CN114269743B - 6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的稳定的多晶型物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的6‑氟‑9‑甲基‑9H‑β‑咔啉的稳定的结晶多晶型物，用于制备所述6‑氟‑9‑甲基‑9H‑β‑咔啉的结晶多晶型物的方法和包含所述6‑氟‑9‑甲基‑9H‑β‑咔啉的结晶多晶型物的药物组合物。此外，本发明涉及所述稳定的结晶多晶型物和包含所述稳定的结晶多晶型物的药物组合物在治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍中的用途。
Description
说明
本发明涉及式(I)的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的稳定的结晶多晶型物，用于制备所述6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物的方法和包含所述6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物的药物组合物。本发明还涉及所述稳定的结晶多晶型物和包含所述稳定的结晶多晶型物的药物组合物在治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍中的用途。
发明背景
多晶现象是化学物质以一种以上不同晶形存在的能力，这些晶形在晶格中具有不同的分子排列。尽管同一物种的多晶型物在化学上是相同的，但每种多晶型物都有其独特的化学，机械，热和物理特性的组合。不同晶形的物理化学性质的差异使得多晶现象成为制药公司潜在的重要问题(Erdemir等人；Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2007，746-755)。产品性能和开发中遇到的困难和不一致可归因于多晶现象，且制药行业内普遍认为多晶现象是开发新候选药物时要考虑的关键方面。活性药物成分(API)经常以固态递送给患者，因为固体形式提供方便，物理和化学稳定性，易于产品处理和低制造成本。由于每种固体形式均显示出独特的理化特性，因此了解和控制API的固态特性在药物开发过程中极为重要。在结晶阶段无意中产生错误的多晶型物可能导致药物剂型在给定施用形式的指定剂量下无效或有可能变得有毒性。由于这些原因，因此监管机构要求制药公司控制结晶过程，以便连续生产期望的多晶型物，并鼓励将过程分析技术应用于结晶过程开发。
从溶液中重结晶可以被看作是一种自组装过程，其中溶于过饱和溶剂或溶剂混合物中的随机组织化的分子聚集在一起，形成具有周期性重复模式的有序三维分子阵列。结晶对于自然界中发生的许多过程和各种材料的制造过程都至关重要。结晶产品的质量通常由四个主要标准来判断：晶体尺寸，-纯度，-形态和晶体结构。在许多应用中，晶体形态的控制是必不可少的，因为粒子习性会对结晶后过程产生巨大影响。对于API的开发，生产特定的多晶型物以确保药物物质在最终剂型中的生物利用度和稳定性至关重要。
德国专利申请(DE102007009264A1)公开了9-烷基-β-咔啉，原因是它们的神经保护性效果能够用于治疗和/或预防运动障碍和/或神经学疾病比如例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。
US专利申请US2004/038970A1公开了3-取代的2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉作为活性剂在治疗各种医学适应证包括耳鸣中的用途。然而，该组β-咔啉的取代模式在结构上显著不同于6-氟-9-甲基-β-咔啉的取代模式。
国际专利申请(WO2011/079841)公开了β-咔啉，优选9-烷基-β-咔啉，其制备方法和包含所述β-咔啉的药物组合物。此外，该PCT申请涉及所述β-咔啉在预防和治疗听力减退，耳鸣，声震，眩晕和平衡障碍中的用途。
国际专利申请(WO2015/044434A2)公开了氟-9-甲基-β-咔啉，包括6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉，其制备方法和包含氟-9-甲基-β-咔啉的药物组合物。此外，该PCT申请公开了氟-9-甲基-β-咔啉在治疗急性和慢性耳疾病和听力损伤、眩晕和平衡障碍中的医疗用途。
然而，国际专利申请(WO2015/044434A2)公开了6-氟-9-甲基-β-咔啉，但未描述其任何结晶或多晶型物。
本发明的目的在于提供6-氟-9-甲基-β-咔啉的稳定的结晶多晶型物，尤其是作为用于制备药物组合物的活性成分，并且提供包含所述6-氟-9-甲基-β-咔啉的稳定的结晶多晶型物的这类稳定的药物组合物，以及用于制备所述稳定的多晶型物的方法。
本发明的目的通过独立权利要求的教导得以解决。本发明的其他有利特征、方面和细节从本申请的从属权利要求，说明书，附图和实施例中显而易见。
发明概述
在本发明中，首先提供了6-氟-9-甲基-β-咔啉(本文也称作6-FMC)的几种特定的结晶多晶型物，并且还提供了其技术特征。然而，令人惊奇地，这些特定的结晶多晶型物中仅有一种是足够稳定的，且由此适合于制备药物组合物。所有其他的多晶型物因其不稳定性而不能用于药物制剂。
化合物6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)以至少4种多晶型物的形式存在，命名为多晶型物A，B，C和T。在实践中，6-FMC作为悬浮液施用以达到在靶组织中的治疗浓度。生产特定的多晶型物以确保药物物质在最终剂型中的生物利用度和稳定性至关重要。因此，表征了粉末形式和作为制剂的组成部分的每种多晶型物的化学，机械，热和物理学特性。发现了多晶型物之间的显著性差异。熔点不同，且重结晶产生多晶型物A的正交晶型，而就多晶型物B而言呈单斜晶型。x-射线粉末衍射光谱以及ssNMR和红外光谱明显不同。多晶型物C和T因其快速分解而难以以纯的形式分离，使得获得这些多晶型物的纯光谱具有挑战性。多晶型物稳定性研究揭示出，多晶型物A、C和T不适合于制备药物制剂，同时多晶型物A不稳定，但可以在本文公开的条件下被转化成多晶型物B。令人惊奇地，多晶型物B是唯一的充分稳定并且适合于制备包含多晶型物B的结晶6-氟-9-甲基-β-咔啉的颗粒的药物制剂的多晶型物。多晶型物A、C和T甚至在室温下用于药物制剂的正常储存条件下也不够充分稳定，使得6-氟-9-甲基-β-咔啉的多晶型物A、C和T不能用作用于治疗内耳的药物制剂中的结晶活性成分。这类药物制剂优选为脂质体制剂，软膏，悬浮液，凝胶和乳液，其中6-氟-9-甲基-β-咔啉的多晶型物B以晶形或微粉化形式存在，优选作为微粒或纳米粒存在。
因此，使用6-氟-9-甲基-β-咔啉的多晶型物B进行几种稳定性测试，且本文证实，多晶型物B极为稳定，且为预期药物制剂的理想形式。仅在本文公开的极端条件下，多晶型物B可以被转化成多晶型物A。多晶型物B转化成多晶型物A可以通过用超临界二氧化碳萃取和通过真空升华实现，而多晶型物A自发转化成多晶型物B是在混合后在制剂中立即发生。始终未观察到相反过程。此外，第三种多晶型物C和第四种多晶型物T甚至在药物制剂的制备过程中分解。任何多晶型物B转化成多晶型物C或转化成多晶型物T均未能被检查到，甚至在这类极端条件下，如暴露于超临界二氧化碳或真空升华或剧烈加热下也未能被检测到。
因此，本申请涉及作为6-氟-9-甲基-β-咔啉的唯一稳定的多晶型物的6-氟-9-甲基-β-咔啉的多晶型物B，其适合于制备如本文公开的药物制剂。
本发明的描述
因此，本发明涉及式(I)的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物：
其中6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物(本文称作多晶型物B或多晶型物B)具有X-射线粉末衍射图案，其包含11.3，17.1，17.6，18.0，22.5，23.2和29.4度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。
