CN114259417A - 强效皮肤补水系统和方法 - Google Patents
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Abstract
外用制剂包括具有Lys‑Pro序列的二肽，以及，在化妆品或药学上可接受的载体中的至少一种生物类黄酮，其中，该二肽能够可选地与氨基酸络合，该外用制剂具有深层补水以及改善皮肤质地和外观的功效。
Description
技术领域
本申请实施例涉及皮肤护理技术领域，尤其涉及一种强效皮肤补水系统和方法。
背景技术
真皮是皮肤的主要组成部分，占皮肤总体积的近90％。真皮赋予皮肤紧致、弹性和色调等良好的机能。不经意的观察证明了这些特性会随着时间的推移而丧失。真皮是皮肤的主要储水层，在生物体的生命周期中，近60％的皮肤含水量用于内在(遗传)和外在(环境)衰老过程。总的来说，起源于真皮的退化过程相当于细胞(特别是成纤维细胞)再生和合成构成细胞外基质的大分子的能力的下降。
真皮的主要大分子(即胶原蛋白和弹性蛋白)建立了一个包裹在基质和细胞物质中的三维结缔组织网络。特别地，作为最丰富的大分子，纤维状胶原蛋白发挥着主导作用，确保其所有组成组织的机能和结构完整性。在皮肤内，纤维状胶原蛋白特别容易受到环境创伤和退化的影响，这在一定程度上会导致衰老。
肽信号序列是强大的信使，可能会影响细胞代谢、细胞周期和细胞对压力的反应。信号序列是在将遗传信息翻译成蛋白质结构的过程中产生的，通常位于蛋白质链的末端。在蛋白质的译后修饰过程中，信号序列被切割，使其发挥一种或多种生物活性。传统上公认的信号序列的作用是对其前体分子的合成进行负反馈或正反馈控制。
发明内容
本发明涉及一种新型肽信号序列，已在早期测试中发现该序列可显著逆转一些体外终点的皮肤衰老，具有正临床相关性。所描述的信号序列具有几种独立的作用机制，包括选择性、剂量依赖性成纤维细胞增殖、皮肤代谢活性增加、胶原蛋白I和III合成的增加(通过脯氨酸掺入测定法测量，最终结果是维甲酸0.025％的两倍以上)、酪氨酸酶活性降低以及对体外三维皮肤模型中促炎前列腺素的下调作用。体内测试结果表明，伤口愈合反应显著加速，具有相关的抗红斑特性。初步临床研究表明，在先前使用视黄酸或化学换肤术治疗的人群中，使用包括该新型肽信号序列的外用制剂六周后，表皮厚度平均增加了8％，患者对美容质量变化感到非常满意(p＝0.0225)。
最近的发现表明，天然胶原蛋白的水解部分能够刺激成纤维细胞样细胞的生长并诱导新的胶原蛋白合成和代谢。后续的体外实验表明，非常低浓度的该信号序列能够诱导真皮成纤维细胞合成细胞外胶原蛋白，而不会诱导恶性转化。
这种肽的修饰产生了一种新的肽信号序列，没有已知的天然生物相关性。成纤维细胞增殖表现出剂量依赖性反应，胶原蛋白I和III以1:3的比例沉积在真皮基质中。脯氨酸掺入是胶原沉积的前体，发现其含量是Retin-ATM0.025％的两倍以上。酪氨酸酶活性的竞争性抑制导致黑色素合成降低，在吲哚美辛的平行研究中以及炎性细胞因子和前列腺素产生的实际检查中均证明了抗炎作用。体内测试揭示了在实验室和临床环境(包括美容和修复)中的显著营养效应。
一方面，一种外用制剂包括具有Lys-Pro序列的二肽，以及，在化妆品或药学上可接受的载体中的至少一种生物类黄酮。在一个实施例中，生物类黄酮是生物类黄酮提取物。
在一个实施例中，所述至少一种生物类黄酮选自黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇、花青素和异黄酮中的一种或多种。
在一个实施例中，所述至少一种生物类黄酮源自山药、竹柏、常春藤、印度栗、墨角藻、西兰花、欧芹、百里香、豆类、荞麦、浆果、香蕉、柑橘类水果、洋葱、红酒、黑巧克力、茶或银杏中的一种或多种。
在一个实施例中，所述至少一种生物类黄酮是山药提取物，例如(但不限于)野生墨西哥山药(例如墨西哥薯蓣或薯蓣复合物)提取物。
在一个实施例中，所述至少一种生物类黄酮的浓度为2wt％至30wt％、5wt％至25wt％、9wt％至20wt％或12wt％至18wt％。
在一个实施例中，所述二肽和所述至少一种生物类黄酮的重量比为0.25:15至1:3、0.3:15至1:5、0.5:15至1:6或1:15至1:7。在一个实施例中，所述二肽和所述至少一种生物类黄酮的重量比为1:30、1:15或1:9。
在一个实施例中，所述外用制剂中所述二肽和所述至少一种生物类黄酮的浓度至少为10wt％、12wt％或15wt％。在一个实施例中，所述外用制剂中所述二肽和所述至少一种生物类黄酮的浓度为10wt％至25wt％或12wt％至20wt％。
在一个实施例中，所述外用制剂还包括具有Asp-His-D-Phe-Arg-Trp序列的多肽。
在一个实施例中，所述外用制剂还包括木皮提取物、常春藤提取物、印度栗提取物、银杏提取物和墨角藻提取物中的一种或多种。
在一个实施例中，所述外用制剂还包括至少两种生物类黄酮。
