CN1142190A - 引起气道狭窄和/或诱导痰产生的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

描述了一种测试人对哮喘敏感性的方法。受试人吸入有效量的氯化钠，甘露糖醇或能够改变气道表面液体渗透性的其他物质。该物质为可分散的干粉形式，其含有效比例可呼吸大小的颗粒。然后，给受试者进行测量来检测指示哮喘倾向的气道狭窄。该相同的干粉吸入技术能用来测试人对鼻炎的敏感性、诱导痰以及促进粘性纤毛间隙。

Description

引起气道狭窄和/或诱导痰产生的方法和装置
发明领域
本发明涉及用来引起气道狭窄和/或诱导痰产生的方法和装置。尤其，本发明涉及利用干粉物质引起气道渗透性改变来诱导狭窄和/或诱导痰产生。
背景技术
哮喘是气道的慢性炎性疾病，它使得支气管对各种化学的，物理的和过敏原的刺激产生过度反应。这种敏感性是由气道狭窄和第一秒呼气肺活量(FEV1，the forced expiratory volume in one second)减小来显示的。
通过建立支气管激发试验，作为识别和确定怀疑患哮喘的病人气道过度反应严重性的技术来测定FEV1对吸气刺激反应的变化(J Allergy Clin Immunol 1979：64：1-250，Sterk etal Eur Respir J 1993，6(Supp16)：53-83。最常用的激发剂为组胺和醋甲胆碱，它对引起支气管平滑肌收缩的气道中的特异性受体发挥直接作用。当这些激发剂在随机人群中进行激发时，对于哮喘，它具有较高的否定预先价值但具有较低的特异性。最近，关于这些激发剂的有效性及其在人类中应用的可信度方面出现了问题。目前，由美国联邦药局批准供人类使用的唯一产品是Porovoline(Hoffman La Roche)，即氯化醋甲胆碱。
由含可呼吸过敏原颗粒的干粉(例如粉状物质，红雪松木粉尘，树脂，树胶)进行的支气管激发试验也已用于识别特异性过敏原，以便于确定暴露到可疑性激发剂中和哮喘发作之间的关系。这些最常用于研究职业性哮喘。
在近10年中，发明者的实验室已经发展了并且利用通过超声喷雾器产生的高渗盐的湿气雾剂使支气管激发试验标准化(Anderson et al.，in Provocation Testing in ClinicalPractice，pp249-278，Marcel Dekker Inc.1994)。现在，在整个澳大利亚的实验室中都建立了该试验并且列举在Medical Benefits Schedule Book中。在欧洲共同体劳动党关于钢铁和煤炭的报告中也包括了该激发试验(Sterk etal.，Eur Respir J，1993，6(Supp.16)：53-83)。最近，它已受到国际研究儿童哮喘和过敏性的支气管激发委员会的推荐。
显然，高渗盐激发是识别患流行性哮喘者和患运动诱导性哮喘者非常有用的技术。在评价用于治疗哮喘的药物方面，它也是非常有用的。
使用高渗盐湿气雾到的主要不利条件是需要超声喷雾器并且它是昂贵的。另一不利条件是超声喷雾器要求保持清洁和灭菌。而且要求每次试验都要一个称量器用来测定计算排出量，因为喷雾器的排出量随时间不同和在不同的喷雾器之间是不同的。同其它湿气雾剂一样，另一不利条件是当由喷雾器产生的半数以上量的气雾剂排到环境中时，施行激发试验的人也暴露于气雾剂中。而且所有的人也都暴露于病人产生的唾液中。病人也遇到一些困难，这包括使用鼻钉，产生大量唾液和盐味。轻度哮喘者或健康对照用湿气雾剂进行激发的时间可以为70分钟。这包括准备溶液和装置(约10分钟)，实际激发时间(对于轻度哮喘者可达到30分钟)和最后激发后的清洁和灭菌(约30分钟)。
也已知，盐的湿气雾剂可用于增加受试者粘性纤毛的间隙(mucociliaryclearance)和诱导痰产量。从二十世界七十年代开始，理疗学家就已经利用该技术来促进患有囊纤维变性和支气管炎的病人清除气道中分泌物。近些年来，该技术已用于HIV病人，所述病人被怀疑带有可引起肺炎的卡氏肺囊虫并且需要治疗。也已知对怀疑患有结核病的病人进行痰分析已知是发现疾病的简单的技术。
通过增加气道表面液体的渗透性，水份进入气道腔中。由高渗透性引起的这种水的运动和粘性纤毛间隙增加也刺激痰的产生。与该种治疗相关的问题与用高渗盐激发检测气道狭窄产生的问题类似。该方法需要用昂贵的喷雾器来实现。
本发明的简要公开