6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的优选的这种结晶多晶型物B具有X-射线粉末衍射图案，其包含11.3，14.1，17.1，17.6，18.0，19.0，20.3，20.6，22.5，23.2，24.3，25.8和29.4度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。更精确地，每个所示的值具有的偏差为±0.2度，并且可以书写如下：11.3±0.2度，14.1±0.2度，17.1±0.2度，17.6±0.2度，18.0±0.2度，19.0±0.2度，20.3±0.2度，20.6±0.2度，22.5±0.2度，23.2±0.2度，24.3±0.2度，25.8±0.2度和29.4±0.2度。优选地，该偏差仅为±0.15度且更优选仅为±0.1度。
在一个实施方案中，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物(多晶型物B)呈单斜晶型，其具有p21/c的空间群，其中6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的一个分子位于不对称晶胞中，所述晶胞具有 α＝90±3°，β＝91±3°和γ＝90±3°的晶胞尺寸。
在一个实施方案中，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的所述结晶多晶型物(多晶型物B)的固态13C-NMR光谱包含在28.6，107.3，110.2，111.6，112.8，116.6，121.5，126.2，138.0，155.5，156.1，156.7，157.1，157.2，157.7，158.1和158.4ppm处的峰，其中偏差为±1ppm，如图8B中所示。因此，包含在28.6±1ppm，107.3±1ppm，110.2±1ppm，111.6±1ppm，112.8±1ppm，116.6±1ppm，121.5±1ppm，126.2±1ppm，138.0±1ppm，155.5±1ppm，156.1±1ppm，156.7±1ppm，157.1±1ppm，157.2±1ppm，157.7±1ppm，158.1±1ppm和158.4±1ppm处的峰。优选地，偏差仅为±0.5ppm且更优选仅为±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物B具有123±1℃的熔点。
所述6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物B的更优选的IR-光谱包含在803.27，819.54，852.30，864.13，893.22，1024.99，1126.71，1148.77，1183.98，1272.31，1283.82，1333.10，1362.06，1426.98，1448.53，1481.82，1554.80和1578.94cm-1处的峰，其中偏差为±5cm-1。优选地，偏差仅为±4cm-1且更优选仅为±3cm-1。
所述结晶多晶型物的最优选的IR-光谱包含在426.62，524.31，558.12，604.22，636.09，704.73，729.05，742.59，803.27，819.54，852.30，864.13，893.22，1024.99，1126.71，1148.77，1183.98，1272.31，1283.82，1333.10，1362.06，1426.98，1448.53，1481.82，1554.80和1578.94cm-1处的峰，其中偏差为±5cm-1。
在本申请中，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的另一种结晶多晶型物(下文的多晶型物A)如图1A中所示鉴定。然而，该多晶型物不够充分稳定且本文作为参比例公开，但不为本发明的组成部分。完全表征了6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物(多晶型物A)，而多晶型物C和T如此不稳定，以至于甚至完全的表征几乎是不可能的。该结晶多晶型物A呈正交晶型且具有p212121的空间群，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的一个分子位于晶胞中且晶胞尺寸为 α＝90±3°，β＝90±3°和γ＝90±3°。
多晶型物A的晶体结构(图3A)通过X-射线晶体学进行了一些详细的表征。该多晶型物以正交晶型结晶，空间群为p212121。晶胞尺寸为α＝90°；β＝90°；/>γ＝90°。如图2A)中所示，6-FMC分子位于π-堆积分子和正交T-堆积分子的多维层中。它还清楚地表明结构中不存在水合物、溶剂合物或基于盐的抗衡离子。
式的图片证实了所披露的化合物的身份。
所述多晶型物A具有X-射线粉末衍射图案，其包含11.9，13.8，16.5，20.0，23.8，24.0，25.6，26.2，26.7和28.1度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。尤其特别的是包含11.9，16.5，26.7和28.1的2-θ角值的信号。
在开放式毛细管Buechi M565熔点仪中测量熔点。在100℃时将加热速率减慢至每分钟1摄氏度，以更准确地测定熔点。未校正的熔点结果为～125℃+/-2℃。熔点通过差示扫描量热法(DSC)证实。通过差示扫描量热法(DSC；Netzsch DSC 204F1)记录加热和冷却曲线(图5A)。熔点通过DSC加热证实。冷却曲线显示在65℃和45℃之间的宽范围(图6A)。
所述结晶多晶型物的固态13C-NMR光谱包含在28.6，103，111，113，114，118，124，130，133，135和155-158(许多C-F峰)ppm处的峰，其中偏差为±1ppm(图8A)。图8A显示6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的多晶型物A的ssNMR，且图8B显示6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的多晶型物B的ssNMR。这些光谱显示两种多晶型物A与B之间的显著差异。
本发明多晶型物B与其他晶型比较的稳定性
转化的程度通常取决于多晶型物的相对稳定性、相转化的动力学障碍和施加的应力。然而，相转化通常不具有严重问题，只要该转化始终如一地发生，作为经过验证的制造过程的组成部分，其中关键制造过程变量得到很好的理解和控制。
药物物质的热力学最稳定的多晶型物在开发过程中通常基于转化成另一种多晶型物的最小潜能及其更高的化学稳定性来选择。
在本申请中，测试本发明6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的多晶型物(多晶型物B)的稳定性并且与作为参比物的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的其他多晶型物(多晶型物A、C和T)比较。
尝试在如实施例3中所述的不同的热条件下将本发明的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的多晶型物(多晶型物B)转化成另一种多晶型物(例如多晶型物A)。
将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物(多晶型物B)溶于有机溶剂并且加热所述混合物。如实施例3中所述，难以将结晶多晶型物(多晶型物B)完全转化成另一种形式(本文的多晶型物A)。
与另一种多晶型物相比，本发明的多晶型物的热稳定性是出乎意料的并且在技术上是有利的，特别是对于制药工艺和监管而言。研究结果表明，在室温且甚至低于室温的情况下，多晶型物A部分或全部转化成热更稳定的形式，即多晶型物B。这种转化可以通过升高温度来加速。多晶型物A的这种热不稳定性是使这种多晶型物不适合于药物目的的缺点。
本发明的多晶型物(多晶型物B)完全转化为多晶型物A只能在极端条件下才能实现，例如，在实施例4中描述的超临界CO2中。其中已引入超临界CO2的装置的圆筒装有多晶型物B(图9A)并加热至60℃和35kPa的压力。API完全溶解在超临界CO2中的时间为2.5hr。最终产品的光谱如图9B中所示。很明显，多晶型物B在多晶型物A中发生了转变。粉末为白色(图9C)。然而，很明显，在关注的药物制剂的制备过程中不应用这些条件。此外，多晶型物B只能在极端条件下转化为另一种多晶型物的事实表明，多晶型物B在关注的药物制剂的制造、储存和应用条件下是绝对稳定的。