在一个实施例中，所述外用制剂还包括选自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其组合的氨基酸。在一个实施例中，所述氨基酸与所述二肽络合。例如，所述氨基酸和所述二肽通过共价结合，或所述氨基酸和所述二肽通过离子结合，或，所述氨基酸和所述二肽通过静电吸引。
在一个实施例中，所述化妆品或药学上可接受的载体选自水、有机硅化合物、有机硅弹性体、C6-C28直链烃及其组合。
一方面，受试者皮肤补水方法包括给予受试者本文公开的治疗有效量的外用制剂。在一个实施例中，所述治疗有效量为每天一次、每天两次或每天三次分次给药。在一个实施例中，所述外用制剂是外用或经皮给药。在一个实施例中，所述外用制剂以洗剂、油、乳膏、黄油或精华形式给药。
附图说明
图1是根据一个实施例的MTT细胞毒性测定结果图；
图2是根据一个实施例的基线和存在3％GC-100时的肝细胞耗氧量图；
图3是根据一个实施例的存在3％GC-100时细胞数量与耗氧量增量的关系图；
图4是根据一个实施例的存在不同浓度的GC-100时肝细胞耗氧量图；
图5是根据一个实施例的在次优营养环境下的成纤维细胞增殖图；
图6是根据一个实施例的赖氨酰氧化酶百分比与治疗方案、GC-100浓度之间的关系图；
图7是根据一个实施例的存在GC-100时的脯氨酸掺入图；
图8是根据一个实施例的不存在抗坏血酸时对照、Retin-A和GC-100的脯氨酸掺入图；
图9是根据一个实施例的相对于GC-100浓度的红斑程度图；
图10是根据一个实施例的含有吲哚美辛或GC-100的测试培养基中PGE2浓度的平均抑制图；
图11是根据一个实施例的酪氨酸酶活性与GC-100浓度的关系图。
具体实施方式
一般而言，本文中使用的术语和短语具有公认的含义，可在本领域技术人员已知的标准文本、期刊参考文献和上下文中找到。提供以下定义是为了阐明它们在本说明书中的具体用途。
“氨基酸”是蛋白质的分子结构单元。“氨基酸残基”是蛋白质链的最简单的独立单元或单体。
“复合物”是通过耦合(例如静电)或结合(例如共价或离子)两个分子形成的化学实体。
“共轭物”是通过偶联或结合两个化学部分形成的化学实体。在一个实施例中，共轭物是通过共价或离子结合两个化学部分形成的化学分子。
“生物类黄酮”或“类黄酮”是具有包括两个苯环和稠合杂环的15-碳(C6-C3-C6)骨架的化学品。生物类黄酮来源于植物或真菌。
在一个实施例中，“精华”是一种具有高浓度活性物质且可快速吸收的产品。护肤精华素通常在清洁后和保湿前外用。
由本文描述的分子式表示的一些化合物的“光学异构体”、“非对映异构体”和“几何异构体”，以及其外消旋和拆分的对映异构体纯形式和药学上可接受的盐均被理解为在本发明的范围内。
“旋光纯度”是未知立体化学纯样品旋光度与纯对映异构体样品旋光度的比较。它以百分比表示，其中0％表示50/50外消旋混合物，100％表示对映异构体纯样品。
新的信号序列
本文公开了一种新的信号序列，特别是改善生物类黄酮透皮递送和/或吸收的二肽。所述新的信号序列具有氨基酸序列：
H-Lys-Pro-NH2
二肽合成方法
一种二肽生产方法涉及化学合成。这可使用本领域技术人员公认的固相方法实现。(例如，参见Stewart,J.M.&Young,J.D.“Solid Phase Peptide Synthesis”PierceChemical Co.Rockford,Ill.1984；Merrifield,J.Am.Chem.Soc.,85:2149 1964；Houghten,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:5132 1985；和U.S.Pat.Nos.4,105,603；3,972,859；3,842,067；和3,862,925)。
两个氨基酸之间、氨基酸与肽之间或肽与肽之间的缩合可按照常见缩合方法(如叠氮法、混合酸酐法、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺))或DIPC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)法、活性酯法(对硝基苯酯法)、BOP苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻法、N-羟基琥珀酸亚胺酯法和伍德沃德氏试剂K法)进行。
氨基酸取代
蛋白质和肽化学的一个公认原则是，某些氨基酸取代(称为“保守性”氨基酸取代)经常可在蛋白质或肽中进行，而不会改变蛋白质或肽的构象或功能。保守取代可用于本文公开的蛋白质、肽或类似物的合成。因此，具有保守氨基酸取代的肽在本发明的范围内。此类变化包括用异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)和亮氨酸(L)中的任一个取代这些氨基酸中的任一个；天冬氨酸(D)取代谷氨酸(E)，反之亦然；谷氨酰胺(O)取代天冬酰胺(N)，反之亦然；以及丝氨酸(S)取代苏氨酸(T)，反之亦然。上述取代并不是唯一可被视为“保守”的氨基酸取代。其他取代也可被认为是保守的，这取决于特定氨基酸的环境。例如，甘氨酸(G)和丙氨酸(A)经常可互换，丙氨酸和缬氨酸也可互换。甲硫氨酸(M)是相对疏水的，经常可与亮氨酸和异亮氨酸互换，有时与缬氨酸互换。赖氨酸(K)和精氨酸(R)在氨基酸残基的显著特征是其电荷的位置经常是可互换的，并且这两个氨基酸残基的pKs差异并不显著。当半胱氨酸形成二硫键的能力不理想或不需要时，半胱氨酸(C)经常可被丝氨酸(S)取代。在特定环境中，还有其他变化可被认为是“保守的”。
