CN114224941B - 一种治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生大黄28‑32份、煅牡蛎28‑32份、丹参28‑32份、附子13‑17份、黄芪28‑32份、六神曲13‑17份。本发明还提供了中药组合物的用途。本发明以生黄芪为君，补肾健脾，益气活血；附子为臣，温补脾肾，补火助阳；丹参活血化瘀，通经止痛；大黄清热泻火，凉血解毒，逐瘀；牡蛎益阴潜阳，软坚散结；共为佐药；神曲为使，健脾和胃，助运调中；本方标本兼顾，补虚泻实，共凑补肾健脾，活血化瘀，解毒散结之功效。本发明可改善慢性肾功能衰竭患者肾功能，延缓病情进展；可改善肠道菌群紊乱。

Description

一种治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是关于一种治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物及其应用。

背景技术

慢性肾功能衰竭(CRF)发病率逐年上升，已成为一个全球性的医学问题；中国慢性肾脏病流行病学调查显示目前我国成人中慢性肾脏病(CKD)发病率为10.8％，据此计算现有CKD患者达1.4亿例；其导致的终末期肾病预后差，花费高，已成为我国乃至世界范围内严重危害人类健康的重大疾病。中药灌肠疗法是中医药治疗CRF的重要方法之一，多项临床及实验研究证明其能够改善肾功能，延缓本病的进展；我们前期研究显示中医一体化治疗方案能够保护CRF合并急性肾损伤患者残存肾单位，促进肾功能恢复。近年来，我们对中药灌肠方药及方法进行改良，并从肠道微生态角度来探讨可能的作用机制，取得了较好的临床疗效，现总结报告如下。

CRF是一种进行性发展的慢性疾病，多种细胞因子与细胞环节共同作用，机制过程十分复杂，肾纤维化是其进展、恶化的共同及最终渠道。近些年关于CRF与肠道微生态的相关性研究成为一个研究热点。健康人群的消化道内定居着约100万亿的微生物，其基因总数约为人体基因数量的100倍，构成了人体消化道内复杂而庞大的微生态系统，参与人体的消化吸收、能量代谢、免疫调节等生理活动。由于胃肠道不同部位的生理状态不同，肠道内微生物菌群的种类、分布也存在着一定的差异，而结肠是肠道微生物菌群最密度的部位，达到1010-1012CFU/mL，其中98％以上为专性厌氧菌，主要为双歧杆菌、拟杆菌、真杆菌以及厌氧的革兰氏阳性球菌，如消肠球菌、化球菌、消化链球菌和不同种属的肠杆菌。因此，结肠菌群的稳定对于肠道微生态的维持至关重要。

CRF患者中人体与肠道菌群间的动态平衡被打破，中长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌等益生菌水平明显降低，粪肠球菌、大肠埃希菌等致病菌水平明显升高；肠道屏障功能受损，肠道通透性增加，从而导致肠道菌群移位，细菌产物进入血液循环形成内毒素血症，激活血管内皮细胞、树突状细胞以及肾脏内外的巨噬细胞等不同类别细胞上的识别受体,促进炎症介质在肾脏和血管壁内释放,引起局部或全身免疫损伤和炎症反应，加速CKD进展，增加全因死亡率；另外，CKD/ESRD患者肠道内诱导碳水化合物分解的菌群减少，而诱导蛋白质分解的菌群增多，导致尿毒症毒素在体内蓄积，尤其是硫酸吲哚酚(IS)和对甲酚硫酸盐，其可激活核因子κB(NK-κB)、p53等多种调节因子，促进肾脏纤维化，加速肾功能恶化。因此，肠道微生态与慢性肾脏病之间相互作用、相互影响，参与了慢性肾脏病的发生发展。部分报道显示患者服用益生菌、益生元或合生元可减少尿毒症毒素产生、减轻全身炎性反应和肠道菌群易位，改善患者营养状况，延缓CKD进展。

发明内容

本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物。

本发明的第二个目的是，中药组合物的用途。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：一种治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生大黄28-32份、煅牡蛎28-32份、丹参28-32份、附子13-17份、黄芪28-32份、六神曲13-17份。

作为一个优选例，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生大黄29-31份、煅牡蛎29-31份、丹参29-31份、附子14-16份、黄芪29-31份、六神曲14-16份。

作为一个优选例，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生大黄30份、煅牡蛎30份、丹参30份、附子15份、黄芪30份、六神曲15份。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的中药组合物在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。