已经应用了各种溶解/结晶条件来尝试将多晶型物B转化为多晶型物A。如上所述，只有通过复杂的程序，多晶型物B才能完全转化为多晶型物A(实施例4)。当暴露于一系列制造工艺例如干燥，研磨，微粉化，湿法制粒，喷雾干燥和压实时，药物物质的多晶型物会发生相转变。暴露于环境条件如湿度和温度也可以诱导多晶型物转化。因此，多晶型物A是不稳定的，且由此不适合于制药工艺，而多晶型物B在所有这些条件下都是稳定的，包括干燥，研磨，微粉化，湿法制粒，喷雾干燥和压实。
与多晶型物A相反，本发明的结晶(多晶型物B)非常稳定且由此在暴露于一系列制备和配制工艺时不会发生转化。这是出乎意料的技术优势。
如实施例7中所述和图15中所示，多晶型物B在庚烷、乙醇和水的三元溶剂混合物中重结晶后得到6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的第三种多晶型物，即多晶型物C。得到的多晶型物C在标准条件下并且在几周内在室温、40％-60％的相对湿度和大气压下非常不稳定，多晶型物C完全转化成多晶型物B。
通过将6-氟-9-甲基-β-咔啉溶于酸性水并且将该溶液滴定至pH 12，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的第4种多晶型物即多晶型物B显然为较不稳定的6-氟-9-甲基-β-咔啉的多晶型物。在标准条件(室温、40％-60％的相对湿度和大气压)下几天后，未检测到多晶型物T。这种多晶型物T的迅速消失使得完整表征十分具有挑战性。然而，可以认为，多晶型物C和T中无一为水合物或盐的形式。所述多晶型物T的分离失败。在水性介质中储存多晶型物A时，观察到转化成多晶型物B和多晶型物T的信号。多晶型物T的至少特征性2-θ值可以通过从混合的衍射图中扣除属于多晶型物B的信号确定。X-射线粉末衍射的特征性图案如图16中所示。所有这些发现清楚地强调了多晶型物B代表6-FMC的最稳定的多晶型物，且实际上仅该多晶型物适合于制造期望的药物制剂。
在基于泊洛沙姆的制剂中的微粉化和多晶型物稳定性：
在一系列实验中，分析了多晶型物稳定性。将微粉化(≤20μm)多晶型物A和B加入到包含非离子表面活性剂(tenside)的磷酸盐缓冲液中作为媒介物制剂。30小时后，抽取等分部分，洗涤并干燥，制备，用于通过x-射线粉末衍射术(XRPD)的多晶型物身份确定。XRPD分析显示，在由最初由多晶型物A制备的样品中，在这30小时过程中发生至多晶型物B的60％的多晶型物转化率(图10)。制备后48小时，XRPD分析得到了多晶型物A至B的100％的转化率。该数据证实，本发明的多晶型物B为制剂中稳定的晶体状态。对最初由本发明多晶型物B制备的样品在几个月内的定期间隔进行的一致性分析证实无多晶型物转化(图12)。
在一个实施方案中，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物具有≤200μm的晶体粒度，优选≤175μm，更优选≤150μm，仍然更优选≤125μm，仍然更优选≤100μm，仍然更优选≤75μm，且仍然更优选≤50μm。最优选的所述结晶多晶型物具有≤20μm的晶体粒度。
体内功效
本申请证实，6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)的多晶型物B影响体内功效，如实施例9中所概述的。结果如图13和14中所示。
已在豚鼠中研究了新鲜制备(使用前少于24h)的6-FMC的多晶型物A(0.12mg)的鼓室内施用对永久性阈移(Permanent Threshold Shift)的影响(图13)。将永久性阈移(PTS)定义为在第14天测量的创伤后听力阈值与在第-3天测量的基线听力阈值之间的差异。
此外，在使用前至少48h制备的6-FMC的多晶型物B(0.12mg)的鼓室内施用对豚鼠PTS的影响如图14中所示。
申请人在豚鼠中使用噪声性听力减退模型(NIHL)研究了单一鼓室内6-FMC施用在治疗听力减退中的功效。观察到用6-FMC的多晶型物A治疗的动物对PTS的恢复有适度的改善。与媒介物治疗的动物相比时，多晶型物A治疗在16kHz下表现出10-18dB的PTS恢复(图13)。然而，对于临床使用，可能需要更强的效果。
令人惊讶的是，在进一步开发过程中，与之前的实验相比，观察到6-FMC治疗的动物的功效明显改善(图14)。出乎意料的是，在所有研究的频率上都出现了更强的PTS改善。改善水平从图13中观察到的约10-18dB增加到图14中观察到的23-39dB。使用多晶型物B所观察到的30dB和更高的改善在临床上是最有意义的，因为听力以对数形式表示(分贝)。在人体中，个体很难注意到18dB的听力减退，而30dB的听力减退使交流变得困难，特别是如果同时出现背景噪音。令人惊讶的是，用6-FMC的多晶型物B治疗的动物的一些频率(例如4和8kHz，图14)显示PTS接近于零。
这种强的恢复非常重要，因为它阐明了用6-FMC的多晶型物B治疗可导致噪声性听力减退后听力完全恢复的可能性。
为了研究疗效数据改善的根本原因，本申请人对实验方法进行了彻底的分析，并证明疗效的改善取决于药物制剂的制备。最初，总是在制备后立即使用新鲜制备的含有多晶型物A的制剂。然而，在证明提高功效的实验中，提前制备了该制剂并在使用前储存至少48h。随后对该制剂的分析表明，最初用多晶型物A制备的制剂完全转化为多晶型物B，在30h内部分转化为60％(图10)，并且在48h后已经完全转化为多晶型物B，如图11中所示。综合这些数据表明，制剂中存在的6-FMC多晶型物的身份起非常重要的作用。此外，本申请人证明，与具有多晶型物A的制剂相比，具有多晶型物B的制剂导致豚鼠NIHL模型中的体内功效数据显著改善。
制备结晶多晶型物的方法
本发明的另一个方面涉及制备本发明的6-氟-9H-甲基-β-咔啉的结晶多晶型物的方法，所述方法包括下列步骤：
A1)提供式(I)的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉
B1)将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉溶于极性溶剂和非极性溶剂的混合物；或
首先将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉溶于极性溶剂并且将非极性溶剂添加到得到的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉在极性溶剂中的溶液中，
其中所述极性溶剂为二氯甲烷，丙酮，异丙醇或其混合物，或与水的混合物，并且所述非极性溶剂为甲基叔丁基醚，正庚烷，环己烷或其混合物，且极性溶剂与非极性溶剂之比为1:2至1:10；
C1)将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的溶液或悬浮液加热到40℃至100℃的温度；
D1)在相同温度下将得到的溶液搅拌至少10min；
E1)将得到的溶液冷却到-10℃至+30℃的温度，得到根据权利要求1的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物；和
F1)分离式(I)的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物B：
必须强调的是，制备6-FMC的晶形的所有最初尝试均产生了多晶型物A。多晶型物A通过从非极性或弱极性非质子有机溶剂如甲苯、环己烷或庚烷中结晶而获得的。因此，多晶型物A最初被本发明人视为稳定的多晶型物，因为这种多晶型物A始终从正庚烷中重结晶后得到。将多晶型物B鉴别为更稳定得多的和更活跃得多的形式是一个令人惊讶的结果。
在明确多晶型物B为药理学上高度有效的和化学上高度稳定的之后，研发了上述合成方法，其选择性地得到多晶型物B。