化妆品和药物组合物
通常，本发明的化妆品或药物组合物包括治疗有效量的二肽和至少一种治疗有效量的生物类黄酮以及可接受的载体、辅料或稀释剂。
所述治疗有效量可由本领域普通技术人员参考本文所述的剂量确定。
本领域已知的药学上可接受的载体可包括醇类(如乙醇)、血清蛋白、胆固醇、人血清白蛋白、脂质体、缓冲剂(如磷酸盐)、水、无菌盐水或其他盐、电解质、甘油、羟甲基纤维素、丙二醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷脱水山梨醇、其他表面活性剂、植物油和传统抗菌剂或抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸)。本发明范围内化妆品或药学上可接受的载体满足无菌、等渗性、稳定性和非热原性的行业标准。在一个实施例中，适用于所公开的组合物中使用的载体(在化妆品或药学上可接受)，选自水、有机硅化合物、有机硅弹性体、C6-C28直链烃及其组合。
活性成分通常与生理上可耐受且与活性成分相容的稀释剂或辅料混合。合适的稀释剂和辅料是，例如：水、盐水、葡萄糖、甘油等及其组合。此外，如果需要，组合物可包括少量辅料(如润湿剂或乳化剂、稳定剂或pH缓冲剂)。对于前述内容的更详细描述，参见标准药物文本，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.Easton,Pa.(1970)。
使用方法
本发明的化合物可滋润皮肤，改善皮肤质地和外观。
给药
本发明的组合物可以通过多种途径给药。这些组合物通常外用或经皮给药。
给药剂量可由本领域普通技术人员根据疾病的临床严重程度，患者的年龄、性别和体重，患者暴露于可能影响治疗过程的条件，是否有基础疾病(例如糖尿病、循环受损，免疫功能低下)和本领域常见的其他药代动力学因素(如肝和肾代谢)来确定。在E.J.Freireich等人于Cancer Chemother.Rep.50:219-244(1966)中发表的“在小鼠、大鼠、仓鼠、犬、猴子和人中对抗癌剂的定量比较”中，描述了基于表面积(mg/m3)的各种大小和物种的动物、人类的剂量相互关系。可对剂量方案进行调整以优化治疗反应。剂量可每天分次给药，或者可根据治疗情况按比例减少剂量。
基于本发明的方法可用于治疗人，或，在社会或经济上重要的动物物种，例如狗、猫、马、绵羊、牛、山羊或猪。基于本发明的方法不限于用于人。
通过以下实例说明本发明。这些实例仅用于说明目的，并非为了限制本发明。
在这一系列实验中使用了一个代谢活跃的人工三维皮肤模型，以在重新定义的条件下研究其对新肽信号序列GC-100的反应。从所选皮肤模拟物获得的结果完全证实了：从在单层系统中培养的成纤维细胞获得的数据。动物和人类研究说明了GC-100对表皮和真皮细胞群的生物刺激活性。综合分析，可以得出结论：GC-100有助于合成大量的细胞外基质，增强局部真皮和表皮代谢活动，有助于皮肤的再生和恢复活力。
示例1：皮肤模拟
临床前研究使用了具有三维代谢和有丝分裂活性的体外人体皮肤模拟物Skin2TM。这种人类皮肤基质由新生儿包皮成纤维细胞组成，这些细胞分泌功能活跃的细胞外基质，这些细胞生长在医用级尼龙网上，与可分化为多层表皮的人类新生儿包皮角质细胞共培养。
真皮隔室的成分，包括I、III和V型胶原蛋白，纤粘蛋白，核心蛋白聚糖，腱蛋白，以及仅由常驻成纤维细胞产生的硫酸化和非硫酸化糖胺聚糖，其密度与新生儿和成人真皮相当(7-11个细胞核/6.8×1010μm3真皮)。这种模拟物中的胶原蛋白比例类似于胎儿皮肤。体内研究表明：胶原纤维有成熟的交联结构，具有典型的67nm周期性和可变厚度。通过使用HPLC分析氢脯氨酸证实了抗坏血酸对胶原基质合成的影响。
表皮的角质形成细胞分化为不同的基底层、棘状颗粒层和角质层，这些层显示了适当的分化标记，使这种表皮模拟物与体内人体标本具有相关性。由致密层、透明层、锚定丝、半桥粒、张力纤维和弹性蛋白相关微纤维组成的发育良好的基底层，在扫描电子显微照片上很明显。组织学分析显示基底层含有IV型胶原蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白和硫酸肝素。
尽管正常皮肤中不存在额外的细胞群，但这种人体皮肤模拟物的代谢活性在定性和定量上与体内人体皮肤样品相当。免疫调节和炎症介质(如IL-1a、t-PA、明胶酶以及其他细胞因子和前列腺素)的释放对皮肤刺激物或环境压力作出反应，排除了朗格汉斯细胞或浸润性免疫细胞在炎症反应中的主要作用。