本发明包含用于尝试引起受试者气道狭窄的方法，它包括步骤(a)让受试者吸入气道中有效量的可改变受试者气道表面液体渗透性的物质，该物质为可分散的干粉形式，其含有效比例的可呼吸大小的颗粒，和(b)给受测者测定指示受试者气道气流阻力的参数。
本发明另一方面包含用于诱导痰产生方法，它包括让受试者吸入其气道中有效量的可改变气道表面液体渗透性的物质的步骤，该物质为可分散的干粉形式，其含有效比例的可呼吸大小的颗粒
本发明再一方面包含一种可破裂的容器，该容器中含有有效量，可改变受试者气道表面液体渗透性的物质，该物质为可分散的干粉形式，其含有效比例的可呼吸大小的颗粒。
用干粉而不用湿气雾剂形式给受试者施行高渗激发，使得通过用常规的干粉吸入器而不用喷雾器施行激发成为可能。这是非常有利的是，因为这些吸入器很便宜并且到处可以购得。进行激发的时间减半，因为在使用干粉的试验中不涉及清洗，灭菌，维持或计量。也显而易见，只需给予比湿气雾剂形式下所需激发物质剂量小的干燥状态下的该物质即可获得需要的反应。
在本说明书中所使用的术语“气道”包括鼻上呼吸道和肺下呼吸道。尽管本发明尤其适用于后者病例，但也应用于前者病例中来检查实际或初期鼻炎，它可能是由干燥的空气或过敏原和类似的条件引起的。尽管在下文中，特别提到下呼吸道来描述本发明，但该技术可以同样的效果应用于鼻上呼吸道。
吸入物质可以是与受试者生物相容并且可改变，通常增加受试者气道表面液体渗透性的任何物质。优选地，该物质为无机盐或糖或糖醇，更优选地选自钠或钾盐，已糖和戊糖及其相应的糖醇。最优选，该物质选自氯化钠，氯化钾，甘露糖醇和葡萄糖。在更优选的物质中，氯化钠和甘露糖醇因其便宜，在需要粒度下的可获得性及其生物相容性，因此是最优选的。
要求将物质吸入气道中，通常为最初的8-12节中，并且要求让有效量的物质沉积在气道表面。优选地，让物质与气道最初12节的气道表面接触。为此，吸入物质最初必须以足够大的量存在，吸入物质必须充分分散使之通过受试者的吸气或通过推进气体的作用进入气道中，并且足够比例的颗粒必须是可呼吸粒度的。术语“可呼吸粒度”是指一种粒度，它充分地小，使得颗粒既不会停留或嵌塞在受试者的喉部，也不会吸入受试者的肺气道中。实际上，已发现小于约7μm的颗粒是可呼吸的。
在要求诱导气道狭窄如供哮喘试验用的情况下，要求尽可能多的粉剂粒度是可呼吸粒度，这种粉剂可减小其在口咽部的嵌塞。优选地，在这些情况下，在可呼吸范围的颗粒至少含物质重量的10％，更优选至少含25％，进一步更优选至少为40％并且最优选至少含50％。而在要求诱导痰产生的情况下，要求包括可呼吸颗粒和非可吸收颗粒，因为后者可诱导咳漱，而咳漱本身可协助产生痰。在任一种情况下所需要的剂量都依赖于个体情况来确定并且由监督健康关怀的成员来选择。
尝试引起气道狭窄的方法可用于测定受试者对哮喘的敏感性。在这种情况下，可通过给予受试者各个高剂量的选择激发物使之受到一系列激发。每次激发后，通常通过测定第一秒呼气肺活量(FEV1)来检测受试者的气道狭窄。用于测定指示气道狭窄参数的其它方法同样可使用并且气道阻力通常用于鼻。可见在很多情况下没有气道狭窄，这表明对哮喘或鼻炎的否定倾向。在受试者对哮喘敏感的情况下，可见气道狭窄是与受试者对所给予物质的有效剂量，即实际到达气道表面的激发物质的敏感性成比例的。在每一中情况下，将激发后指示气流阻力的参数与激发前测得的相同的参数比较来表明存在或不存在气道狭窄。
优选地，将物质包装于可破裂的硬胶囊，例如明胶中。优选地，胶囊所含的剂量为1-100mg，在激发检测哮喘或鼻炎的情况下优选5-40mg。在诱导痰产生和粘性纤毛间隙的后情况下能够证明，气道狭窄不确定的受试者需要较高的剂量。在要求诱导哮喘患有产痰或增加粘性纤毛间隙的情况下，在治疗前，为了预防气道狭窄，预先给予受试者β肾上腺受体激动剂，色甘酸二钠或Nedocromil Sodium是必要的。
本发明诱导痰产生的方法不仅可用于收集痰来分析所含病毒或细菌原体，而且可用于哮喘病人来获得来自肺的炎性细胞。这样不必伤害受试者即可获得其细胞来测定这些激活状态的炎性细胞
附图的简要说明
图1显示按照本发明，在用干粉激发前、后所预测的健康和哮喘受试者FEV1的百分数。
图2显示与引起敏感受试者哮喘反应所需要的湿气雾剂剂量相应的干粉的剂量。
图3显示按照本发明，用干粉激发前、后鼻气流的阻力；以及
图4显示按照本发明，用干粉连续激发两次前后鼻气流的阻力。
实现本发明最佳方法目的
为确定用胶囊系统释放氯化钠或甘露糖醇颗粒来诱导待治疗哮喘病病人气道狭窄的功效。受试者
