KR102413412B1 - 암 치료용 트랜스-[테트라클로로비스(1h-인다졸)루테네이트(iii)]의 용도 - Google Patents
암 치료용 트랜스-[테트라클로로비스(1h-인다졸)루테네이트(iii)]의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
IT-139, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는, 정맥내 투여되는 소분자 화합물이다. 임상전 항종양 및 작용 기전 연구에서, IT-139는 표준 항암제(예를 들면, 백금, 빈카 알카로이드, 탁산, 안트라사이클린)에 저항성인 것을 포함하여 광범위한 종양 타입에 대항하는 활성을 나타내었다. 이러한 활성은 GRP78 경로를 표적화하는 IT-139의 신규한 작용 기전에서 일어나는 것으로 고려된다. GRP78의 상향-조절은 주요한 암 세포 생존 경로인 것으로 밝혀졌다. IT-139를 사용하는 GRP78의 하향조절은 화학요법 및 면역-종양학적 제제가 암을 치료하는데 더 효과적일 수 있도록 이러한 저항 경로를 제거한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트 (III)] 및 이의 암 치료에서의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
최근 몇년 동안 암 치료에서 많은 발전이 있었다. 그러나, 전이성 질환 대부분의 경우는, 종양 세포가 항암제에 의해 야기된 손상을 극복하고 생존하는 기전을 발달시키기 때문에 치료는 치유법이 아니다. 이들 종양 세포의 생존/저항 기전의 표적화 및 극복은 활발한 연구 주제인 항암 표적화의 영역이다. 따라서, 암, 및, 특히, 저항(resistance)을 치료하기 위해 치료제의 개발해야 할 충족되지 않은 필요성이 여전히 있다.
발명의 요지
본 발명의 화합물, 및 이의 조성물이, 암을 치료하기 위해 유용하고, 특히, 종양 세포의 생존 및 저항 기전을 표적화하기 위해 유용하다는 것이 밝혀졌다.
보다 특히, 본 발명에 이르러 IT-139가 종양 세포에서 GRP78의 스트레스 상향-조절을 억제한다는 것을 밝혀내었다. 이러한 효과는 종양 세포에 특이적이고, 이는 IT-139가 정상 세포에서 GRP78 발현에 영향을 주지 않기 때문이다. 비-스트레스 유발된 조건 및 스트레스 유발 조건하에 IT-139를 사용한 정상 세포의 치료는: 1) IT-139가 비-스트레스 유발된 정상 세포에서 기저(basal) GRP78 수준에 영향을 미치지 않고; 2) IT-139가 이들 동일한 정상 세포에서 스트레스로 인해 GRP78 상향-조절에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다. 따라서, IT-139가 스트레스 조건에 상관없이 정상 세포에서 GRP78 수준에 영향을 주지 않는다는 것을 고려한다.
도 1은 A) 스트레스 비유발 세포(unstressed cell); 및 B) 탑시가르긴을 사용한 스트레스 유발된 세포(stressed cell)에서 IT-139를 사용한 치료 전후의 GRP78 단백질 수준을 나타낸다.
도 2는 A) 스트레스 비유발 세포; 및 B) 탑시가르긴을 사용한 스트레스 유발된 세포에서 IT-139를 사용한 치료 전후의 GRP78 mRNA 수준을 나타낸다.
도 3은 IT-139 및 PD-1 항체로의 치료에 따른 피하 동계(syngeneic) 모델로부터의 결과를 나타낸다.
도 4는 A) 대조, 비처리된 세포; 및 B) IT-139로 처리된 HCT116 세포에서 HCT116 세포의 투과 전자 현미경 이미지를 나타낸다.
도 5는 A) 칩 seq 결과; B) 겔 전기영동에 의한 Pol II 프라이머의 정량; 및 C) GRP78 프라이머의 정량에서 GRP78 프로모터에 대한 RNA 폴리머라제 II 결합에 미치는 IT-139의 효과를 나타낸다.
도 6은 A) 식염수; 및 B) IT-139로 처리된 HT-29 종양(생체외)의 면역조직화학 염색을 나타낸다.
도 7은 IT-139 처리의 존재 및 부재하에 스트레스 유발 조건 및 비-스트레스 유발 조건에서 신장 293T 세포의 치료를 나타낸다.
도 8은 A) GRP78 mRNA 수준; 및 B) 상대적 GRP78 mRNA 발현에 대한 IT-139 처리의 존재 및 부재하에 스트레스 유발 조건 및 비-스트레스 유발 조건에서 신장 293T 세포의 치료를 나타낸다.
도 9는 다수 세포주에서 IT-139로 치료 후 미토콘드리아 전위의 효과를 나타낸다.
도 10은 IT-139로 치료 후 정상 말초 혈액 단핵 세포의 세포 생존력을 나타낸다.
도 11은 IL-2 또는 IL-2 및 IT-139로 치료 후 정상 말초 혈액 단핵 세포의 세포 생존력을 나타낸다.
도 12는 레인(lanes) 1 내지 5 각각에 대해 DMSO로 처리; 150 μM IT-139; 1 μM 탑시가르긴(Tg); 150 μM IT-139 및 1 μM Tg의 동시 치료; 6시간 동안 1 μM Tg 치료 이어서, 24시간 동안 150 μM IT-139; 및 24시간 동안 150 mM IT-139 이어서, 24시간 동안 1 mM Tg 치료로 처리된 GRP78 단백질 수준의 발현을 나타낸다. 레인 6 내지 12는 추가 24시간 동안 인큐베이팅된 동일한 치료이다.
도 13은 시험관내 48시간 동안 DMSO(대조군)로 처리된; 150 μM IT-139; 5 μM 겜시타빈; 150 μM IT-139 및 5 μM 겜시타빈 동시; 24시간 동안 5 μM 겜시타빈 이어서, 150 μM IT-139; 및 150 μM IT-139 이어서, 24시간 동안 5 μM 겜시타빈에 의해 처리된 ASPC20 세포를 나타낸다.
도 14는 시험관내 48시간 동안 DMSO(대조군)로 처리된; 150 μM IT-139; 5 μM 겜시타빈; 150 μM IT-139 및 5 μM 겜시타빈 동시; 24시간 동안 5 μM 겜시타빈 이어서, 150 μM IT-139; 및 150 μM IT-139 이어서, 24시간 5 μM 겜시타빈으로 처리된 PANC-1 세포를 나타낸다.
도 15는 A20 마우스 모델에서 8개 치료 그룹의 중앙값 종양 용적을 나타낸다.
도 16은 종양에서 이펙터 T 세포의 중앙값 %를 나타내는 산포도를 나타낸다.
도 17은 종양에서 조절기(Regulator) T 세포의 중앙값 %를 나타내는 산포도를 나타낸다.
도 2는 A) 스트레스 비유발 세포; 및 B) 탑시가르긴을 사용한 스트레스 유발된 세포에서 IT-139를 사용한 치료 전후의 GRP78 mRNA 수준을 나타낸다.
도 3은 IT-139 및 PD-1 항체로의 치료에 따른 피하 동계(syngeneic) 모델로부터의 결과를 나타낸다.
도 4는 A) 대조, 비처리된 세포; 및 B) IT-139로 처리된 HCT116 세포에서 HCT116 세포의 투과 전자 현미경 이미지를 나타낸다.
도 5는 A) 칩 seq 결과; B) 겔 전기영동에 의한 Pol II 프라이머의 정량; 및 C) GRP78 프라이머의 정량에서 GRP78 프로모터에 대한 RNA 폴리머라제 II 결합에 미치는 IT-139의 효과를 나타낸다.