6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的分离的结晶多晶型物B具有X-射线粉末衍射图案，其包含如上所述的11.3，17.1，17.6，18.0，22.5，23.2和29.4度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。
优选地，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物B具有X-射线粉末衍射图案，其包含如上所述的11.3，14.1，17.1，17.6，18.0，19.0，20.3，20.6，22.5，23.2，24.3，25.8和29.4度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。
另外优选地，本发明的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物(多晶型物B)呈单斜晶型，其具有p21c的空间群，其中6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的一个分子位于不对称晶胞中，所述晶胞具有如上所述的α＝90±3°，β＝91±3°和γ＝90±3°的晶胞尺寸。
6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的所述结晶多晶型物(多晶型物B)的更优选的固态13C-NMR光谱包含在28.6，107.3，110.2，111.6，112.8，116.6，121.5，126.2，38.0，155.5，156.1，156.7，157.1，157.2，157.7，158.1和158.4ppm处的峰，其中偏差为±1ppm，如图8B中所示。
6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的更优选的结晶多晶型物B具有如上所述的123±1℃的熔点。
6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的所述结晶多晶型物B的仍然更优选的IR-光谱包含在803.27，819.54，852.30，864.13，893.22，1024.99，1126.71，1148.77，1183.98，1272.31，1283.82，1333.10，1362.06，1426.98，1448.53，1481.82，1554.80和1578.94cm-1处的峰，其中偏差为±5cm-1。所述结晶多晶型物B的最优选的IR-光谱包含如上所述的在426.62，524.31，558.12，604.22，636.09，704.73，729.05，742.59，803.27，819.54，852.30，864.13，893.22，1024.99，1126.71，1148.77，1183.98，1272.31，1283.82，1333.10，1362.06，1426.98，1448.53，1481.82，1554.80和1578.94cm-1处的峰，其中偏差为±5cm-1。
优选地，在步骤B1)中，有机溶剂混合物中6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的浓度为50mM至200mM，优选50mM至150mM，更优选80mM至120mM。
在进行步骤C1)之后，还将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的悬浮液转化成如步骤D1)中所提及的得到的溶液。
优选地，在步骤C1)中，在40℃至60℃的温度下加热6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的溶液或悬浮液。
优选地，在上述方法的步骤D1)的过程中或步骤D1)之后，进行以下步骤D2)：
D2)通过蒸发溶剂，优选在真空下，浓缩得到的溶液或悬浮液的混合物。
任选地，在步骤E1)中，在冷却得到的溶液后，可以进行以下步骤：
E2)接种6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物B。
不同的制备方法详细描述在实施例1和2中。
在一些实施方案中，在上述方法的步骤A)中，式(I)的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉为结晶多晶型物A，其中所述多晶型物具有X-射线粉末衍射图案，其包含11.9，16.5，26.7和28.1度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度，或者11.9，3.8，16.5，20.0，23.8，24.0，25.6，26.2，26.7和28.1度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。
药物组合物和医疗用途
本发明的另一个方面涉及本发明的6-氟-9-甲基-β-咔啉的结晶多晶型物(多晶型物B)的医疗用途，其中本发明的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物具有X-射线粉末衍射图案，其包含11.3，17.1，17.6，18.0，22.5，23.2和29.4度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。
6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的优选的所述结晶多晶型物B具有X-射线粉末衍射图案，其包含如上所述的11.3，14.1，17.1，17.6，18.0，19.0，20.3，20.6，22.5，23.2，24.3，25.8，28.4和29.4度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。
另外优选的所述结晶多晶型物呈单斜晶型，其具有p21/c的空间群，其中6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的一个分子位于不对称晶胞中，所述晶胞具有如上所述的α＝90±3°，β＝91±3°和γ＝90±3°的晶胞尺寸。
6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的所述结晶多晶型物的更优选的固态13C-NMR光谱包含在28.6，107.3，110.2，111.6，112.8，116.6，121.5，126.2，138.0，155.5，156.1，156.7，157.1，157.2，157.7，158.1和158.4ppm处的峰，其中偏差为±1ppm，如上述图8B中所示。
药物制剂的仍然更优选的所述结晶多晶型物B具有123±1℃的熔点。
药物制剂的仍然更优选的所述结晶多晶型物B的IR-光谱包含在803.27，819.54，852.30，864.13，893.22，1024.99，1126.71，1148.77，1183.98，1272.31，1283.82，1333.10，1362.06，1426.98，1448.53，1481.82，1554.80和1578.94cm-1处的峰，其中偏差为±5cm-1。
在一个实施方案中，本发明的6-氟-9-甲基-β-咔啉的所述上述结晶多晶型物(多晶型物B)用于治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍。
优选地，6-氟-9-甲基-β-咔啉的所述上述结晶多晶型物B用于治疗和预防听力损伤、眩晕或前庭障碍，其中所述听力损伤、眩晕或前庭障碍选自梅尼埃病(Menière’sdisease)，突发性感觉神经性听力减退，噪声性听力减退，年龄相关性听力减退，自身免疫性耳病，耳鸣，声创伤，爆炸创伤(explosion trauma)，迷路性耳聋(labyrinthinedeafness)，老年性耳聋，内耳假体植入过程中的创伤(插入创伤)，内耳疾病引起的眩晕以及抗生素和细胞抑制药引起的听力损伤。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的上述结晶多晶型物(多晶型物B)与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，溶剂和/或稀释剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍。
