CN114269770A - Cd38结合剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明特别是提供可结合CD38的化合物。在一些实施例中，本发明提供包含CD38结合部分的共轭物。在一些实施例中，所提供的化合物可用于治疗与CD38相关的状态、障碍或疾病。

Description

CD38结合剂及其用途
技术领域
本发明是涉及CD38结合胜肽的试剂，以及与人类CD38特异性结合的胜肽。
背景技术
CD38是由人类各种类型的细胞所表现，且其具有许多重要的功能。在一些实施例中，CD38与各种状态、障碍或疾病相关。
CD38亦称为环状ADP核糖水化酶，是一种II型跨膜糖蛋白，且是由长的C端胞外结构域以及短的N端胞内结构域所组成。
CD38亦为膜结合或可溶性酶亦即ADP-核糖基环化酶的“超家族”成员之一，所述超家族中还包含CD157及Aplysia ADPR。所述超家族酶会将NAD转化为环状ADP核糖或烟酸－腺嘌呤二核苷酸磷酸。
此外，CD38已被报导会参与CA2+信号通路及其它的信号通路，例如磷脂酶Cγ、ZAP-70、syk及c-cbl。此等报导提示CD38在淋巴样细胞的正常发育、成熟及活化中扮演着重要的信号分子的作用。造血干细胞中的许多功能是由CD38所介导的信号通路所引起，其中包含淋巴细胞的增加、细胞分裂素的释放、B细胞及骨髓细胞的发育与死亡，以及树突细胞成熟的诱导。并且，已知CD38参与细胞间的粘附。
如此一来，CD38是参与许多生物现象的重要分子。近期，CD38与恶性肿瘤特别是血液系统恶性肿瘤间的关联性正受到极大关注。众所周知的是，那些恶性肿瘤的CD38表现量上升。除了此一事实之外，第一阶段的多能干细胞并不表现CD38(CD38-)，据推测CD38是血液系统恶性肿瘤及慢性淋巴性白血病的抗体治疗的潜在标靶。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2016/146639
已经了解使用特异性结合CD38的抗体进行癌症的治疗。有许多文献描述抗CD38抗体(查看专利1、2)。专利2揭露抗体依赖性细胞毒性及CDC补体依赖性细胞毒性的活性。此外，专利3～6报导抗CD38抗体与细胞毒性化合物，例如阿糖胞苷、长春新碱环磷酰胺及美法仑的组合使用。
CD38也被悉知为生物标记分子，用于判定HIV的感染、白血病、骨髓瘤、实体瘤、糖尿病、骨代谢及其他疾病或遗传状况。尤其，众所周知的是，将CD38作为白血病的预后指标(Ibrahim,S.et al.(2001)CD38 expression as an important prognostic factor inB-cell chronic lymphocytic leukemia.Blood 98:181-186)或多发性骨髓瘤的标记物。
然而，抗体有时会因其尺寸较大而无法到达标靶处。因这个问题对于使用抗体及细胞毒性化合物的共轭物的疗法将会是一个大问题，故寻求比抗体小但能特别地与CD38结合的分子。
发明内容
本发明特别是提供用于调节CD38活性的技术(例如，化合物、组成物、方法等)。在一些实施例中，本发明提供可结合CD38，并且可调节CD38及/或包含及/或表现CD38的实体的一种或多种性质及/或功能的技术。
特别地，在一些实施例中，本发明提供的化合物可以与CD38高亲和力结合。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含一胜肽部分，所述胜肽部分包含一个或多个氨基酸或其类似物的残基。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含本文所述的(Xaa)y或其盐形式。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含如本文所述的-XaaT1-XaaT2-(Xaa)y’-XaaT3-XaaT4-XaaT5-或其盐形式。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含本文所述的-XaaT6-(Xaa)y’-XaaT7-XaaT8-XaaT9-XaaT10-XaaT11-或其盐形式。
在一些实施例中，所提供的化合物在尺寸上远小于CD38抗体及/或与CD38抗体相比在多种用途上可提供许多益处，例如用于检测、诊断或治疗剂或其片段。如本领域技术人员会理解的，在一些实施例中，与抗体相比，所提供的化合物更容易制造，特别是大规模用于商业及/或治疗目的。在一些实施例中，所提供的化合物可以使用合成来制备，因此与抗体相比能够提供较高的纯度及/或一致性。在一些实施例中，所提供的化合物及其组成物对于包含治疗剂或其片段在内的各种用途提供了显着改善的稳定性、生物利用度、递送性质及其他的益处。
在一些实施例中，所提供的化合物是共轭物，其包含：与CD38结合的一第一部分，例如本文所述的胜肽部分；一第二部分，其可用于多种目的，例如检测、诊断、治疗等；以及任选地连接部分，其连接第一及第二部分。用于制备此种共轭物的各种技术，包含化学、有用的第二部分及连接部分等，可用于本领域并且可以根据本发明进行利用。例如，在一些实施例中，所提供的化合物是胜肽－药物共轭物(PDC)，其中包含与CD38结合的胜肽部分、与药物相对应的药物部分以及任选地连接所述胜肽部分及所述药物部分的连接子。在一些实施例中，PDC利用CD38结合部分靶向特定的标靶，例如表现CD38的患病细胞，并能够特异性的递送药物部分(在其他类型的共轭物中，第二共轭物可以是检测或诊断部分，其取决于所需的用途)。在一些实施例中，一药物为一毒素。在一些实施例中，一药物为一小分子抑制剂，例如各种治疗相关的酶或其他类型的蛋白质。在一些实施例中，一药物是一核苷酸药物。本领域技术人员会理解的是，根据本发明特别是可利用抗体－药物共轭物(ADCs)领域中的许多技术。在一些实施例中，一PDC是借由例如以本文中所述的CD38结合部分替换ADC的抗体部分而提供，其中，药物及/或连接部分是选择优化的，所述CD38结合部分是例如本文中所述的各种环胜肽部分之一。
在一些实施例中，本发明是提供用于鉴定、评估、制备及使用所提供的化合物及组成物的方法，例如，实施例中所述的内容。
本发明是提供用于调节CD38活性的技术(例如化合物、组成物、方法等)。
附图说明
图1是化合物I-1的示例性SPR结果。
图2是化合物I-2的示例性SPR结果。
具体实施方式
1.某些实施例的概述
本发明提供的试剂，特别是例如本文中所示的各种化合物可结合CD38从而调节CD38功能及/或将有用的试剂递送至包含及/或表现CD38的标靶。在一些实施例中，所提供的化合物是胜肽及/或包含可与CD38结合的胜肽部分，在许多情况下为环状胜肽部分。在一些实施例中，胜肽部分包含氨基酸或氨基酸类似物的一个或多个残基。
在一些实施例中，一氨基酸类似物是其中氨基及/或羧酸基独立地被任选替换的脂族或杂脂族部分进行替换的化合物。如本领域技术人员会理解的，许多模拟氨基酸的结构、性质及/或功能的氨基酸类似物在本领域中已被描述并且可以根据本发明而被应用。
本发明提供结合CD38的胜肽，以及使用含有所述胜肽的试剂来治疗、诊断、判定CD38的方法。
本发明的第一方面是涉及一种CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其中所述CD38结合胜肽是：
(1)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列：
Ala Arg Ahp Tyr His Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys(SEQ ID NO.1)，
Ala Leu His MePhe Val Leu Pro Bph Val Trp Val Cys(SEQ ID NO.2)；
(2)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala；
(3)一多胜肽，其具有在SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入的氨基酸序列，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；
(4)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala，且在氨基酸序列SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；或
(5)一多胜肽，其是如上述(1)至(4)的其中之一，其中所述多胜肽具有一环化结构。
本发明的优选实施例是所述CD38结合胜肽具有SEQ ID NO.1至34中的一者所表示的氨基酸序列。
本发明的优选实施例是所述CD38结合胜肽具有一环化结构。
本发明的第二方面是涉及一种化合物，其包含如上所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其中，所述CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物进一步包含一连接部分。
本发明的优选实施例是所述连接部分包含聚乙二醇，PEG。
本发明的第三方面是涉及一种用于治疗与CD38相关的状态、障碍或疾病的医药组成物，包含：一如上所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物；以及一医药上可接受的载体。
本发明的优选实施例是所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为癌症。
本发明的优选实施例是所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为白血病或骨髓瘤。
本发明的优选实施例是所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(B-cell ALL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
本发明的优选实施例是所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为多发性骨髓瘤(MM)。
本发明的第四方面是涉及一种癌症检验试剂，其中，所述试剂包含如上所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物。
2.定义
本发明的化合物包含本文中概括描述的，并且通过本发明所揭露的类别、亚类及种类进一步说明。如本文中所用，除非有另外指出以外，能适用以下的定义。为了本发明的目的，化学的元素是根据Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook ofChemistry and Physics,75th Ed.中所标识。此外，有机化学的通则原理被描述于《OrganicChemistry》Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999，及《March’sAdvanced Organic Chemistry》5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中。
如本发明中使用的，除非上下文另有明确地说明以外，否则(i)用语“一”可以理解为意指“至少一”；(ii)用语“或”可以理解为意指“及/或”；(iii)用语“包含”(comprising)、“包含”(comprise)、“包含”(including，无论是否与“不限于”一起使用)及“包含”(include，无论是否与“不限于”一起使用)可以理解为涵盖逐项列出的成分或步骤，无论是单独显示或是与一个或多个其他成分或步骤一起显示；(iv)用语“另一个”可以理解为意指至少一个附加的/第二个，或多个；(v)用语“约”及“大约”可以理解为允许标准变化，其是本领域一般技术人员所能理解的；(vi)提供范围处包含端点。除非另有说明之外，否则本文中所描述的化合物能够以盐形式提供及/或使用，特别是医药上可接受的盐形式。
医药组成物：如本文中所使用，用语“医药组成物”是指与一种或多种医药上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施例中，一活性剂是以适合于一治疗方法中给药的单位剂量存在，其中当给予至相关族群时，所述治疗方法显示出达到预定治疗效果的统计学显着概率。在一些实施例中，可将医药组成物特别配制为以固体或液体形式给药，包含适合于以下用途的：口服给药，例如滴剂(水性或非水性的溶液或悬浮液)、锭剂，例如针对颊、舌下及全身吸收的锭剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、适用于舌头的糊剂；注射给药，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌的溶液或悬浮液或缓释配方；局部应用，例如以乳霜剂、软膏剂或控制释放贴剂或给予至皮肤、肺或口腔的喷雾剂形式；阴道内或直肠内，例如阴道栓剂、乳霜剂或泡沫剂；舌下；眼睛；经皮；或鼻、肺及其他黏膜表面。