从当地社区中，征集1951年6月30日-1975年8月19日出生，年龄在19-55岁之间的哮喘病患者。在临床上，所有的人都被确认为是哮喘病患者并且正在接受治疗。所有的受试者都不吸烟，第一秒呼气肺活量(FEV1)的基线大于50％，并且4.5％盐水的激发剂量引起第一秒呼气肺活量下降20％即FEV1(PD20)＜30ml。
由Rodwell等人1992(American Review ofRespiratory Disease，1992；146：1149-55)描述了用4.5％盐水激发的原始记录。受试者如果在六周前患胸部感染，应将其从研究中排出。在实验室诊治前6小时，受试者不能服用支气管扩张剂，在进行研究的当天不能服用皮质类固醇药并且在研究前的3-5天不能服用抗组胺药。
本研究由the Royal Prince Alfred Hospital Ethics Committee通过并且在开始研究前，要求所有的受试者鉴定表示同意。在澳大利亚国家健康部(theCommonwealth Department of Health of Australia)的治疗和物品管理局(theTherapeutics Goods Administration)的临床试验公告方案(the ClinicalTrial Notification Scheme)(CTN No94-492；94-633)下进行该研究。方法实验设计
在实验诊治的第一天，用超声喷雾剂释放的4.5％盐水，对每个受试者进行标准的高渗盐激发。如果有人因该激发引起FEV1减小20％，那么将其包括在该研究中。认为哮喘反应是FEV1减上大于激发前该值的15％。经过2-5次后，让他们返回实验室。每次诊治至少间隔48小时。在这些激发机会中至少有一次，受试者吸入包囊氯化钠或甘露糖醇的干粉。通过使用Halermatic(Fisons Pharmaceuticals)，17名受试者进行氯化钠激发(实验1)，通过使用Ingelheim Inhalator(Boehringer Ingelheim)，13名受试者进行甘露醇激发(实验2)，并且这些受试者中的10名也进行氯化钠干粉激发(实验3)。制备和释放粉剂的装置
通过喷雾干燥水溶液和研磨(如果需要)来制备氯化钠或甘露糖醇的干粉，使得粒度在可呼吸范围内(＜7微米)。由Genentech Inc，South San Francisco，California生产干粉并装在400-600mg的小瓶中送到我们实验室中，有两批氯化钠和一批甘露糖醇。由实验室工作人员将通过重量分析测定的(从已知的变化，已知的可能是优选的)干粉量(5，10，20和40mg)包装到硬明胶胶囊中(Gallipot，St Paul，Minnesota55120)。为了减小任何再水合的可能性，该过程在控制环境条件下进行(温度为16-20℃，相对湿度为40％)。将粉剂释放给受试者：
将含5，10，20或40mg氯化钠或甘露糖醇的胶囊装载于Halermatic或Ingelheim Inhalator中。将胶囊打碎，受试者吸入一次或两次使胶囊排空。流速测定：
通过测定在最大吸气时口腔中压力的变化(Viggo-Spectromcd DTX Disposable Pressure为Transducer，Oxnard，CA，USA)间接测定通过Ialermatic的吸入流速并且记录在29-188L/min之间的值(MiniwriterType WTR771A，Watanabe Instruments Corp)。低流速是由装置的阻力引起的。通过将Ingelheim Inhalator与Minato Autospirometer(AS800，Osaka，Japan)连接，并在每一个研究日开始时，通过空的Ingelheim Inhalator让受试者进行最大吸气操作来测定Ingelheim Inhalator吸气流速。用转子流速计和可变化的流速来校准Minato AS800。反应测定：
在给胶囊后60秒，重复测定FEV1(Minato Autospirometer AS300，Minato Medical ScienceCo Ltd，Osaka，Japan)。
记录最高值来计算气道反应。
将每个剂量下FEV1减小表示为用含空胶囊的吸入器进入吸入操作法后60秒时测定的FEV1值的百分数。通过给空胶囊开始激发。开始剂量为5mg并且每次暴露的剂量加倍至累积剂量为635mg(5，10，20，40，2×40，4×40，4×40，4×40mg)。如果受试者FEV1“明显”减小，那么将该剂量记录数变为重复相同的剂量。
