CN114306235A - 一种imb16-4自乳化混和物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种IMB16‑4自乳化混和物及其制备方法和应用,IMB16‑4自乳化混和物,包括IMB16‑4、油相和乳化剂。自乳化混和物在轻微搅拌下可自发形成粒径小于5μm的乳剂,乳剂的性质稳定,可增加药物溶解度,具有较好的生物相容性;从而提高体内抗肝纤维化作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种IMB16-4自乳化混和物及其制备方法和应用。
背景技术
肝纤维化和肝硬化的发病率和死亡率一直居高不下,每年因肝纤维化死亡的患者就超过100万例。各种急慢性肝损伤都会导致肝纤维化,慢性肝损伤主要包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎,肝纤维化是慢性肝病普遍存在的病理基础。早期肝纤维化可以通过药物治疗逐渐逆转消退,但晚期转化成肝硬化乃至肝功能衰竭则只能通过肝移植进行治疗。早期诊断并逆转肝纤维化成为治疗慢性肝损伤的重要方向,但全球范围内抗肝纤维化药物严重缺乏。研发新的抗肝纤维化、肝硬化药物已经成为当前肝病学领域的一个工作重点,更是关系到数千万肝病患者的健康大计。
N-(3,4,5-三氯苯基)-2(3-硝基苯磺酰氨基)苯甲酰胺,简称为IMB16-4,是一种具有良好抗肝纤维化活性的化合物,其结构式如下所示:
由于IMB16-4溶解度低,常规给药方式的药物生物利用度低,不能有效将足够浓度药物递送到肝脏中,因此通常需要较大的给药剂量才可起效,而大剂量长期给药可能造成潜在的毒副作用。
发明内容
针对现有技术中存在的上述技术问题,本发明提供一种IMB16-4自乳化混和物及其制备方法和应用,通过乳化的方式提高IMB16-4的溶解度,进而提高体内抗肝纤维化作用。
本发明公开了一种IMB16-4自乳化混和物,包括IMB16-4、油相和乳化剂。
优选的,所述自乳化混和物还包括助乳化剂乙醇。
优选的,所述乳化剂包括以下任一成分或它们的组合:
吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH;
所述油相包括以下任一成分或它们的组合:
中碳链三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯和辛癸酸甘油酯。
优选的,IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇的质量比为:1-5:200-500:200-800:1000-1800。
优选的,所述自乳化混和物的制备方法包括:分别取IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇,混合均匀,获得第一自乳化混合物。
优选的,将第一自乳化混合物逐滴加入水中,并进行搅拌,获得第一IMB16-4乳剂;
将第一IMB16-4乳剂进行蒸发或烘干,获得第二自乳化混和物。
将第二自乳化混合物滴加入水中,并进行搅拌,获得第二IMB16-4乳剂。
优选的,自乳化混和物的乳化方法包括:
将所述第一自乳化混合物或第二自乳化混合物逐滴加入水中,并进行搅拌。
优选的,所述第一自乳化混合物中IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇的质量比为:1-5:200-500:200-800:1000-1800;
所述第二自乳化混合物中,IMB16-4、油相和乳化剂的质量比为:1-5:200-500:200-800。
本发明的IMB16-4自乳化混和物用于制备抗肝纤维化的药物。
优选的,所述自乳化混和物制备成乳剂后,再制备成抗肝纤维化的药物。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:自乳化混和物在轻微搅拌下即可自发形成粒径小于5μm的乳剂,制备简单,其制备的乳剂性质稳定,可增加药物溶解度,具有较好的生物相容性;从而提高抗肝纤维化作用。
附图说明
图1是本发明的自乳化混和物的制备方法流程图;
图2是不同样品处理的肝纤维化动物模型的肝脏石蜡切片染色图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
下面结合附图对本发明做进一步的详细描述:
一种IMB16-4自乳化混和物,包括IMB16-4、油相和乳化剂,以及乙醇。其中,乙醇作为助乳化剂。
所述乳化剂包括以下任一成分或它们的组合:吐温80、聚氧乙烯蓖麻油EL和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH。
