CN1638811A - 13c标记的物质用于测定肺功能的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及评价肺泡氧气交换的分析方法。通过口腹或静脉注射给受试对象服用13C标记的底物，诸如13C－碳酸氢钠，然后测量呼出的13CO2。然后在服用底物后的不同时间点收集呼气中的13CO2，并用质量分析仪或光度计，诸如IR分光计测量(以Δ每mil表示)。该方法可以作为诊断测试，用于指示、治疗和/或评价呼吸道疾病或感染的严重程度。

Description

13C标记的物质用于测定肺功能的用途
相关申请
本申请要求于2002年2月27日申请的U.S.临时申请No.60/359,862的优先权，其公开在此引作参考。
发明领域
一般而言，本发明涉及通过确定静脉注射或口服13C标记的底物，诸如碳酸氢钠而呼出的13CO2的相对量，经呼吸分析评估肺功能的方法。本方法可以作为诊断分析，用于治疗和评估呼吸道疾病或感染及其严重程度。
背景技术
在美国，超过4千万人患有下列呼吸道疾病或感染中的一种：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维变性或其他呼吸疾病。在全世界，大多数严重的疾病仍然以令人担忧的速度增长。哮喘的发病率在1980和1995之间增加75％，在超过64岁的人口中估计10％的人患有COPD。根据世界卫生组织的统计数据，到2020年COPD将成为第五位致死病因。美国每年花费60亿美元用于呼吸疾病的治疗。
有五种主要方法可用于COPD的治疗：
1.支气管扩张药，诸如舒喘宁、吡丁醇、异他林、异丙喘宁、叔丁喘宁、沙美特罗。
2.消炎药(类固醇类)，诸如强的松，甲强龙。
3.氧。
4.肺复位性外科手术。
5.移植手术。
许多肺功能测试(PFT)是常规进行，以评估肺的整体性能。依据测试方法不同，这些测试需要花费1-3小时。这些测试包括，例如，肺活量测定、唾液测试、肺体积测试、弥散量测试、乙酰甲胆碱激发测试(测试哮喘)、支气管过敏原激发测试(特殊过敏反应测试)。气管阻力测试(在大气管中寻找阻塞物)，和肺屈从性测试(测量肺的弹性，肺弹性在肺气肿时会降低)。对于由于工作环境污染物，诸如二氧化硅、煤、水泥、石棉、烟尘、煤尘等而导致的职业病，X射线分析是可选择的诊断工具。
但这些测试中的大多数只对评价肺容量有用，而对于肺功能无用。通过肺活量测定的肺容量和气管阻力一般与通过肺的特殊装置呼出的气体体积有关。相反，肺功能是肺向血液提供氧气并除去二氧化碳的能力，即有效进行肺泡换气的能力。任何由于环境污染物引起的肺阻塞可能会通过减慢氧的吸入、二氧化碳的呼出，或者二者都有而影响肺泡换气的程度。因此，对于阻塞性呼吸道疾病而言，肺功能由于涉及换气过程的功效，因而需要比肺容量提供更可信的诊断工具。
唯一具有临床意义的肺功能分析是动脉血内气体(ABG)。ABG测试具有四个主要的度量：动脉pH、paO2、paCO2和HCO3 -。动脉pH是身体酸碱平衡的度量、pH的任何较大改变(正常水平7.35-7.45)都是致命的。动脉paO2指示血液的氧合作用(正常水平80-100mm汞柱)。低的paO2同样是致命的，这时通常进行适当的氧治疗以修正低paO2。排出CO2的能力是肺的主要呼吸功能之一，动脉paCO2测量身体排出二氧化碳的能力(正常水平35-45mm汞柱)。paCO2升高提示肺换气有问题，可能会发展到需要机械换气。碳酸氢盐(HCO3 -)的重要性在于它作为酸碱调节的肾脏或代谢成分的作用，正常的HCO3 -是22-28mEq/L。但ABG是一种侵入性和痛苦的测试方法。
因此，仍然需要发展确定肺功能的分析方法。
发明的概述
