CN114246855A - Eflornithine在制备抗冠状病毒感染药物中的应用及药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及Eflornithine在制备抗冠状病毒感染的药物中的应用。本发明所述的Eflornithine及其药学上可以接受的盐对冠状病毒尤其是新冠病毒的靶点木瓜样蛋白酶的酶活性有较强抑制作用，可制备为抗冠状病毒尤其是抗新冠病毒的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及Eflornithine及其药学上可 以接受的盐在制备预防和/或治疗冠状病毒感染药物中的应用。
背景技术
冠状病毒属于单正链RNA病毒，冠状病毒家族主要包括新型冠状病毒 (SARS-CoV-2)，SARS冠状病毒(SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV)，HCoV-229E，HCoV-OC43，HCoV-NL63、HCoV-HKU。冠状病毒 通常导致呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。这些疾病的感染严 重影响了人们的健康。冠状病毒的反复发作，提示人类对于其研究知之甚 少，开发治疗新冠病毒的药物迫在眉睫。
木瓜样蛋白酶(PLpro)是表达在冠状病毒5’末端基因组nsp3上的水 解酶，主要功能为酶切多聚蛋白pp1a上nsp1-2，nsp2-3，nsp3-4之间特 异性四肽结构LXGG，该多聚蛋白需要被水解后成为成熟的功能蛋白；另外， 木瓜样蛋白酶具有从宿主细胞里脱离泛素的附加功能，该功能保护冠状病 毒进而规避宿主固有的免疫反应。因此，木瓜样蛋白酶对于病毒的生命周 期至关重要，可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的理想靶点。
Eflornithine(二氟甲基鸟氨酸)具有抗肿瘤活性，Eflornithine不可 逆地抑制鸟氨酸脱羧酶，一种多胺生物合成所需的酶，从而抑制了肿瘤细 胞的形成和增殖。多胺参与核小体的寡聚化和DNA构象，从而创造了一种 染色质环境，刺激了细胞的肿瘤转化。该试剂已显示出诱导平滑肌瘤细胞 凋亡的作用。该试剂处于活跃临床试验中。本专利证实了Eflornithine化 合物对新冠病毒木瓜样蛋白酶的抑制能力，由于冠状病毒的木瓜样蛋白酶 具有高度相似性，这种抑制能力普适于冠状病毒木瓜样蛋白酶。经查阅相 关资料，未见Eflornithine化合物作为冠状病毒木瓜样蛋白酶PLpro抑制 剂的相关报道。
发明内容
本发明针对冠状病毒引起的肺部，呼吸道和肠道疾病、神经系统症状 和心肌炎等相关炎症疾病缺乏有效防治药物的问题，指出Eflornithine化 合物及其药学上可以接受的盐在制备抗冠状病毒炎症药物中的应用。
本发明技术是以新型冠状病毒(SARS-COV-2)为模型，基于SARS-COV-2 PLpro的三维结构进行药物设计，对包括天然产物库，临床化合物库，抗病 毒药物库的数千个化合物进行理论筛选，得到可能对新型冠状病毒PLpro 有抑制的化合物。然后，我们利用前期构建的SARS-Cov-2木瓜样蛋白酶抑 制剂筛选试剂盒，实验筛选出了Eflornithine及其药学上可以接受的盐对 SARS-Cov-2木瓜样蛋白酶的抑制作用。
经按上述方案进行药物筛选，本发明发现了如下所示Eflornithine(式 一)对SARS-Cov-2木瓜样蛋白酶的抑制作用。
上述化合物对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLpro)的抑制效果明显， 表明这类化合物能够有效的抑制新型冠状病毒木瓜样蛋白酶的活性。并且， 鉴于文献报道的冠状病毒木瓜样蛋白酶具有高度相似性，我们推理该类化 合物也能够有效抑制其它冠状病毒木瓜样蛋白酶的活性，尤其是对于 SARS-CoV，MERS-CoV，HCoV-229E，HCoV-OC43，HCoV-NL63和HCoV-HKU。 优选地，具有抑制效果的Eflornithine还包括各种旋光异构体、其水合物 及其与酸形成的可药用的盐。将式Ⅰ化合物与药学上可接受的辅剂结合， 可以制备治疗和预防新型冠状病毒感染的药物。所述辅剂(药物学上可接 受的载体或辅料)包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、 湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂。 该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂使用。其给药 途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
附图说明
图1为实施例1抑制剂Eflornithine不同浓度下底物肽在木瓜样蛋白酶代 谢下荧光强度随时间变化效果图
图2为实施例2化合物Eflornithine对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶的抑制 曲线
具体实施方式
下面将详细描述本发明的具体实施方式，这仅用于更加清楚的说明本 发明，而不能视为对本发明的限制。
整个实验过程中，所有的操作方法和操作步骤以及底物的反应条件等， 都是根据该技术领域的普通技术人员熟知的方法设计、实施的。
下述实施例中所用的抑制剂分子，部分购自MCE(MedChemExpress)或 其他普通商业途径。
本发明所用的抑制剂筛选试剂盒为本实验室发明的(申请专利号为202010674650.X)，包括以下组分：
SARS-Cov-2木瓜样蛋白酶、
底物肽Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)、
硼酸硼砂缓冲液。
所述SARS-Cov-2木瓜样蛋白酶浓度为0.01-1mg/mL；
优选地，所述底物肽Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)的浓度为 0.1mM-5mM；其中Dabcyl是猝灭剂4-二甲胺偶氮苯4’-羧酸，Edans是 荧光团5-(2-氨基乙氨基)-1-萘磺酸；
优选地，所述硼酸硼砂缓冲液的浓度为10-100毫摩尔/升；所述硼酸 硼砂缓冲液的PH为7-9。
其中采用的SARS-Cov2木瓜样蛋白酶购自CrystalO Biopharma，底物 Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)委托GL biochem定制合成，硼酸硼砂缓冲 液购自雷根生物。
