CN114292227A - 一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶的方法，以2‑氯‑3‑甲基吡啶为原料，溶解于3，4‑二氯三氟甲苯中，经过两个温度梯度，同时通入氯气氯代。氯代反应结束后，向氯代反应液加入催化剂后用于氟化反应，经过两个温度梯度，同时通入氟化氢氟化。氟化反应结束，回收过量氟化氢后，降温析晶获得2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶。本发明公开的制备方法其氯代反应液无需进一步浓缩提纯，可以直接用于下一步的氟化反应。其氯代反应无需添加催化剂，氟化反应中的氟化氢用量少，反应条件比较温和，反应结束后直接降温析晶，获得2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶的纯度为99.4％，收率为85％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法。
背景技术
2-氯-3-三氟甲基吡啶在农药医药领域有着广泛的应用，例如：其可以用作除草剂啶嘧磺隆、抗前列腺癌新药阿帕鲁胺的起始原料(参见：上海化工，2008，33，4；CN101454002)。
现有文献中已报道的合成2-氯-3-三氟甲基吡啶方法，主要有以下几种：
1)专利CN102712590，CN103601671报道的是以3-三氟甲基吡啶为原料，经过氧化生成N氧化物，进一步选择性氯代得到2-氯-3-三氟甲基吡啶。
2)专利CN112441966报道的是以生产2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(简称DCTF)过程中的副产物2，3，6-三氯-5-三氟甲基吡啶为原料，经过选择性还原、醚化保护、加氢还原脱氯、水解、氯化工艺，将2，3，6-三氯-5-三氟甲基吡啶定向转化为2-氯-3-三氟甲基吡啶。
3)专利CN108586334报道的是以2-羧基-3-三氟甲基吡啶为原料，使用三乙胺/氯化钠/偶氮二异丁腈体系，进行脱羧氯代选择性得到2-氯-3-三氟甲基吡啶。
4)专利CN111004172，CN101062915报道的是以2-氯-3-甲基吡啶为原料，经过氯代、氟化选择性制备2-氯-3-三氟甲基吡啶。
路线(1)、(3)虽然步骤少，但原料价格较贵，路线(2)虽然原料为生产DCTF过程的副产，但后续转化步骤长，效率不高，这些不足都会影响其大规模应用。
此外，还有使用3-甲基吡啶为原料的报道，但其经过氯化、氟化反应后所生成2-氯-3-三氟甲基吡啶占比不足20％，大部分生成的为2-氯-5-三氟甲基吡啶(参见：CN102875454、US4288599)。
总体上看，以2-氯-3-甲基吡啶为原料的路线(4)，可以有效兼顾原料廉价易得、反应步骤短、选择性好的优势。但现有工艺仍存在氯代反应需要使用催化剂(或光照)、多级氯代反应釜、所使用溶剂也可能被氯代影响反应效果，氟化反应氟化氢过量(7-30倍量)较多、压力较高(3.0-9.0MPa)、反应温度高(160-210℃)的不足。
因此，进一步研究开发出以2-氯-3-甲基吡啶为原料，经过氯化、氟化的高效反应工艺，对于大规模生产2-氯-3-三氟甲基吡啶显得很有必要。
发明内容
本发明提供一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，以解决氯代反使用催化剂，氟化反应氟化氢过量较多、压力较高，反应温度较高的问题。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，包括以下步骤：
S1：将2-氯-3-甲基吡啶溶解于3，4-二氯三氟甲苯，持续搅拌升温至第一温度梯度，通入第一氯气进行氯化反应，随后升温至第二温度梯度，继续通入第二氯气进行氯化反应，得到2-氯-3-三氯甲基吡啶反应液；
S2：向步骤S1所述2-氯-3-三氯甲基吡啶反应液中加入催化剂，持续搅拌依次升温至第三温度梯度，常压通入第一氟化氢进行氟化反应，随后密闭反应器，升温至第四温度梯度，继续通入第二氟化氢进行高压氟化反应，降温至第五温度梯度排压，经析晶、过滤后，得到2-氯-3-三氟甲基吡啶。
进一步地，所述步骤S1中，所述2-氯-3-甲基吡啶与3，4-二氯三氟甲苯的质量比为1.0∶1.0-2.0，所述第一氯气与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为1.9-2.1∶1.0，所述第二氯气与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为0.9-1.1∶1.0。
进一步地，所述步骤S1中，所述第一温度梯度为105-120℃，所述第二温度梯度为130-145℃。
进一步地，所述步骤S2中的催化剂为三氯化铁。
进一步地，所述步骤S2中，所述催化剂与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为0.01-0.03∶1.0，所述第一氟化氢与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为3.0-4.0∶1.0，所述第二氟化氢与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为1.0-2.0∶1.0。