这种人体皮肤模拟物的独特之处在于它能够在类视黄醇和皮质类固醇的存在下增加胶原蛋白的合成和沉积。这些发现证实，当真皮与分化的角质形成细胞共培养时，纤粘蛋白、透明质酸和胶原蛋白沉积增加，继发于表皮和真皮之间的细胞内传递。该共培养系统还表明，增加的纤粘蛋白沉积是一种伤口模型，由生长因子(如TGF-β和EGF)的角质形成细胞(而非局部成纤维细胞)进行调节。总之，在伤口模型中成纤维细胞对纤粘蛋白的沉积几乎没有作用，而角质形成细胞对真皮活性(如胶原沉积)的影响很小。
示例2：药物毒理学试验
针对GC-100制剂的应用，该实施例在体外测试了细胞活力并测量了细胞呼吸。外用皮肤制剂可接受的细胞毒性反应为未治疗对照的80％。
物质的毒性可以通过在存在试验物质的情况下将细胞持续代谢活动量化。细胞代谢完整性可以使用依赖于3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑溴代谢的MTT比色法进行评估，该代谢通过柠檬酸循环的琥珀酸脱氢酶进行。由于MTT的代谢取决于线粒体活性，因此产生的代谢物的量可以与每孔中的活细胞数量相关。代谢物浓度通过分光光度法测量，吸收值转换为描述细胞生长的绝对数。MTT细胞毒性测定结果见图1。
GC-100不会引起细胞毒性反应，这通常由低于未治疗对照的80％的水平表示。观察到的高于未治疗对照的增加可能归因于称为兴奋效应的现象，当存在测试材料时在细胞代谢增加的情况下观察到这种现象。与未治疗对照相比，这可以转化为线粒体功能的增加和MTT的升高。
细胞内耗氧量增加的测量证明了活性物质在细胞水平上的功效。增加的细胞呼吸可能等同于更有效地利用细胞储备(例如多糖和甘油三酯)和改善代谢废物的清除。增强细胞呼吸的最终结果是用于评估的器官系统中的细胞再生和恢复。细胞呼吸的激活可以使用氧谱仪进行评估。由于氧合电极响应与测试培养基中溶解的氧浓度成正比，因此可以通过计算细胞耗氧量以获得有关细胞呼吸变化的信息。结果见表1和图2-4，其中ha是3％GC-100测定阶段中新鲜细胞制剂的耗氧量，hc是对照阶段中新鲜细胞制剂的耗氧量。图2是基线和存在3％GC-100时的肝细胞耗氧量图。图3是存在3％GC-100时细胞数量与耗氧量增量的关系图。图4是不同浓度的GC-100的肝细胞耗氧量图。
表1
如图2，在3％GC-100下，平均耗氧量增量为282％±30，这表明细胞呼吸和代谢活动增加。图3显示，在固定百分比的GC-100存在下，耗氧量似乎与肝细胞浓度无关，对于测试的浓度没有表现出明显的趋势。图4显示，GC-100浓度在0到4％之间的增加导致培养中肝细胞耗氧量的类似增加。
示例3：皮肤药理学测试
本实施例量化了GC-100在次优营养环境中对人二倍体成纤维细胞的生物刺激活性。
细胞增殖或有丝分裂活性将使用MTT测定法进行评估。添加到微量滴定孔中的MTT被柠檬酸循环的琥珀酸脱氢酶代谢。由于MTT的代谢取决于线粒体活性，因此产生的代谢物的量与每孔中的活细胞数量相关。根据标准化曲线，代谢物浓度通过分光光度法测量，吸收值转换为描述细胞生长的绝对数。结果见表2和图5(次优营养环境中的成纤维细胞增殖图)。
表2
当存在GC-100时，累积成纤维细胞增殖(有丝分裂)为83％。
在次优营养环境下，GC-100似乎提供了成纤维细胞增殖所需的营养补充，随着GC-100浓度增加至5％，增殖率增加。
GC-100的皮肤营养作用也使用赖氨酰氧化酶水平作为终点来确定，以确定GC-100是否可以影响受伤组织中赖氨酰氧化酶的浓度，以及GC-100是否可以加速伤口愈合过程(定性测量)。
材料和方法
选择裸鼠是因为它们的皮肤(并且没有毛发)比其他常用的实验室测试动物更类似于人体皮肤。将测试群体分为4组，每组10只裸鼠，目的是检查GC-100相对于损伤的最佳应用顺序。组定义如下：
| 组别 | 与损伤相关的GC-100应用阶段 |
| 对照 | 无 |
| II | 预治疗 |
| III | 后治疗 |
| IV | 预治疗和后治疗 |
在进行适当的麻醉后，在所有测试对象的右后四分之一处开设长度为2.54cm并穿透真皮的手术切口。
在开设手术切口后，在所有测试对象中使用无菌结核菌素注射器，将0.1mL 1％二甲苯溶液皮下注射到手术切口区域[即第二损伤指数(使用1％二甲苯)]。切口的最终大小为25x20mm2。
在物理和化学损伤后，将II、III和IV组的小鼠随机分成2个亚组，每组5只小鼠，分别给予0.5％或1％的GC-100。在任何损伤前一小时对II和IV组小鼠进行预治疗，使用尼龙手套将0.5％和1％GC-100擦入指定小鼠的右后四分之一处，持续50个循环。损伤后立即用GC-100 0.5％和1％对III和IV组中的小鼠进行后治疗。
将在受伤后第4天以及第2、3和4周结束时从伤口边缘采集的皮肤进行穿刺活检，以确定30天内的伤口恢复情况。使用标准测定法分析活检标本的赖氨酰氧化酶活性。结果参见表3和图6(这是一个显示赖氨酰氧化酶百分比与治疗方案、GC-100浓度之间的函数关系的图表)。
表3