医药上可接受的：如本文中所使用，用语“医药上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类及动物组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组成物及/或剂型，并且具有合理的效益/风险比率。
医药上可接受的载体：如本文中所使用，用语“医药上可接受的载体”意指医药上可接受的材料、组成物或赋形剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，其是涉及将标的化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的一部分。每个载体在与制剂的其他成分相容的及对患者无害的意义上必须为“可接受的”。可作为医药上可接受的载体材料的一些实例包含：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠盐、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉状的西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯、月桂酸乙酯；洋菜胶；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗透食盐水；林格氏液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；以及药物配方中使用的其他无毒相容性物质。
医药上可接受的盐：如本文中所使用，用语“医药上可接受的盐”是指适合在药学环境中使用的此类化合物的盐，亦即，在合理的医学判断范围内，适合与人类及低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等的盐，并且具有合理的效益/风险比率。医药上可接受的盐是本领域中所周知的。例如，S.M.Berge,et al.在J.PharmaceuticalSciences,66:1-19(1977)中详细地描述医药上可接受的盐。在一些实施例中，医药上可接受的盐包含但不限于无毒酸加成盐，其是：与无机酸形成氨基的盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；与有机酸形成氨基的盐，所述有机酸是例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中使用的其他方法形成氨基的盐，所述方法是例如离子交换。在一些实施例中，医药上可接受的盐包含但不限于己二酸酯、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸酯、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及类似物。在一些实施例中，所提供的化合物包含一个或多个酸性基团，并且医药上可接受的盐为碱金属、碱土金属或铵盐(例如，N(R)3的铵盐，其中每个R是独立地被定义及描述于本发明中)。代表性的碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁及类似物。在一些实施例中，医药上可接受的盐为钠盐。在一些实施例中，医药上可接受的盐为钾盐。在一些实施例中，医药上可接受的盐为钙盐。在一些实施例中，医药上可接受的盐在适当时包含使用例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐及芳基磺酸盐的相对离子形成的无毒铵、季铵及氨类阳离子。在一些实施例中，所提供的化合物包含一个以上的酸基。在一些实施例中，此类化合物的医药上可接受的盐或概述的盐包含两个或更多个可以为相同或不同的阳离子。在一些实施例中，在医药上可接受的盐(或一般的盐)中，酸性基团中的所有可离子化的氢(例如，在pKa不大于约11、10、9、8、7、6、5、4、3或2的水溶液中；在一些实施例中，不大于约7；在一些实施例中，不大于约6；在一些实施例中，不大于约5；在一些实施例中，不大于约4；在一些实施例中，不大于约3)被阳离子替换。
医药上可接受的盐：如本文中所使用，用语“医药上可接受的盐”是指适合在药学环境中使用的此类化合物的盐，亦即，在合理的医学判断范围内，适合与人类及低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等的盐，并且具有合理的效益/风险比率。
保护基团：如本文中所使用，用语“保护基团”是本领域中所周知的，包含在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的，其全部内容通过引用并入本文。还包含特别适合于Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry,edited by Serge L.Beaucage etal.06/2012所述的那些核苷及核苷酸化学的保护基团，其第2章的全部内容通过引用并入本文。
受试对象：如本文中所使用，用语“受试对象”是指例如出于实验、诊断、预防及/或治疗的目的，对其给予如本发明的化合物或组成物的任何生物。典型的受试对象包含动物(例如，诸如小鼠、大鼠、兔子、非人灵长类及人类的哺乳动物；昆虫；蠕虫等)及植物。在一些实施例中，受试对象为人。在一些实施例中，受试对象可能患有及/或易感疾病、障碍及/或状态。
实质上：如本文中所使用，用语“实质上”是指表现出所关注的特征或特性的全部或接近全部的程度或等级的定性条件。本领域一般技术人员会理解，生物学及化学的现象很少，如果有的话，能达到完成及/或继续完成，或达到或避免绝对的结果。因此在本文中所使用的用语“实质上”是用来捕捉许多生物学及/或化学现象中所固有的潜在完整性缺陷。
易感性：对一疾病、障碍及/或状态“易感”的个体是指比一般大众有更高的风险罹患所述疾病、障碍及/或状态的个体。在一些实施例中，易感一疾病、障碍及/或状态的个体容易罹患所述疾病、障碍及/或状态。在一些实施例中，易感一疾病、障碍及/或状态的个体可能尚未被诊断出患有所述疾病、障碍及/或状态。在一些实施例中，易感一疾病、障碍及/或状态的个体可表现出所述疾病、障碍及/或状态的症状。在一些实施例中，易感一疾病、障碍及/或状态的个体可能不表现出所述疾病、障碍及/或状态的症状。在一些实施例中，易感一疾病、障碍及/或状态的个体将发展所述疾病、障碍及/或状态。在一些实施例中，易感一疾病、障碍及/或状态的个体将不会罹患所述疾病、障碍及/或状态。
治疗剂：如本文中所使用，用语“治疗剂”通常是指当给予至受试对象时，会引起所欲的功效(例如，所欲的生物学、临床或药理作用)的任何试剂。在一些实施例中，如果一试剂在整个合适的族群中表现出统计学上显着的功效，则认为所述试剂为治疗剂。在一些实施例中，合适的族群是患有及/或易感疾病、障碍及/或状态的受试对象的族群。在一些实施例中，合适的族群是模式生物的族群。在一些实施例中，可以通过一种或多种标准来定义合适的族群，所述标准是例如年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床状态、事先接受治疗。在一些实施例中，治疗剂是一种物质，当以有效量对受试对象给药时，能缓解、改善、减轻、抑制、预防、延迟发作、降低疾病的严重性及/或降低所述疾病、障碍及/或状态的一种或多种症状或特征于所述受试对象的发生率。在一些实施例中，“治疗剂”是在可以销售给人类施用之前，已经或需要由政府机构批准的试剂。在一些实施例中，“治疗剂”是需要医疗处方才能给予至人的试剂。在一些实施例中，治疗剂是本文中所述的化合物。
治疗有效量：如本文中所使用，用语“治疗有效量”意指作为治疗方案的一部分给予时，会引起所期望的生物学反应的物质(例如，治疗剂、组成物及/或制剂)的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量是当给予至患有或易感一疾病、障碍及/或状态的受试对象时，足以治疗、诊断、预防及/或延缓所述疾病、障碍及/或状态的量。如本领域一般技术人员会理解的，物质的有效量可依据诸如期望的生物端点、待递送的物质、标靶细胞或组织等因素而变化。例如，用于治疗一疾病、障碍及/或状态的配方中化合物的有效量能缓解、改善、减轻、抑制、预防、延迟发作、降低严重程度及/或降低所述疾病、障碍及/或状态的一种或多种症状或特征的量。在一些实施例中，以单剂量给予治疗有效量。在一些实施例中，则需要多个单位剂量来递送治疗有效量。
治疗：如本文中所使用，用语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、预防、延迟发作、减轻其严重性及/或降低所述疾病、障碍及/或状态的一种或多种症状或特征的任何方法。可对没有表现疾病、障碍及/或状态的迹象的受试对象进行治疗。在一些实施例中，可对仅表现出疾病、障碍及/或状态的早期迹象的受试对象进行治疗，例如，目的在于降低发展与所述疾病、障碍及/或状态相关的病理的风险。
单位剂量：“单位剂量”的表现如本文中所使用，是指以单剂量及/或以药物组成物的物理离散单位进行给予的量。在许多实施例中，单位剂量包含预定份量的活性剂。在一些实施例中，单位剂量包含试剂的整个单剂量。在一些实施例中，给予多于一个单位剂量以达到总单剂量。在一些实施例中，为了达到预期的功效，需要或预期需要给予多个单位剂量。单位剂量可以是例如包含预定份量的一种或多种治疗剂的一定体积的液体(例如可接受的载体)、预定份量的一种或多种固体治疗剂、包含预定份量的一种或多种治疗剂的持续释放配方或药物递送装置等。应当理解的是，单位剂量可以存在于配方中，所述配方除了治疗剂之外还包含多种成分中的任一者。例如，如下文所述，可包含可接受的载体(例如，医药上可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。本领域技术人员会理解，在许多实施例中，特定治疗剂的总适当单日剂量可包含一部分或多个单位剂量，并且可以由例如主治医师在合理的医学判断范围内来决定。在一些实施例中，对于任何特定受试对象或生物的特定有效剂量水平可以取决于多种因素，包含：正在治疗的疾病及所述疾病的严重性；使用的特定活性化合物的活性；使用的特定组成；受试对象的年龄、体重、整体健康状况、性别及饮食；给药时间及所使用的特定活性化合物的排泄速率；治疗时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物及/或附加疗法；以及医学领域中所周知的类似因素。
不饱和：如本文中所使用，用语“不饱和”是指一部分具有一个或多个不饱和单元。
除非另有说明，否则本文中所描述的结构还意指包含所述结构的所有异构(例如，镜像异构、非镜像异构及几何(或构形))形式，例如，每个不对称中心的R及S配置、Z及E双键异构物以及Z及E构形异构物。因此，本发明化合物的单一立体化学异构物以及镜像异构、非镜像异构及几何(或构形)混合物是在本发明的范围内。除非另有说明，否则化合物的所有互变异构体均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描述的结构还意指包含化合物，所述化合物仅于存在一个或多个同位素富集的原子时不同。例如，具有本发明结构的化合物，包含用氘或氚替换氢，或用富含13C-或14C-碳替换碳的化合物均在本发明的范围内。此类化合物有用于作为例如分析工具、生物学测定法中的探针或如本发明的治疗剂。
3.示例性实施例的描述：
氨基酸：在本说明书中，氨基酸意指在任何生物的遗传密码中被天然编码或被发现的任何已知蛋白质氨基酸，或非在任何生物的遗传密码中非被天然编码或被发现的非蛋白质氨基酸。非蛋白质氨基酸的实例包含α,α-双替换的氨基酸(α-甲基丙氨酸等)、N-烷基-α-氨基酸、N-烷基-α-D-氨基酸，其主链结构不同于天然类型。其实例包含但不限于β-氨基酸及具有与天然类型的侧链结构不同的侧链结构的氨基酸(例如正亮氨酸、高组氨酸及羟脯氨酸)。
CD38：CD38(分化群38，也称作为环状ADP核糖水解酶)是由各种类型的细胞所表现，并且执行多种功能。已报导CD38被发现在许多免疫细胞，例如CD4+、CD8+、B淋巴细胞及自然杀伤细胞等细胞的表面上作为糖蛋白。CD38还被报导其他功能，例如细胞粘附、信号转导及钙信号传递。优选的CD38是人类CD38。
CD38与各种疾病、障碍及/或状态有关，例如HIV感染、白血病、骨髓瘤、实体瘤、CLL、MM、APL(如下所述)等。
靶向CD38的抗体达雷妥尤单抗已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
CD38亦为一种不受谱系限制的II型跨膜糖蛋白，其能够合成并水解环腺苷5’-二磷酸核糖，亦即一种细胞内钙离子动员信使。可溶性蛋白质的释放及膜结合蛋白质被内在化的能力二者都表明所述蛋白质的细胞外及细胞内功能。此蛋白质具有一N端细胞质尾、一跨膜结构域及一具有四个N糖基化位点的C端细胞外区。晶体结构分析表明所述功能分子为二聚体，其中心部分含有催化位点。其被用作为慢性淋巴细胞白血病患者的预后指标。选择性剪接会产生多个转录变体。