本实施例采用的试剂为：
SARS-Cov-2木瓜样蛋白酶(浓度为0.1mg/mL)，底物肽 Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)(浓度为0.1mM-5mM)，硼酸硼砂缓冲液 (PH＝7-9)。
本发明实验过程用荧光酶标仪进行荧光检测。
实施例1：抑制剂Eflornithine不同浓度下底物肽在木瓜样蛋白酶代谢下 荧光强度随时间变化
具体实施过程为：
1)SARS-Cov2木瓜样蛋白酶和底物肽储液均保存于-80℃冰箱中；
2)将SARS-Cov2木瓜样蛋白酶(浓度为0.1mg/mL)在冻存板(-4至4℃) 里室温下融化，取1uL稀释于98uL硼酸硼砂缓冲液(PH＝7.4)中，加 入检测板中；
3)将不同浓度的抑制剂(Eflornithine，浓度为0，0.025mM，0.125mM， 0.25mM，0.5mM，1mM，2.5mM)分别取1uL加入上述步骤(2)获得的溶 液中；
4)将相同浓度的底物肽(0.5mM)1uL加入上述步骤(3)获得的溶液中， 使用荧光酶标仪37℃孵育，并使用荧光酶标仪监测342nm激发，496nm 处的荧光发射值，边孵育边检测，每1分钟采一点；
5)抑制剂存在的条件下，底物肽在酶代谢下荧光强度随时间缓慢增强效果 如下图1，其结果显示，该底物肽被酶催化产生的荧光增强可以被抑制剂 Eflornithine所抑制，并且这种抑制作用随浓度增加而增强。
实施例2：Eflornithine对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶的抑制能力测试 具体实施过程如下：
1)SARS-Cov2木瓜样蛋白酶和底物肽储液均保存于-80℃冰箱中；
2)将SARS-Cov2木瓜样蛋白酶在冻存板(-4至4℃)里室温下融化，取 1uL稀释于98uL硼酸硼砂缓冲液(PH＝7.4)中，加入检测板中；
3)将不同浓度的抑制剂(Eflornithine，浓度为0，0.025mM，0.1mM，0.25mM，0.5mM，1mM，2.5mM)分别取1uL加入上述步骤(2)获得的溶液中；
4)将相同浓度的底物肽(0.5mM)1uL加入上述步骤(3)获得的溶液中， 使用荧光酶标仪37℃孵育，并使用荧光酶标仪监测342nm激发，496nm处 的荧光发射值，边孵育边检测，孵育1h；
5)统计各组孵育前后342nm激发，496nm处的荧光发射值。以control组 (抑制剂浓度为0组)孵育前后的荧光变化值作为100，不同抑制组的孵育 前后荧光变化值与之相比得到剩余活性值(ResidualActivity)。使用 GraphPad Prism6软件，以抑制剂浓度的对数值(log(Inhibitor))为横 坐标，对应的剩余活性值(ResidualActivity)为纵坐标。结果如图2所 示，得到抑制剂的IC50值。表1列举了化合物1-3对SARS-Cov2 PLpro抑 制的活性数据。IC50计算的公式为Y＝100/(1+10^((X-LogIC50)))，其中Y 代表剩余活性分数,X代表抑制剂化合物浓度的常用对数,∧指的是幂算法。 图2所示为所示为不同抑制剂浓度对抑制酶活性比例作图，可以得到该化 合物的抑制能力，用抑制酶活性一半时的抑制剂浓度来表示。
表1：化合物1结构和抑制新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLpro)IC50值
本发明所述的Eflornithine对冠状病毒尤其是新型冠状病毒的靶点木 瓜样蛋白酶Plpro的酶活性有较强抑制作用，可用于制备抗冠状病毒尤其 是抗新型冠状病毒感染的药物。
Claims (10)
1.Eflornithine在制备抗冠状病毒感染药物中的应用。
2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Eflornithine包括具有式1所示结构化合物及其药学上可以接受的盐中的一种或二种以上，
3.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述Eflornithine可以抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶的酶活性。
4.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述Eflornithine在制备冠状病毒PLpro蛋白酶抑制剂药物中的应用。
5.如权利要求1或2所述用途，其特征在于，所述冠状病毒可以是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU、SARS-CoV、MERS-CoV、或者新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。
6.如权利要求5所述冠状病毒，其特征在于，可优选为新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。
7.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于，其中式1化合物包括其旋光异构体，其水合物中的一种或二种以上；所述水合物的结晶水数目为1-16中的任意实数，优选为整数。
8.一种预防和/或治疗冠状病毒感染药物或引起的炎症药物，其特征在于，包含Eflornithine及其药学上可以接受的盐中的一种或二种以上。
9.一种冠状病毒中木瓜样蛋白酶抑制药物，其特征在于，包含Eflornithine及其药学上可以接受的盐中的一种或二种以上。
10.根据权利要求8或9所述药物，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、颗粒剂、喷剂或乳剂。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| OGNJEN PERIŠIĆ: "Recognition of potential Covid-19 drug treatments through study of existing protein-drug structures: an analysis of thermodynamically active residues", 《RESEARCHGATE》 * |
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