本发明的一个实施方案提供了一种评价肺泡换气的方法。该方法包括给受试对象施用13C标记的底物、测量受试对象呼出的13CO2，并由测得的13CO2确定肺功能。
本发明的另一实施方案提供了一种治疗呼吸道疾病或感染的方法。该方法包括给怀疑患有呼吸道疾病或感染的受试对象施用13C标记的底物、测量受试对象呼出的13CO2、选择治疗呼吸道疾病或传染的方法，并治疗呼吸道疾病或感染。
本发明的另一实施方案提供了一种确定呼吸道疾病或感染存在的方法。该方法包括给怀疑患有呼吸道疾病或感染的受试对象施用13C标记的底物、测量受试对象呼出的13CO2、由测得的13CO2确定肺功能，其中肺功能表征了呼吸道疾病或感染的存在。
本发明的另一实施方案提供了一种包括13C标记的底物，以及随底物一起提供的描述如何确定肺功能的说明书的试剂盒。
应该理解上述概述和以下的详述都只是示例性和说明性的，并不限制性所要求的本发明。
引入并构成本说明书的一部分的附图阐述了本发明的若干实施方案，并和说明书一起用于解释本发明的原理。
附图的简述
图1是带有标准偏差的时间和呼出13CO2的剂量响应的示意图，其中13C-碳酸氢钠剂量为：25mg，n＝2(下部曲线)；50mg，n＝6(中间曲线)；100mg，n＝6(上部曲线)；
图2是13C-碳酸氢钠为25mg，50mg，100mg(x-轴)时，绘制在y轴上的曲线下面积(AUC)值的示意图；
图3是6个健康个体(实线)与呼吸系统受损的连续吸烟者(实际数据)(虚线)对照的带标准偏差的9条呼吸曲线的平均值的示意图；以及
图4是治疗前(下部曲线)和治疗后(上部曲线)呼出13CO2的时间和剂量响应的示意图。
实施方案的描述
最近，已经描述了许多使用放射性同位素14C-碳酸氢钠或稳定的同位素标记的13C-碳酸氢钠用于评价各种生物功能，诸如萎缩性胃炎、能量消耗、H.幽门感染、血糖正常的胰岛素血症和胃排空的呼吸测试。但这些测试中没有一种用于呼吸道疾病或感染的指示存在、诊断，或划分其严重性的诊断目的。
本发明的一个实施方案提供评价肺泡换气效率的方法，即涉及肺气泡的换气，这不同于组织换气。该方法一般涉及给受试对象施用13C标记的底物并通过测量呼出的气体，诸如CO2监测肺泡换气。在一个实施方案中，13C标记的底物可以是碳酸盐，诸如13C-碳酸氢钠。例如，当吸收时，碳酸氢盐底物在胃肠道中进行酸/碱反应并释放HCO3 -。HCO3 -转化为二氧化碳，随后以二氧化碳的形式通过呼气由体内释放。
底物可以非侵入性给药，诸如通过服用片剂、粉末或颗粒、PTP制剂、胶囊、或溶液而口服。底物也可以静脉内给药。
在一个实施方案中，受试对象是哺乳动物。在另一个实施方案中，受试对象是人。
在一个实施方案中，该方法包括测量受试对象呼出的13CO2。可以采取任何本领域已知的方法测量13CO2，诸如任何可以确定13CO2呼出量的方法。例如，可以光谱测量13CO2，诸如通过红外光谱。用于测量13CO2的一个示范性设备是可由Meretek(Denver，CO)购得的UBiT-IR300红外光谱仪。已经摄入13C标记的底物的受试对象可以将气体呼入呼吸收集袋，然后将收集袋与UBiT-IR300连接。UBiT-IR300测量呼吸中13CO2和12CO2之比。通过测量结果与标准的比较，随即可以计算13CO2的呼出量。也可以使用质量分析仪测量呼出的13CO2。
在一个实施方案中，肺功能是由测量呼出的13CO2确定的。肺功能可以指示肺有效进行细胞呼吸的能力。因此，肺功能可以为诊断或监测呼吸道疾病或感染提供可靠的性质。
在一个实施方案中，肺功能通过曲线下面积(AUC)确定的，所述曲线是按照摄入13C标记的底物后Y轴上13CO2的呼出量对时间绘制的。图3示范了两条这样的呼吸曲线。在图3中，根据以下等式将13CO2的呼出量以Δ13CO2(‰)定量：