进一步地，所述步骤S2中，所述第三温度梯度为105-125℃，所述第四温度梯度为135-155℃，所述第五温度梯度为30-40℃。
进一步地，所述步骤S2中，所述析晶的温度为-10℃～-5℃。
进一步地，所述步骤S2中，所述高压氟化反应的压力为1.0-1.5Mpa。
本发明公开的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，以2-氯-3-甲基吡啶为原料，溶解于3，4-二氯三氟甲苯中，经过两个温度梯度，同时通入氯气氯代。氯代反应结束后，向氯代反应液加入催化剂后用于氟化反应，经过两个温度梯度，同时通入氟化氢氟化。氟化反应结束，回收过量氟化氢后，降温析晶获得2-氯-3-三氟甲基吡啶。本发明所述方法氯代反应液无需进一步浓缩提纯，可以直接用于下一步的氟化反应。其氯代反应无需添加催化剂，氟化反应中的氟化氢用量少，反应条件比较温和，待反应结束后直接降温析晶，获得2-氯-3-三氟甲基吡啶的纯度为99.4％，收率为85％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1的2-氯-3-三氟甲基吡啶的核磁共振谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其化学反应式如下：
实施例1
步骤S1氯代：向1000mL的压力釜中加入2-氯-3-甲基吡啶(127.6g，1.0mol)和3，4-二氯三氟甲苯(191.4g，0.89mol)，搅拌升温至第一温度梯度110-115℃，保温常压通入第一氯气(141.8g，2.0mol)，用时2.0h通完，继续升温至第二温度梯度135-140℃，保温常压通入第二氯气(70.9g，1.0mol)，用时1.5h通完，随后将该氯代反应液降温至90-100℃直接用于步骤S2的反应，取样GC检测氯代产物2-氯-3-三氯甲基吡啶纯度94.2％。
步骤S2氟化：向步骤S1氯代反应液中加入三氯化铁(3.2g，0.02mol)，升温至第三温度梯度115-120℃，保温常压通入第一氟化氢(70.0g，3.5mol)，用时3.5h通完，进一步升温至第四温度梯度145-150℃，封闭反应釜，保温通入第二氟化氢(30.0g，1.5mol)，使反应釜内压力为1.0-1.5MPa，用时1.5h通完；随后将反应釜降温至第五温度梯度30-40℃，缓慢泄压吸收产生的氯化氢并回收多余的氟化氢。待泄压完成后，将该反应体系继续降温至-10～-5℃，并保温析晶1.0h，过滤得到2-氯-3-三氟甲基吡啶156.7g，类白色粉末，纯度99.4％，经计算收率86.3％。
实施例2
步骤S1氯代：向1000L的压力釜中加入2-氯-3-甲基吡啶(127.6Kg，1.0Kmol)与3，4-二氯三氟甲苯(191.4Kg，0.89Kmol)，搅拌升温至110-115℃，保温常压通入第一氯气(141.8Kg，2.0Kmol)，用时9.0h通完，继续升温至135-140℃，保温常压通入第二氯气(70.9Kg，1.0Kmol)，用时5.0h通完，随后将该氯代反应液降温至90-100℃直接用于下一步氟化反应，取样GC检测氯代产物2-氯-3-三氯甲基吡啶纯度93.0％。
步骤S2氟化：向步骤S1氯代反应液中加入三氯化铁(3.2Kg，0.02Kmol)，升温至115-120℃，保温常压通入第一氟化氢(70.0Kg，3.5Kmol)，用时11.0h通完，进一步升温至145-150℃，封闭反应釜，保温通入第二氟化氢(30.0Kg，1.5Kmol)，使反应釜内压力为1.0-1.5MPa，用时4.0h通完；随后将反应釜降温至30-40℃，缓慢泄压吸收产生及氯化氢并回收多余的氟化氢。待泄压完成，将该反应液体系继续降温至-10～-5℃，并保温析晶1.0h，将该氟化反应液离心得到2-氯-3-三氟甲基吡啶154.3Kg，类白色粉末，纯度99.0％，经计算收率85.0％。
实施例3
参见实施例1的操作，改变步骤S1氯代反应的反应条件，具体的实验结果如表1所示。
表1
从表1中可以看出，与实施例1的步骤S1氯代反应相比，增加或者减少第一氯气和第二氯气相对于2-氯-3-甲基吡啶的比例，都会降低中间体2-氯-3-三氯甲基吡啶的纯度；增加或者减少3，4-二氯三氟甲苯相对于2-氯-3-三甲基吡啶的比例，都会降低中间体2-氯-3-三氯甲基吡啶的纯度，但影响程度较小；增加或者减少第一温度梯度和第二温度梯度的值，都会降低中间体2-氯-3-三氯甲基吡啶的纯度，且影响明显。
实施例4
参见实施例1的操作，步骤S1氯代反应的反应条件不变，改变步骤S2氟化反应的反应条件，具体的实验结果如表2所示。
表2
从表2中可以看出，与实施例1的步骤S2氟化反应相比，增加或者减少第一氟化氢和第二氟化氢相对于2-氯-3-甲基吡啶的比例，都会降低产物2-氯-3-三氟甲基吡啶的含量及收率；增加或者减少三氯化铁相对于2-氯-3-三甲基吡啶的比例，都会降低产品2-氯-3-三氟甲基吡啶的纯度及收率，其中当催化剂的用量减少时，反应时间延长幅度较大；增加或者减少第三温度梯度和第四温度梯度的值，都会降低产品2-氯-3-三氟甲基吡啶的纯度及收率，尤其当温度降低时的影响较明显，甚至不能析出晶体。
对比例1
步骤S1的具体操作参照实施例1，将溶剂3，4-二氯三氟甲苯替换成其它氯苯类溶剂后得到的结果如表3所示。