CD38结合剂：在一些实施例中，本发明的试剂可结合至CD38。在本说明书中，与CD38特异性结合的胜肽(也称为CD38结合胜肽)意指能特别与CD38结合的任何胜肽。本领域技术人员可以根据习知的方法来确认。
所述试剂可为CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其中，所述CD38结合胜肽是：
(1)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列：Ala Arg Ahp TyrHis Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys(SEQ ID NO.1)，Ala Leu His MePhe Val LeuPro Bph Val Trp Val Cys(SEQ ID NO.2)；
(2)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala；
(3)一多胜肽，其具有在SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入的氨基酸序列，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；
(4)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala，且在氨基酸序列SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；或
(5)一多胜肽，其是如上述(1)至(4)的其中之一，其中所述多胜肽具有一环化结构。
CD38相关疾病：已报导CD38会表现于健康人类的T细胞或B细胞等免疫系统细胞。在疾病的情况下，已确定CD38的表现量会增加或于已确定通常不会表现的细胞上特异性地表现。已知某些疾病与CD38相关，例如肿瘤，尤其是癌症或白血病。相关的更多详细资讯；
慢性淋巴细胞白血病(CLL)：CLL是一种普通的成人白血病，其是由血液、骨髓、淋巴结及其他淋巴组织中的小B淋巴球细胞(CD19+/CD5+/CD23+)累积所引起。通过检测CD38的表现量增加，可以确定疾病分期的进展。
多发性骨髓瘤(MM)：MM是一种恶性肿瘤，其特征是单株浆细胞、血浆中高浓度的单株免疫球蛋白(Ig)、尿液、溶解性骨突变的累积。
急性早幼粒细胞白血病(APL)：APL是急性白血病的独特亚型，其特征是在其早幼粒细胞阶段抑制白血球细胞的分化。在所述疾病的患者中能观察到粒细胞上CD38的过度表现。
其他疾病：已报导CD38与非霍奇金淋巴瘤、B及T细胞急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤及慢性髓系白血病有关。
氨基酸的缺失、添加、替换或插入：氨基酸的替换意指用已知氨基酸进行替换，优选为保守氨基酸替换。通常，保守氨基酸残基的替换不会影响蛋白质或胜肽的机制。具有相似化学性质的侧链的氨基酸基团的实例包含：1)脂肪族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸；2)脂肪族羟基侧链：丝氨酸及苏氨酸；3)含酰胺的侧链：天冬酰胺酸及谷氨酰胺；4)芳香族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸；5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸及组氨酸；6)酸性侧链：天冬氨酸及谷氨酸；7)含硫侧链：包含半胱氨酸及甲硫氨酸。保守氨基酸替换是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸及天冬酰胺酸-谷氨酰胺。前述的氨基酸可为蛋白质的或非蛋白质的氨基酸。在整个说明书中，用语“一个或多个氨基酸”是指可以缺失、替换、插入及/或添加的一种或多种氨基酸。另外，在本说明书中，用语“一种或多种氨基酸”在某些情况下可指一个或一些氨基酸。本发明包含但不限于由氨基酸序列组成的胜肽，其在SEQ ID NO.1至34中的一者所表示的氨基酸序列中，具有1至5个，优选为4个或更少、3个或更少、2个或更少、更佳为一个或更少的氨基酸的缺失、替换、插入及/或添加，且其具有结合CD38的活性。
与CD38相关疾病的手术或治疗及诊断：本发明可以通过结合CD38来治疗与CD38相关疾病。例如，使用本发明的CD38结合胜肽及细胞毒性化合物的共轭物，其能够直接或间接的特异性杀死或损伤表现CD38的细胞，尤其癌细胞。同时，通过检测与CD38结合胜肽共轭且被给予至患者的标记，可以在体内进行CD38表现分布的检测。例如，可以通过给予及检测CLL患者中CD38结合胜肽的量来诊断疾病的进展。
标靶：在一些实施例中，本发明是提供用于将包含CD38结合部分的试剂选择性地引导至包含一个或多个所期望的标靶位点的技术。如本领域技术人员会理解的，所提供的技术有用于各种类型的标靶，特别是包含CD38的标靶。
在一些实施例中，标靶是受损或有缺陷的组织。在一些实施例中，标靶是受损的组织。在一些实施例中，标靶是有缺陷的组织。在一些实施例中，标靶是与疾病、障碍或状态相关，例如癌症、伤口等。在一些实施例中，标靶是肿瘤。在一些实施例中，标靶是疾病细胞或包含疾病细胞。在一些实施例中，标靶是癌细胞或包含癌细胞。在一些实施例中，标靶是外来物。在一些实施例中，标靶是传染原或包含传染原。在一些实施例中，标靶是微生物。在一些实施例中，标靶是细菌或包含细菌。在一些实施例中，标靶是病毒或包含病毒。在一些实施例中，标靶包含CD38或表现CD38。
在许多实施例中，标靶是与疾病、障碍或状态相关的组织及/或细胞，特别是与各种类型的癌症相关的组织及/或细胞。在一些实施例中，标靶是疾病、障碍或状态相关的细胞或包含与疾病、障碍或状态相关的细胞。在一些实施例中，标靶是与癌症相关的细胞或包含与癌症相关的细胞。在一些实施例中，细胞包含CD38或表现CD38。
共轭物：在一些实施例中，本发明是提供为共轭物的试剂。在一些实施例中，所提供的共轭物包含：第一部分，其可与CD38结合；第二部分，其出于多种目的例如检测试剂、诊断试剂或治疗剂等而可为多种结构；以及任选的一连接子，其连接第一部分及第二部分。
在一些实施例中，CD38结合胜肽及期望被递送的材料是可被相连接。期望被递送的材料不受限，例如可以是用于治疗CD38相关疾病的材料。例如，其可为抗CD38抗体、具细胞毒性的化合物或具放射性同位素标记的化学材料。也可为直接损伤细胞结合至CD38结合胜肽的材料，或者间接损伤那些细胞的材料，例如，抗癌物质(例如达雷妥尤单抗)，其通过结合补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞毒性(ADCP)，结合包含多发性骨髓瘤在内的造血肿瘤的癌细胞表面所表现的CD38抗原，进而影响所述癌细胞。
另外，此类材料可为用于诊断CD38相关疾病的任何标签。例如，具有可引导标记的抗体、生物促进标签、PET试剂。为了清楚起见，在用于诊断时可以直接或间接标记感染的一种或多种氨基酸。
在一些实施例中，一CD38结合部分，例如第一部分，是-PM或包含-PM，其中H-PM是表1所示的化合物或其盐形式。在一些实施例中，H-PM是I-1或其形式盐。在一些实施例中，H-PM是I-2或其盐形式。在一些实施例中，一第一部分，例如-PM，是或包含：
[化学式01]
Figure BDA0003447875990000151
或其盐形式。
在一些实施例中，一第一部分，例如-PM，是或包含
[化学式02]
Figure BDA0003447875990000161
或其盐形式。
如本领域技术人员所理解，出于多种目的，所提供的共轭物可以包含多种有用试剂的部分(例如，作为第二部分)。用于检测、诊断、治疗等的合适的试剂/部分在本领域中是众所周知的，并且可根据本发明而使用。
例如，在一些实施例中，有用的试剂为治疗剂。在一些实施例中，有用的试剂为FDA所批准的治疗剂，或者已经或正在进行临床试验的治疗剂。在一些实施例中，有用的试剂为癌症治疗剂。在一些实施例中，有用的试剂会杀死细胞或抑制细胞生长。在一些实施例中，有用的试剂为毒素，例如可以抑制细胞生长及/或杀死细胞的毒素。在一些实施例中，有用的试剂为放射性药物。
在一些实施例中，第二试剂选自小分子、核酸、多胜肽、蛋白质、碳水化合物、脂质及其任意组合。在一些实施例中，第二部分是此种第二试剂的部分。
在一些实施例中，第二部分是抗体-药物共轭物的小分子药物(payload)，其在本领域中已被广泛地描述。
在一些实施例中，第二部分对于检测及/或诊断有用，例如是能够提供可在适当条件下使用适当技术检测的信号的部分。例如，在一些实施例中，第二部分是萤光部分或包含萤光部分。在一些实施例中，第二部分是放射性标记或包含放射性标记(例如，用于检测的同位素)。在一些实施例中，第二部分是用于成像的部分或包含用于成像的部分，例如PET。在一些实施例中，第二部分是RI标签或包含RI标签。在一些实施例中，第二部分是RI影像标签或包含RI影像标签。在一些实施例中，第二部分是FDG标签或包含FDG标签。在一些实施例中，第二部分是顺磁性离子标签或包含顺磁性离子标签。在一些实施例中，第二部分是固相部分或包含固相部分。在一些实施例中，第二部分是金属奈米标签或包含金属奈米标签，例如Au或Ag标签。在一些实施例中，第二部分是亲和标签或包含亲和标签，例如，His标签(poly-His、hexa-His)标签、HA标签、myc标签、FLAG标签、V5标签、S标签、E标签、T7标签、VSV-G标签、Gly-Glu标签、HSV标签，Strep(II)标签、CBD标签、CBP标签，GST(谷胱甘肽S-转移酶)标签、MBP(麦芽糖结合蛋白)标签、硫氧还蛋白标签、生物素羧基载体蛋白(BCCP)标签等。在一些实施例中，第二部分是金属萤光标签或包含金属萤光标签，例如GFP标签、RFP标签、FITC标签等。在一些实施例中，第二部分是不完全抗原标签或包含不完全抗原标签。在一些实施例中，第二部分是标记或包含标记，例如FLAG标签、HA标签等。在一些实施例中，第二部分是核酸标签或包含核酸标签。
某些有用的部分被描述于WO2016/146639、WO2009/140408、WO2015/095895、WO2016/168817、WO2009/092732、Mol.BioSyst.,2016,12,1731-1745,TrendsBiotechnol.2012January；30(1):8-16。
共轭剂可以包含一个或多个第一部分(例如，CD38结合部分)以及一个或多个第二部分，且所述第一部份可为相同或不同，所述第二部份可为相同或不同并可用于相同或不同用途。
在一些实施例中，本发明提供用于预防或治疗与CD38相关的状态、障碍或疾病的方法，所述方法包含对于易感或受其影响的受试对象给予有效剂量的所提供的化合物或其医药上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供用于在系统中检测包含CD38的标靶(例如，表现CD38的细胞)的方法，所述方法包含对于所述系统给予所提供的化合物或其盐。在一些实施例中，本发明提供用于在系统中检测包含CD38的标靶(例如，表现CD38的细胞)的方法，所述方法包含使标靶与所提供的化合物或其盐接触。在一些实施例中，本发明提供一种用于诊断状态、障碍或疾病的方法，所述方法包含对于受试对象给予所提供的化合物或其盐。在一些实施例中，所提供的化合物是选自式I-1至I-38所示的化合物。在一些实施例中，所提供的化合物是共轭物。在一些实施例中，所提供的化合物是式I-1至I-38所示化合物的共轭物。
各种共轭化学在本领域中是众所周知且被实践，并且可以用于制备如本发明所提供的共轭物。例如，在一些实施例中，第一部分是任选地通过连接子与第一反应性基团相连接，第二部分则任选地通过连接子与第二反应性基团相连接，且第一反应性基团可以与第二反应性基团反应。在一些实施例中，反应性基团是或包含氨基、酸基、用于环加成反应(例如，狄尔斯-阿尔德及其变体、施陶丁格连接反应及其变体、键击化学及其变体等)的反应性基团及其活化形式。在一些实施例中，第一反应性基团是氨基。在一些实施例中，第二反应性基团是活化的酸。
连接部分
需要被递送至CD38的CD38结合胜肽及材料可以与连接子相连接。
连接子(也称为交联剂)可以是任何习知的连接子或在本文中所述的。在一些实施例中，此等连接子可能是例如化学连接子、脂质连接子、胜肽(多胜肽)连接子。或者，其可能是化学连接子及胜肽连接子的组合。例如，此等连接子可能是在特定条件下可解离或分离或稳定的连接子。也可能是PEG(聚乙二醇)连接子或胜肽连接子。例如，其可为由1-24乙二醇单元所组成的PEG。胜肽连接子可由至少一种氨基酸所组成。在一些实施例中，连接子可为氨基酸(例如，其可为任何氨基酸，例如Gly、Lys、Glu、Ser或Ala)。在一些实施例中，连接子可为PEG连接子及胜肽连接子的组合，所述胜肽连接子与化学化合物结合。
示例性的化合物包含下述表1中所列出的。
表1.示例性的化合物[化学式03]
Figure BDA0003447875990000191
[化学式04]
Figure BDA0003447875990000192
[化学式05]
Figure BDA0003447875990000201
[化学式06]