本发明优点在于：本方以生黄芪为君，补肾健脾，益气活血；附子为臣，温补脾肾，补火助阳；丹参活血化瘀，通经止痛；大黄清热泻火，凉血解毒，逐瘀；牡蛎益阴潜阳，软坚散结；共为佐药；神曲为使，健脾和胃，助运调中；本方标本兼顾，补虚泻实，共凑补肾健脾，活血化瘀，解毒散结之功效。现代药理学研究显示黄芪可改善肾脏血流动力，减轻组织的缺血、缺氧；提高网状内皮系统自身的吞噬功能，提高机体免疫力；降低肾组织转化生长因子-β、结缔组织生长因子及纤维黏连蛋白的表达，减轻肾脏纤维化。附子能明显扩张血管，抑制血小板聚集，改善微循环；能够减轻阿霉素肾病大鼠肾小球滤过膜初级及次级足突和肾小管的损伤，促进足细胞增殖，可激活并上调蛋白TRPV4，减轻肾脏纤维化；大黄附子汤灌肠可增加肠道渗透压，改善肠内血供，促进肠内外物质交换，且肠道蠕动加快，增强泻下排毒作用。丹参除了有抑制凝血因子、激活纤溶酶原-纤溶酶系统、增加肾脏供血等作用外，可通过抑制趋化因子CCL2和CCL3、转化生长因子-β1在肾组织中的表达，抑制炎症反应及氧化应激，影响肾组织能量代谢等多种途径，减轻肾脏纤维化，保护肾功能。大黄可以减轻肾小球系细胞增生，抑制淋巴因子、炎症介质的产生，纠正慢性肾功能衰竭患者的脂质代谢紊乱进而抑制肾小球硬化、肥大的发生发展；大黄保留灌肠时，可促进蛋白质合成，抑制其分解，减少尿素氮与肌酐的来源，减少肠道对合成尿素原料氨基酸的吸收，升高血中必须氨基酸的浓度，改善患者营养状态。另外大黄可保护肠黏膜以及调节肠道菌群，研究表明大黄可调节慢性肾脏病大鼠的肠道微生物屏障，主要表现为益生菌增加而致病菌减少；有保护肠道黏膜机械屏障功能；可作用于肠道微生态的免疫调节，从而降低肠道黏膜的炎症反应及系统炎症。牡蛎主要成分为碳酸钙，能提高肠道黏膜钙离子吸收，有补钙、降磷作用；同时具有强大的吸附功能，能充分吸附肠道小分子毒素，使之从肠道排出体外。六神曲含有多种消化酶、挥发油、麦角固醇、维生素B复合体以及酵母菌、霉菌等多种微生物，具有促进胃肠道蠕动，调节肠道菌群，保护肠道作用。

本研究结果显示，中药高位灌肠组的中医证候有效率优于益生菌高位灌肠组，明显优于益生菌高位灌肠组；说明中药高位灌肠可明显改善临床症状；在改善肾功能方面，中药高位灌肠组优于中药低位灌肠组，提示灌肠深度影响疗效；中药高位灌肠组优于益生菌高位灌肠组，明显优于益生菌低位灌肠组；进一步观察中药高位灌肠组菌数发现，治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌等益生菌水平较治疗前有所增加，而粪肠球菌、大肠杆菌等致病菌水平较治疗前有所降低。以上提示中药高位灌肠可改善慢性肾功能衰竭肠道菌群紊乱，保护肾功能，延缓病情进展；是可能的作用机制之一。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(一)

按重量份配比称取各原料药：生大黄30份、煅牡蛎30份、丹参30份、附子15份、黄芪30份、六神曲15份。

实施例2治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(二)

按重量份配比称取各原料药：生大黄30份、煅牡蛎29份、丹参31份、附子13份、黄芪32份、六神曲15份。

实施例3治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(三)

按重量份配比称取各原料药：生大黄29份、煅牡蛎31份、丹参28份、附子17份、黄芪30份、六神曲14份。

实施例4治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(四)

按重量份配比称取各原料药：生大黄31份、煅牡蛎28份、丹参32份、附子15份、黄芪29份、六神曲16份。

实施例5治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(五)

按重量份配比称取各原料药：生大黄28份、煅牡蛎32份、丹参30份、附子14份、黄芪31份、六神曲13份。

实施例6治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(六)

按重量份配比称取各原料药：生大黄32份、煅牡蛎30份、丹参29份、附子16份、黄芪28份、六神曲17份。

实施例7治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(七)

按重量份配比称取各原料药：生大黄29份、煅牡蛎31份、丹参28份、附子17份、黄芪30份、六神曲14份。

实施例8治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(八)

按重量份配比称取各原料药：生大黄31份、煅牡蛎28份、丹参32份、附子15份、黄芪29份、六神曲16份。

实施例9治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(九)

按重量份配比称取各原料药：生大黄28份、煅牡蛎32份、丹参30份、附子14份、黄芪31份、六神曲13份。

实施例10治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(十)