前臂桡侧游离皮瓣用于证明GC-100的营养效应。从术后第14天开始，在9天内用GC-100治疗皮瓣的上半部分3次。体格检查后，治疗过的皮肤明显更厚、更光滑且红斑更少。
GC-100显著增加物理和化学损伤后治疗环境中赖氨酰氧化酶的局部浓度。赖氨酰氧化酶在伤口修复的过渡和重塑阶段起着重要作用，在成纤维细胞介导的伤口收缩之前和期间，它可以稳定伤口(通过胶原交联)。
GC-100在游离皮瓣全层皮肤移植模型中表现出显著的再生能力。覆盖在肌腹的皮肤上的广义愈合速度加快了50％，这加速了移植皮肤的正常化，使之类似于天然皮肤。
示例4：功效测试
本实施例评估[3H]-脯氨酸掺入作为在GC-100存在下潜在胶原沉积的量度，以确定GC-100刺激脯氨酸掺入的能力，以及局部抗坏血酸浓度对脯氨酸掺入的影响，以比较GC-100刺激的脯氨酸掺入与Retin-A 0.025％刺激的脯氨酸掺入，以从组织学上说明GC-100对胶原沉积的影响。
定量脯氨酸掺入可用于测量受试验物质刺激的潜在胶原沉积。这个概念是以下实验的基础。
图7和8显示，在不存在抗坏血酸时的脯氨酸掺入量高于存在抗坏血酸时的掺入量。当没有额外的抗坏血酸(胶原蛋白合成的前体)时，GC-100为脯氨酸掺入提供了更好的补充。抗坏血酸明显影响脯氨酸掺入：高于最佳浓度的抗坏血酸抑制脯氨酸掺入。GC-100制剂在体外产生的脯氨酸掺入量是Retin-A 0.025％的两倍以上。矿物油、外用酒精和苄基氯将脯氨酸掺入抑制到控制水平以下。
通过以紫外线诱导的红斑作为终点，对GC-100的抗炎活性进行评估。
随着时间的推移，紫外线辐射会产生可预测的剂量依赖性皮肤反应。病理机制包括对皮肤的表皮、真皮和血管成分的损伤，伴随由促炎细胞因子和前列腺素介导的局部炎症反应。本实验的目的是通过定性评估确定GC-100是否可以减轻紫外线介导的炎症反应。
| 皮肤块 | 测试剂 |
| 1 | 对照 |
| 2 | 安慰剂 |
| 3 | 0.1％GC-100 |
| 4 | 0.5％GC-100 |
| 5 | 1.0％GC-100 |
| 6 | 未经治疗 |
采用一个标准红斑量表，量化在照射2、4、5和24小时后的红斑，其中，该标准红斑量已被历史证明可以产生可重复的结果。
图9是相对于GC-100浓度的红斑程度图。GC-100具有抑制由紫外线引起的红斑的能力。该实验的结果表明，任何抗炎作用的效力都是剂量依赖性的，1％GC-100的活性最大，随后是0.5％，最后是0.1％。发现不同浓度的GC-100没有统计学意义。
通过测量细胞培养中3T3纤维化对PGE2合成的抑制来确定GC-100的抗炎潜力。该测试试图证明暴露于GC-100的培养物中的3T3成纤维细胞产生的类二十烷酸减少。细胞在富含花生四烯酸的培养基中得到滋养，这导致分泌到培养基中的类二十烷酸增加。
前列腺素PGE2的形成将作为类二十烷酸合成的标志物进行追踪，因为它是一种由3T3成纤维细胞优先分泌的稳定分子。然后可以通过追踪培养基中PGE2分泌的减少来研究活性成分的抗炎潜力。
将使用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行PGE2的定量。原则上，细胞在培养基中表达的PGE2会与酶联PGE2竞争可用抗体，这是一个常数。测试前与PGE2连接的酶是乙酰胆碱酯酶。由于培养中3T3细胞表达的PGE2量会因GC-100浓度的变化而变化，因此可与酶联PGE2结合的抗体量与3T3细胞产生的抗体量呈依赖于布朗运动的相反关系。通过洗涤去除未反应的PGE2后，加入与酶-PGE2-抗体复合物结合的底物以产生黄色物质，该黄色物质在使用设置为412nm的分光光度计中非常明显。透过测试样品的光量与颜色变化的强度成正比，因此与PGE2-酶-抗体复合物的浓度成正比。
示例5：环氧合酶的抑制
本实施例通过测量细胞培养中3T3成纤维细胞对PGE2合成的抑制来确定GC-100的抗炎潜力。
该测试图证明暴露于GC-100的培养物中的3T3成纤维细胞产生的类二十烷酸减少。细胞在富含花生四烯酸的培养基中得到滋养，这导致分泌到培养基中的类二十烷酸增加。
前列腺素PGE2的形成将作为类二十烷酸合成的标志物进行追踪，因为它是一种由3T3成纤维细胞优先分泌的稳定分子。然后可以通过追踪培养基中PGE2分泌的减少来研究活性成分的抗炎潜力。
将使用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行PGE2的定量。原则上，细胞在培养基中表达的PGE2会与酶联PGE2竞争可用抗体，这是一个常数。酶联PGE2的浓度在测试前也是恒定和定量的。测试前与PGE2连接的酶是乙酰胆碱酯酶。由于培养中3T3细胞表达的PGE2量会因GC-100浓度的变化而变化，因此可与酶联PGE2结合的抗体量与3T3细胞产生的抗体量呈依赖于布朗运动的相反关系。通过洗涤去除未反应的PGE2后，加入与酶-PGE2-抗体复合物结合的底物以产生黄色物质，该黄色物质在使用设置为412nm的分光光度计中非常明显。透过测试样品的光量与颜色变化的强度成正比，因此与PGE2-酶-抗体复合物的浓度成正比。
材料和方法