도 6은 A) 식염수; 및 B) IT-139로 처리된 HT-29 종양(생체외)의 면역조직화학 염색을 나타낸다.
도 7은 IT-139 처리의 존재 및 부재하에 스트레스 유발 조건 및 비-스트레스 유발 조건에서 신장 293T 세포의 치료를 나타낸다.
도 8은 A) GRP78 mRNA 수준; 및 B) 상대적 GRP78 mRNA 발현에 대한 IT-139 처리의 존재 및 부재하에 스트레스 유발 조건 및 비-스트레스 유발 조건에서 신장 293T 세포의 치료를 나타낸다.
도 9는 다수 세포주에서 IT-139로 치료 후 미토콘드리아 전위의 효과를 나타낸다.
도 10은 IT-139로 치료 후 정상 말초 혈액 단핵 세포의 세포 생존력을 나타낸다.
도 11은 IL-2 또는 IL-2 및 IT-139로 치료 후 정상 말초 혈액 단핵 세포의 세포 생존력을 나타낸다.
도 12는 레인(lanes) 1 내지 5 각각에 대해 DMSO로 처리; 150 μM IT-139; 1 μM 탑시가르긴(Tg); 150 μM IT-139 및 1 μM Tg의 동시 치료; 6시간 동안 1 μM Tg 치료 이어서, 24시간 동안 150 μM IT-139; 및 24시간 동안 150 mM IT-139 이어서, 24시간 동안 1 mM Tg 치료로 처리된 GRP78 단백질 수준의 발현을 나타낸다. 레인 6 내지 12는 추가 24시간 동안 인큐베이팅된 동일한 치료이다.
도 13은 시험관내 48시간 동안 DMSO(대조군)로 처리된; 150 μM IT-139; 5 μM 겜시타빈; 150 μM IT-139 및 5 μM 겜시타빈 동시; 24시간 동안 5 μM 겜시타빈 이어서, 150 μM IT-139; 및 150 μM IT-139 이어서, 24시간 동안 5 μM 겜시타빈에 의해 처리된 ASPC20 세포를 나타낸다.
도 14는 시험관내 48시간 동안 DMSO(대조군)로 처리된; 150 μM IT-139; 5 μM 겜시타빈; 150 μM IT-139 및 5 μM 겜시타빈 동시; 24시간 동안 5 μM 겜시타빈 이어서, 150 μM IT-139; 및 150 μM IT-139 이어서, 24시간 5 μM 겜시타빈으로 처리된 PANC-1 세포를 나타낸다.
도 15는 A20 마우스 모델에서 8개 치료 그룹의 중앙값 종양 용적을 나타낸다.
도 16은 종양에서 이펙터 T 세포의 중앙값 %를 나타내는 산포도를 나타낸다.
도 17은 종양에서 조절기(Regulator) T 세포의 중앙값 %를 나타내는 산포도를 나타낸다.
본 발명의 특정 실시형태의 상세한 설명
1. 일반적 기재:
IT-139, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는, 정맥내 투여되는 소분자 화합물이다. IT-139는 또한 KP1339 또는 NKP1339로서 공지된다. 임상전 항종양 및 작용 연구의 기전에서, IT-139가 광범위한 종양 타입에 대항하여 활성을 나타내었고, 여기에는 표준 항암제(예를 들면, 백금, 빈카 알카로이드, 탁산, 안트라사이클린)에 저항성인 것들이 포함된다. 이러한 활성은 GRP78 경로를 표적화하는 IT-139의 신규한 작용 기전에서, 발생하는 것으로 고려된다.
또한 BiP 또는 HSPA5로서 언급되는 GRP78(글루코오스 조절 단백질 78)은, 소포체(ER) 스트레스 반응의 마스터-조절기이다. 이는 또한 종양 세포 생존, 항-아폽토시스 및 치료학적 저항에서 중요한 역할을 한다. 정상 세포에서, GRP78은 낮은 수준에서 발견되고, 소포체의 내강에 위치한다. 스트레스 유발된 세포에서, GRP78은 유의하게 상향-조절되고, 또한 ER 밖에서 세포 세포질, 핵, 미토콘드리아에서, 세포 표면 상에서 발견되고, 분비된다. 광범위한 암 타입에서 GRP78 발현의 상승은 증가된 종양 세포 증식, 전이, 혈관신생, 및 종양 세포 생존 및 저항과 상관관계가 있다. 높은 수준의 GRP78 단백질은 시스플라틴, 5-FU, 테모졸로마이드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 보르테조밉, 소라페닙, 캄프토테신, 에토포사이드, 및 독소루비신과 같은 제제에 대한 저항과 상관관계가 있다. 추가로, 종양 세포주의 이들 제제 수개로의 치료는 GRP78 단백질의 추가의 상향-조절을 야기한다. 이들 항암 약물과 대조적으로, IT-139는 종양 세포에서 GRP78 상향-조절을 억제한다. IT-139는 GRP78 전사를 억제한다. 이러한 억제는 종양 세포에 선택적이고, 스트레스하에 종양 세포에서 매우 확연하다. IT-139는 비-스트레스 유발 조건 또는 스트레스 유발 조건인지에 상관없이 정상 세포에서 GRP78 수준에 영향을 미치지 않는다. GRP78 상향-조절이 저항의 주요 원인 중 하나이기 때문에, IT-139는 다른 항암제와 병용하는 경우 상승효과를 나타낼 것으로 기대되었다. 임상전 연구는 IT-139가 현재까지 시험된 상이한 부류의 항암 약물 모두와 병용하여 사용되는 경우 현저한 상승효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
GRP78은 열 충격 단백질의 Hsp70 부류의 일원이다. 정상 세포에서, GRP78은 소포체(EndRet)에 주로 위치하고, 여기서, 단백질의 올바른 폴딩 및 어셈블리를 수행하고, 여기에는 ER 막에 걸친 전좌 및 분해를 위한 미스폴딩된 단백질의 표적화가 포함된다[참조: Sitia, R. and I. Braakman, Quality control in the endoplasmic reticulum protein factory. Nature, 2003. 426(6968): p. 891-4 and Xu, C., B. Bailly-Maitre, and J.C. Reed, Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions. J Clin Invest, 2005. 115(10): p. 2656-64]. 정상 스트레스 비유발 세포는 낮은 수준의 미스-폴딩된 단백질을 갖고, 낮은 기저 수준의 GRP78을 발현한다. 스트레스 조건하에, 더 높은 수준의 미스-폴딩된 단백질이 생성되고, 언폴딩된 단백질 반응(UPR)이 활성화된다. UPR은 3개의 EndRet 막투과 수용체: 단백질 키나제 RNA-유사 소포체 키나제(PERK), 활성화 전사 인자 6(ATF6) 및 이노시톨-필요 효소 1(IRE1)를 통해 매개된다. 스트레스 비유발 세포에서, 모든 3개의 ER 스트레스 샤페론이 GRP78의 결합에 의해 비활성 형태로 유지된다[참조: Ma, Y. and L.M. Hendershot, The role of the unfolded protein response in tumour development: friend or foe? Nat Rev Cancer, 2004. 4(12): p. 966-77].
스트레스 동안, 미스폴딩된 단백질의 수는 증가하고 GRP78은 이들에 결합하고, 이들의 막투과 단백질을 방출하고, 번역 감쇠를 포함하는 하향스트림 및 ER 스트레스 표적 유전자의 상향-조절의 캐스케이드의 개시를 야기한다[참조: Lai, E., T. Teodoro, and A. Volchuk, Endoplasmic reticulum stress: signaling the unfolded protein response. Physiology (Bethesda), 2007. 22: p. 193-201]. 이들 기능을 통해, GRP78은 스트레스 조건하에 세포 생존의 마스터 조절기이다.