在每次激发结束后，受试者进行呼吸量测定至少30分钟来评定自主恢复。
气道反应已用术语引起FEV1的减小20％(PD20)所需要释放的剂量来表示。FEV1减小15％的值同样可使用(PD15)。通过从FEV1百分数降低和释放氯化钢或甘露糖醇剂量关系图上进行线性内插法可获得这些数据。粒度测定：
在多级液体碰撞取样器(Astra Pharmaceuticals)上测定粒度。该装置测定在13-6.8mm，6.8-3.1mm和＜3.1mm范围的颗粒。该装置用于测定在可吸收范围1＜6.8mm)的氯化钠的剂量。为此，将25ml已知容积渗透克分子浓度的氯化钠或甘露糖醇放在3级碰撞取样器中。将三个40mg的氯化钠或甘露糖酸胶囊的在Halermat的ic或Inhalator中并且通过真空泵将干粉以60L/min的速度径“喉”通过碰撞取样器排出。测定在第3级中液体的容积渗透克分子浓度。该结果表明，通过Halermatic释放的氯化钠大约30％在可呼吸范围。通过Ingelheim Inhalator的甘露糖醇，该值为22％，并且通过Inhalator的氯化纳，该值为16％。统计学：
计算用4.5％盐水湿气雾剂激发和用氯化钠和甘露糖醇干粉激发时PD20的几何平均数和95％置信区间。将数值进行log转换后进行配对t检验。也用配对t-检验来比较激发前的肺功能(FEV1)。用Piersons校正系数测定甘露糖醇和氯化钠干粉和4.5％盐水湿气雾剂激光发时PD20之间的关系。认为P＜0.05的值具有显著性差异。参考值：
利用GoIdman & Becklake(Am Rev Respir Dis1956；79：457-467)的呼吸量测定法或用Quanjer等人(Euo Resp J1993；6(Supp16)5-40)关于用Ingelheim Inhalator进行研究。
利用Smith & Anderson(Eur Respir J1990；3：144-151)关于对4.5％盐水正常反应的参考值。健康对照受试者FEV1降低的上限为12％。哮喘的受试者：
所有试验的结果都在三个附表中表示并在图1和2中说明。表1-3中列出受试者通常使用的抗哮喘药物，以初次诊治(对照日)预测值的百分数表示为FEV1，用4.5％盐水的湿气雾剂，甘露糖醇或氯化钠干粉激发时的PD20值。对于很多受试者来说，为了证明气道的反应的可重现性，用干粉进行第二次激发。在一次研究中，某些受试者也利用醋甲胆碱进行激发试验并且在表2中给出这些受试者的PD20值。在每个研究日激发前的FEV1值之间，或对于任何实验而言，在两个试验日由胶囊激发的的PD20之间没有显著性差异。
图1说明每次试验激发前和激发后的FEV1值，以预测的正常值的百分数来表示。它清楚地表明，在健康对照受试者和哮喘受试者之间，对干粉激发的气道的反应是不同的，并且哮喘受试者吸入干粉后气道狭窄(只有1例除外)。图2说明氯化钠和甘露糖醇干粉激发时的PD20与4.5％盐水湿气雾剂激发时的PD20之间的关系。它表明，与以相同剂量释放的4.5％盐水湿气雾剂相比，受试者对吸入氯化钠和甘露糖醇的干粉稍微更敏感些。在实验1中这一点尤其明显，其中与使用湿气雾剂相比，为引起FEV1降低20％所需要的氯化钠干粉的剂量明显降低(P＜0.02)。
表1 实验1
通过HALERMATIC产生的干粉氯化钠
    甾族化合物 ％Pred FEV 1  4.5％盐水     NaCl#1     NaCl#2
受试者号 药物 剂量 期间     激发前     PD20     PD20     PD20
(ug/day) (mth)     对照天     (mg)     (mg)     (mg)
    1 酚丙喘宁     96.8     651.2     146     127
    2 柳丁氨醇 BUD800     3     94.2     149.4     161     96
    3 柳丁氨醇     119.7     295.2     155     162
    4 柳丁氨醇     88.1     249.8     121     118
5 柳丁氨醇 110.3 508.5 423 588
    6 柳丁氨醇     75.7     232.7     126     105