按重量份配比称取各原料药：生大黄32份、煅牡蛎30份、丹参29份、附子16份、黄芪28份、六神曲17份。

实施例11治疗慢性肾功能衰竭的中药组合物(十一)

按重量份配比称取各原料药：生大黄30份、煅牡蛎29份、丹参31份、附子13份、黄芪32份、六神曲15份。

实施例12临床疗效实验

1资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准 西医诊断符合2000年美国K/DOQI指南提出的慢性肾脏病(CKD)3-4期诊断标准；中医诊断符合2002年颁布的《中药新药临床研究指导原则》中中药新药治疗慢性肾功能衰竭中本虚辨证为脾肾气虚证，标实辨证为血瘀证。

1.1.2纳入标准 (1)符合西医诊断标准及中医证型诊断标准；(2)高血压、高血糖、感染、心衰、酸碱电解质紊乱及原发性肾脏疾病活动等得到有效控制两周后者；(3)年龄18－75岁。

1.1.3排除标准 (1)CKD分期进入5期，需要透析等肾脏替代疗法者；(2)合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病，过敏体质或对多种药物过敏者；(3)妊娠、孕妇及精神病患者；(4)治疗前4周服用过抗生素、免疫调节剂、微生态制剂以及调节胃肠动力药物者；(5)有溃疡性结肠炎、严重痔疮等肠道疾病者；(6)不能耐受长期用药观察者。

1.2一般资料 80例均为2017年1月至2019年12月我院(上海市奉贤区中医医院)住院及门诊患者，采用随机、平行、对照的方法，分为益生菌低位灌肠组、中药低位灌肠组、益生菌高位灌肠组及中药高位灌肠组，病例均为20例。各组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1各组一般资料比较

1.3治疗方法

1.3.1基础治疗 两组病人均予健康宣教、优质低蛋白饮食(0.6-0.8g/kg体重)、低盐饮食，并给予心理治疗，稳定情绪；及时对症处理各类并发症及合并症。降压治疗可选用硝苯地平缓释片或控释片、酒石酸美托洛尔、呋塞米等；降糖治疗可选用口服瑞格列奈、格列喹酮或胰岛素皮注等；纠正酸中毒可选用碳酸氢钠；降低血尿酸可使用非布司他；贫血可选用重组人促红细胞生成素或琥珀酸亚铁等。

1.3.2益生菌低位灌肠组 在基础治疗的同时，加用双歧杆菌三联活菌胶囊(生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司；批号：04720170105)灌肠：将840mg双歧杆菌三联活菌胶囊溶解于200ml生理盐水中，37℃水浴后予保留灌肠30-60min，隔日一次，疗程为3月。

1.3.3中药低位灌肠组 在基础治疗的同时，加用中药灌肠，灌肠深度为15cm；灌肠中药组方：生大黄30g、煅牡蛎30g、丹参30g、附子15g、黄芪30g、六神曲15g。统一我院煎药室浓煎至200ml，保留灌肠30-60min，隔日一次，疗程为3月。

1.3.4益生菌高位灌肠组 在基础治疗的同时，加用双歧杆菌三联活菌胶囊灌肠，灌肠深度为40cm。操作方法：先予开塞露30ml纳肛，排空大便；后予抬高臀部，在肠镜的协助下将经石蜡油润滑的特质细胶管缓缓插入肛门40cm，控制在30分钟内缓慢滴入药液。隔日一次，疗程为3月。

1.3.5中药高位灌肠组 在基础治疗的同时，加用中药灌肠，灌肠深度为40cm，灌肠中药组方：生大黄30g、煅牡蛎30g、丹参30g、附子15g、黄芪30g、六神曲15g。统一我院煎药室浓煎至200ml，保留灌肠30-60min，隔日一次，疗程为3月。

1.4观察指标 治疗前后中医证候积分、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、肠道菌群(大肠杆菌、粪肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌)计数。

1.5肠道菌群检测方法 ①采样：取新鲜粪便30g，分装3支无菌试管内，立即用橡胶塞封口，标本经10倍系列稀释后，选择适当稀释度接种平板，分别行需氧和厌氧培养，计数典型菌落。②目的菌群及其培养基：大肠杆菌培养基EMB，粪肠球菌培养基PSE，乳酸杆菌培养基LBS，双歧杆菌培养基BS，类杆菌培养基BBE；③检测方法：采用光冈法进行检测，应用细菌三级鉴定方法将细菌鉴定到属的水平，所获得的菌落数据以其对数表示LgN(CFU/g)。