생체내 모델은 동형접합 GRP78 (-/-) 녹아웃이 배아 치사되는 반면, 이형접합 GRP78 (+/-) 녹아웃 마우스는 정상적으로 발달하고 기능함을 나타낸다. 이들 데이터는 일부 GRP78이 배아발생에서 필요하지만, 정상 세포는 유해한 효과 없이 높은 수준의 GRP78 하향-조절을 견딜 수 있다는 것을 제시한다[참조: See Luo, S., et al., GRP78/BiP is required for cell proliferation and protecting the inner cell mass from apoptosis during early mouse embryonic development. Mol Cell Biol, 2006. 26(15): p. 5688-97].
종양 세포에서, GRP78은 주요 종양 세포 생존 및 저항 인자의 역할을 맡는다. 암 세포에서 GRP78은, GRP78 수준이 정상 스트레스 유발된 세포에서보다 종양 세포에서 유의하게 더 높다는 점에서, 정상 세포와 상이하고, GRP78 국소화의 패턴은 정상 스트레스 유발된 세포에서와 상이하다. GRP78이 주로 EndRet에 한정되어 유지되는 정상 세포와 달리, 종양 세포는 세포질, 핵, 미토콘드리아, 및 세포 표면에서 GRP78의 유의한 수준을 갖는다. 추가로, 종양 세포는 GRP78을 종양주위 환경 내로 분비한다. 암 세포에서 GRP78의 증가된 수준 및 비정상 국소화의 조합은 증가된 종양 세포 증식을 일으키고, 종양에서 상승된 GRP78 발현 수준은 폐, 위, 유방, 간세포, 갑상선, 흑색종, 신경아교종, 결장직장, 췌장, 방광 및 다양한 백혈병을 포함하는 광범위한 암 타입에서 나타났다(표 1). 이들 종양 타입에서, GRP78의 검출 방법은 종양 유도된 세포주 또는 환자 종양 시험편 중 어느 하나에서 면역조직화학(IHC) 분석, GRP78 단백질 수준을 위한 웨스턴 블롯 분석, 노던 블롯 분석, 또는 GRP78 mRNA 수준을 위한 RT-PCR을 사용하여 다양할 수 있다.
종양 생검 연구에서, 종양 세포에서 GRP78 발현 수준은 인접 비-암성 조직과 비교하여 상승하였다.
간세포 암종(HCC) 연구에서, GRP78 mRNA는 인접 비-암성 조직과 비교하여 13 HCC 조직 중 11에서 유의하게 더 높았다(p < 0.05) [14]. 추가로, 소라페닙에 대한 HCC 세포의 민감성은 GRP78 siRNA 실험에 의해 측정된 GRP78의 수준과 상관관계가 있다[참조: Chiou, J.F., et al., Glucose-regulated protein 78 is a novel contributor to acquisition of resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol, 2010. 17(2): p. 603-12].
뇌 종양에서, IHC 및 웨스턴 블롯 연구는 GRP78이 정상 성인 뇌와 비교하여 악성 신경아교종 시험편 및 사람 악성 신경아교종 세포주에서 유의하게 상승된다는 것을 나타낸다. 연구는 또한 종양 세포 증식의 증가된 속도와 상관관계가 있는 높은 GRP78 수준을 나타내었다[참조: Pyrko, P., et al., The unfolded protein response regulator GRP78/BiP as a novel target for increasing chemosensitivity in malignant gliomas. Cancer Res, 2007. 67(20): p. 9809-16 and Virrey, J.J., et al., Stress chaperone GRP78/BiP confers chemoresistance to tumor-associated endothelial cells. Mol Cancer Res, 2008. 6(8): p. 1268-75].
신선한 생검 분리물을 사용한 흑색종 연구에서, 흑색종 종양 세포는 정상 멜라닌세포와 비교하여 상승된 GRP78을 발현하는 것으로 나타났다. 추가로, 신선한 흑색종 종양 분리물은 배양된 흑색종 세포주와 비교하여 웨스턴 블롯에 의한 GRP78의 4배 더 높은 수준 이하였다[참조: Jiang, C.C., et al., Glucose-regulated protein 78 antagonizes cisplatin and adriamycin in human melanoma cells. Carcinogenesis, 2009. 30(2): p. 197-204].
유방 암 연구에서, 대략 65%의 사전치료 종양 시험편은 IHC에 의해 높은 수준의 GRP78을 발현하였다[참조: Lee, E., et al., GRP78 as a novel predictor of responsiveness to chemotherapy in breast cancer. Cancer Res, 2006. 66(16): p. 7849-53]. 이는 0/5 양성 유방 병소와 비교하여 3/5 에스트로겐 수용체 포지티브 유방 종양 및 6/9 에스트로겐 수용체 네가티브 유방 종양에서 GRP78 mRNA의 1.8 내지 20배 과발현을 입증하는 페르난데즈(Fernandez) 등에 의한 이전 공지된 보고와 일치한다[참조: Fernandez, P.M., et al., Overexpression of the glucose-regulated stress gene GRP78 in malignant but not benign human breast lesions. Breast Cancer Res Treat, 2000. 59(1): p. 15-26].
갑상선 암의 연구에서, 왕(Wang) 등은 갑상선 암 세포가 실시간 RT-PCR 및 웨스턴 블롯에 의해 평가된 GRP78의 높은 기저 수준을 발현함을 나타낸다. 추가로, 갑상선 암 세포의 프로테오솜 저해에 대한 민감성은 GRP78 siRNA 실험에 의해 측정된 GRP78의 수준과 상관관계가 있다[참조: Wang, H.Q., et al., Different induction of GRP78 and CHOP as a predictor of sensitivity to proteasome inhibitors in thyroid cancer cells. Endocrinology, 2007. 148(7): p. 3258-70].
종양 생검에서 높은 GRP78 발현 수준의 열악한 생존과의 상관관계는 위 및 결장직장 암에서 나타났다. 문헌[참조: Xing, X., et al., Overexpression of glucose-regulated protein 78 in colon cancer. Clin Chim Acta, 2006. 364(1-2): p. 308-15]. 장(Zhang) 등은, GRP78이 인접한 종양-없는 위 점막과 비교하는 경우 종양 세포에서 과발현되었음을 입증하는 원발성 위 암을 갖는 86 환자로부터의 생검의 IHC 분석을 보고한다[참조: Zhang, J., et al., Association of elevated GRP78 expression with increased lymph node metastasis and poor prognosis in patients with gastric cancer. Clin Exp Metastasis, 2006. 23(7-8): p. 401-10]. 종양 GRP78 염색의 강도는 네가티브, 약하게 또는 강하게로서 등급화하였다. GRP78 발현 수준의 수준은 각각 2489, 1242, 및 432일의 네가티브, 약하게 또는 강하게 염색된 종양을 갖는 환자에 대한 중앙값 생존을 갖는 중앙값 전체 생존과의 유의한 상관관계를 나타내었다(네가티브 대 강한 GRP78 종양 발현의 전체 생존에 대해 p < 0.001). 유사하게는, 림프절에서 GRP78 발현은 열악한 전체 생존과 상관관계가 있었다(네가티브 대 림프절에서 모든 GRP78 발현의 전체 생존에 대해 p = 0.037).