    7 柳丁氨醇     106.2     153.0     20.45     75.69
    8 柳丁氨醇     103.3     166.5     106     52
    9 柳丁氨醇     80.1     79.7     29     40
    10 叔丁喘宁 BUD200     24     116.6     913.5     493.5     502.9
    11 柳丁氨醇     86.4     725.4     36.1     79.5
    12 柳丁氨醇 BEC500     1     122.4     515.3     340.7     268.6
    13 叔丁喘宁prn BUD800     6     81.5     205.7     257.99     128.8
    14 柳丁氨醇 BEC1000     48     66.2     58.5     87.93     132.03
    15 柳门氨醇 BUD2000     23     76.3     16.7     19.4     62.9
    16 柳丁氨醇     88.2     254.3     630     283.1
    17 柳丁氨醇 BEC400     48     79.6     137.7     52.6     19.16
    均值     95.4 几何平均值     215.23     116.3     116.8
    SD     20.6  95％Cl  [128.3，361.2]  [66.53，203.4] [74.6，183.1]
    n＝17     n＝17     n＝17
            p＝0.02     NS
            n＝17     n＝17
表2 实验2 □
通过INGELHEIMINHALATOR产生的干粉甘露糖醇
    甾族化合物 ％Pred FEV1  4.5％盐水 甘露糖醇#1 甘露糖醇#2 醋甲胆碱
受试者号 药物     剂量 期间     激发前     PD20     PD20     PD20  PD20
(ug/day) (mth)     对照天     (mg)     (mg)     (mg) (umol)
    1 柳丁氨醇     100     296.1     92     102     3.12
    2 柳丁氨醇 BECL100     72     102     32.85     61.7     43.1     0.27
    3 酚丙喘宁 BECL1000     60     65.7     7.2     20.5     53     0.22
    4 柳丁氨醇 BUD1600     24     65.5     163.35     131.2     183.2     1.04
    5 柳丁氨醇 BECL100  PRN     92.6     955.8     112.2     96.9     0.79
    6 柳丁氨醇 BUD2400     6     67.4     99.9     225
    7 柳丁氨醇 BEC800     8     61.2     38.7     11.6     6.2
    8 叔丁喘宁 BUD1200     36     129     916.65     366     463.1     2.71
    9 柳丁氨醇 BUD800     6     85.1     45.9     42.3     84.2     0.21
    10 柳丁氨醇 BUD800     24     87.1     378     295     337.1     1.77
    11  Terb，Theo BUD6400     15     53.8     378     ＞635     ＞635
    12 柳丁氨醇     71.6     130.05     76     24.5
    13 柳丁氨醇 BEC500     PRN     116     229.95     77.5
    14 柳丁氨醇     67.2     363.15     113.9