1.6统计学方法 观察数据采用SPSS16.0软件进行统计学分析。计量资料以

±s表示，组间比较采用方差分析，组内比较采用配对t检验；等级资料用Ridit分析。

2结果

2.1各组中医证候疗效比较情况 益生菌低位灌肠组、中药低位灌肠组、益生菌高位灌肠组及中药高位灌肠组总有效率分别为40％、80％、75％、95％；中药低位灌肠组与益生菌低位灌肠组比较及中药高位灌肠组与益生菌高位灌肠组比较差异有统计学意义(P<0.05)，中药高位灌肠组与益生菌低位灌肠组比较差异有统计学意义(P<0.01)；中药低位灌肠组与中药高位灌肠组比较及益生菌低位灌肠组与益生菌高位灌肠组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2各组中医证候疗效比较[例(％)]

注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；治疗后与益生菌低位灌肠组比较，#P<0.05，##P<0.05；治疗后与中药低位灌肠组比较，△P<0.05；治疗后与益生菌高位灌肠组比较，▽P<0.05下同。

2.2各组肾功能改善情况 组内治疗前后比较，益生菌低位灌肠组治疗前后BUN、SCr比较差异无统计学意义(P>0.05)；中药低位灌肠组与益生菌高位灌肠组治疗前后BUN、SCr比较差异有统计学意义(P<0.05)；中药高位灌肠组治疗前后BUN、SCr比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后组间比较，中药低位灌肠组、益生菌高位灌肠组与益生菌低位灌肠组BUN、SCr比较差异有统计学意义(P<0.05)，中药高位灌肠组与益生菌低位灌肠组BUN、SCr比较差异有统计学意义(P<0.01)，中药高位灌肠组与益生菌高位灌肠组、中药低位灌肠组BUN、SCr比较差异有统计学意义(P<0.05)，中药低位灌肠组与益生菌高位灌肠组BUN、SCr比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3各组尿素氮、血肌酐变化情况比较(x±s)

2.3中药高位灌肠组治疗前后肠道菌种计数变化情况 治疗前后大肠杆菌、粪肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌计数比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4中药高位灌肠组治疗前后肠道菌种计数变化情况比较(x±s)

实施例13动物实验

1材料与仪器

1.1动物二级SD大鼠100只，雌雄各半，2月龄，体重200-250g/只，所有大鼠在动物实验室单笼饲养，室温控制在18℃-22℃，相对湿度65％,自然光照射,供给标准精饲料、清洁水。

1.2药物

对照组一：生大黄30g、煅牡蛎29g、当归31g、附子13g、黄芪32g、麦芽15g。经煎煮、过滤、水浴蒸发分别浓缩至每毫升含生药材1.3g，置4℃冰箱保存。

对照组二：生大黄28g、煅龙骨32g、丹参30g、附子14g、黄芪31g、麦芽13g。经煎煮、过滤、水浴蒸发分别浓缩至每毫升含生药材1.3g，置4℃冰箱保存。

本发明组一(实施例2)生大黄30g、煅牡蛎29g、丹参31g、附子13g、黄芪32g、六神曲15g。经煎煮、过滤、水浴蒸发分别浓缩至每毫升含生药材1.3g，置4℃冰箱保存。

本发明组二(实施例5)生大黄28g、煅牡蛎32g、丹参30g、附子14g、黄芪31g、六神曲13g。经煎煮、过滤、水浴蒸发分别浓缩至每毫升含生药材1.3g，置4℃冰箱保存。

2方法

2.1模型复制方法:100只健康SD大鼠，雌雄各半。按体重随机抽取10只作为空白对照组行假手术，其余90只根据施新猷、顾为望《人类疾病动物模型》关于5/6肾切除动物模型步骤进行，模型复制完成4周后检测大鼠尿肌酐含量。将造模成功的80只成活大鼠按体重随机分为4组，即对照组一；对照组二；本发明组一；本发明组二。

2.2给药方法于实验第7周，开始灌肠给药治疗，空白对照组蒸馏水灌肠；对照组一；对照组二；本发明组一；本发明组二分别用相应灌肠液灌肠，灌肠液体量为10mL/kg，均1次/日。灌肠前先将药液加温至37℃，给药周期为56天。

2.3标本采集与检测方法实验结束前1天，收集大鼠24小时尿液总量。

3结果

3.1大鼠24小时尿肌酐的影响统计结果

对大鼠24小时尿肌酐的影响结果显示:治疗结束后，与空白对照组相比■表示P＜0.01。见表5。

表5各组大鼠24h尿肌酐含量统计结果(x±s)

组别	N	尿肌酐(mmol/L)/24h
			空白对照组	10	28.61±4.18
对照组一	20	8.13±3.89■
			对照组二	20	9.11±6.24■
本发明组一	20	19.56±10.27■
			本发明组二	20	18.76±12.14■

注:与空白对照组相比■表示P＜0.01。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种中药组合物在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用,其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生大黄30份、煅牡蛎30份、丹参30份、附子15份、黄芪30份、六神曲15份。