보다 최근 연구에서, 쓰네미(Tsunemi) 등은 위 암 조직 및 정상 위 점막에서 IHC에 의한 GRP78 발현의 국소화를 평가하였다. 정상 위 점막에서, GRP78 염색은 때때로 심부 고유 선(deep propria glands)에서 관찰되었지만, 표면 상피에서 관찰되지 않았다. 위 암 조직에서, GRP78은 표면으로부터의 깊이에 상관없이 암 세포의 세포질에서 높은 수준으로 발현되었다. 동일한 연구에서, 순환 GRP78 단백질은 위 암을 갖는 환자 및 정상 개체 둘 다의 혈청에서 평가되었다. 재조합 GRP78에 대한 웨스턴 블롯은 위 암을 갖는 환자 17/60(28.3%) 및 건강한 개체 0/20(0.0%)로부터의 혈청에서 반응성을 나타내었다[참조: Tsunemi, S., et al., Proteomics-based identification of a tumor-associated antigen and its corresponding autoantibody in gastric cancer. Oncol Rep, 2010. 23(4): p. 949-56].
IT-139는 다양한 저항성 종양 세포주에서 이의 활성에 대해 선택되었고, 따라서, 이들 표적(들)이 저항에 영향을 미치는 것으로 예상되었다. 본 발명에 이르러 IT-139의 일차 표적은 GRP78인 것으로 확인되었다. 본 발명에 이르러 놀랍게도 IT-139가 종양 세포에서 GRP78의 스트레스 상향-조절을 억제한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 효과는 종양 세포에 특이적이고, 이는 IT-139가 정상 세포에서 GRP78 발현에 영향을 주지 않기 때문이다. 비-스트레스 유발된 조건 및 스트레스 유발 조건하에 IT-139를 사용한 정상 세포의 치료는: 1) IT-139가 비-스트레스 유발된 정상 세포에서 기저 GRP78 수준에 영향을 미치지 않고; 2) IT-139가 이들 동일한 정상 세포에서 스트레스로 인해 GRP78 상향-조절에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다. 따라서, IT-139가 스트레스 조건에 상관없이 정상 세포에서 GRP78 수준에 영향을 주지 않는다는 것을 고려한다.
특정한 이론에 결부시키는 것을 바라지 않고, IT-139는 UPR의 일반적 저해제가 아니라 오히려 GRP78 유도의 특이적 억제제인 것으로 고려된다. GRP78 유도의 주요 경로는 전사를 통해서이다. GRP78의 IT-139 억제는 IT-139로 처리된 종양 세포의 노던 블롯 분석에서 볼 수 있는 바와 같이 투약 의존 방식에서 전사 수준에서 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 IT-139가 스트레스 유발제에 의해 GRP78의 유도를 억제한다는 발견을 포함한다.
놀랍게도 IT-139가 유도 XBP-1 스플라이싱 형태와 같은 UPR의 다른 암(arms), ATF6의 유도, 프로세싱 및 핵 이동, 및 eIF2a의 인산화를 차단하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, IT-139가 ER 스트레스 및 UPR의 일부를 야기하지만, GRP78의 유도를 억제한다(UPR의 생존 암(arm)).
전사 수준에서 GRP78 유도의 IT-139 억제는 GRP78 프로모터 연구에 의해 확인된다. 세포에서 GRP78 단백질 수준의 조절은 GRP78 프로모터가 다수 카피의 소포체 스트레스 요소(ERSE)를 함유한다는 사실 때문에 주로 전사 대조군을 통해 존재한다. ERSE는 스트레스 유도된 전사 인자의 결합 위치이다. IT-139는 루시퍼라제 리포터 유전에 결합된 GRP78 프로모터 단편(-169 내지 -29; 3 ERSE를 함유함)의 스트레스-유발을 억제하는 것으로 나타났다.
GRP78의 유도는 스트레스 조건하에 세포의 생존 반응이다. 이는 자체로 복구하고 아폽토시스를 방지하는 세포의 시도이다. 따라서, GRP78 유도는 세포가 스트레스 유발/사멸되는 경우 나타난다. 종양 세포에서 GRP78의 IT-139 억제는 스트레스 유발된 종양 세포에서 가장 현저하다. 생체내 종양 세포는 항상 다양한 종류의 스트레스를 겪는다. 시험관내 비-스트레스 유발된 종양 세포에서, IT-139는 GRP78 수준을 다양한 종양 라인에서 다양한 수준까지 억제한다.
높은 수준의 GRP78 단백질은 시스플라틴[참조: Jiang, C.C., et al., Glucose-regulated protein 78 antagonizes cisplatin and adriamycin in human melanoma cells. Carcinogenesis, 2009. 30(2): p. 197-204], 5-FU[참조: Pyrko, P., et al., The unfolded protein response regulator GRP78/BiP as a novel target for increasing chemosensitivity in malignant gliomas. Cancer Res, 2007. 67(20): p. 9809-16], 테모졸로마이드[참조: Pyrko, 2007], 빈블라스틴[참조: Wang, J., et al., Blockade of GRP78 sensitizes breast cancer cells to microtubules-interfering agents that induce the unfolded protein response. J Cell Mol Med, 2009. 13(9B): p. 3888-97], 파클리탁셀[참조: Mhaidat, N.M., et al., Inhibition of MEK sensitizes paclitaxel-induced apoptosis of human colorectal cancer cells by downregulation of GRP78. Anticancer Drugs, 2009. 20(7): p. 601-6], 보르테조밉[참조: Kern, J., et al., GRP-78 secreted by tumor cells blocks the antiangiogenic activity of bortezomib. Blood, 2009. 114(18): p. 3960-7], 소라페닙[참조: Chiou, J.F., et al., Glucose-regulated protein 78 is a novel contributor to acquisition of resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol, 2010. 17(2): p. 603-12], 캄프토테신[참조: Reddy, R.K., et al., Endoplasmic reticulum chaperone protein GRP78 protects cells from apoptosis induced by topoisomerase inhibitors: role of ATP binding site in suppression of caspase -7 activation. J Biol Chem, 2003. 278(23): p. 20915-24], 에토포사이드[참조: Wang, Y., et al., Down-regulation of GRP78 is associated with the sensitivity of chemotherapy to VP-16 in small cell lung cancer NCI- H446 cells. BMC Cancer, 2008. 8: p. 372] 및 독소루비신[참조: Jiang, C.C., et al., Glucose-regulated protein 78 antagonizes cisplatin and adriamycin in human melanoma cells. Carcinogenesis, 2009. 30(2): p. 197-204]과 같은 제제에 대한 저항성과 상관관계가 있었다. 추가로, 수개의 이들 제제를 사용한 종양 세포주의 치료는 추가로 GRP78 단백질의 수준을 상향-조절한다[참조: Jiang 2009 and Reddy 2003]. 항암제에 의해 유도된 GRP78의 이러한 추가의 상향-조절은 종양 세포 생존 및 저항성의 유의한 결정자인 것으로 고려된다. IT-139가 우선적으로 "스트레스 유발된" 종양 세포에서 GRP78 유도를 방지한다는 것은, IT-139가 다수의 다양한 분류의 항암제를 병용 사용하는 경우 상승 효과가 있을 것임을 제시하였다.