均值     83.16 几何平均值     149.4     85.84     77.99
 SD     22.4  Cl  [67.7，329.8]  [47.8，156.9]  [31，57，192.67]
    n＝14     n＝13     n＝10
    NS     NS
    n＝13     n＝10
表3 实验3
通过INGELHEIM INHALATOR产生的干粉氯化钠
甾族化合物 ％Pred FEVI  4.5％盐水    NaCl#1     NaCl#2
受试者号 药物  剂量 期间     激发前     P1D20      PD20     PD20
(ng/day) (mth)     对照天     (ng)     (mg)     (mg)
    1 柳丁氨醇     100     296.1     73.7     172.1
    2 柳丁氨醇 BECL400     72     102     32.85     22.1     151
    3 酚丙喘宁 BECL1000     60     65.7     7.2     50.1     18.2
    4 柳丁氨醇 BUD1600     24     65.5     163.35     67.2     151
    5 柳丁氨醇 BECL100     PRN     92.6     955.8     107.7     103.8
    6 柳丁氨醇 BUD2400     6     67.4     99.9     168.2     138.22
    7 叔丁喘中 BUD1200     36     129     916.65     407.2
    8 柳丁氨醇 BUD800     6     85.1     45.9     105.6     55.08
    9 柳丁氨醇 BUD800     24     87.1     378     151.5     56.39
    10  Terb.Theo BUD6100     15     53.8     378     ＞635     ＞635
   均值     84.82 几何平均值     152     95.3     86.67
    SD     22.5  95％，Cl [49.7，464.7] [50.6，179. [50.6，183.6]
    n＝10 43]n＝9     n＝8
                NS     NS
               n＝9     n＝8
均值     p＝0.096     p＝0.69
自主恢复实验3，通过吸入器的干粉氯化钠
以激发前预测(pre-capsule)值的百分数表示的FEV1值在激发的30分钟时的平均值±SD值为88.4％±10.6％，并且在激发的60分钟的为94.8％±7％。用干粉胶囊激发时需要的时间和胶囊数就实验2而言
用甘露糖醇干粉胶囊激发时需要的平均时间为10.0±3分钟并且对于13个受试者而言，该时间在6-14分钟内变化。就实验3而言
用氯化钠干粉胶囊激发时需要的平均值(±SD)时间为10.6±3分钟并且除受试者10为20分钟外在6-15分钟内变化。受试者1-9需要胶囊的平均数为8.6±6.7。受试者10需要33分钟但无反应。他每天服64μg Budesonide。通过Halermatic的吸入流速
除少数吸入外，所有的吸入流速都超过50L/min，当胶囊中粉剂的剂量增加时，流速变低。因此，当将空胶囊放在Halermatid中时，中间流速(median flow)为96L/min，并且当吸入40mg的胶囊内，流速为73L/min。通过吸入器的吸入流速
每日进行研究时只测定一次。所有受试者，其流速均超过43L/min，并且边缘值为43-70L/min，中间值为57L/min。在激发过程中的氧饱和：
用Ohmeda Biox脉冲血氧计(3700e Louisville CO USA)测定动脉氧饱和。这作为安全指数以确保在吸入甘露糖醇期间不会发生严重的血氧过少。在用干粉激发过程中，只有三个受试者氧饱和减小大于3％，而所有受试者的氧饱和都保持在正常值范围内。健康对照受试者：
