CN114306327A - 化合物gl-v9联合蒽环类抗生素在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了黄酮类化合物GL‑V9联合蒽环类抗生素在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药技术领域。本发明通过CCK8实验验证了GL‑V9与低剂量的蒽环类抗生素可发挥协同抗弥漫大B细胞淋巴瘤作用，提示这种联合给药方式在治疗弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用潜力。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及黄酮类化合物GL-V9联合蒽环类抗生素在制备抗弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。
背景技术
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种临床和遗传异质性的恶性淋巴肿瘤，其分子亚型和亚群由不同的分子特征和临床结果定义，许多亚型和亚群在标准免疫化疗治疗后失败的风险高。超过一半的DLBLC患者可以通过目前的多药化疗、放疗和/或免疫治疗方案，联合或不联合自体干细胞移植治愈。然而，大约30%至40%的患者会发展为复发或难治性疾病，这仍然是世界上大多数发达地区DLBCL发病率和死亡率的主要原因。
GL-V9是天然黄酮类化合物汉黄芩素的衍生物，已被证实在多种肿瘤中具有抗增殖、细胞周期阻滞、抑制侵袭和诱导自噬等作用。发明人的研究发现，GL-V9对T细胞淋巴瘤细胞具有明显的抑制作用，这提示GL-V9了应用于治疗淋巴瘤中的潜力。
发明内容
本发明的目的是提供黄酮类化合物GL-V9联合蒽环类抗生素在制备抗弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。
本发明通过CCK8实验验证了GL-V9与低剂量的蒽环类抗生素可发挥协同抗DLBCL作用，提示这种联合给药方式在治疗DLBCL中的应用潜力。
附图说明
图1为GL-V9联合柔红霉素对DLBCL细胞株OCI-LY3生长的影响结果。
图2为 GL-V9联合柔红霉素对DLBCL细胞株SUDHL-4生长的影响结果。
图3为GL-V9联合柔红霉素对DLBCL细胞株 RI-1生长的影响结果。
图4为GL-V9联合柔红霉素对DLBCL细胞株 HBL-1生长的影响结果。
图5为 GL-V9联合柔红霉素对DLBCL细胞株SUDHL-8生长的影响结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
本实施例所采用的实验材料如下：
（1）GL-V9（C24H27O5N，分子量：409.47）由中国药科大学提供，淡黄色粉末，纯度大于99%，使用前用二甲亚砜（DMSO）将药物粉末配制为0.02 M母液，置于-20℃保存。柔红霉素注射剂（Dox）由南京鼓楼医院提供，避光保存。所有试剂临用前用含10% 胎牛血清的RPMI-1640培养液配成所需浓度。
（2）细胞培养试剂
① 培养液：RPMI-1640培养基，购自美国GIBCO公司。取RPMI-1640粉末10.39 g溶于1000 ml灭菌三蒸水中，并加入2.0 g NaHCO3，用1 M 盐酸调pH值至7.0，圆筒式过滤器过滤除菌、分装，4℃冰箱保存。使用前加入100 U/ml的青霉素和100 U/ml的链霉素。
② 胎牛血清：美国GIBCO公司产品。经56℃水浴灭活30 min，分装并保存于-20℃低温冰箱中。
③ PBS缓冲液：称取NaCl 8.0 g、KCl 0.20 g、Na2HPO4·H2O 1.56 g、KH2PO4. 2.0g，溶于1000 ml三蒸水中，高压灭菌，4℃冰箱保存。
（3）细胞生长活力抑制检测相关试剂
CCK8试剂盒购自Vazyme公司。
（4）细胞株
人DLBCL细胞株OCI-LY3、SUDHL-4、RI-1、HBL-1、SUDHL-8均由南京鼓楼医院许景艳主任友情提供。OCI-LY3、SUDHL-4、RI-1细胞用含100 U/ml青霉素、100 mg/ml链霉素和10%胎牛血清的RPMI1640培养液培养；HBL-1细胞用含100 U/ml青霉素、100 mg/ml链霉素和20%胎牛血清的IMDM培养液培养；SUDHL-8细胞用含100 U/ml青霉素、100 mg/ml链霉素和20%胎牛血清的RPMI1640培养液培养。
本实施例采用的实验方法如下：
CCK-8细胞活力检测试剂盒（称为CCK-8试剂盒）是依赖于于WST-8（2-（2-甲氧基-4-硝基苯基）-3-（4-硝基苯基）-5-（2,4-二磺基苯） ）-2H-四唑单钠盐）而广泛用于细胞增殖和细胞毒性检测的快速，高度灵敏的非放射性比色检测试剂盒。WST-8在电子偶联载体-Methoxy PMS的作用下可被线粒体中的一些脱氢酶还原成高度水溶性的橙黄色甲臜产品（formazan）。 产生的甲臜的颜色深浅与细胞增殖成正比，与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450 nm波长处测量吸光度，该吸光度可以间接反映活细胞的数量，据此可以检测细胞的活力。
将细胞按照合适的细胞密度培养在96孔酶标板内，每孔内的细胞体积为100 µl，同时在其中加入100 µl指定浓度的GL-V9和柔红霉素；将给过药物的细胞继续置于孵箱培养24 h后，每孔加入10 µl CCK8溶液；继续孵育4 h后使用450 nm波长检测其吸光度。将检测后的吸光值整理后按下面的公式计算药物对细胞的生长抑制率：
通过CCK8实验测定天然产物衍生物GL-V9联合柔红霉素（Dox）在24 h时间点对DLBCL细胞系OCI-LY3、SUDHL-4、RI-1、HBL-1、SUDHL-8生长活力的抑制作用。实验结果显示（图1-图5），相较于柔红霉素单用组，不同剂量的GL-V9联合柔红霉素（Dox）对DLBCL细胞系细胞的生长有不同的作用，其协同系数见CI值。在OCI-LY3细胞中，低剂量（0.005-0.01 μM）的GL-V9联合低剂量（3 μM）柔红霉素可以产生协同作用，中间剂量（0.02-0.32 μM）的GL-V9与之联用可产生强协同作用；在SUDHL-4细胞中，低剂量（0.005-0.08 μM）的GL-V9联合低剂量（3μM）柔红霉素可以产生协同作用，中间剂量（0.16-0.32 μM）的GL-V9与之联用则产生拮抗作用；在RI-1细胞中，低中剂量（0.005-0.32 μM）的GL-V9联合低剂量（3 μM）柔红霉素产生拮抗作用；在HBL-1细胞中，低剂量（0.005-0.02 μM）、中高剂量（0.16-0.32 μM）的GL-V9联合低剂量（3 μM）柔红霉素可以产生拮抗作用，中间剂量（0.04-0.08 μM）的GL-V9与之联用产生协同作用；在SUDHL-8细胞中，低中剂量（0.005-0.32 μM）的GL-V9联合低剂量（3 μM）柔红霉素可以产生中高强度的协同作用。该结果初步证实了GL-V9联合蒽环类化疗药抗DLBCL的作用。
Claims (2)
1.黄酮类化合物GL-V9联合蒽环类抗生素在制备抗弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述蒽环类抗生素为柔红霉素。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20220412 |