다수 GRP78 전사 인자는 스트레스 유발 후에 영향을 받는데, 여기에는 NF-Y, TFII-I, ATF6α, 및 YY-1이 포함된다. NF-Y 결합은 스트레스 유발된 및 비-스트레스 유발된 GRP78 전사에서 보존된다. TFII-I 결합은 스트레스 유발된 전사에서 향상된다. ATF6은 탑시가르긴(Tg) 스트레스 치료 1 h 내에 ATF6α로 분열되고, 단지 ER 스트레스 후 야기된다. 이러한 착물(ATF6α/YY1)은 메틸화된 히스톤 H4, p300, GCN5 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제와 함께 프로모터에 대해 PRMT1을 동원한다. ATF6α는 RNA 폴리머라제 II 공조절 착물의 수집을 동원하여 (적어도 부분적으로) 기능하고, 여기에는 매개체 및 ER 스트레스 반응 인핸서 요소에 대한 다수 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 착물(Spt-Ada-Gcn5 아세틸트랜스퍼라제(SAGA) 및 Ada-Two-A-함유(ATAC) 착물)이 포함된다. 특정한 이론에 결부시키는 것을 바라지 않고, 본 발명자들은 IT-139가 GRP78 프로모터 영역 상 이러한 POL II 착물 부하를 저해함을 제시한다.
본 발명의 하나의 실시형태는 IT-139의 작용 기전이 GRP78의 전사에 미치는 효과가 있다는 것이다. 본 발명의 또다른 실시형태는 IT-139가 GRP78의 스트레스-유발 전사를 저해한다는 것이다. GRP78의 전사 활성화는 언폴딩된 단백질 반응의 지시자이다. UPR는 뉴클레오솜의 특이적 아세틸화 및 메틸화 변경을 유도한다. ERSE가 GRP78 프로모터의 스트레스 유발을 매개하는 가장 중요한 요소라는 것이 이론화되어 있다.
본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 면역-종양학 치료제와 병용된 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 대상자에서 암의 치료 방법이다. 종양-매개(borne) ER 스트레스는 초기(ab initio) BMDC를 종양-침윤 골수 세포에 귀속된 수개의 염증성/억제성 특성을 되풀이하는 표현형으로 인프린트(imprint)하고, 종양 UPR을 항종양 면역의 중요한 조종자 및 암에서 면역 조절을 위한 신규한 표적으로서 강조한다[참조: Mahadevan et al. PlosONe December 2012]. 만성 림프성 백혈병 세포에 의한 NKG2D 리간드, MICA의 쉐딩(Shedding)은, 소포체-거주(resident) 단백질 ERp5 및 GRP78의 종양 세포 표면으로의 전좌시에 유도될 수 있다[참조: Cancer Immunol Immunother (2012) 61:1201]. 표면 LAP/TGF-β는 GRP78과의 착물을 형성하고, GRP78의 녹다운은 표면 LAP/TGF-β의 Tregs 상 발현 수준을 감소시킨다[참조: Hum. Immunol. 62, 764-770, 2001] 따라서, 특정한 이론에 결부시키는 것을 바라지 않고, 본 발명자들은 IT-139 및 면역-종양학적 제제를 포함하는 병용 요법이 면역-종양학적 제제 단독 보다 더욱 효과적인 치료를 야기한다는 것을 고려한다.
2. 정의:
본원에 기술된 구절 면역-종양학적 제제는 임의의 암 면역치료제를 언급하고, 여기서, 면역 시스템은 암을 치료하기 위한 영향력이 있다. 이러한 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 항체, PD-1 요법, PD-L1 요법, 사이토킨 치료제, 및 체크포인트 저해제를 포함한다. 특정 실시예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 니볼루맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 펨브롤리주맙, 리툭시맙, 인터페론, 및 인터루킨을 포함한다. 면역-종양학적 제제의 표적은, 이에 제한되는 것은 아니지만, CD52, PD-L1, CTLA4, CD20, 또는 PD-1 수용체를 포함한다.
본원에 기술된 구절 화학요법제(chemotherapy agent) 또는 화학치료제(chemotherapeutic agent)는 암을 치료하기 위해 사용된 화학적 물질을 기술한다. 이러한 제제는 세포독성 및 세포증식억제성 약물을 포함한다. 화학요법제 또는 화학치료제는 또한 항체 또는 모노클로날 항체(MAB)를 언급할 수 있다. 화학치료제의 부류는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 탁산, 안트라사이클린, 백금 함유 약물, 에포틸론, 항-유사분열 촉진제, 캄프토테신, 엽산 유도체, HDAC 저해제, 유사분열 저해제, 미세소관 안정화제, DNA 삽입제, 토포이소머라제 저해제, 또는 분자적 표적화 치료제를 포함한다. 구절 화학요법제 또는 화학치료제는 또한 암을 치료하기 위해 함께 병용된 하나 이상의 화학적 물질을 언급할 수 있다. 이의 하나의 비-제한적 예는 겜시타빈 및 나노입자 알부민 파클리탁셀을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 IT-139는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]를 언급한다. IT-139는 또한 KP1339 또는 NKP1339로서 공지된다.
빈카 알카로이드는 문헌에 잘 공지되어 있고, 일련의 항-유사분열 촉진제이다. 빈카 알카로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함하고, 미세소관의 형성을 방지하기 위해 작용한다. 예시적인 빈카 알카로이드를 하기에 나타낸다.
항종양 식물 알칼로이드 캄프토테신(CPT)은 DNA 토포이소머라제 I을 표적화하는 광범위한 항암제이다. CPT가 시험관내 및 생체내 전도유망한 항종양 활성을 나타내지만, 이의 낮은 치료학적 효능 및 심각한 독성 때문에 임상적으로 사용되지 않았다. CPT 유사체 중에서, 이리노테칸 하이드로클로라이드(CPT-11)는 최근에 결장직장, 폐, 및 난소 암에 활성인 것으로 나타났다. CPT-11 자체는 전구약물이고, 7-에틸-10-하이드록시-CPT(SN-38로서 공지됨), CPT-11의 생물학적으로 활성인 대사물로, 생체내 카복실에스테라제에 의해 전환된다. 다수의 캄프토테신 유도체가 개발 중에 있고, 이의 구조를 하기에 나타낸다.
수개의 안트라사이클린 유도체가 제조되었고, 백혈병, 호지킨 림프종, 뿐만 아니라 방광, 유방, 위, 폐, 난소, 갑상선, 및 및 연조직 육종의 암의 치료를 위한 임상에서의 용도를 발견하였다. 이러한 안트라사이클린 유도체는 다우노루비신(또한 다우노마이신 또는 다우노마이신 세루비딘으로서 공지됨), 독소루비신(또한 DOX, 하이드록시다우노루비신, 또는 아드리아마이신으로서 공지됨), 에피루비신(또한 Ellence 또는 Pharmorubicin으로서 공지됨), 이다루비신(또한 4-데메톡시다우노루비신, Zavedos, 또는 Idamycin으로서 공지됨), 및 발루비신(또한 N-트리플루오로아세틸아드리아마이신-14-발레레이트 또는 Valstar로 공지됨)을 포함한다.
백금계 치료제는 문헌에 잘 공지되어 있다. 백금 치료제는 종양학에서 광범위하게 사용되고, 세포사멸(아폽토시스)을 야기하는 DNA를 가교결합하는 작용을 한다. 카보플라틴, 피코플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴은 예시적인 백금 치료제이고, 이의 구조는 하기에 나타낸다.
추가의 분자적 표적화 치료제가 또한 개발 중에 있다. 예는 E7016, XL765, TG101348, E7820, 에리불린, INK 128, TAK-385, MLN2480, TAK733, MLN-4924, 모테사닙, 익사조밉, TAK-700, 다코미티닙, 및 수니티닙을 포함한다. 각각의 구조를 하기에 나타낸다.
분자적 표적화 치료제의 추가 예는 크리조티닙, 악시티닙, PF 03084014, PD 0325901, PF 05212384, PF 04449913, 리다포를리무스, MK-1775, MK-2206, GSK2636771, GSK525762, 엘트롬보파그, 다브라페닙, 및 포레티닙을 포함한다. 각각의 구조를 하기에 나타낸다.