Figure BDA0003447875990000202
[化学式07]
Figure BDA0003447875990000211
[化学式08]
Figure BDA0003447875990000212
在一些实施例中，本发明提供上述表1中所列出的化合物或其医药上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的一般方法
一般而言，本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的合成及/或半合成方法，以及本文实施例中所详细描述的方法来制备或分离。
在一些实施例中，在描述特定保护基(“PG”)、脱离基(“LG”)或转化条件的情况下，本领域一般技术人员会理解其他保护基、脱离基及转化条件亦合适且能被考虑。March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith andJ.March,5th Edition,John Wiley&Sons,2001、Comprehensive OrganicTransformations,R.C.Larock,2nd Edition,John Wiley&Sons,1999，及ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述此类基团及转化，且其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，脱离基包含但不限于卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸盐(例如-S(O)2R、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、间硝基苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)、重氮盐等。
在一些实施例中，氧保护基包含例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基是如本领域中所周知，亦包含在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene andP.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中所详细描述的，且其全部内容通过引用并入本文。合适的羟基保护基的实例包含但不限于酯、烯丙基醚、醚、硅基醚、烷基醚、芳基烷基醚及烷氧基烷基醚。此种酯的例子包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸盐及磺酸盐。具体实例包含甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯二甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯例如甲基、9-芴甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基及对硝基芐基。此种甲硅烷基醚的实例包含三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基及其他三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包含甲基、芐基、对甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、芐氧基甲基、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基及四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包含芐基、对甲氧基芐基(MPM)、3,4-二甲氧基芐基、O-硝基芐基、对硝基芐基、对卤芐基、2,6-二氯芐基、对氰基芐基及2-与4-吡啶甲基。
氨基保护基是本领域所周知，包含在Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的，且其全部内容通过引用并入本文。合适的氨基保护基包含但不限于芳烷基氨、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基氨、酰胺等。此类基团的实例包含叔丁氧羰基(BOC)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、芐氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、芐基(Bn)、芴甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
本领域技术人员会理解，式I或II的化合物可包含一个或多个立构中心，并且能以外消旋或非对映体混合物的形式存在。本领域技术人员还会理解，本领域中已知有许多方法可用于分离异构物以获得那些化合物的立体富集或立体纯的异构体，包含但不限于HPLC、对掌HPLC、非对映体盐的分化结晶、动力学酶解(例如通过真菌、细菌或动物衍生的脂肪酶或酯酶)，以及使用对映体富集试剂形成共价非对映衍生物。
本领域技术人员会理解，存在于本发明的化合物中的各种官能团，例如脂族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素及腈可以通过本领域所周知的技术相互转化，其包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合及水合。“March’sAdvanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001”的全部内容通过引用并入本文。此种互相转化能需要一种或多种前述技术，并且以下在示例中描述了用于合成本发明的化合物的某些方法。
本文所提供的许多化合物包含胜肽部分。可以使用多种技术通过包含生物胜肽合成机制的系统(例如，体内或体外转译系统)或通过化学合成的方式来制备此类化合物。在一些实施例中，通过体外转译制备胜肽。在一些实施例中，例如通过Fmoc化学的方式以化学合成胜肽。用于Fmoc合成胜肽的有用技术，包含氨基酸试剂、保护基、耦合条件、活化试剂、去保护条件、纯化方法等，是在本领域中所周知，并且可容易地用于制备所提供的化合物。
在一些实施例中，所提供的化合物包含环胜肽部分。根据本发明，可以利用许多合适的环化技术。例如，在一些实施例中，一个氨基酸，例如N端氨基酸，包含脱离基(-LG，例如-Cl、-Br、-I等)，并且可与另一氨基酸反应，所述另一氨基酸包含亲核试剂(例如，半胱氨酸侧链的-SH)。在一些实施例中，如本文中所述的，通过-C(O)CH2-LG将脱离基插入氨基酸，所述-C(O)CH2-LG与氨基(例如，N端氨基酸残基)键结。在一些实施例中，-LG为-Cl。在一些实施例中，在胜肽的脱离保护之后，可以在合适的条件下实现环化以提供包含环胜肽部分的化合物。在一些实施例中，所提供的化合物是式RCN-(Xaa)y-RCS或其盐，其中RCN是如本文中所述，(Xaa)y是如本文中所述，RCS是RCC或支架，其中Xaa的每个侧链是独立且可选地受保护。在一些实施例中，RCN包含-LG。在一些实施例中，RCN是-C(O)-LG。在一些实施例中，RCN是-C(O)-Cl。在一些实施例中，RCN键结至N端氨基。在一些实施例中，RCS是支架，例如用于胜肽合成的支架。在一些实施例中，RCS是适合于使用Fmoc化学合成胜肽的树脂。在一些实施例中，C端残基是Cys残基，其可选地受保护。
如本领域技术人员所理解，许多技术可用于制备共轭物，包含那些利用氨基、活化的酸基团(例如，NHS酯)、亲核试剂、亲电试剂、环加成反应受质等的反应性。在一些实施例中，反应是生物相容性反应，其在本领域中是众所周知且被实践，并且可以根据本发明而被使用。
本发明特别是提供高纯度的化合物。在一些实施例中，所提供的化合物具有80～100％的纯度，例如至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
5.评估所提供化合物的技术
可以利用各种测定法来评估所提供化合物的性质及功能。例如，各种技术，例如SPR、ELISA、display、FACS等有用于测量所提供的化合物与CD38的结合。在一些实施例中，结合是在基于细胞的测定中进行评估。包含细胞内及细胞外的许多方法可以被使用来测量所提供的化合物及组合物的生物学影响。在一些实施例中，例如通过本文中所述的测定进行测量，对于试剂与CD38结合的Kd不大于1000、500、200、150、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1nM。在一些实施例中，Kd不大于500nM。在一些实施例中，Kd不大于200nM。在一些实施例中，Kd不大于100nM。在一些实施例中，Kd不大于50nM。在一些实施例中，Kd不大于20nM。在一些实施例中，Kd不大于10nM。在一些实施例中，Kd不大于5nM。在一些实施例中，Kd不大于1nM。
在一些实施例中，所提供的化合物可在数据库中与许多其他化合物相比而进行评估，例如包含许多其他胜肽的序列。在一些实施例中，此数据库是噬菌体展示数据库。在一些实施例中，此数据库是RNA，例如mRNA展示数据库。在一些实施例中，此数据库是DNA展示数据库。
有用的相关技术包含在US 2016/0068835、US 9410148、US 8188260及US 9090668中描述的技术。在至少一种使用噬菌体数据库的此类测试中，所提供的化合物的胜肽序列显示出比其他序列有更高的结合力。
6.用途、配方及给予
医药上可接受的组成物
根据另一个实施例，本发明提供了一种组成物，其包含本文中所述的化合物或其医药上可接受的衍生物及其医药上可接受的载体、佐剂或赋形剂。在一些实施例中，本发明提供了一种医药组成物，其包含本发明的化合物及医药上可接受的载体。在一些实施例中，本发明提供了一种医药组成物，其包含治疗有效量的化合物及医药上可接受的载体。
在一些实施例中，医药上可接受的载体、佐剂或赋形剂是不破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或赋形剂。医药上可接受的载体、佐剂或赋形剂可包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、如人类血清白蛋白的血清蛋白、如磷酸盐的缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、包含饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐的部分甘油酯混合物、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
在一些实施例中，医药上可接受的衍生物是化合物的无毒盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在给予后能直接或间接地提供化合物或其活性代谢物或其残留物。
组成物可通过口服、肠道外给予，借由吸入喷雾而局部地通过直肠、鼻、颊、阴道而给予，或经由植入式储存器而给予。在一些实施例中，肠道外给予包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内腔、肝内、病灶内及颅内注射或输注的技术。在一些实施例中，组成物是口服、腹膜内或静脉内给予。组成物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。此等悬浮液可以根据本领域中已知的技术，以使用合适的离散剂或湿润剂及悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可接受的赋形剂及溶剂可以使用水、林格氏溶液及等渗透氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常被用作为溶剂或悬浮介质。
化合物及其组成物的用途
所提供的技术有用于许多与CD38相关的目的。所提供的化合物及其组成物特别有用于CD38结合及调节CD38的性质及/或活性。
在一些实施例中，所提供的技术特别有用于在体内或体外将试剂递送至包含CD38的标靶以用于检测、诊断及/或治疗的用途。在一些实施例中，此试剂是通过包含CD38结合部分的共轭物所递送。
所提供的化合物特别有用于预防或治疗各种与CD38相关的状态、障碍或疾病。在一些实施例中，状态、障碍或疾病为癌症。
在一些实施例中，所提供的化合物有用于标记具有CD38的标靶，例如细胞，以通过治疗剂(例如，PDC的小分子化学药物)进行检测、分离、特征化或标靶。
实施例
如以下实施例中所述，在某些示例性实施例中，化合物是根据以下通用程序进行制备。其应当理解，尽管通用方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是以下通用方法及本领域一般技术人员已知的其他方法可应用于如本文中所述的所有化合物以及其亚类与种类。
实施例1.所提供的化合物结合CD38