优选地，所述药物组合物可用于治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍，其中所述听力损伤、眩晕或前庭障碍选自梅尼埃病，突发性感觉神经性听力减退，噪声性听力减退，年龄相关性听力减退，自身免疫性耳病，耳鸣，声创伤，爆炸创伤，迷路性耳聋，老年性耳聋，内耳假体植入过程中的创伤(插入创伤)，内耳疾病引起的眩晕以及抗生素和细胞抑制药引起的听力损伤。
可以制备6-氟-9-甲基-β-咔啉的上述多晶型物B或包含6-氟-9-甲基-β-咔啉的多晶型物B的上述药物组合物，并且以透皮施用系统(膏药，薄膜)，滴剂，丸剂，锭剂，凝胶，水凝胶，软膏，糖浆剂，颗粒，栓剂(阴道栓)，乳液，分散体，微量制剂，纳米制剂，脂质体，溶液，汁液，悬浮液，输注溶液或注射溶液的形式施用。优选的是脂质体，软膏，悬浮液，凝胶和乳液形式的药物组合物。特别优选的是水凝胶制剂。
此类组合物尤其适用于静脉内，腹膜内，肌内，皮下，皮肤黏膜，直肠，透皮，外用(topical)，口腔，真皮内，胃内，皮内，鼻内，口腔内，经皮，鼓室内或舌下施用。特别优选的是施用或注射入中耳以及通过耳鼓膜外用施用。
作为药学上可接受的载体，例如，可以使用乳糖，淀粉，山梨糖醇，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，滑石粉，甘露糖醇，乙醇等。粉剂以及片剂可以由5-95wt％的这种载体组成。
液体制剂包含溶液，悬浮液，喷雾剂和乳液。例如，基于水或基于水-丙二醇的用于肠胃外注射的注射溶液。对于栓剂的制备，优选使用低熔点蜡、脂肪酸酯和甘油酯。
药物组合物还包含凝胶和其他粘性药物载体，它们是可生物降解的或不可生物降解的、水性的或非水性的或基于微球。
优选地，将本发明的药物组合物配制用于外用和/或局部施用。用于耳源性施用即用于施用入(中)耳的适合载体为药学上可接受的有机和无机物质，它们不与本发明的结晶化合物和/或其另外的活性剂反应，例如食用盐，酒精，植物油，苄醇，烷基二醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，碳酸镁(镁氧，白垩)，硬脂酸盐(蜡)，滑石粉和矿脂(凡士林)。可以将所述组合物灭菌和/或其可以包含助剂，例如润滑剂，防腐剂如硫柳汞(即50wt％)，稳定剂和/或保湿剂，乳化剂，用于影响渗透压的盐，缓冲物质，染料和/或香料。如果必要，这些组合物还可以包含一种或多种额外的活性剂。本发明的耳源性和/或听力学组合物可以包含不同的化合物和/或物质，例如其他生物活性物质如抗生素，抗炎活性剂如类固醇，肾上腺皮质激素，镇痛药，安替比林，苯佐卡因，普鲁卡因。
本发明的用于外用施用的组合物可以包含其他药学上可接受的化合物和/或物质。在本发明的一个优选实施方案中，选择外用赋形剂，其当施用于耳、中耳或耳道时不扩大结晶6-氟-9-甲基-β-咔啉和可能添加的活性剂释放至血液循环系统或中枢神经系统。可能的载体物质包含烃酸，无水吸附剂如亲水性矿脂(凡士林)和无水羊毛脂(即)，以及基于水-油乳液的形式如羊毛脂和冷霜。更优选的是载体物质，其基本上不排除并且通常包含为水溶性的载体物质以及基于水包油型乳液的物质(霜剂或亲水软膏)，和具有水溶性基础的物质，如基于聚乙二醇的载体物质和与几种物质如甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素胶凝的水溶液。
附图描述：
图1：A)多晶型物A的晶体；B)多晶型物B的晶体。
通过分别在庚烷和MTBE与丙酮或DCM的混合物中重结晶得到多晶型物A和B的晶体结构。
图2：
A)如通过衍射学所计算的单晶(左)和相应化学结构(右)形式的6-FMC多晶型物A的分子网状结构
B)如通过衍射学所计算的单晶(左)和相应化学结构(右)形式的6-FMC多晶型物B的分子网状结构
图3：
A)多晶型物A的X-射线粉末衍射(XRPD)
B)多晶型物B的X-射线粉末衍射(XRPD)
C)使用基于多晶型物B的x-射线结构和多晶型物B的测量结构的计算的XRPD特征的叠加
图4：
A)多晶型物A的红外(IR)-光谱
B)多晶型物B的红外(IR)-光谱
图5：
A)多晶型物A的DSC熔化曲线
B)多晶型物B的DSC熔化曲线
图6：
A)多晶型物A的DSC冷却曲线
B)多晶型物B的DSC冷却曲线
图7：
A)多晶型物A的热重分析
B)多晶型物B的热重分析
图8：固态核磁共振(ssNMR)
A)多晶型物A的13C ssNMR
B)多晶型物B的13C ssNMR
图9：超临界二氧化碳
A)插入装置之前的多晶型物(多晶型物B；ExtrateX超临界流体创新)的光谱。
B)用超临界二氧化碳处理多晶型物B后的多晶型物的光谱(得到多晶型物A)。
C)6-FMC暴露于超临界二氧化碳后的沉淀。
其中已引入超临界CO2的装置的圆筒装有多晶型物B(图9.A)并加热至60℃和35MPa的压力。API完全溶解在超临界CO2中的时间为2.5hr。最终产品的光谱如图9.B中所示。十分明显，发生多晶型物B转化成多晶型物A。粉末是白色的(图9C)。
图10：30hr后在基于泊洛沙姆的制剂中的多晶型物A的X-射线粉末衍射(XRPD)显示最初引入的多晶型物A转化成本发明的多晶型物B的60％的转化率。
图11：在制剂中48h后，发生从最初引入的本发明多晶型物A转化成多晶型物B的100％转化率。
图12：在制剂中30h后，从最初引入的本发明多晶型物B中未发生转化。
图13：6-FMC的多晶型物A的鼓室内施用(0.12mg)对豚鼠中的PTS的影响。
图14：6-FMC的多晶型物B的鼓室内施用(0.12mg)对豚鼠中的PTS的影响。
图15：多晶型物C的X-射线粉末衍射(XRPD)。
图16：多晶型物B+T的X-射线粉末衍射(XRPD)。
包括以下实施例以展示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了本发明人发现的在本发明的实施过程中发挥良好作用的技术，且由此可以认为构成其实施的优选模式。然而，本领域技术人员应当根据本公开理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变并且仍然获得类似或相似的结果。
鉴于本说明书，本发明的各个方面的进一步变型和替代实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本说明书应被解释为仅是示例性的，并且是为了向本领域技术人员教导实施本发明的一般方式。必须理解，本文所示和所述的本发明的形式将被视为实施方案的实例。要素和材料可以替代本文中所示和所述的那些，部分和过程可以颠倒，并且本发明的某些特征可以独立使用，所有这些对于本领域技术人员在受益于本发明的说明书后将是显而易见的。在不脱离所附权利要求中所述的本发明的精神和范围的情况下，可以对本文所述的要素进行改变。
实施例
一般方法
1.固态NMR(ss-NMR)
在室温使用具有4mm转子和12.5kHz的旋转速率和100MHz传送频率的BrukerAdvance III HD，400MHz ssMAS(固态魔角旋转)测量ss-NMR。将样品在4mm转子中干燥填充并在室温下测量。
2.XRPD
在开放式毛细管中测量XRPD，使用STOE Modell Stadi，检测器：MythenDectris(Cu-K-a-光束单色仪)从2到50 2-θ。
基于晶体学数据，使用分析程序计算相应的XRPD并与通过实验测定的XRPD进行比较。
样品制备：将干燥样品(大约20mg)在研钵和通过谨慎熔化封闭的0.5mm玻璃毛细管中谨慎研磨。
数据采集：在室温下测量XRPD，使用STOE Modell StudyP检测器：MythenDectris1K，使用透射几何学中的CuKα1-射线Cu长细聚焦X-射线发生器和弯曲的锗单色仪。从2到50 2-θ测量样品，使用Debye-Scherre扫描模式。由于样品制备和毛细管填充密度等实验差异，将峰位置的准确度定义为+/-0.2度2θ。
3.IR
IR在标准条件下测量，使用Jasco ATR Diamond装置(Golden Gate)。首先，在没有样品的情况下测量背景。然后，将可见量的样品放在金刚石ATR单元上并拧在一起。在4000-400cm-1的范围内进行16次扫描测量样品。从实际扫描中减去背景以获得样品的IR光谱。