분자적 표적화 치료제의 또다른 추가 예는 라파티닙, 파조파닙, CH5132799, RO4987655, RG7338, A0379, 에를로티닙, 픽틸리시브, GDC-0032, 베누라페닙, GDC-0980, GDC-0068, arry-520, 파시레오타이드, 도비티닙, 및 콥메티닙을 포함한다. 각각의 구조를 하기에 나타낸다.
분자적 표적화 치료제의 추가의 예는 부파를리시브, AVL-292, 로미뎁신, arry-797, 레날리도미드, 탈리도미드, 아프레밀라스트, AMG-900, AMG208, 루카파립, NVP-BEZ 235, AUY922, LDE225, 및 미도스타우린을 포함한다. 각각의 구조를 하기에 나타낸다.
3. 예시적 실시형태의 기재:
본 발명은 화학치료제 또는 면역-종양학적 제제와 병용된 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 화학치료제 또는 면역-종양학적 제제와 병용된 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는, 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 아교모세포종, 신경모세포종, 위, 피부, 각질가시세포종, 폐, 표피모양 암종, 큰세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암, 골, 결장, 샘종, 췌장, 선암, 갑상선, 소포 암종, 미분화 암종, 유두모양 암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도, 신장 암종, 골수 장애, 림프구 장애, 호지킨, 털세포, 협강 및 인두(구강), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추 신경계, 및 백혈병으로부터 선택된 암의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태는 IT-139의 투여 후 암 세포에서 GRP78의 양을 감소시켜 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 화학요법제 또는 면역-종양학적 제제와 병용된 IT-139의 투여 후 암 세포에서 GRP78의 양을 감소시켜 암을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여는, 화학요법제 또는 면역-종양학적 제제 단독 투여와 비교하여 GRP78의 양의 감소를 야기한다.
치료제의 투여 순서는 신중하게 고려되어야 한다. 특정한 이론에 결부시키는 것을 바라지 않고, GRP78의 작용 기전 및 하향-조절은 최대 치료학적 이익을 위해 임의의 화학치료제가 먼저 투여되고, 이어서, IT-139를 투여하여야 함을 지시한다. 상기 언급한 바와 같이, 광범위한 화학치료제로의 치료는 ER 스트레스 증가를 야기하고, 이는 GRP78의 생성을 유도한다. 이러한 프로세스는 세포 생존 기전이다. IT-139의 투여는 스트레스-유발 GRP78의 수준을 감소시키고, 이는 세포 생존 경로를 제거한다. 궁극적 결과는 증가된 암 세포사멸 및 증가된 항종양 효과이다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서:
1) 환자에게 화학요법제를 투여하는 단계;
2) 후속적으로 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을; 상기 환자에게 투여하는 단계; 및
3) 임의로 단계 1 및 2를 반복하는 단계
를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 후 1일에 투여된다. 다른 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 후 1주에 환자에게 투여된다. 또한 다른 실시형태에서, IT-139는 화학요법제 투여 후 1 내지 7일에 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제와 동시에 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 화학요법제는 서로 약 20 내지 28시간 내에, 또는 서로 약 22 내지 26시간 내에, 또는 서로 약 24시간 내에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 전 적어도 8 내지 16시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 10 내지 14시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 12시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 전 적어도 약 20 내지 28시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 22 내지 26시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 24시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 전 적어도 약 44 내지 52시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 46 내지 50시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 48시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 전 적어도 약 64 내지 80시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 70 내지 74시간에, 또는 화학요법제 투여 전 적어도 약 72시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 후 적어도 8 내지 16시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 10 내지 14시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 12시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 후 적어도 약 20 내지 28시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 22 내지 26시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 24시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 후 적어도 약 44 내지 52시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 46 내지 50시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 48시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 화학요법제 투여 후 적어도 약 64 내지 80시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 70 내지 74시간에, 또는 화학요법제 투여 후 적어도 약 72시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, 화학치료제는 겜시타빈, 나노입자 알부민 파클리탁셀, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 소라페닙, 에베롤리무스 및 베무라페닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화학치료제는 겜시타빈이다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서:
1) 겜시타빈 및 알부민 나노입자 파클리탁셀을 투여하는 단계;
2) 후속적으로 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계; 및
3) 임의로 단계 1 및 2를 반복하는 단계
를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 췌장 암의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 겜시타빈과 동시에 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 겜시타빈은 서로 약 20 내지 28시간 내에, 또는 서로 약 22 내지 26시간 내에, 또는 서로 약 24시간 내에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 겜시타빈 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 겜시타빈 투여 전 적어도 8 내지 16시간에, 또는 겜시타빈 투여 전 적어도 약 10 내지 14시간에, 또는 겜시타빈 투여 전 적어도 약 12시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 겜시타빈 투여 전 적어도 약 20 내지 28시간에, 또는 겜시타빈 투여 전 적어도 약 22 내지 26시간에, 또는 겜시타빈 투여 전 적어도 약 24시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 겜시타빈 투여 전 적어도 약 44 내지 52시간에, 또는 겜시타빈 투여 전 적어도 약 46 내지 50시간에, 또는 겜시타빈 투여 전 적어도 약 48시간에 투여된다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서 면역-종양학적 제제와 병용된 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 면역-종양학적 제제는 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여 전에 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제와 동시에 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 면역-종양학적 제제는 서로 약 20 내지 28시간 내에, 또는 서로 약 22 내지 26시간 내에, 또는 서로 약 24시간 내에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 8 내지 16시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 10 내지 14시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 12시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 20 내지 28시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 22 내지 26시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 24시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 44 내지 52시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 46 내지 50시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 48시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 64 내지 80시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 70 내지 74시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 전 적어도 약 72시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 후 투여된다. 특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 8 내지 16시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 10 내지 14시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 12시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 20 내지 28시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 22 내지 26시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 24시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 44 내지 52시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 46 내지 50시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 48시간에 투여된다 .
특정 실시형태에서, IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 64 내지 80시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 70 내지 74시간에, 또는 면역-종양학적 제제 투여 후 적어도 약 72시간에 투여된다.
특정 실시형태에서, 면역-종양학적 제제는 사이토킨, 체크포인트 저해제 및 PD-1 항체 이외의 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 면역-종양학적 제제는 인터페론, 인터루킨, PD-L1 항체, 알렘투주맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 아테졸리주맙 및 리툭시맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서 PD-1 항체와 병용된 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, PD-1 항체는 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 제형의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서 PD-L1 항체와 병용된 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, PD-L1 항체는 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 제형의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서 PD-1 항체 이외에 면역-종양학적 제제와 병용된 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, PD-1 항체 이외에 면역-종양학적 제제는 IT-139, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 제형의 투여 전에 투여된다.
본원에 기재된 본 발명을 더 완전하게 이해할 수 있도록, 하기 실시에를 열거한다. 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이고, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석하여서는 안 된다는 것을 이해하여야 한다.
예시
실시예 1. 모든 사람 일차 및 전이성 세포주를 ATCC에 기재된 바와 같이 유지하였다. 세포를 배지 단독(대조군), IT-139(200 μM) 단독, 탑시가르긴 단독(300nM, 세포 스트레스를 유발하기 위해) 또는 IT-139 플러스 탑시가르긴으로 처리하기 전에 6 웰 플레이트에 시딩하였다. 세포 용해물을 16시간에 수집하고, 웨스턴 블롯에 의해 항-GRP78 항체에 대해 분석하고, GAPDH로 정규화하였다. 도 1에 나타낸 결과는 IT-139가 스트레스 비유발 세포에 미치는 효과가 거의 없거나 없지만(도 1A), 스트레스 유발된 세포에서 IT-139로의 치료(IT-139 플러스 탑시가르긴)는 스트레스 유발된 세포에 존재하는 GRP78의 양을 감소시켰음을 입증한다(도 1B).