创建包括完整DMEM、酒精和2x105 3T3成纤维细胞的母液(溶液1)，用于铺到25cm2培养皿上。采用复合稀释技术制备以下溶液，每板使用5mL培养基：
溶液2：溶液1+花生四烯酸(10-3％P/V)
溶液3：溶液2+吲哚美辛(0,1,10-3％P/V)
溶液4：溶液2+GC-100 0.5％
溶液5：溶液2+GC-100 1.0％
在37℃下培养所有制剂24小时。回收上清培养基，如果需要，在定量前将其在-20℃下深度冷冻。使用coulter计数器计算存活细胞的数量。绘制PGE2量的校准曲线。使用PGE2(Cayman)的酶联免疫吸附试验试剂盒和过滤器设置为412nm的Dynotech微孔板读取器(MR500)对上清培养基进行量化。计算PGE2合成的抑制百分比。结果见表4和图10(含有吲哚美辛或GC-100的测试培养基中PGE2浓度的平均抑制图)。
表4
*变异百分比＝(DMEM+AA+药剂)/(DMEM+AA)x100
GC-100抑制细胞培养中3T3成纤维细胞的PGE2表达。GC-100 1％使PGE2的表达降低，平均比未治疗对照低24％，而吲哚美辛的抑制作用则为87％。
示例6：酪氨酸酶活性
本实施例建立并量化了GC-100对B16黑色素瘤细胞中酪氨酸酶合成的影响。
据报道，B16黑色素瘤细胞在铺板后24小时内合成酪氨酸酶。在这些报道的基础上，B16黑色素瘤细胞被用来评价GC-100对酪氨酸酶合成的抑制作用。作为酪氨酸酶合成的指标，除了每个细胞合成的黑色素量外，还测量了B16黑色素瘤细胞中的酪氨酸酶活性。
材料和方法
在加入有DMEM和5％胎牛血清的96孔微孔板中培养B16黑色素瘤细胞(5.0’x104)，在37℃下培养24小时。在补充有250μg/mL、500μg/mL或1000μg/mL GC-100的DMEM中，在37℃下继续培养24小时。用PBS洗涤细胞两次后，用50μL含有0.1％Triton-X的磷酸盐缓冲液(0.05mM，pH6.8)裂解细胞，在37℃下培养30分钟。然后将100μL含有0.1％DOPA的磷酸盐缓冲液(0.1mM，pH6.8)添加到裂解物中，在37℃下培养3小时。然后量化所得裂解物的黑色素含量和蛋白质含量。
针对B16黑色素瘤细胞中的黑色素生成抑制活性，对选择用于检查的GC-100进行了定量评估。B16黑色素瘤细胞以1.5'×105个细胞/培养皿的密度接种到直径为60mm的培养皿中，在37℃下的补充有10％FCS和40mM乳酸钠的DMEM中进行培养。4天后，将培养基更换为补充有5％FCS和上述浓度的GC-100的DMEM，在37℃下培养。结果见表5和图11(为酪氨酸酶活性与GC-100浓度的关系图)。
表5
示例7：光老化皮肤的临床试验
进行了一项探索性开放研究，以确定GC-100在临床环境中对光老化皮肤的功效。
已证明许多产品(例如α-羟基酸和视黄酸衍生物)可以逆转皮肤病的体征和症状，从而改善皮肤的外观。局部GC-100在治疗皮肤病中的功效已在体外研究中得到充分证实。执行该方案是为了验证GC-100对被光损伤的人体皮肤的活性。
GC-100旨在改善皮肤的外观——即减少皱纹的出现。根据体外研究，使用GC-100所预期的皱纹减少似乎是继发于新的胶原蛋白合成。然而，目前尚不清楚皮肤皱纹的明显减少是由于新的胶原蛋白沉积，还是由于常见的水肿引起的轻度临床刺激(与其他抗衰老制剂一样)。因此，本研究的目的还在于确定GC-100治疗后观察到的皮肤皱纹减少是否是由于新的胶原蛋白沉积或临床刺激所致。
本研究的主要终点如下：
1.使用高频超声测量表皮皮肤厚度。
2.小组成员考虑了他们的整体外观，将注意到的任何关于皱纹、雀斑、面部痤疮和毛孔大小的变化用于定性分析。此外，小组成员被要求对研究期间的刺激、新的皮疹和其他副作用进行评价。
材料和方法
一项为期六周的探索性开放研究旨在检查GC-100的再生效果，对15名患有轻度至中度皮肤病(根据临床检查定义)的女性进行了研究。针对在研究开始前六个月内有使用视黄酸、磨皮或化学换肤史的患者选择的排除标准。然而，所有患者以前都使用过这些产品中的一种或多种。在签署适当的知情同意书后，使用高频超声(20MHz及以上)对眶下隆起处的皮肤进行表皮厚度的基线测量。在每个位置进行三次测量并取平均值，以获得结果。GC-100按以下时间表涂抹于面部和颈部：
每周一次：GC-100施加于面膜中
每天两次：GC-100施加于护肤液中
患者群体被分为两组，I组在使用产品24小时后进行评估，II组在第2、4和6周结束时进行评估。在每次评估期间填写小组成员问卷。结果如表6和7所示。
表6
| I组 | II组 | |
| 小组成员 | 9 | 6 |
| 年龄 | 30-60 | 35-40 |
| 改变百分比 | 3.4-19.2 | 2.9-14 |
| 平均值百分比 | 8.5 | 7.95 |
表7
| 终点问题 | 积极反应 |
| 改善整体外观 | 92％ |
| 皱纹减少 | 62％ |
| 雀斑减少 | 54％ |
| 斑点发生率减少 | 92％ |
| 毛孔缩小 | 92％ |
| 副作用发生率 | 0％ |