用5名健康受试者(年龄19-22岁)进行研究，4名接受620mg剂量并且1名接受540mg剂量。作为对照受试者的这些健康志愿者中无一人记录到PD20，并且FEV1降低最大％为6.5％，其范围为0-6.5％。讨论
该研究结果清楚地表明：通过Halermatic或吸入器装置从胶囊中释放的氯化钠和甘露糖醇可引起对盐水湿气雾剂敏感的同一组哮喘受试者的气道狭窄。由湿气雾剂激发时的PD20表明，严重地哮喘过度反应发生具有一适宜的范围。药物介入时没有不良的感觉。甘露糖醇干粉具有相当的耐受性。某些受试者发现吸入氯化钠干粉，尤其40mg剂量时是困难的。我们估计有30％的剂量沉积在了呼吸管道上，而残留的却撞击在装置和喉部。理想的是，该剂量中的较大百分比具有可呼吸范围的粒度。
干粉激发相对于湿气雾剂激发的好处包括：对激发时间快，清洁装置的必要性减小并且吸入器潜在的一次性使用的性能。
这是在人气道吸入甘露糖醇干粉作用的首次报告，这是氯化钠干粉颗粒在已知哮喘受试者中引起气道狭窄作用的首次报告。
吸入在可呼吸范围的氯化钠颗粒仅有文献是治疗患支气管哮喘的儿童。苏联Tikhomirov，Povlotska，& Zmievskaya(CC Number SU 1581325，Kind ADate900730 Week 9113(Basie)曾报道，在16-18℃下，空气流速为0.1-0.2m/sec，相对湿度为40-60vol％的房间内，每天吸入NaCl气雾剂(含70-80％的3μm颗粒，其密度为9-12mg/m3)，10-15次，每次从6-15分钟逐渐增加。使61.5％的病例哮喘缓解至1年。我们应用的干粉颗粒的浓度高得多，典型地为2.5-10mg/升(250-1620mg/m3)，并且我们研究应用引起急性气道狭窄是为了诊断的目的而不是治疗。鼻激发的方法和结果
该研究在单一受试者上进行。该受试者对该方法是熟悉的并且可再现结果。该受试者志愿激活其鼻翼肌肉以便阻止当吸气时鼻气道狭窄，并且以正常的潮气量(tital volume)呼吸，最大吸气流速至少为0.5L/sec。在将室温控制在21.5-23.5℃并且相对湿度为55-65％的空调房间内，取坐的姿势进行研究。
通过后鼻塞测压计(posterior rhinomanometry)测定通过鼻子上的压力和流速。用连接到No.2 Fleish呼吸速度扫描器(pneumotachygraph)上的修改后的Sullivan面罩(Rescarl，Australia)测定流速。将结实的空气填充导管放在后舌上并用唇封住。这是给面罩压力定标，且用Validyne MP45压力转换器(Validyne Corp，Northbridge CA)测定其变化。在12赫兹时记录压力和流速信号并同时在计算机屏幕上绘图。
记录5-7次呼吸样品得到的压力/流速值。通过最小二乘方多元线性回归使得Rohrer方程式(压降＝k1 *流速+k1 *流速2)来拟合这些数据。然后在吸气方向，流速为0.5L/sec时，从拟合的压降计算所标定的鼻阻力。基线鼻阻力是至少四次测定的平均值。当基线确定后，对受试者实施激发方案并在激发的1，2，4，6，8，10，15和20分钟时测定鼻阻力。
用装载总剂量一半的Spinhaler装置(Fisons Pharmacuticals)将盐释放到鼻粘膜中。将装载后的Spinhaler放到受试者的一个鼻孔内并深入地吸气。如果一次吸入后盐胶囊未排空，让受试者再吸一次直至胶囊完全排空。然后将装置再装载并使用另一鼻孔。
图3和4显示激发后测定的，超过测定前4次测定基线的鼻阻力。鼻阻力用cm H2O/L/sec表示。两图都表明，在1分钟时鼻阻力增加，15分钟后逐渐降低至基线。该图型与用冷的干燥空气所绘制的图型相比，二者在增加程度和随后图型降至基线方面是极类似的。图4显示吸入40mg，测定20分钟，再重复吸入40mg剂量的结果。测定粘性纤毛间隙的方法：
用放射性气雾技术(通常使用99mTc-硫胶体)，来测定粘性纤毛间隙，用产生具有大约6mm中间质量气体动力学直径(mass mediam aerodynamicdiameter，MMAD)和2以下几何标准偏差(GSD)小滴的喷雾器可产生放射性气雾剂。单分散气雾剂(monodisperse aerosol)会是理想的。通过控制呼吸方式来释放放射气雾剂以完成在大气管或通道中的沉积。最好通过计算机或示波器屏幕上的耙来完成，它记录潮流气量和吸入及呼出的次数。实验数据已显示，对于中心沉积来说，450ml潮流气量和约60L/min吸入流速峰是好的呼吸方式。在肺中释放的活性应当约为40MBq，因此，应按此调节释放时间。如果喷雾器中的开始活性约1GBq，通常2-3分钟的释放时间是足够的。