실시예 2. 모든 사람 일차 및 전이성 세포주를 ATCC에 기재된 바와 같이 유지하였다. 세포를 배지 단독(대조군), IT-139(200 μM) 단독, 탑시가르긴 단독(300nM, 세포 스트레스를 유발하기 위해) 또는 IT-139 플러스 탑시가르긴으로 처리하기 전에 6 웰 플레이트에 시딩하였다. 세포 용해물을 24시간에 수집하고, 총 RNA를 추출하였다. GRP78 전사물의 정량적 실시간 PCR 분석을 GAPDH로 정규화하였다. 도 2에 나타낸 결과는 스트레스 비유발 세포에서 IT-139 처리가 일반적으로 grp78 mRNA 수준에 거의 영향을 미치지 않지만(도 2A), 스트레스 유발된 세포에서 IT-139로의 치료(IT-139 플러스 탑시가르긴)는 GRP78 mRNA 발현의 양을 감소시켰음을 입증한다(도 2B).
실시예 3. CT26 세포(1 백만)를 면역적격 마우스에 피하 이식하고, 감지할 수 있는 종양이 확립될 때까지 성장되게 하였다(3일). 그룹당 4마리 마우스의 그룹을 주 2회 1) 식염수, 2) IT-139 단독(KP1339, 30 mg/kg), 3) RPM1-14(PD-1 항체, 5 mg/kg), 또는 4) RPM1-14 및 IT-139(각각 5 mg/kg 및 30 mg/kg) 중 어느 하나의 총 4회 용량으로 처리하였다. IT-139를 정맥내 투여하고, RPM1-14를 복강내 투여하였다. 투여를 같은 날에 수행하였다. 종양 용적을 18일 내내 측정하였다. PD-1 항체로의 치료는 식염수 대조군으로부터의 변화를 나타내지 않았다. IT-139는 항종양 활성을 입증하였지만, PD-1 항체 및 IT-139의 병용제는 PD-1 항체 단독 또는 IT-139 단독 중 어느 하나와 비교하여 증가된 항종양 활성을 입증하였다. 도 3에 나타낸 결과는 IT-139가 PD-1 항체의 항종양 효능을 증가시킴을 입증한다.
실시예 4. HCT116 세포주를 ATCC 가이드라인에 따라 치료 1일 전에 시당하였다. IT-139(200 μM)로 치료 후 24시간에, 처리된 세포 및 비처리된 세포를 전자 현미경 평가를 위해 고정하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, IT-139로 처리된 HCT116 세포(도 4B)는 유의한 액포화를 나타내고, ER 팽창 및 세포내 소기관의 붕괴는 비처리된 세포(도 4A)와 비교하는 경우 ER 스트레스를 제시한다.
실시예 5. 염색질 면역침전(ChIP) 검정을 수행하여 IT-139 처리된 스트레스 유발된 세포 및 스트레스 비유발 세포에서 Pol II 및 GRP78 프로모터 영역에 대한 폴리머라제 II 결합을 조사하였다. HCT116 세포를 80% 컴플루언스(confluence)까지 성장시키고, 이어서, 1.5 μg/mL 투니카마이신 및 200 μM IT-139 또는 DMSO로 16시간 동안 처리하였다. 염색질을 포름알데히드를 사용하여 가교-결합시켰다. 세포를 트립신으로 수거하고, 단리된 핵을 초음파처리하여 200 내지 1000 bp의 분획을 수득하였다. 동량의 염색질을 항-Pol II 항체로 밤새 인큐베이팅하고, 이어서, Staph A 세포로 풀다운(pull down)하였다. 가교결합을 역전시키고, DNA를 GeneElute PCR 클린업 키트(제조원: Sigma)를 사용하여 정제하였다. 정제된 DNA 및 투입 샘플을 Grp78 및 Pol II의 프로모터 영역을 증폭시키는 프라이머로 30 주기의 PCR에 수행하였다. 생성물을 4% 아가로스 겔 상에서 작동시키고, 에티듐 브로마이드 염색으로 가시화하였다. IT-139는 비-스트레스 유발된 세포에서 Pol II 프로모터에 대한 폴리머라제 II 결합에 최소 효과를 미치지만, Tu-스트레스 유발된 세포에서 40%까지 이러한 결합을 감소시켰다. 두드러지게, IT-139는 비-스트레스 유발된 세포 및 Tu-스트레스 유발된 세포 둘 다에서 Grp78 프로모터에 대한 폴리머라제 II 결합을 제로(zero)까지 강하시켰다. 이들 결과를 도 5A 내지 C에 나타낸다.
실시예 6. 면역조직화학적 분석을 수행하여 30mg/kg(q4d)에서 IT-139로 처리된 HT-29 이종이식 종양에서 GRP78의 발현을 식염수 처리된 종양과 비교하여 분석하였다. GRP78의 강한 면역염색이 IT-139 처리된 종양(도 6B)에서 매우 약한 염색과 대조적으로 식염수 처리된 종양(도 6A)에서 관찰되었다. 이들 결과는 IT-139가 생체내 GRP78 발현을 저해함을 나타내었다.
실시예 7. 정상 사람 배아 신장 293T 세포는 비-스트레스 유발되거나(정상 배지로 처리) 또는 스트레스 유발되었다(300 nM EndRet 스트레스 & GRP78 유도자 탑시가르긴으로 처리됨). 세포 배양물을 약물 없음(대조군) 또는 200 μM IT-139로 처리하였다. GRP78 수준을 웨스턴 블롯으로 평가하고; β-악틴은 부하 대조군(loading control)이다. 결과를 도 7에 나타낸다.
실시예 8. 전립선 암 LnCaP-FGC 세포를 비처리하거나(DMSO 대조군 단독) 300 nM 탑시가르긴(Tg)으로 처리하였다. 세포를 IT-139의 지시된 농도로 공-인큐베이팅하고, 노던 블롯 분석을 세포 용해물에서 수행하였다. β-악틴은 부하 대조군이다. 도면은 노던 블롯을 나타낸다. 밴드를 정량화하고, 막대 그래프는 β-악틴 부하 대조군에 대하여 정규화된 GRP78 mRNA 수준의 상대적 수준을 나타낸다. GRP78의 IT-139 억제는 IT-139로 처리된 종양 세포의 노던 블롯 분석으로 나타낸 바와 같이 투약 의존 방식에서 전사 수준에서 존재한다. 결과를 도 8에 나타낸다.
