성에 관여하는 여러 유전자는 96시간 동안 100 nM 5-AZA로 처리한 후 향상된 발현을 나타내었다(표 1). 표 1에서, 배수 조절은 생물학적으로 의미있는 방식으로 배수-변화 결과를 나타낸다. 1 초과의 배수-변화 값은 양성- 또는 상향-조절을 나타내고, 배수-조절은 배수-변화와 동일하다. 1 미만의 배수-변화 값은 음성- 또는 하향-조절을 나타내고, 배수-조절은 배수-변화의 음의 역수이다. 또한, 표 1의 p-값은 대조군 및 처리군에서 각각의 유전자에 대한 반복 2^(- Delta Ct) 값의 스튜던트 t-검정에 기초하여 계산되었다.

표 1

sLeX 합성의 마지막 단계를 촉매하는 효소인 α(1,3)-푸코실트랜스퍼라제 VII를 인코딩하는 유전자인 FUT7은 5-AZA로 처리되지 않은 대조군 샘플과 비교하여 10.15배 상향조절되었다(p = 0.000040). 인간 골수 세포에서 E-셀렉틴 리간드의 합성을 조절하는 일차 시알릴트랜스퍼라제인 α(2,3)-시알릴트랜스퍼라제 IV를 인코딩하는 ST3GAL4는 2.78배 상향조절되었다(p = 0.000027). β(1,3)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 패밀리의 구성원을 인코딩하는 B3GNT5는 2.36배 상향조절되었다(p = 0.013). 따라서, 5-AZA로의 KG1 세포의 처리는 E-셀렉틴 리간드 시알릴 루이스 X의 생합성에 관여하는 효소를 인코딩하는 유전자의 발현을 상향조절하였다.

5-AZA로 처리된 KG1 세포에서 FUT7 mRNA의 증가된 발현이 FUT7 프로모터의 저메틸화 때문일 수 있는지 여부를 시험하기 위해, FUT7 프로모터 영역의 표적화된 차세대 바이설파이트 시퀀싱을 수행하였다. 전사 시작 부위를 둘러싼 101 CpG 부위의 메틸화 상태를 결정하였다. 구체적으로, KG1 세포를 100 nM 5-AZA의 존재 하에 매일 배양물에 새로운 저메틸화 시약을 첨가하면서 배양하였다. 처리 96시간 후에 세포를 수집하고 세포 펠렛을 제조하였다. 추출된 DNA 샘플(500 ng)을 제조업체의 프로토콜에 따라 약간의 변형으로 EZ-96 DNA Methylation-Direct Kit™(ZymoResearch; Irvine, CA; 카탈로그 번호 D5023)를 사용하여 바이설파이트 변형시켰다. 바이설파이트 변형된 DNA 샘플을 46 ㎕의 M-용리 완충제를 사용하여 용리시켰다. DNA 추출 및 바이설파이트 변형 후, 전사 시작 부위를 둘러싼 26개 영역을 PCR/NGS에 의해 평가하여 101개 CpG 부위의 메틸화 상태를 평가하였다. 모든 바이설파이트 변형된 DNA 샘플을 별도의 멀티플렉스 또는 심플렉스 PCR을 사용하여 증폭시켰다. PCR은 20 ㎕ 반응에서 0.5 유닛의 HotStarTaq(Qiagen; Hilden, Germany; 카탈로그 번호 203205), 0.2 μM 프라이머, 및 3 ㎕의 바이설파이트-처리된 DNA를 포함하였다.

결과(도 15)는 전사 시작 부위(TSS)의 3928 bp 업스트림 내지 TSS의 6054 bp 다운스트림 영역에서 다중 CpG 부위의 용량 및 시간 의존적 탈메틸화를 나타내었다. 도 15는 5-AZA 처리의 부재 하에 50% 이상의 메틸화를 나타낸 19개의 CpG 부위의 퍼센트 메틸화를 강조한다. 5-AZA로의 처리는 이들 부위의 탈메틸화를 초래하였고, 이는 프로모터 영역의 저메틸화가 FUT7의 더 높은 발현 및 후속적으로 KG1 세포의 표면 상에서 더 높은 수준의 E-셀렉틴 리간드 시알릴 루이스 X를 초래하였음을 시사한다.

함께, 실시예 4 및 5의 데이터는 KG1 AML 세포의 HMA 처리가 E-셀렉틴에 대한 탄수화물 리간드인 시알릴 루이스 X(sLex)의 합성에 관여하는 글리코겐의 발현을 상향조절하였음을 나타낸다. 더 높은 수준의 유전자 발현이 관찰되었을 뿐만 아니라, E-셀렉틴과의 향상된 반응성에 의해 입증된 바와 같이 HMA 처리 후 세포 표면에 더 높은 수준의 E-셀렉틴 리간드가 표시되었다. 따라서, HMA 요법이 표준 치료 집중 유도 화학요법에 부적합한 환자를 치료하기 위해 임상에서 사용될 때, 백혈병 모세포에서 E-셀렉틴 리간드의 증가된 발현이 발생할 수 있고, 이는 화학내성 및 질병 재발을 유발할 수 있다. 이러한 시나리오는 골수 혈관계에서 E-셀렉틴에 대한 모세포 부착을 억제하여 화학내성 및 재발을 감소시키기 위한 화합물 A와 같은 E-셀렉틴 길항제의 잠재적 유용성을 강조한다.