定性结果的统计意义：Wilcoxan秩和检验，P＝0.0225。
Gc-100用于皮肤病和内在衰老临床改善，而不会引起刺激。在研究期间的任何时间均未发生临床可检测的刺激。
高频超声检查结果显示，在两个治疗组中，由于胶原蛋白的产生，角质层致密海绵样变、颗粒细胞层厚度和表皮厚度均比基线显著增加。因此，GC-100似乎具有强大的皮肤再生生物活性。
光学显微镜
制备在不存在抗坏血酸时用GC-100治疗的皮肤组织，以说明胶原蛋白沉积。组织样本首先用Bouin溶液预处理，以加强随后的染色结果。然后用Mason三色染色剂处理样品，该染色剂将血浆染色剂(色素2R)和结缔组织纤维染色剂(苯胺蓝)结合在加入了冰醋酸的磷钨酸溶液中。胶原蛋白吸收钨离子，由于络合的苯胺蓝，钨离子可以被观察到。
对Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白分别用特异性标准化间接免疫过氧化物酶进行特定胶原蛋白类型染色。
胶原蛋白沉积评估基于两个终点的视觉解释：胶原蛋白I和胶原蛋白III。对未治疗对照和GC-100治疗组织样品进行染色，以显示胶原蛋白I。使用类似的比较方法来说明对照和治疗组织中的胶原蛋白III沉积。
电子显微镜
用于光学显微镜检查的组织放置在Karnovsky固定液中，以便使用电子显微镜标准技术进行额外评估。20,000X的放大倍数用于显示真皮下层。
20,000X下的真皮照片显示了GC-100存在时胶原沉积特征的变化。深色碎片和线条代表胶原纤维。在未治疗对照中，胶原纤维的密度低，以胶原碎片为主。在GC-100治疗组织中，胶原纤维密度增加，胶原纤维变长，胶原三螺旋结构变得明显。
示例8：组合物
本实施例提供了用于改善皮肤水合作用的示例性组合物。
表8
示例性组合物可以通过将表8中的成分放在单个容器中制备。可以以任何顺序添加成分，通过中至高速的磁力或机械搅拌(例如桨、搅拌器、旋转螺杆)混合5分钟至1小时，直至均匀分布。
本文中使用的术语和表达用作描述术语而非限制术语，使用这些术语和表达时无意排除描述的特征或其部分的任何等效物，但应当认识到，在所要求保护的发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解的是，虽然本发明已按首选实例、示例性实例和可选特征具体公开，但本领域技术人员可对本文公开的概念进行修改和变更，这样的修改和变更是被认为在本发明由所附权利要求限定的范围内。本文中的具体实例是本发明的有用实例示例，对于本领域技术人员而言显而易见的是，可使用本说明书中的装置、装置部件和方法步骤的大量变体来实施本发明。对本领域技术人员显而易见的是，可用于本方法和装置的方法和装置可包括大量可选的组合物以及处理元件和步骤。
本文公开一组取代基时，应理解该组和所有亚组的所有个体成员是分开公开的。在本文中使用Markush组或其他分组时，该组的所有个体成员以及该组的所有可能的组合和子组合旨在单独包括在本次公开中。
须注意，除非上下文另有明确规定，本文和所附权利要求中使用的单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数形式。因此，例如，“一个肽”参考包括本领域技术人员已知的多个这样的肽及其等效物。同样，术语“一”(或“一个”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。还应注意，术语“包括”、“包含”和“具有”可互换使用。表述“权利要求XX-YY中的任一项”(其中XX和YY指权利要求编号)旨在以取代形式提供多项从属权利要求，在一些实例中可与表述“如权利要求XX-YY中的任何一项”互换使用。”
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可使用与本文描述的相似或等效的任何方法和材料，但描述了首选方法和材料。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借先前的发明提前公开。
每当说明书中给出范围时(如整数范围、温度范围、时间范围、组成范围或浓度范围、所有中间体范围和子范围)，包含在给定范围内的所有单个值旨在被包括在本公开中。如本文所用，范围具体包括作为范围端点值提供的值。如本文所用，范围具体包括该范围的所有整数值。例如，1到100的范围具体包括端点值1和100。应当理解的是，本说明书中包括的任何子范围或范围/子范围中的单个值可从本文的权利要求中排除。
如本文所用，“包括”是同义词，可与“包括”、“包含”或“特征为”互换使用，是包括性的或开放性的，不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。如本文所用，“由……组成”排除权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。如本文所用，“基本上由……组成”不排除对权利要求的基本特征和新特征没有实质性影响的材料或步骤。在本文的每个实例中，术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任何一个都可被其他两个术语中的任一个取代。本文说明性描述的本发明可在不存本文未具体公开的任何一个或多个元素或限制的情况下适当地实施。