실시예 9. 모든 사람 일차 및 전이성 세포주를 ATCC에 기재된 바와 같이 유지하였다. 모든 세포주(HCT116, HT-29, LNCaP, A549 및 A375)를 IT-139 단독으로 치료하기 24시간 전에 6 웰 플레이트에 시딩하였다. 모든 세포주를 다음 사항을 예외로 하여 30uM, 50uM, 100uM 및 200uM로 처리하였다: 30uM 및 200uM으로의 치료를 HCT116 및 HT29 세포주 각각에 대해 생략하였다. 약물로 24시간 인큐베이션 후, 세포를 트립신화하고, 따뜻한 PBS에서 재-현탁시키고, JC-1 염료로 30분 동안 37℃에서 암실에서 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 따뜻한 PBS에 재-현탁시켰다. JC-1 염료의 형광성을 유세포 분석에 의해 488nm에서 염료를 여기시키고 530 nm에서 이의 방출을 통해 JC-1 단량체를 검출하여 측정하였고, JC-1의 응집물(aggregates)이 580nm에서 측정된다. 모든 세포주를 포지티브 대조군으로서 안티마이신 A로 50uM에서 처리하였다. HCT116 및 HT29 세포주 둘 다는 IT-139의 더 낮은 농도에서, 각각 50 μM 및 30 μM에서 증가된 미토콘드리아 전위 손실을 나타내는 결과는 보여준다. 그러나, 전립선(LNCaP), 폐(A549) 및 흑색종(A375) 세포는 높은 농도의 IT-139에서 미토콘드리아 탈분극의 증가를 나타내었다. 데이터를 도 9에 나타낸다.
실시예 10. 전립선 암 세포주, MiaPaca2는, ATCC에 의해 기술된 바와 같이 유지되었다. IT-139의 농도(50, 100 및 200 μM)를 증가시키면서 24시간 동안 처리한 정상 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)로 공-배양된 MiaPaca2 세포는 세포 생존력에 어떠한 영향도 나타내지 않고, 이를 도 10에 나타낸다. MiaPaca2 세포는 비처리되거나 IT-139로 예비-처리되고(100 μM), 다양한 투약으로 IL-2 활성화된 PBMC로 공-배양되었다. PBMC를 6000 IU의 IL-2를 사용하여 24시간 동안 활성화시켰다. IT-139는 활성화된 PBMC와 공-배양된 MiaPaca2 세포에서 증가된 세포사멸을 나타내고, 이를 도 11에 나타낸다.
실시예 11. IT-139 및 겜시타빈(GEM) 병용 치료는 ASPC 마우스 모델에서 중앙값 및 전체 생존 둘 다를 연장한다. 마찬가지로, 시험관내 ASPC-1 세포에서 IT-139와 병용된 겜시타빈의 48시간에 병용 투약은, IT-139가 먼저 투약된 경우 생존에 유의한 변화를 야기한다. 시험관내 ASPC20 세포를 48시간 동안 DMSO(대조군)으로, 150 μM IT-139, 5 μM 겜시타빈, 150 μM IT-139 및 5 μM 겜시타빈 동시, 24시간 동안 5 μM 겜시타빈 이어서, 150 μM IT-139, 또는 150 μM IT-139 이어서, 24시간 5 μM 겜시타빈으로 처리하였다. 세포를 수거하고 트리판 블루로 계수하여 사멸 세포 대 생존 세포의 수를 계산하였다. ASPC20 세포에서, IT-139와 병용된 스트레스를 유발하기 위한 탑시가르긴(Tg) 투약 순서는, GRP78 발현의 수준에 30시간에 영향을 미친다. 결과를 도 12에 나타낸다. 추가로, 증가된 세포사멸이 IT-139가 겜시타빈 전에 투약되는 경우 관찰되므로, 투약 순서가 또한 세포사멸의 양에 영향을 미친다. 결과를 도 13에 나타낸다. PANC-1 세포를 시험관내 48시간 동안 DMSO(대조군), 150 μM IT-139, 5 μM 겜시타빈, 150 μM IT-139 및 5 μM 겜시타빈 동시, 24시간 동안 5 μM 겜시타빈 이어서, 150 μM IT-139, 및 150 μM IT-139 이어서, 24시간 5 μM 겜시타빈, DMSO(대조군), 150 μM IT-139, 5 μM 겜시타빈, 150 μM IT-139 및 5 μM 겜시타빈 동시, 24시간 동안 5 μM 겜시타빈 이어서, 150 μM IT-139, 및 150 μM IT-139 이어서, 24시간 5 μM 겜시타빈으로 처리하였다. 결과를 도 14에 나타낸다. PANC-1 세포에서, 48시간에서 세포독성 효과는 겜시타빈 및 IT-139의 투약 순서에 의존하는 차이는 없음을 입증한다.
실시예 12. A20 림프종 마우스 모델에서, 104 Balb/c 마우스를 림프종 A20 세포로 마우스의 우측 옆구리 상에 피하 접종하였다. 마우스는 종양이 80 내지 120 ㎣의 평균 용적에 도달하면, 10마리 마우스의 8 그룹 내로 무작위배정하였다. 마우스를 행동 및 생존에 대해 매일 그리고 체중 및 종양 성장에 대해 주 2회 모니터링하였다. 종양을 마트리겔(50:50, v:v, ref: 356237, BD Biosciences, France) 함유 200 μL RPMI 1640 배지에서 5x106의 A20 세포의 피하 주사로 백네 마리(104) Balb/C 마우스의 우측 옆구리 내로 유도하였다. 체크포인트 저해제는 항-PD-L1(클론 10F.9G2; ref: Bioxcell 이소타입 래트 IgG2b), 및 항-CTLA4 항체(클론 9H10; ref: BE0131, bioxcell; 이소타입 햄스터 IgG1)였고, 둘 다 10 mg/kg i.p로 3일마다 투약되었다. IT-139를 30 mg/kg 정맥내로 4일마다 투약하였다. 용량 스케줄을 하기 표 1에 나타낸다. 실험 과정 동안 평균 종양 용적을 도 15에 나타낸다. 각 그룹으로부터 5 종양을 FACS 분석을 위해 수집하였다(40 종양 샘플). 하나의 패널은 Treg 및 T 이펙터 세포(CD45, CD3, CD4, CD8 및 FoxP3)에 대해 수행되고, 하나의 패널은 MDSC(CD45, CD3, CD11b, Gr-1, Ly-6g, Ly-6C, Arg1, NOS2)에 대해 수행되고, 하나의 패널은 종양-관련 마크로파지(CD54, CD11b, Gr-1, CD68, CD80, 및 CD206)에 대해 수행되었다. PD-L1이 IT-139 투여 24시간 전에 투약되는 경우, 유의한 항종양 효능 및 종양의 이펙터 T-세포 침윤의 10% 증가가 있었고, 이를 도 16 및 도 17에 나타내었다. 이러한 효과는 다른 어떤 그룹에서도 나타나지 않았다. 이러한 병용 그룹에서 종양 성장의 감소와 함께, 항-PD-L1 항체를 사용한 면역조절 효과의 증거가 존재한다.
본 발명자들은 다수의 실시형태를 기술하지만, 본 발명의 기본적인 예시는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 예의 방식으로 나타낸 특정 실시형태보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 것이 명백할 것이다.
Claims (22)
- 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물이 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] (IT-139)를 포함하고, 상기 조성물이 겜시타빈과 조합하여 투여되고, 여기서 상기 IT-139가, 상기 겜시타빈을 상기 환자에게 투여하기 전에, 상기 환자에게 투여되고, 상기 치료가 상기 겜시타빈 단독의 투여와 비교하여 글루코오스 조절 단백질 78 (GRP78)의 양의 감소를 초래하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 IT-139가, 상기 겜시타빈을 상기 환자에게 투여하기 적어도 72시간 전에, 상기 환자에게 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 IT-139가, 상기 겜시타빈을 상기 환자에게 투여하기 적어도 12시간 전에, 상기 환자에게 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 IT-139가, 상기 겜시타빈을 상기 환자에게 투여하기 적어도 24시간 전에, 상기 환자에게 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 IT-139가, 상기 겜시타빈을 상기 환자에게 투여하기 적어도 48시간 전에, 상기 환자에게 투여되는, 약제학적 조성물.
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