实施例1-1：6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)的结晶多晶型物(作为参比多晶型物的多晶型物A)的制备
方法A：
将6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)悬浮于正庚烷(50mL/g)中，并在回流下加热该悬浮液。使得到的溶液缓慢地冷却至室温，并静置过夜。将沉淀的固体过滤，用正庚烷洗涤并干燥。得到6-FMC的多晶型物A，为黄白色-棕色针状物，收率88％。
WO2015044434公开了6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)的合成方法，且得到6-FMC，为芥末黄色晶体形式的粗产物。所述晶体为本发明的多晶型物A的形式。所述晶体的元素分析显示少量的杂质，例如水和溶剂，且这类杂质可能导致与在本申请中获得的高度纯化的呈白色晶体的多晶型物A相比熔点降低。
方法B：
1.“重结晶领域的状态”。在磁搅拌下，将5克多晶型物B在200mL新蒸馏的正庚烷中的悬浮液加热至回流。注意加热源(油浴)不要超过500mL圆底烧瓶中的溶剂水平。由于晶体完全溶于200mL中，因此仅再添加20mL，而不是计算量的290mL。回流5分钟后，移除热源并停止搅拌。使溶液远离外部搅拌或冷却以允许高纯度的缓慢晶体生长。
在室温下12h结晶后，通过真空过滤除去晶体，尽可能抽干(用塑料刮刀移除失落的滤饼)。将半干燥产物转入烧瓶并且在室温下在2.5Pa干燥2h。干燥收率为4.52g(90.4％)。
用X-射线衍射分析该样品并与起始材料进行比较，该起始材料也经过重新分析以确认所提供的光谱。
重结晶产物的XRPD表明，晶体主要是“多晶型物A”，但也存在～20％的多晶型物B；可能是因为用于重结晶的庚烷量较少。重结晶之前和之后的XRPD如叠加图中所示。为了消除剩余的多晶型物B，该批料进行进一步的重结晶过程(参见第3部分)。
2.在苛刻条件下的重结晶(过高的温度，过大的烧瓶和高于溶剂水平1cm的加热源)。该设备与第一个实验一样使用。将3.6g在500mL烧瓶中的120mL正庚烷中回流：溶液看起来是澄清的，但高于溶剂水平，在加热过程中连续形成晶体，但偶尔会被滴落的沸腾庚烷冲洗回混合物中。
将该混合物(与一些预先形成的晶体一起冷却并在溶液中迅速形成晶体(由于已经存在晶体)。结晶完成后，烧瓶中形成的晶体看起来好像存在黑点和棕色污点。
3.第二次重结晶：在250mL烧瓶中，回流3.9g在225mL庚烷中的悬浮液(金属加热块)，将得到的澄清溶液维持回流10min，然后除去热源。冷却该反应体系，当首次出现晶体时，偶尔搅拌该溶液，以避免大晶体形成。静置3h后，将松散晶体通过过滤除去，用15mL正庚烷洗涤，抽干，采集在较小烧瓶中，在室温与100Pa下在冷冻干燥机中干燥过夜。得到的晶体显然比来自第一次重结晶的更松散和具有更大体积。XRPD仅显示多晶型物A。
在一个单独的实验中，我们将多晶型物B的XRPD记录为干粉并在用正庚烷浸泡的毛细管中，以评估在测量过程中存在的游离庚烷的影响。这对于确保从“庚烷多晶型物”中检测到的任何信号都不是由于包含残留庚烷而造成的伪影(artifacts)非常重要。经证实额外的庚烷对记录的XRPD没有影响。
A)X-射线粉末晶体学
X-射线粉末衍射法目前被认为是检测多晶现象的可靠方法。此外，通过单晶X-射线衍射证明非等效结构将证实多晶型结构。
多晶型物A的晶体结构(图1A)通过X-射线晶体学进行了一些详细的表征。该多晶型物以正交晶型结晶，空间群为p212121。晶胞尺寸为α＝90°；β＝90°；/>γ＝90°。如图2A中所示，6-FMC分子处于π-堆积分子和正交T-堆积分子的多维层中。它还清楚地表明结构中不存在水合物、溶剂合物或基于盐的抗衡离子。
表1.多晶型物A的键长和键角(℃)/>
B)X-RPD数据
多晶型物A的X-射线粉末衍射具有以2-θ计的特征性信号。
表2.结晶多晶型物A的2-θ值(图3A)
| 角(2θ) | 相对强度(％) | 角(2θ) | 相对强度(％) |
| 11.9 | 69 | 24.0 | 49 |
| 13.8 | 11 | 25.6 | 35 |
| 16.5 | 38 | 26.2 | 16 |
| 20.0 | 12 | 26.7 | 100 |
| 22.4 | 46 | 28.1 | 38 |
| 23.8 | 13 | 29.9 | 4.5 |
C)多晶型物A的ssNMR(图8A)
28.7，103.6，111.9，113.4，114.6，114.8，118.9，125.4，131.0，134.0，135.8，155.5，155.7，156.4，156.6，157.6，158.2和159.3ppm。
D)多晶型物A的FT-IR(图4A)
422.64，446.61，523.52，557.49，604.03，635.82，702.67，743.66，802.11，813.34，848.24，893.14，1023.95，1069.75，1152.14，1183.22，1275.15，1363.80，1427.67，1450.25，1480.13，1560.90和1582.19cm-1。
实施例1-2：本发明的6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)的结晶多晶型物(多晶型物B)的制备
方法A(异丙醇:正庚烷＝1:5)：
将1g 6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)悬浮于异丙醇和正庚烷的混合物中，并将该悬浮液在回流下加热。冷却得到的溶液，并将沉淀的固体过滤，用正庚烷洗涤并干燥。得到6-FMC的多晶型物B，为淡黄棕色粉末，收率77％。
方法B(二氯甲烷:正庚烷＝1:4)：
将2g 6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)溶于6mL DCM中，并将24mL正庚烷加入该溶液。将沉淀的固体过滤，用正庚烷洗涤并干燥。得到6-FMC的多晶型物B，为淡黄棕色粉末，收率62％。
方法C(二氯甲烷:MTBE＝1:9.4)：
将400mg 6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)溶于1.6mL DCM中，并将15mL MTBE加入该溶液。通过在40℃在65kPa下旋转蒸发浓缩得到的悬浮液，直至得到澄清溶液。2min后，停止蒸发，冷却该溶液，并过滤得到的悬浮液。得到6-FMC的粗结晶多晶型物B，为淡黄棕色固体，干燥。收率＝75％。
方法D(丙酮:MTBE＝1:2.8)：
将400mg 6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)溶于3.6mL丙酮中，并将10mL MTBE加入该溶液。通过在40℃在45kPa下旋转蒸发浓缩得到的悬浮液，直至得到澄清溶液。7min后，冷却得到的悬浮液并过滤。得到6-FMC的粗结晶多晶型物B，为淡黄棕色固体，干燥。收率＝61％。
方法E(用水沉淀游离碱)
将200mg 6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)溶于3.2mL DMSO中。该澄清溶液在40mL蒸馏水中沉淀，离心分离形成的沉淀。弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀3次以除去残留的DMSO。(涡旋-离心机-过程)。在最后的洗涤步骤之后，将亮白色固体在液氮中冷冻，冻干，代表纯多晶型物B。
方法F(使用NaOH沉淀游离碱)
搅拌200mg 6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)的水性悬浮液，并加入HCl达到pH 2。在成盐过程中，得到澄清的黄色溶液。为了确保不存在任何固体，通过0.45μm注射式过滤器过滤。再次搅拌该溶液，用NaOH水溶液碱化至pH 12。在添加过程中，观察到游离碱浓稠白色沉淀，离心分离。滗析出上清液，通过反复用蒸馏水处理，涡旋和离心过程充分洗涤固体(4x)。最终洗涤后，将固体冷冻在液氮中并冻干。收率：85％的纯多晶型物B。