使用例如在US 2016068835、US 9410148及US 8188260中所述的技术来构建噬菌体展示数据库以评估许多胜肽与CD38的结合。鉴定了包含以下序列的胜肽：
重组人类CD38蛋白购自R&D Systems股份有限公司。在一些实施例中，使用以下的密码子。ClAc-Ala：N-氯乙酰基-L-丙氨酸；MePhe：N-甲基-L-苯丙氨酸；MeGly：N-甲基-甘氨酸；Ahp：(S)-2-氨基庚酸；Bph：(S)-3-([1,1’-联苯基]-4-基)-2-氨基丙酸。
制备具有与化合物I-1相似的结构(差异是氨基酸序列)的许多化合物，并在ELISA测定中进行评估。某些数据如下所示。第一序列是I-1及SEQ ID.NO.1。
[表2]
Figure BDA0003447875990000271
*值越大表示结合越牢固。
制备具有与化合物I-2相似的结构(差异是氨基酸序列)的许多化合物，并在ELISA测定中进行了评估。某些数据如下所示。第一个序列是I-2及SEQ ID NO.2。
[表3]
Figure BDA0003447875990000281
*值越大表示结合越牢固。
实施例2.结合常数的示例
评估CD38结合的许多有用技术之一是表面等离子体共振(SPR)。例如，使用BIACORE T200(cytiva公司，原通用电气医疗)，通过SPR测定法分析I-1(SEQ ID NO.1；与下相同)及I-2(SEQ ID NO.2；与下相同)的结合常数。在用电泳缓冲液(含1％(v/v)DMSO的HBS-EP)平衡Series S Sensor Chip CM3(cytiva公司制，原通用电气医疗)之后，再以10μL/min的流速注入EDC/NHS混合物共4分钟，从而激活感测器芯片上的功能组件。以5μL/min的流速固定注入溶于10mM醋酸盐(pH5.5)中的CD38。进行4分钟以将CD38固定在感测器芯片的基板表面上。接着以10μL/min的流速注入乙醇胺共4分钟。再以10μL/min的流速注入1.0M乙醇胺(水溶液)共420秒以进行封盖。以电泳缓冲液稀释DMSO中的10mM胜肽以获得10uM后，再制备100nM、50nM、25nM、10nM、5nM的各浓度的胜肽溶液(胜肽样品)。
使用此等胜肽样品测量针对CD38的胜肽的动力学。用于样品测量的方法为单循环动力学方法。使用Biacore T200所附的评估软件进行分析。通过溶剂校正测量所获得的DMSO校正曲线被供至分析。对于通过从样品测量数据中减去基线数据而获得的差异数据进行动力学拟合。
基于结合速率常数(ka)及解离速率常数(kd)计算KD值。所得结果显示于下表中。
[表4]
化合物 Ka Kd KD(M)
I-1(SEQ ID NO.1) 7.7*10<sup>5</sup> 1.8*10<sup>-5</sup> 2.3*10<sup>-9</sup>
I-2(SEQ ID NO.2) 3.6*10<sup>5</sup> 1.3*10<sup>-2</sup> 3.5*10<sup>-8</sup>
如本文中所述的，所提供的化合物可以有效地与CD38结合。
实施例3.所提供的化合物的示例性合成
本文中所使用的缩写是本领域技术人员所周知。所使用的一些缩写如下：calcd.为计算；Fmoc为芴甲氧羰基；HOAt为1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HATU为1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐；DMSO为二甲基亚砜；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；mL为毫升；M为摩尔；v/v为每体积的体积；Mpe为甲基戊-3-基(氨基酸侧链保护基)；Pbf为(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(氨基酸侧链保护基)；TFA为三氟乙酸；TIS为三异丙基硅烷；MeF为甲基苯丙氨酸；Ahp为2-氨基庚酸；BPh为β-(4-联苯)-丙氨酸。某些有用的技术被描述于Bioconjugate Chem.2018，29，1847-1851。在一些实施例中，胜肽在N端具有ClAc-。在一些实施例中，为了环化，将去保护的胜肽溶解在溶于0.1％TFA的DMSO中，接着添加TEA直至溶液呈碱性。
一般而言，通过标准固相Fmoc化学来合成胜肽。胜肽在Biotage Syro I(BiotageJapan有限公司)上进行组装。在本发明中，是由9-Fmoc-氨基-吨-3-基氧代-Merrifield树脂(Fmoc所保护的Sieber树脂)以制备在C-末端具有未替换的羧酰胺的胜肽。以下列出了用于本发明的环胜肽衍生物的某些氨基酸构成单元，括号中所示是具有侧链的保护基。所列出的氨基酸构成单元可商业购得，无需进一步纯化即可使用。Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asp(OMpe)-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Arg-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-MetO2-OH；Fmoc-Hse-OH；Fmoc-Har-OH；Fmoc-D-Ala-OH；Fmoc-W6N-OH；Fmoc-Ano-OH；Fmoc-Ado-OH；Fmoc-PhNle-OH；Fmoc-PhNva-OH；Fmoc-Cit-OH；Fmoc-F3G-OH；Fmoc-FRNNMe-OH；Fmoc-RNNdMe-OH；Fmoc-RNdMe-OH；Fmoc-hCit-OH；Fmoc-4Py2NH2(Boc)-OH。
通过将胜肽溶解在DMSO中，进行本发明的胜肽的循环，溶液的最终浓度为5mM，接着加入6当量的TFA并搅拌约16小时。所述反应溶液是以乙酸进行中和，接着以Biotage(商标)V-10(Biotage Japan有限公司)进行真空浓缩。
通过反相HPLC，例如，使用如以下所示的条件进行本发明的胜肽的纯化：固定相；Waters XbridgeTM，C18 5μm OBDTM，50x250mm；流动相；洗涤液A(溶于H2O的0.1％TFA)，洗涤液B(溶于CH3CN的0.1％TFA)。梯度是根据每个样品的分离问题的具体要求所设计。
本发明的胜肽的结构是通过例如ESI-MS(+)来判定。本文中所述的胜肽的纯度是通过以下的分析条件来判定，且为了表征目的而在描述的条件中给出其滞留时间。
分析条件
固定相：Kinetex(商标)EVO C18 100Angstroms，2.6μm，2.1x150mm。
流动相：洗涤液A(溶于H2O的0.025％TFA)；洗涤液B(溶于CH3CN的0.025％TFA)。
柱温：60℃。
梯度：请参见每个实验。
检测方法：UV 225nm。
流速：0.25mL/min。
缩写
[表5]
Figure BDA0003447875990000311
实施例4.I-1(SEQ ID NO.1)的示例性合成
[化学式09]
Figure BDA0003447875990000321
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OMpe)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-4-苯基苯丙氨酸-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+832.9，实测值为833.3。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝8.7分钟。纯度：98.8％。
实施例5.I-2(SEQ ID NO.2)的示例性合成
[化学式10]
Figure BDA0003447875990000331
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-4-苯基苯丙氨酸-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-N-Me-Phe-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Ala-OH。MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+780.4，实测值为780.8。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝8.6分钟。纯度：98.4％。
实施例6.I-3的示例性合成
[化学式11]
Figure BDA0003447875990000332
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-PEG-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OMpe)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-4-苯基苯丙氨酸-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+1020.5，实测值为1021.0。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝7.9分钟。纯度：98.0％。
实施例7.I-4的示例性合成
[化学式12]
Figure BDA0003447875990000341
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-PEG-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OMpe)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-4-苯基苯丙氨酸-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+1196.6，实测值为1197.2。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝8.6分钟。纯度：99.2％。
实施例8.I-5的示例性合成
[化学式13]
Figure BDA0003447875990000351
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Lys(Boc(-OH；Fmoc-PEG-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-4-苯基苯基丙氨酸-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-N-Me-Phe-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Ala-OH.MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+968.0，实测值为968.5。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝14.7分钟。纯度：98.0％。
实施例9.I-6的示例性合成
[化学式14]
Figure BDA0003447875990000352
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Lys(Boc(-OH；Fmoc-PEG-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-4-苯基苯基丙氨酸-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-N-Me-Phe-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Ala-OH.MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+1144.1，实测值为1144.7。纯度评估的梯度；线性梯度：20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝15.3分钟。纯度：99.5％。
实施例10.具有由SEQ ID NO.3所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式15]
Figure BDA0003447875990000361
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Ser-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+847.5，实测值为848.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.98分钟。纯度：98.6％。