Δ13CO2(‰)＝(样品气体中的δ13CO2)-(摄入前基线样品中的δ13CO2)
其中δ(‰)值按照公式＝{(R样品/R标准)-1}×1000计算，“R”是样品或标准中重质同位素与轻质同位素之比(13C/12C)。曲线下面积表示累积Δ13CO2(‰)×小时。
与健康个体的人群相比(或与另一个案按重量相关剂量给药的个体相比)，患有呼吸道疾病或感染的个体会显示出减少的AUC值。参照图3，上部曲线代表绘制6个健康个体的9条呼吸曲线平均值的实际数据。下部曲线是连续吸烟者的实际数据。可以看出连续吸烟者的AUC小于健康人群，这表明连续吸烟者的呼吸系统受损。
图1显示对于摄入的25mg(下部曲线)、50mg(中间曲线)、100mg(上部曲线)13C碳酸氢钠的时间和剂量响应曲线。图2显示作为剂量(25mg、50mg和100mg)函数的AUC值的对比图。对于个体而言，认为摄入高剂量的13C标记的底物导致高AUC值。
本发明的方法可以作为，例如诊断工具使用。在一个实施方案中，比较AUC曲线和另一个体或个体人群的AUC曲线。一般认为13CO2的呼出量取决于受试对象的身体大小或重量。在一个实施方案中，当比较患者和另一个体的AUC曲线时，患者服用按重量调节的剂量，并与同样按重量调节剂量给药的另一个体比较。如果患者与人群比较，人群可以按重量相关剂量给药。在另一实施方案中，AUC值用于监测个体随时间变化的肺功能。在该实施方案中，重量相关剂量是没有必要的。此时，患者可以给予任何剂量，只要在每次进行测试时个体的剂量保持固定即可。
在另一实施方案中，肺功能可以通过确定时间和剂量响应曲线的斜率评价，其中呼吸曲线显示出一级衰减(first order decay)。在一个实施方案中，在下列时间段测量Δ13CO2(‰)值：
t0，摄入13C标记的底物之前的时间；
t1，13C标记的底物已经被吸收入受试对象的血流之后的时间；和
t2，在第一消除阶段(first elimination phase)的时间。
在该实施方案中，按照下面等式计算Δ13CO2曲线在时间点t1和t2的斜率：
斜率＝{(Δ13CO2)2-(Δ13CO2)1}/(t2-t1)
作为例子，图4的曲线斜率可以在10分钟和20分钟时间点上测量，给出确定肺功能的变量。图4显示接受吸入药物治疗之前(虚线)和之后(实线)的哮喘患者的剂量和时间响应。从图4可以看出，对于10和20分钟时间的时间间隔，药物治疗之后个体的曲线比药物治疗之前斜率更陡。这些特殊的时间值仅是示例性的，并且也可以使用消失曲线的其它时间段或半衰期。
在一个实施方案中，使用斜率方法确定肺功能以比较不同个体的肺功能，不需要使用重量调节剂量。
本发明的另一实施方案提供了一种监测治疗或诊断呼吸道疾病或感染的方法。该方法包括给怀疑患有呼吸道疾病或感染的受试对象施用13C标记的底物，诸如此处描述的任何13C标记的底物。该方法还包括测量受试对象呼出的13CO2。在一个实施方案中，测量的13CO2结果可以指示或确认至少一种呼吸道疾病或感染的存在。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗呼吸道疾病或感染的方法。如上所述，由测量的13CO2结果可以选择或优化对呼吸道疾病或感染的治疗。该方法还包括治疗呼吸道疾病或感染。
在一个实施方案中，治疗是从施用药物、选择药物剂量和氧气治疗，诸如在患者断氧过程中优化氧气治疗中选择的。例如，根据呼吸道疾病或感染，医师可以选择特定的药物治疗患者。或者，如果患者已经服用药物，实验结果会使医师增加或减少药物剂量，这取决于疾病或传染病的严重程度。治疗的另一种类型是氧气治疗，其中给患者吸氧以提高血液中的氧气平衡。在另一可选方案中，实验结果可以指示患者是否应该中止或恢复治疗，诸如氧气治疗。