表3
*进一步氯代杂质与氯苯类溶剂的GC峰面积比例。
从表3中可以看出，与实施例1的步骤S1氯代反应相比，使用氯苯或者二氯苯作溶剂，氯代时间需要延长，氯代中间体2-氯-3-三氯甲基吡啶纯度降低，且溶剂本身也发生副反应，进一步生成多氯代产物。而使用3，4-二氯三氟甲苯作溶剂则反应活性较高，生成氯代产物纯度高，溶剂本身也未被氯代生成副产。
对比例2
步骤S1参见实施例1的步骤S1。
步骤S2氟化：参见实施例1的操作，将实施例1步骤S1所得的氯化反应液浓缩除去溶剂后，将得到的釜残转移至氟化釜中，通入氟化氢(200.1g，10.0mol)，密闭高压釜，升温至170℃，压力升至3.3Mpa，保温反应10.0h，反应完毕待其将至20-25℃，缓慢排压，将所得反应液加入至500g水中，冰水浴冷却，加入浓度为15％的氢氧化钠溶液调节至pH＝7-8，静置分出氟化粗品。
对氟化粗品减压蒸馏，将水泵减压(-0.1MPa)，收集65-66℃馏分，得到淡黄色液体152.5g，经计算2-氯-3-三氟甲基吡啶收率84.0％，纯度99.2％，冷却后凝固为淡黄色固体。
与实施例1步骤S2氟化反应相比，将溶剂3，4-二氯三氟甲苯去除后，氟化反应液需要进行中和处理，且产物2-氯-3-三氟甲基吡啶需要减压蒸馏进行提纯，操作步骤多。本发明公开的实施例1中的氟化反应其氟化氢用量少，反应温度及压力较低，使其更适用于工业化生产；待反应结束，排压后，可通过直接降温析晶即可获得合格的2-氯-3-三氟甲基吡啶产品，其后处理工艺也简便。
对上述实施例1得到的化合物2-氯-3-三氟甲基吡啶进行核磁分析，所对应的谱图如图1所示，核磁数据确认了结构的正确性。图1中谱图显示结果为：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.72(d，1H)，8.36(d，1H)，7.68(dd，1H)。经过上述实施例可以发现，本申请的合成方法的氯化反应不需要添加催化剂，氟化反应压力在2Mpa以下，氟化温度在160℃以下，获得2-氯-3-三氟甲基吡啶的纯度为99.4％，收率为85％以上，且合成过程简单易控，易于大规模工业化生产。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将2-氯-3-甲基吡啶溶解于3，4-二氯三氟甲苯，持续搅拌升温至第一温度梯度，通入第一氯气进行氯化反应，随后升温至第二温度梯度，继续通入第二氯气进行氯化反应，得到2-氯-3-三氯甲基吡啶反应液；
S2：向步骤S1所述2-氯-3-三氯甲基吡啶反应液中加入催化剂，持续搅拌依次升温至第三温度梯度，常压通入第一氟化氢进行氟化反应，随后密闭反应器，升温至第四温度梯度，继续通入第二氟化氢进行高压氟化反应，降温至第五温度梯度排压，经析晶、过滤后，得到2-氯-3-三氟甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述2-氯-3-甲基吡啶与3，4-二氯三氟甲苯的质量比为1.0∶1.0-2.0，所述第一氯气与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为1.9-2.1∶1.0，所述第二氯气与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为0.9-1.1∶1.0。
3.根据权利要求1所述的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第一温度梯度为105-120℃，所述第二温度梯度为130-145℃。
4.根据权利要求1所述的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，所述步骤S2中的催化剂为三氯化铁。
5.根据权利要求1所述的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述催化剂与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为0.01-0.03∶1.0，所述第一氟化氢与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为3.0-4.0∶1.0，所述第二氟化氢与2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为1.0-2.0∶1.0。
6.根据权利要求1所述的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述第三温度梯度为105-125℃，所述第四温度梯度为135-155℃，所述第五温度梯度为30-40℃。
7.根据权利要求1所述的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述析晶的温度为-10℃～-5℃。
8.根据权利要求1所述的一种制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述高压氟化反应的压力为1.0-1.5Mpa。
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