실시예 6

베네토클락스와 조합된 화합물 A로 E-셀렉틴을 표적화하는 효능을 평가하기 위해, 생체내 MV4.11 AML 모델을 사용하였다(도 16).

luc-MV4.11 세포(5 × 10⁶개 세포/마우스)를 NSG 마우스에 이식하였다. 마우스를 4개의 그룹으로 나누었다: 비히클 처리만; 40 mg/kg의 화합물 A(복강내, 14일 1일 1회); 100 mg/kg의 베네토클락스(경구, 14일 1일 1회), 및 40 mg/kg의 화합물 A와 100 mg/kg의 베네토클락스의 조합물. 약물 치료는 이식 후 10일에 시작되었다.

베네토클락스 단독 또는 화합물 A와 조합된 베네토클락스로 치료된 마우스의 중앙 생존 시간(MST)은 각각 46일 또는 54.5일이었고, 둘 모두는 식염수(MST = 39.5일) 또는 화합물 A 단독(MST = 39일)으로 치료된 마우스의 것과 통계적으로 상이하였다.

참고문헌

하기 문헌들은 이들 각각의 전체가 본원에 참고 인용된다.

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당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본원에 기재된 개시내용의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며,
대상체는 베네토클락스(venetoclax)가 추가로 투여되는 것인 방법.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며,
대상체에 적어도 하나의 저메틸화제(hypomethylating agent)가 추가로 투여되는, 방법.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
대상체에게 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하며,
대상체는 적어도 하나의 항종양제 및 적어도 하나의 저메틸화제가 추가로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 적어도 하나의 저메틸화제는 5-아자시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘(데시타빈), 구아데시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 제불라린, CP-4200, RG108, 및 나나오마이신 A로부터 선택되는 것인 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 저메틸화제는 5-아자시티딘인 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 저메틸화제는 데시타빈인 방법.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 항종양제는 표적화된 요법 약물로부터 선택되는 것인 방법.
제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 항종양제는 베네토클락스인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 대상체에게 1일당 10 mg 내지 1000 mg의 고정 용량의 베네토클락스를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 항종양제는 화학요법제로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 E-셀렉틴 리간드의 탄수화물 모방체로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제는 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 대상체에게 1일당 20 mg 내지 4000 mg의 고정 용량의 적어도 하나의 E-셀렉틴 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 액상 암으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고형암으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 FLT3 돌연변이된 암으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 FLT3-ITD 돌연변이된 암으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 결장직장암, 간암, 위암, 폐암, 뇌암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 골수종, 흑색종, 신장 혐색소성 암종(kidney chromophobe carcinoma), 부신피질 암종, 방광 요로상피 암종, 흉선종, 고환 생식 세포 종양, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 흑색종, 백혈병, 신장 혐색소성 암종, 부신피질 암종, 방광 요로상피 암종, 림프종, 흉선종, 고환 생식 세포 종양, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택되는 것인 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 림프종은 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종으로부터 선택되는 것인 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 골수종은 다발성 골수종인 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 흑색종은 포도막 흑색종 및 피부 흑색종으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 요법에 대한 획득 내성(acquired resistance)을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 적어도 하나의 항종양제 및 적어도 하나의 저메틸화제를 포함하는 조합 요법에 대한 획득 내성을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 FLT3의 하나 이상의 돌연변이 변경을 보유하는 것인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 암 환자의 적어도 55%의 발현 수준보다 더 큰 발현 수준으로 유전자 ST3GAL4를 발현하는 것인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 암 환자의 적어도 55%의 발현 수준보다 더 큰 발현 수준으로 유전자 B3GNT5를 발현하는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암 환자의 적어도 55%의 발현 수준보다 더 큰 발현 수준으로 유전자 FUT7을 발현하는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 (a) 대상체 또는 대상체 유래 샘플에서 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하거나 결정한 단계; 및 (b) 대상체 또는 대상체 유래 샘플로부터의 모세포의 적어도 10%가 하나 이상의 유전자를 발현할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료할 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제31항에 있어서, 하나 이상의 유전자는 ST3GAL4, B3GNT5, 및 FUT7로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 (a) 대상체로부터의 모세포를 포함하는 생물학적 샘플을 수득하거나 수득한 단계; (b) 샘플에서 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 검정을 수행하거나 수행한 단계; 및 (c) 샘플에서의 모세포의 적어도 10%가 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자를 발현할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료할 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 하나 이상의 E-셀렉틴 리간드-형성 유전자는 글리코실화 유전자인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 하나 이상의 E-셀렉틴-리간드 형성 유전자는 ST3GAL4 및 FUT7로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 (a) 대상체 또는 대상체 유래 샘플에서 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; (b) (a)로부터의 유전자 발현 수준을, 암이 없는 대상체, 새로 진단된 암 대상체, 또는 상기 대상체와 동일한 암으로 진단된 대상체로부터의 대조군 샘플과 비교하는 단계, 및 (c) 유전자 발현 수준이 대조군 샘플에서의 유전자 발현 수준을 초과할 때 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 통해 치료할 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제36항에 있어서, 하나 이상의 유전자는 ST3GAL4, B3GNT5, 및 FUT7로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 대상체가 관해 상태에 있는 일수를 연장하거나, 관해까지의 일수를 감소시키거나, 암 세포의 전이를 억제하거나, 또는 생존을 개선시키는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.