A)X-射线晶体学
多晶型物B的晶体结构(图1B)也通过X-射线晶体学进行了一些详细的表征。该多晶型物以单斜晶型结晶，空间群为p21c。晶胞尺寸为α＝90°；β＝91.069(3)°；/>γ＝90°。如图2B)中所示，6-FMC分子处于锯齿形结构带的有序层中。它还清楚地表明结构中不存在水合物、溶剂合物或基于盐的抗衡离子。该分析揭示出不存在任何溶剂。式的图片证实了所要求保护的化合物的身份。
表3.多晶型物B的键长和键角(℃)
B)XRPD
计算的来自多晶型物B的XRPD图案和测量的多晶型物B的XRPD图案如图3B中所示，并在图3C中作为叠加图。尽管绝对2-θ值略有不同，但这些图案相对于彼此是几乎相同的。
表4.结晶多晶型物B的2-θ值(图3B)
| 角(2θ) | 相对强度(％) |
| 11.3 | 31 |
| 14.1 | 8 |
| 17.1 | 20 |
| 17.6 | 47 |
| 18.0 | 62 |
| 19.0 | 21 |
| 20.3 | 8 |
| 20.6 | 14 |
| 22.5 | 100 |
| 23.2 | 94 |
| 24.3 | 12 |
| 25.8 | 13 |
| 29.4 | 38 |
C)多晶型物B的ssNMR(图8B)
28.6，107.3，110.2，111.6，112.8，116.6，121.5，126.2，138.0，155.5，156.1，156.7，157.1，157.2，157.7，158.1和158.4ppm。
D)多晶型物B的FT-IR(图4B)
426.62，524.31，558.12，604.22，636.09，704.73，729.05，742.59，803.27，819.54，852.30，864.13，893.22，1024.99，1126.71，1148.77，1183.98，1272.31，1283.82，1333.10，1362.06，1426.98，1448.53，1481.82，1554.80和1578.94cm-1。
实施例2：结晶多晶型物的DSC和熔点测量
在搅拌下加热6-FMC多晶型物的粉末，从而在高于100℃(1摄氏度/分钟)的温度下减缓加热。多晶型物A样品在～125℃熔化。通过差示扫描量热法(DSC；Netzsch DSC 204F1)记录加热和冷却曲线(图5A)。熔点通过DSC加热确认。冷却曲线显示出65和45℃之间的宽范围(图6A)。
多晶型物B样品在～123℃熔化。对DSC加热曲线的分析显示了一个过渡阶段，其特征在于熔化过程略有放缓(图5B)。在多晶型物B的冷却过程中，曲线在45-75℃的温度范围内呈现双相转变(图6B)。这反映了多晶型物B的降级。衍射分析揭示出，多晶型物B向多晶型物A的转化与直至完全转化的熔化状态持续时间相关。真空升华产生完全转化为多晶型物A。
实施例3：在不同热条件下的多晶型物转化(多晶型物B转化成多晶型物A)
3-1：将6-FMC的多晶型物B溶于正庚烷，将该悬浮液在搅拌下加热(100℃)1:45h。然后冷却该悬浮液，并在室温搅拌15hr。将沉淀过滤，用正庚烷洗涤并风干。得到的XRPD光谱未揭示转化成形式A。
3-2：将6-FMC的多晶型物B在甲苯中稀释，加热至95℃，并冷却至室温。将沉淀过滤，用甲苯洗涤，并在空气流中干燥。XRPD光谱显示存在一些多晶型物A，但该实验不可再现，因此推定也是在这些条件下，无多晶型物B转化成多晶型物A发生。
3-3：将6-FMC的多晶型物B的悬浮液用正庚烷稀释，并加热至110℃。在回流条件下，在烧瓶中保持5hr 18min，随后温和冷却至室温，搅拌16hr。将沉淀过滤，用庚烷洗涤并风干。XRPD证实多晶型物B无变化。
3-4：将6-FMC的多晶型物B悬浮液用正庚烷稀释，并加热至108℃，直至该物质完全稀释。将多晶型物A的晶种加入该溶液中，将其温和冷却至室温。将沉淀过滤，用正庚烷洗涤并风干。XRPD证实多晶型物B无变化。
实施例4：使用超临界CO2的多晶型物转化(多晶型物B转化成多晶型物A)
在超临界溶液的ExtrateX快速膨胀(REES)系统中使用500mg粗的灰白色多晶型物B进行使用超临界CO2的萃取/多晶型物转化。将萃取容器加热至60℃，压力为350巴。喷嘴为在70℃的5cm长，内径为0.25mm的不锈钢毛细管。将膨胀容器在1-5Mpa加热至40℃。平衡时间：2.5h；喷雾时间：15min。该过程后，得到多晶型物A，为亮白色粉末。
其中已引入超临界CO2的装置的圆筒装有多晶型物B(图9A)并加热至60℃和35MPa的压力。API完全溶解在超临界CO2中的时间总计为2.5hr。最终产品的光谱如图9B中所示。十分明显，发生多晶型物B转化成多晶型物A。粉末为白色(图9C)。
实施例5：粉末形式的6-FMC的多晶现象的性质(熔化和冷却实验)
在搅拌下加热6-FMC的多晶型物的粉末，从而在高于100℃(1摄氏度/分钟)的温度下减缓加热。多晶型物A样品在～125℃熔化。通过差示扫描量热法(DSC；Netzsch DSC204F1)记录加热和冷却曲线(图5A)。熔点通过DSC加热确认。冷却曲线显示出65℃和45℃之间的宽范围(图6A)。
多晶型物B样品在～123℃熔化。对DSC加热曲线的分析显示了一个过渡阶段，其特征在于熔化过程略有放缓(图5B)。在多晶型物B的冷却过程中，曲线在45℃-75℃的温度范围内呈现双相转变(图6B)。这反映了多晶型物B的降级。衍射分析揭示出，多晶型物B向多晶型物A的转化与直至完全转化的熔化状态持续时间相关。在1-2kPa下真空升华产生完全转化为多晶型物A的白色晶体。
实施例6：从基于泊洛沙姆的制剂中萃取6-FMC的方案(制剂中多晶型物A和B的稳定性测试)
将具有12mg/ml 6-FMC的2mL基于泊洛沙姆的制剂冷却至4℃，涡旋，并转移到2mLEppendorf小瓶中。用台式离心机将冷却的小瓶离心2min，用移液管取出上清液的聚合物溶液，弃去。重新悬浮剩余的6-FMC，与1.5mL冰冷的milli-Q水一起涡旋，如上所述离心沉降。再用移液管取出上清液，将洗涤操作重复3次(总计4次洗涤)。注意：保持溶液冷却以促进离心过程。最后一次洗涤后，将剩余的白色6-FMC用液氮冷却并在室温下在100Pa下冷冻干燥过夜。
30小时后，在制剂中，60％的多晶型物A转化成多晶型物B(参见图10)。保持该制剂48小时或更长导致100％的多晶型物A转化成多晶型物B，如图11中所示。
实施例7：6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)的第3种结晶多晶型物(多晶型物C)的制备
将818mg 6-FMC(多晶型物B)溶于5mL乙醇和500μL水。然后加入50mL庚烷，导致相分离。尽管发生相分离，但是在40℃和14kPa下使用旋转蒸发器。分离柱塞壁上突然变硬的油膜。分析该结晶固体物质，仅证明多晶型物B。
再向反应产物中加入20mL庚烷，在常压下在回流条件下加热(温度约100℃)5min，直至溶液变澄清。将该溶液在搅拌的同时冷却过夜至室温。在柱塞壁上形成较深色的块状物，而在柱塞底部形成均匀的结晶浆。该均匀结晶浆由多晶型物C组成。
多晶型物C的X-RPD如图15中所示测量并且将特征峰概括在表5中。
表5.多晶型物C的2-θ值
| 角(2θ) | 相对强度(％) | 角(2θ) | 相对强度(％) |
| 4.7 | 33 | 23.2 | 25 |
| 9.4 | 45 | 23.6 | 53 |
| 11.5 | 53 | 23.9 | 14 |
| 14.1 | 87 | 24.8 | 100 |
| 17.3 | 21 | 25.0 | 48 |
| 18.9 | 17 | 26.1 | 61 |
| 19.2 | 8 | 28.5 | 67 |
| 22.7 | 35 |
实施例8：6-氟-9-甲基-β-咔啉(6-FMC)的第4种结晶多晶型物(多晶型物T)的制备
将250mg微粉化的6-FMC多晶型物B用HCl酸化，随后在40℃超声处理。用氢氧化钠将浑浊溶液碱化至pH 12，产生精细的粉状沉淀。将粉末在称重纸上划线用于风干。所得的XRPD揭示了一种新的多晶型物和多晶型物B的混合物。百分比为～50至50％。新的多晶型物明显不同于多晶型物A、B和C，并且命名为多晶型物T。
对多晶型物B/T混合物，额外干燥的多晶型物B/T混合物和纯多晶型物B进行NMR分析以检查水的存在。样品中无一显示出比氘代氯仿中更多的水。因此，该分析没有揭示任何水合物的证据。