按照本发明可以诊断或监测的典型呼吸道疾病或感染包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维变性、硅肺病、肺移植的副作用、支气管炎、细支气管炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿、普通的感冒、哮吼、白喉、会厌炎、流行性感冒、肺癌、麻疹(风疹)、百日咳、胸膜炎、肺炎、尘肺(pneumonicosis)(诸如石棉沉着病、硅肺病、煤炭工人尘肺病、慢性铍病、和过敏性肺泡炎)、气胸、肺栓塞、肺纤维变性、风疹(德国麻疹)、鼻炎、肉状瘤病、猩红热、窦炎、喉痛、链状球菌感染病和肺结核，以及其它呼吸疾病。因此，本发明的该方面对于医师确定疾病的状况、发展和药物治疗是有用的。
在一个实施方案中，测量的13CO2用于确定肺功能。在一个实施方案中，肺功能可以量化，以确定受试对象是否在阈值之下或之上。该确定可用于监测治疗全程的个体，其中阈值对每个个体是不同的。在该实施方案中，在每次给药实验时每次个体的服用剂量是固定的。在另一实施方案中，阈值可以由采用重量调节剂量的个体的人群确定。
在一个实施例中，该方法可以用于治疗和监测哮喘患者。有各种不同的药物治疗可以用于减轻呼吸痛苦(气管发炎)。正确的药物治疗的选择，以及良好的安全性有助于有效地治疗哮喘患者。医师经常依靠肺功能测试，像在传统测量方法上改进的呼吸量测定法，诸如FEV1和PEFR(峰值呼气流速)-来帮助监测哮喘患者的痛苦水平。药物治疗，诸如皮质甾醇类(吸入)、β2兴奋剂(吸入)和口服皮质甾醇类由于其副作用大而在使用时需要极度慎重。此处描述的方法可以用于监测气管阻塞对于个体药物治疗，即选择和调节药物剂量的降低。
本发明的另一个实施方案提供了一种用于确定肺功能的试剂盒。试剂盒可以包括13C标记的底物，诸如13C-碳酸氢钠，和描述如何确定肺功能的说明书。13C标记的底物可以以片剂、粉末或颗粒、PTP制剂、胶囊、或溶液的形式提供。说明书可以描述用于通过使用上述曲线下面积，或通过斜率技术确定肺功能的方法。
试剂盒任选可包括至少三个呼吸收集袋，用于测量在时间点t0、t1和t2呼出的13CO2。如果需要额外的时间段，可以使用更多的呼吸收集袋。如果13C标记的底物以固体形式提供，试剂盒还可以包括溶解底物的容器。
在一个实施方案中，如此此相互所述，确定肺功能的方法可以区分健康的个体和那些肺部疾病患者之间的气体交换(O2和13CO2)。该方法可以是非侵入性的，只需要受试对象进行呼吸测试。目前的测试不需要高水平技工进行测试。测试可以在安装了分析设备(诸如，例如，UBiT-IR300)的常规医生办公室中进行。或者，也可以在使用者的家里进行，家庭使用者可以将呼吸收集袋送到相关实验室进行分析。相反，ABG测试需要熟练的人员抽取动脉血样品，并仔细地和立即确定pO2和pCO2。
鉴于此处公开的部分的说明书和操作规程，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。说明书和操作规程应当仅视为示例性的。
实施例1
呼吸测试方法。将水(100mL)加入120mL有刻度Corning Snap密封塑料小瓶(No.1730-8)中的13C-碳酸氢钠(100mg)中。在整夜禁食后，经约10-15秒摄入溶液。在摄入13C-碳酸氢钠后的5分钟到最多20分钟的时间点上收集呼吸样品，然后在30、40、50和60分钟的时间点上收集样品。呼吸样品是通过暂时屏住呼吸3秒钟然后呼入样品收集袋中收集的。呼吸样品在Meretek，Denver，CO出售的UBiT-IR300光谱仪上分析，以确定呼出气体中的13C/12C的比例，或送往相关实验室。
实施例2