所述油相包括以下任一成分或它们的组合:中碳链三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯和辛癸酸甘油酯。但不限于此。
如图1所示,IMB16-4自乳化混和物的制备方法包括:
步骤S1:分别取IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇,混合均匀,获得第一自乳化混合物。其中,IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇的质量比为:1-5:200-500:200-800:1000-1800。
步骤S2:将第一自乳化混合物滴加入水中,并进行搅拌,获得第一IMB16-4乳剂。
步骤S3:将第一IMB16-4乳剂进行蒸发或烘干,水和乙醇挥发后,获得第二自乳化混和物。
其中,IMB16-4、油相和乳化剂的质量比为:1-5:200-500:200-800。水和乙醇的挥发,一方面可以提高混和物的保质期,防止在长期保存的情况下乳剂分层或变质;另一方面,避免给药时乙醇的吸收及其可能引起的副反应。
步骤S4:将所述第二自乳化混合物滴加入水中,并进行搅拌,获得第二IMB16-4乳剂。其中,第一自乳化混合物和第二自乳化混合物,在轻微搅拌下(如500-800rpm搅拌)自发形成粒径小于5μm的乳剂。
本发明的自乳化混和物包括上述的第一自乳化混合物和第二自乳化混合物。在一个具体实施例中,这两种自乳化混合物,均可以在胃和肠道的蠕动下,进行乳化。
所述制备方法简单,可在室温环境下操作;在第一IMB16-4乳剂和第二IMB16-4乳剂中,IMB16-4溶解度与IMB16-4原料药相比,有极大提高;乳剂中IMB16-4浓度与自乳化混合物中加入水量有关,本发明处方量的自乳化混合物对IMB16-4的溶解能力≥2.5mg/ml,而IMB16-4原料药在水中则为不溶;降低IMB16-4的给药剂量后,抗肝纤维化效果良好。在制备过程中,未引入毒性较大的良溶剂如DMF或DMSO。
实施例
油相和乳化剂筛选:
制备方法:
步骤101:在室温条件下,称取2.0mgIMB16-4、0.4g油相、0.2-0.8g乳化剂和2ml乙醇,混合均匀,获得第一自乳化混合物;
步骤102:将第一自乳化混合物逐滴加入10ml水中,滴加过程中保持600-800rpm转速,自发形成均一的分散体系,即第一IMB16-4乳剂。
步骤103:如下表所示,对油相和乳化剂的种类和用量分别进行考察,并测量不同条件新制备的第一IMB16-4乳剂的粒径和PDI。室温放置14-60天后,再次测量第一IMB16-4乳剂的粒径和PDI。测量结果如下所示:
注:上表中EL和RH分别代表聚氧乙烯蓖麻油EL和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH。
由表中可以得出油相和乳化剂种类和用量的优选组合方式:油相为中碳链三甘油酯、棕榈酸异丙酯或油酸乙酯时,乳化剂分别为聚氧乙烯蓖麻油EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH、吐温80或两种乳化剂混合物时,均能形成稳定的乳剂;油相为肉豆蔻酸异丙酯时,单独一种乳化剂如聚氧乙烯蓖麻油EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH、吐温80,难以形成稳定的乳剂,放置后出现分层现象;以辛癸酸甘油酯为油相时,单一的乳化剂EL与RH较难形成IMB16-4乳,两种或两种以上的混合乳化剂可形成稳定的IMB16-4乳。
助乳化剂的筛选:
以中碳链三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯作为油相,以聚氧乙烯蓖麻油EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH和吐温80为乳化剂,分别以乙醇、丙二醇、乙二醇、正丁醇及PEG 400为助乳化剂,制备乳剂。
制备方法:
在室温条件下,称取2.0mg IMB16-4,以及处方量的油相、乳化剂和助乳化剂,混合均匀,即得第一自乳化混合物,然后逐滴加入10ml水中,滴加过程中保持800rpm转速搅拌,自发形成均一分散体系,即第一IMB16-4乳剂。
结果表明:以乙醇为助乳化剂,可形成均一的自乳化混合物体系,助乳化剂换成丙二醇、乙二醇、正丁醇及PEG 400时,均无法形成均一的自乳化混合物体系或者混合形成均一混合物后静置很快出现分层现象。所以本发明优选乙醇为助乳化剂。
载药量的筛选:
以中碳链三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯为油相,以聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-吐温80混合物为乳化剂;助乳化剂为无水乙醇。
制备方法:在室温条件下,分别称取1.0-10.0mg IMB16-4、0.4g油相、混合乳化剂(加入量见下表)和2ml助乳化剂,混合均匀,然后逐滴加入10ml水中,滴加过程中保持600rpm转速搅拌),自发形成均一分散体系,即第一IMB16-4乳剂。测量新制备的第一IMB16-4乳剂及放置一定时间后的粒径、PDI及含量。
由表中可以看出:油相分别为中碳链三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯,乳化剂为聚氧乙烯基蓖麻油EL和吐温80的混合物,助乳化剂为无水乙醇时,所制备的第一IMB16-4乳剂室温放置大于8天后,乳剂粒径与PDI无明显变化,但药物含量均明显下降。由于含药量在约0.2mg/ml左右趋于稳定,后续制备IMB16-4浓度约为0.2mg/ml的乳剂,进行含量稳定性研究。
第二自乳化混合物制备:
将实施例1制备的第一IMB16-4乳剂用真空旋转蒸发仪除去水相和乙醇;获得第二自乳化混合物;
将第二自乳化混合物滴加入10ml的水中,获得第二IMB16-4乳剂,作为实施例55。经过检测表明,与第一IMB16-4乳剂相比,第二IMB16-4乳剂的粒径和PDI均无明显变化。
同时实施例1的第一自乳化混合物,在室温放置15天后,再滴入10ml水中,结果显示粒径和PDI均无明显改变。可见,自乳化混合物可以长期保存。
第二IMB16-4乳剂的高温稳定性测试:
将实施例55制备的第二IMB16-4乳剂,放置在西林瓶中,在不同温度下放置4小时后,进行粒径及PDI、Zeta电位(ZP)和IMB16-4含量检测,结果如下表所示:
由上表可以得出:在不同温度下粒径、PDI和药物含量均无显著性差别,药物含量未见降低。
将实施例55制得的第二IMB16-4乳剂置于西林瓶中,并在室温下放置30天,每5天测定粒径和药物含量,结果表明含量、粒径和PDI、Zeta电位在30天内无显著性差别,检测数据如下表所示:
天数(day) | 粒径(nm) | PDI | Mean ZP±SD | IMB16-4含量(%) |
0 | 146.0±85.9 | 0.198 | -20.4±5.1 | 100.0 |
5 | 146.3±78.1 | 0.194 | -19.5±5.1 | 100.4 |
10 | 153.3±85.4 | 0.210 | -19.9±5.6 | 97.1 |
15 | 149.3±88.3 | 0.202 | -18.6±5.1 | 102.5 |
20 | 150.0±85.8 | 0.210 | -20.4±5.1 | 101.8 |
25 | 147.8±92.3 | 0.204 | -23.8±6.1 | 103.0 |
30 | 142.3±78.9 | 0.175 | -26.9±6.0 | 103.6 |
药效实验:
试验动物:SD雄性大鼠,体重180-200g。
胆汁淤积性肝纤维化(BDL)动物模型:试验动物21只,手术前禁食12h;手术:用异氟烷麻醉后,在无菌操作条件下开腹,抬高肝缘,拉开十二指肠,分离总胆管2-3cm,在近十二指肠处和近肝门处用000号丝线各结扎两道,从两结扎位置中间剪断胆总管,将肝脏恢复原位后缝合切口,动物麻醉清醒后,正常饮食,自由饮水。
BDL模型组(7只):取上述BDL造模动物中的7只作为BDL模型组(简称“模型组”),于手术后第2天开始,每天灌胃给予1次生理盐水。
原料药对比组(7只):取上述BDL造模动物中的7只作为原料药对比组(简称“对比组”),于手术后第二天开始,每天灌胃给予1次IMB16-4原料药样品液(IMB16-4用0.3%CMC-Na助悬,使形成混悬液),单次给药剂量为600mg/kg/day。
乳剂组(7只):取上述BDL造模动物中的7只作为乳剂组,于手术后第二天开始,给予实施例55的第二IMB16-4乳剂,给药方式为将乳剂掺在饲料中,给药剂量为15mg/kg/day。
假手术组(Sham组,7只):试验动物手术前禁食12h;手术:用异氟烷麻醉后,在无菌操作条件下开腹,然后缝合切口,动物麻醉清醒后,正常饮食,自由饮水;手术后第2天开始,每天灌胃给予1次生理盐水。
以上各组在给药(或生理盐水)14天后,禁食12h,然后收取血液、胆汁、肝组织等样品。取血清进行血清生化指标检测。血清生化指标检测结果显示,与BDL模型组相比,乳剂可显著降低血清中ALT、AST水平,表明乳剂能够显著改善BDL大鼠肝功能水平;而原料药对比组对血清生化指标的改善效果不及乳剂组。检测数据如下表所示:
组别 | 假手术组 | 模型组 | 对比组 | 乳剂组 |
ALT(U L-1) | 39.71±9.25 | 80.29±12.80*** | 78.86±12.93 | 58.29±18.29# |
AST(U L-1) | 128.86±49.81 | 405.00±57.07*** | 317.43±74.65# | 256.00±102.62## |
ALP(U L-1) | 191.14±38.10 | 311.57±65.91*** | 328.00±47.62 | 342.86±97.66 |
其中,***表示为与假手术组相比,差异显著,P<0.001;#表示与模型组相比,差异明显,P<0.05;##表示与模型组相比,差异显著,P<0.01。
将各组的肝组织样品制作石蜡切片,并分别进行苏木精-伊红染色和天狼星红染色,染色结果如图2所示。结果表明:与假手术组相比,BDL模型组动物的胆管增生和坏死明显增加,说明成功造模;IMB16-4原料药(对比组)和乳剂(乳剂组)给药后均可改善肝脏胆管增生和坏死。天狼星红染色可见肝脏中胶原蛋白沉积,胶原蛋白沉积越多证明肝纤维化程度越严重,模型组可见严重的胶原蛋白沉积,IMB16-4乳剂给药后,胶原蛋白沉积明显减少。结果表明IMB16-4乳剂可改善BDL模型大鼠肝纤维化程度,且给药量明显少于对比组。
同时,乳剂组中,乳剂与饲料拌食后,部分脱水,但本发明的自乳化混和物及其制备的乳剂在胃的蠕动下乳化,仍然可以保持较高的药物吸收率。
因此,本发明制备的乳剂和自乳化混和物,可以用于制备抗肝纤维化的药物。例如,作为乳剂食用或饮用,或作为胶囊相关药物的内容物,或者与食品共同食用。
以上仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种IMB16-4自乳化混和物,其特征在于,包括IMB16-4、油相和乳化剂。
2.根据权利要求1所述的IMB16-4自乳化混和物,其特征在于,还包括乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的IMB16-4自乳化混和物,其特征在于,所述乳化剂包括以下任一成分或它们的组合:
吐温80、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油;
所述油相包括以下任一成分或它们的组合:
中碳链三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯和辛癸酸甘油酯。
4.根据权利要求2所述的自乳化混和物,其特征在于,IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇的质量比为:1-5:200-500:200-800:1000-1800。
5.一种如权利要求1-4任一项所述自乳化混和物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
分别取IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇,混合均匀,获得第一自乳化混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,
将第一自乳化混合物滴加入水中,并进行搅拌,获得第一IMB16-4乳剂;
将第一IMB16-4乳剂进行蒸发或烘干,获得第二自乳化混和物;
将第二自乳化混合物滴加入水中,并进行搅拌,获得第二IMB16-4乳剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,自乳化混和物的乳化方法包括:
将所述第一自乳化混合物或第二自乳化混合物滴加入水中,并进行搅拌。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述第一自乳化混合物中IMB16-4、油相、乳化剂和乙醇的质量比为:1-5:200-500:200-800:1000-1800;
所述第二自乳化混合物中,IMB16-4、油相和乳化剂的质量比为:1-5:200-500:200-800。
9.IMB16-4自乳化混和物的应用,其特征在于,由权利要求5-8任一项制备方法获得的自乳化混和物用于制备抗肝纤维化的药物,所述自乳化混和物包括第一自乳化混合物或第二自乳化混合物。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述自乳化混和物制备成乳剂后,制备成抗肝纤维化的药物。
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