实施例11.具有由SEQ ID NO.4所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式16]
Figure BDA0003447875990000371
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gln-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+868.0，实测值为868.9。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.685分钟。纯度：95.5％。
实施例12.具有由SEQ ID NO.5所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式17]
Figure BDA0003447875990000381
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Asn-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+868.0，实测值为861.9。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.75分钟。纯度：98.8％。
实施例13.具有由SEQ ID NO.6所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式18]
Figure BDA0003447875990000391
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH Fmoc-Val-OH；Fmoc-MetO2-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+885.5，实测值为886.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.958分钟。纯度：97.9％。
实施例14.具有由SEQ ID NO.7所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式19]
Figure BDA0003447875990000401
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Thr-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+826.4，实测值为827.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.25分钟。纯度：98.5％。
实施例15.具有由SEQ ID NO.8所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式20]
Figure BDA0003447875990000411
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；
Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Hse-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+827.4，实测值为827.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.15分钟。纯度：98.9％。
实施例16.具有由SEQ ID NO.9所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式21]
Figure BDA0003447875990000421
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-MetO2-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+857.5，发现为858.5。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.22分钟。纯度：99.1％。
实施例17.具有由SEQ ID NO.10所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式22]
Figure BDA0003447875990000431
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+868.5，实测值为869.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.93分钟。纯度：95.9％。
实施例18.具有由SEQ ID NO.11所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式23]
Figure BDA0003447875990000432
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+882.0，实测值为883.0。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.29分钟。纯度：96.9％。
实施例19.具有由SEQ ID NO.12所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式24]
Figure BDA0003447875990000441
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Har(Pbf)-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+889.1，实测值为890.0。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.37分钟。纯度：96.5％。
实施例20.具有由SEQ ID NO.13所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式25]
Figure BDA0003447875990000451
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-MetO2-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Gln-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+893.1，实测值为894.0。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.62分钟。纯度：95.4％
实施例21.具有由SEQ ID NO.14所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式26]
Figure BDA0003447875990000452
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-MetO2-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+893.5，实测值为894.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.69分钟。纯度：98.0％。
实施例22.具有由SEQ ID NO.15所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式27]
Figure BDA0003447875990000461
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-MetO2-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Arg-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+907.06，实测值为908.0。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝5.8分钟。纯度：96.8％。
实施例23.具有由SEQ ID NO.16所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式28]
Figure BDA0003447875990000471
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-MetO2-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Har(Pbf)-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+914.1，实测值为915.0。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝5.88分钟。纯度：96.8％。
实施例24.具有由SEQ ID NO.17所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式29]
Figure BDA0003447875990000481
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Lys-OH。接着，最后一个Lys的侧链通过使用PEG(CsNo.1188295-19-3)的聚乙二醇化来进行修饰。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+1006.2，实测值为1006.7。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.94分钟。纯度：91.6％。
实施例25.具有由SEQ ID NO.18所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式30]
Figure BDA0003447875990000491
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Lys-OH，Fmmoc-Ala-OH。接着，第二位置的Lys的侧链通过使用PEG(Cs No.1188295-19-3)的聚乙二醇化来进行修饰。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+963.6，实测值为964.6。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.71分钟。纯度：92.9％。
实施例26.具有由SEQ ID NO.19所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式31]
Figure BDA0003447875990000501
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Lys-OH，Fmmoc-Ala-OH。接着，第三位置的Lys的侧链通过使用PEG(Cs No.1188295-19-3)的聚乙二醇化来进行修饰。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+978.1，实测值为979.1。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.75分钟。纯度：86.9％。
实施例27.具有由SEQ ID NO.20所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式32]
Figure BDA0003447875990000511
SEQ ID NO.7的合成
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmmoc-D-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+868.5，实测值为869.2。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.10分钟。纯度：97.1％。
实施例28.具有由SEQ ID NO.21所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式33]
Figure BDA0003447875990000521