本领域已知的材料和方法的所有功能等效物旨在包括在本公开中。使用的术语和表达用作描述术语而非限制术语，使用这些术语和表达时无意排除描述的特征或其部分的任何等效物，但应当认识到，在所要求保护的发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解的是，虽然本发明已按首选实例和可选特征具体公开，但本领域技术人员可对本文公开的概念进行修改和变更，这样的修改和变更是被认为在本发明由所附权利要求限定的范围内。
Claims (20)
1.一种外用制剂，其特征在于，包括具有Lys-Pro序列的二肽，以及，在化妆品或药学上可接受的载体中的至少一种生物类黄酮。
2.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述至少一种生物类黄酮是生物类黄酮提取物。
3.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述至少一种生物类黄酮选自黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇、花青素和异黄酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述至少一种生物类黄酮源自山药、竹柏、常春藤、印度栗、墨角藻、西兰花、欧芹、百里香、豆类、荞麦、浆果、香蕉、柑橘类水果、洋葱、红酒、黑巧克力、茶或银杏中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述至少一种生物类黄酮是山药提取物。
6.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述至少一种生物类黄酮的浓度为2wt％至30wt％。
7.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述二肽和所述至少一种生物类黄酮的重量比为1:30至1:3。
8.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述二肽和所述至少一种生物类黄酮的重量比为1:9。
9.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述二肽和所述至少一种生物类黄酮的浓度为10wt％至25wt％。
10.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，还包括具有Asp-His-D-Phe-Arg-Trp序列的多肽。
11.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，还包括至少两种生物类黄酮。
12.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述外用制剂还包括木皮提取物、常春藤提取物、印度栗提取物、银杏提取物和墨角藻提取物中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述外用制剂还包括选自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其组合的氨基酸。
14.根据权利要求13所述的外用制剂，其特征在于，所述氨基酸与所述二肽络合。
15.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述氨基酸和所述二肽通过共价结合，或，所述氨基酸和所述二肽通过离子结合，或，所述氨基酸和所述二肽通过静电吸引。
16.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述所述化妆品或药学上可接受的载体选自水、有机硅化合物、有机硅弹性体、C6-C28直链烃及其组合。
17.一种给有需要的受试者的皮肤补水的方法，其特征在于，包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-16任一项所述的外用制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为每天一次、每天两次或每天三次给药。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述外用制剂局部或经皮给药。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述外用制剂以洗剂、油、乳膏、黄油或精华形式给药。
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