多晶型物T的X-RPD如图16中所示测量并且将特征峰概括在表6中。
表6.通过减去多晶型物B和T的混合光谱得到的多晶型物T的2-θ值
| 角(2θ) | 相对强度(％) | 角(2θ) | 相对强度(％) |
| 9.4 | 4 | 22.1 | 56 |
| 15.7 | 4 | 22.3 | 100 |
| 15.9 | 7 | 13.9 | 22 |
| 17.4 | 8 | 24.9 | 4 |
| 19.4 | 7 | 26.2 | 13 |
实施例9：本发明的6-FMC的结晶多晶型物的体内功效-豚鼠模型
一般方法：所有体内原理研究验证均在充分建立的NIHL豚鼠模型中进行。选择豚鼠是因为其解剖结构和大小均与人类相当。通过脑诱发反应测听法(BERA)评估听力功能。
方法：成年豚鼠接受鼓室内(i.t.)注射在热敏水凝胶或单独水凝胶中配制的6-FMC。所有操作均在麻醉下进行。BERA用于测量第-3天和第14天的听觉脑干反应(ABR)。听觉刺激是在0-90dB的5dB步长下的窦音(在4，8，16kHz下10ms期限)。这些测量值用于计算PTS。声创伤在第0天进行，并且由118dB SPL下的单个连续频带(以8kHz为中心的四分之一倍频程)组成，持续30min。声暴露结束后1h治疗动物。通过在左耳大疱骨上钻的一个小孔，在手术显微镜下观察圆窗。在用牙粘固粉封闭孔之前，使用Hamilton注射器和电动泵将包含6-FMC或媒介物的10μL凝胶注射到圆窗膜(RWM)上。
制剂制备：预先通过将适量的非离子表面活性剂溶于水或PBS缓冲液中并在冷藏条件下混合过夜制备基于阴离子表面活性剂的溶液。一旦非离子表面活性剂完全溶解，如果期望，则可调节渗透压和pH。接下来，使该溶液通过500μm筛过滤以去除未溶解的凝胶颗粒。这结束了媒介物的混合。通过添加浓度为12mg/mL的微粉化6-FMC(≤50μm)制备包含API(活性药物成分)的制剂。对于图13中所示的实验，在制备后直接施用6-FMC制剂。对于图14中的实验，在动物实验前至少48h制备6-FMC制剂。
结果和讨论
用多晶型物A或B形式的6-FMC的鼓室内治疗导致NIHL基本上消退(图13和14)。
多晶型物A的施用
对于多晶型物A，可以达到中等效果，其中PTS平均降低了7.7dB(图13)。总体而言，噪声暴露导致媒介物治疗的对照组的平均PTS为22.3dB，而在用6-FMC的多晶型物A治疗的动物中，其降低了约7.7dB至14.6dB的阈移。
对于多晶型物B，这种作用在所有研究频率上都相当强和显著，并导致治疗上有用的PTS降低至少23.6dB至显著的39.9dB(图14)。重要的是，在某些频率下，PTS降低到0，这表明用6-FMC的多晶型物B治疗具有完全从噪声性听力减退中恢复的潜能。总体而言，噪声暴露导致媒介物治疗的对照组的平均PTS为34.7dB，而在用6-FMC的多晶型物B治疗的动物中，其显著降低了平均34.1dB至0.6dB的阈移。
比较来自其中使用6-FMC的多晶型物A和B的动物研究的功效数据表明，多晶型物B具有远优于多晶型物A的功效。与用多晶型物A治疗的动物观察到的平均降低7.7dB相比，使用多晶型物B导致平均PTS降低34.1dB。此外，经证实，多晶型物B治疗的动物具有从噪声性听力减退中完全恢复的潜能，正如在图14中的4和8kHz频率中所示的，其中PTS达到0。综合来自使用豚鼠的NIHL模型的体内研究结果启示，6-FMC的多晶型物B的单一鼓室内施用导致PTS的显著改善并且具有超过多晶型物A的优越功效。
Claims (14)
1.式(I)的结晶多晶型物
其中所述结晶多晶型物具有X-射线粉末衍射图案，其包含11.3，14.1，17.1，17.6，18.0，19.0，20.3，20.6，22.5，23.2，24.3，25.8和29.4度的2-θ角值，其中偏差为±0.2度。
2.根据权利要求1的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物呈单斜晶型，其具有p21/c的空间群，其中6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的一个分子位于不对称晶胞中，所述晶胞具有 α＝90±3°，β＝91±3°和γ＝90±3°的晶胞尺寸。
3.根据权利要求1的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物的固态13C NMR光谱包含在28.6，107.3，110.2，111.6，112.8，116.6，121.5，126.2，138.0，155.5，156.1，156.7，157.1，157.2，157.7，158.1和158.4ppm处的峰，其中偏差为±1ppm。
4.根据权利要求1至3中任一项的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物具有123℃±1℃的熔点。
5.根据权利要求1至3中任一项的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物的粒度为≤200μm。
6.根据权利要求5的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物的粒度为≤20μm。
7.药物组合物，包含根据权利要求1的结晶多晶型物与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂和/或溶剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其为脂质体，软膏，悬浮液，凝胶和乳液的形式。
9.根据权利要求1的结晶多晶型物或根据权利要求7的药物组合物在制备用于治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述听力损伤、眩晕或前庭障碍选自梅尼埃病，突发性感觉神经性听力减退，噪声性听力减退，年龄相关的听力减退，自身免疫性耳病，耳鸣，声创伤，爆炸创伤，迷路性耳聋，老年性耳聋，内耳假体植入期间的创伤，内耳疾病引起的眩晕，抗生素和细胞抑制药导致的听力损伤。
11.根据权利要求9的用途，其中所述结晶多晶型物或药物组合物通过外用和/或局部施用。
12.制备根据权利要求1的结晶多晶型物的方法，包括：
A1)提供式(I)的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉
B1)将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉溶于极性溶剂和非极性溶剂的混合物；或
首先将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉溶于极性溶剂并且向得到的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉在极性溶剂中的溶液中添加非极性溶剂，
其中所述极性溶剂为二氯甲烷，丙酮，异丙醇或其混合物或与水的混合物，并且所述非极性溶剂为甲基叔丁基醚，正庚烷，环己烷或其混合物，且所述极性溶剂与所述非极性溶剂之比为1:2至1:10；
C1)将6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的溶液或悬浮液加热至40℃至100℃的温度；
D1)在相同温度下将得到的溶液搅拌至少10min；
E1)将得到的溶液冷却至-10℃至+30℃的温度，得到根据权利要求1的结晶多晶型物；和
F)分离根据权利要求1的结晶多晶型物。
13.根据权利要求12的方法，其中在步骤B1)中，6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉在极性溶剂和非极性溶剂的混合物中的浓度为50mM至200mM。
14.根据权利要求12或13的方法，其中在步骤E1)后且在步骤F)前，进行以下步骤E2)：
E2)接种6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物。
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