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+822.5，实测值为823.2。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.96分钟。纯度：95.0％。
实施例29.具有由SEQ ID NO.22所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式34]
Figure BDA0003447875990000531
合成中使用的moc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-W6N-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+893.5，实测值为894.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.67分钟。纯度：97.3％。
实施例30.具有由SEQ ID NO.23所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式35]
Figure BDA0003447875990000541
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ano-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+882.5，实测值为883.2。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.38分钟。纯度：94.7％。
实施例31.具有由SEQ ID NO.24所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式36]
Figure BDA0003447875990000551
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Ado-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+896.6，实测值为897.5。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.97分钟。纯度：88.7％。
实施例32.具有由SEQ ID NO.25所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式37]
Figure BDA0003447875990000561
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-PhNle-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+899.5，实测值为900.2。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.28分钟。纯度：97.1％。
实施例33.具有由SEQ ID NO.26所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式38]
Figure BDA0003447875990000571
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-PhNva-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+892.5，实测值为893.2。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.05分钟。纯度：95.8％。
实施例34.SEQ ID NO.27的示例性合成
[化学式39]
Figure BDA0003447875990000581
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+846.5，实测值为847.4。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.05分钟。纯度：91.0％。
实施例35.具有由SEQ ID NO.28所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式40]
Figure BDA0003447875990000591
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-Cit-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+900.04，实测值为900.9。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.85分钟。纯度：93.6％。
实施例36.具有由SEQ ID NO.29所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式41]
Figure BDA0003447875990000601
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-F3G-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+923.6，实测值为924.3。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.95分钟。纯度：97.1％。
实施例37.具有由SEQ ID NO.30所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式42]
Figure BDA0003447875990000611
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-FRNNMe-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+906.6，实测值为907.3。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.16分钟。纯度：94.1％。
实施例38.具有由SEQ ID NO.31所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式43]
Figure BDA0003447875990000621
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-RNNdMe-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+913.6，实测值为914.63。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.33分钟。纯度：94.9％。
实施例39.具有由SEQ ID NO.32所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式44]
Figure BDA0003447875990000631
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-RNdMe-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+913.6，实测值为914.2。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝4.40分钟。纯度：96.9％。
实施例40.具有由SEQ ID NO.33所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式45]
Figure BDA0003447875990000641
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-hCit-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+907.4，实测值为907.9。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝5.01分钟。纯度：96.9％。
实施例41.具有由SEQ ID NO.34所表示的氨基酸序列的环状胜肽的示例性合成
[化学式46]
Figure BDA0003447875990000651
合成中使用的Fmoc氨基酸包含Fmoc-4Py2NH2(Boc)-OH；Fmoc-Ahp-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Asp-OH；Fmoc-Bph-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Glu-OH；Fmoc-His(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ala-OH。
MS(ESI+)；calcd.[M+2H]2+903.0，实测值为903.9。纯度评估的梯度；线性梯度，20分钟内洗涤液B/洗涤液A为20～60％。tret＝3.95分钟。纯度：98.4％。
实施例42.聚乙二醇化的化合物的结合常数
如实施例2中所述的，通过表面等离子体共振分析聚乙二醇化的化合物的结合常数。I-3、I-4、I-5及I-6的KD分别为3.5*10-9、4.3*10-9、10.5*10-9、11.7*10-9M。如所证明，所提供的包含与连接子结合的CD38结合胜肽的化合物可以与CD38牢固地结合。
使用Biacore(cytiva公司，原通用电气医疗)进行SPR的相互作用分析
SEQ ID NO.1变体的相互作用分析如下所示方式进行
使用Biacore S200(Cytiva公司，原通用电气医疗)进行SPR分析
用电泳缓冲液(10mM HEPES pH7.4，150mM NaCl，0.05％Tween 20)平衡S系列感测器芯片NTA(Cytiva公司制，原通用电气医疗)后，接着以10μL/min的流速注入350mM的EDTA共60秒，及以10μL/min的流速注入0.5uM的NiCl2共60秒，再以10μL/min的流速注入3mM的EDTA共120秒，随后清洗感测器的芯片。
以10μL/min的流速注入EDC/NHS的混合物共7分钟，从而激活感测器的芯片上的官能基团。以10μL/min的流速注入电泳缓冲液(10mM HEPES pH7.4，150mM NaCl，0.05％Tween20)中的经His标记的CD38。利用7分钟将CD38固定在感测器的芯片的基板表面上。接着再以10μL/min的流速注入乙醇胺共7分钟。
以10μL/min的流速注入1.0M的乙醇胺(水溶液)共420秒以进行封盖。将DMSO中的10mM胜肽(由上述方法所合成)以电泳缓冲液稀释至10uM后，再分别制备100nM、50nM、25nM、10nM、5nM的各胜肽溶液(胜肽样品)。
使用此等胜肽样品，测定针对经His标记的CD38的胜肽的动力学。用于样品测量的方法为单循环动力学方法。使用Biacore S200所附的评估软件进行分析。通过溶剂校正测量所获得的DMSO校正曲线被供至分析。对于通过从样品测量数据中减去基线数据所获得的差异数据进行动力学拟合。
基于结合速率常数(ka)及解离速率常数(kd)计算KD值。所得结果显示于下表中。如本文中所述，所提供的化合物可以有效地与CD38结合。
[表6]
Figure BDA0003447875990000671
[表7]
Figure BDA0003447875990000681
产业上的可利用性
尽管我们已经描述了多个实施例，但是显然地可以改变我们的基本实施例以提供其他利用本发明的化合物及方法的实施例。因此，将理解的是，本发明的范围是由权利要求所定义，而不是由实施例所示的特定实例所定义。
【序列表】
<110> 肽梦想株式会社
<120> CD38结合剂及其用途
<130> 109E0254
<140> 109121703
<141> 2020-06-24
<150> US62/870629
<151> 2019-07-03
<160> 34
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 1
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Gly Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 2
Ala Leu His Xaa Val Leu Pro Xaa Val Trp Val Cys
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 3