在放射性气雾剂释放之后，应尽快开始测定粘性纤毛间隙。评价粘性纤毛间隙的最好方法是使用γ照相机。用γ照相机收集的放射图像给出关于放射气雾剂起始沉积在分布和密度方面的良好的信息。约1小时的系列前/后图像是评价粘性纤毛间隙的最好数据。一个大的优点是，可完成对大或小气管粘性纤毛间隙的区间分析评价。粘性纤毛间隙通常遵循双指数(bi-exponential)方式且曲线拟合通常用来平滑这些数据。先收集第一图像后，给予盐或甘露糖醇，来评价放射性气雾剂的起始沉积作用。结果
当吸入足够剂量的含足够量可呼吸颗粒的物质时，具有增加气管表面液体渗透性的物质干粉适用于支气管刺激试验以鉴定与哮喘并存的气管过敏的人。也可将这些相同物质吸入鼻腔来鉴定鼻炎病人。这些同类物质能用于诱导痰的产生并能增加粘性纤毛间隙。

Claims (30)

1、一种试图引起受试者上或下气道狭窄的方法，它包括步骤(a)让受试者吸入气道有效量的可改变受试者气道表面液体渗透性的物质，该物质为可分散的干粉形式，其含有效比例可呼吸大小的颗粒，和(b)给受试者测定指示受试者气道气流阻力的受试者的参数。
2、如权利要求1中的方法，其中促使受试者将物质吸入肺的气道中。
3、如权利要求1中的方法，其中促使受试者将物质吸入鼻的气道中。
4、如权利要求1中的方法，其中，所述物质选自包含无机盐，糖和糖醇的组。
5、如权利要求4中的方法，其中所述物质选自包含钠或钾盐，己糖或戊糖及其相应的糖醇的组。
6、如权利要求5中的方法，其中所述物质选自包含氯化钠，氯化钾，甘露糖醇和葡萄糖的组。
7、如权利要求1中的方法，其中有效量的干颗粒的最大尺寸为7μm。
8、如权利要求1中的方法，其中在可呼吸范围的颗粒的比例至少为物质重量的10％，优选至少为25％，更优选至少为40％并且最优选至少为50％。
9、如权利要求1中的方法，其中测定指示气道狭窄的参数包括测定第一秒呼气肺活量(FEV1)。
10、如权利要求1中的方法，其中将物质包装于可破裂的硬胶囊中。
11、如权利要求10中的方法，其中胶囊中含1-100mg该物质，优选含5-40mg。
12、增加粘性纤毛间隙或诱导痰产生的方法，它包括促使受试者吸入其气道中有效量的可改变气道表面液体渗透性的物质的步骤，该物质为可分散的干粉形式，其含有效比例的可呼吸大小的颗粒。
13、如权利要求12中的方法，其中促使受试者将物质吸入肺的气道中。
14、如权利要求12中的方法，其中促使受试者将物质吸入鼻的气道中。
15、如权利要求12中的方法，其中所述物质选自包含无机盐，糖和糖醇的组。
16、如权利要求15中的方法，其中所述物质选自包含钠和钾盐，己糖和戊糖及其相应的糖醇的组。
17、如权利要求16中的方法，其中所述物质选自包含氯化钠，氯化钾，甘露糖醇和葡萄糖的组。
18、如权利要求12中的方法，其中有效量的干粉颗粒的最大尺寸为7μm。
19、如权利要求12中的方法，其中在可呼吸范围的颗粒的比例至少为物质重量的10％，优选至少为25％，更优选至少为40％，并且最优选至少为50％。
20、如权利要求12中的方法，其中将物质包装于可破裂的硬胶囊中。
21、如权利要求20中的方法，其中胶囊含1-100mg的物质，优选含5-40mg。
22、一种可破裂的容器，它含有有效量的可改变受试者气道表面液体渗透性的物质，该物质为可分散的干粉形式，其含有效比例可呼吸大小的颗粒。
23、如权利要求22中的可破裂容器，其中该容器为硬胶囊。
24、如权利要求23中的可破裂容器，其中硬胶囊由明胶制备。
25、如权利要求22中的可破裂容器，其中该容器中含1-100mg的物质，优选含5-40mg。
26、如权利要求22中的可破裂容器，其中至少10％(wt)的颗粒在可呼吸范围内，优选至少25％，更优选至少40％并且最优选至少50％。
27、如权利要求22中的可破裂容器，其中可呼吸颗粒的最大尺寸为7μm。
28、如权利要求22中的可破裂容器，其中所述物质选自包含无机盐，糖和糖醇的组。
29、如权利要求28中的可破裂容器，其中所述物质选自包含钠或钾盐，己糖和戊糖及其相应的糖醇的组。
30、如权利要求29中的可破裂容器，其中所述物质选自包含氯化钠，氯化钾，矿物和葡萄糖的组。
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