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Ser Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 4
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Gln Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 5
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Asn Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是MetO2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 6
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Xaa Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 7
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Gly Val Thr Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Hse
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 8
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Gly Val Xaa Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是MetO2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 9
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Gly Val Xaa Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 10
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
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<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 11
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Arg Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa是Ahp
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Ala Arg Xaa Tyr His Asp Xaa Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa是Ahp
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<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa是Har
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa是Ahp
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
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Xaa Arg Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 21
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
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Ala Arg Xaa Ala His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
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<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 22
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<210> 23
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<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
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Ala Arg Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
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<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ado
<400> 24
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 25
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
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<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是PhNva
<400> 26
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
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<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 27
Ala Arg Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Ala Cys
1 5 10
<210> 28
<211> 13
<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 28
Ala Xaa Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是F3G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 29
Ala Xaa Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是RNMe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 30
Ala Xaa Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 31
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是RNNdMe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 31
Ala Xaa Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 32
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是RNdMe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 32
Ala Xaa Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是hCit
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 33
Ala Xaa Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是4Py2NH2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是Ahp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Bph
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Ahp
<400> 34
Ala Xaa Xaa Tyr His Asp Glu Val Leu Xaa Xaa Asp Cys
1 5 10

Claims (11)

1.一种CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其特征在于，所述CD38结合胜肽是：
(1)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列：
Ala Arg Ahp Tyr His Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys(SEQ ID NO.1)，
Ala Leu His MePhe Val Leu Pro Bph Val Trp Val Cys(SEQ ID NO.2)；
(2)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala；
(3)一多胜肽，其具有在SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入的氨基酸序列，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；
(4)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala，且在氨基酸序列SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；或
(5)一多胜肽，其是如上述(1)至(4)的其中之一，其中所述多胜肽具有一环化结构。
2.根据权利要求1所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其特征在于，所述CD38结合胜肽具有SEQ ID NO.1至34中的一者所表示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其特征在于，所述CD38结合胜肽具有一环化结构。
4.一种化合物，包含根据权利要求1所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其特征在于，
所述CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物进一步包含一连接部分。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述连接部分包含聚乙二醇，PEG。
6.一种用于治疗与CD38相关的状态、障碍或疾病的医药组成物，其特征在于，包含：
一根据权利要求1所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物；以及
一医药上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的医药组成物，其特征在于，所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为癌症。
8.根据权利要求6所述的医药组成物，其特征在于，所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为白血病或骨髓瘤。
9.根据权利要求6所述的医药组成物，其特征在于，所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(B-cellALL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
10.根据权利要求6所述的医药组成物，其特征在于，所述与CD38相关的状态、障碍或疾病为多发性骨髓瘤(MM)。
11.一种癌症检验试剂，其特征在于，所述试剂包含根据权利要求1所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物。
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