本实施例描述了在一个哮喘患者接受吸入药物治疗后-Advair(氟替卡松丙酸酯100mcg和沙美特罗50mcg吸入粉末)和舒喘宁(外消旋(α1-[(叔丁基氨基)甲基]-4-羟基-间二甲苯-α，α′-二醇，市售的Ventolin，Proventil)，相关选择的β2-肾上腺素支气管扩张药，监测气管阻力的减少。
呼吸测试在患者摄入任何哮喘药物治疗前于上午7点进行。药物治疗在上午8:15开始。药物治疗后45分钟(上午9点)的呼吸测试显示AUC(累积‰×小时)提高，以及图4所示的10-20分钟之间的斜率(陡)较之药物治疗前呼吸测试的可能的改善。

Claims (31)

1.一种评价肺泡换气的方法，包括：
给受试对象施用13C标记的底物；
测量受试对象呼出的13CO2；和
由测量的13CO2确定肺功能。
2.权利要求1的方法，其中13C标记的底物是13C标记的碳酸盐。
3.权利要求2的方法，其中13C标记的碳酸盐是13C-碳酸氢钠。
4.权利要求1的方法，其中13C标记的底物是非侵入性施用的。
5.权利要求1的方法，其中13C标记的底物是静脉内施用的。
6.权利要求1的方法，其中受试对象是人。
7.权利要求1的方法，其中通过光谱测量呼出的13CO2。
8.权利要求7的方法，其中通过红外光谱测量呼出的13CO2。
9.权利要求1的方法，其中用质量分析仪测量呼出的13CO2。
10.权利要求1的方法，其中呼出的13CO2是经至少三个时间段测量的，以产生剂量响应曲线，并且由曲线下面积确定肺功能。
11.权利要求10的方法，其中呼出的13CO2是经至少两个不同的13C标记的底物的剂量而测量的。
12.权利要求1的方法，其中呼出的13CO2是在至少下列时间点上测量的：
t0，摄入13C标记的底物之前的时间；
t1，13C标记的底物已经被吸入受试对象的血流之后的时间；和
t2，在第一消除阶段的时间。
13.权利要求12的方法，其中由按照下面等式在时间点t1和t2计算的Δ13CO2的斜率确定肺功能：
斜率＝{(Δ13CO2)2-(Δ13CO2)1}/(t2-t1)
其中Δ13CO2是13CO2的呼出量。
14.一种治疗呼吸道疾病或感染的方法，包括：
给怀疑患有呼吸道疾病或感染的受试对象施用13C标记的底物；
测量受试对象呼出的13CO2；
选择呼吸道疾病或感染的治疗方法；和
治疗呼吸道疾病或感染。
15.权利要求14的方法，其中在测量之后和选择之前，该方法还包括由测量的13CO2确定肺功能。
16.权利要求15的方法，其中如果确定肺功能低于阈值，则选择治疗呼吸道疾病或感染的方法。
17.权利要求14的方法，其中治疗方法是从施用药物、选择药物剂量和氧气治疗中选择的。
18.权利要求14的方法，其中呼吸道疾病或感染选自慢性阻塞性肺病，哮喘、囊性纤维变性、硅肺病、肺移植的副作用、支气管炎、细支气管炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿、普通的感冒、哮吼、白喉、会厌炎、流行性感冒、肺癌、麻疹、百日咳、胸膜炎、肺炎、尘肺、气胸、肺栓塞、肺纤维变性、风疹、鼻炎、肉状瘤病、猩红热、窦炎、喉痛、链状球菌感染病、和肺结核。
19.权利要求14的方法，其中受试对象是人。
20.权利要求18的方法，其中呼吸道疾病或感染是哮喘。
21.权利要求20的方法，其中药物是通过片剂或吸入器施用的。
22.确定呼吸道疾病或感染存在的方法，包括：
给怀疑患有呼吸道疾病或感染的受试对象施用13C标记的底物；
测量受试对象呼出的13CO2；
由测量的13CO2确定肺功能，
其中肺功能可以指示呼吸道疾病或感染的存在。
23.权利要求22的方法，还包括将肺功能与阈值比较。
24.权利要求23的方法，其中如果肺功能低于阈值，则表明呼吸道疾病或感染的存在。
25.权利要求22的方法，其中呼吸道疾病或感染选自慢性阻塞性肺病，哮喘、囊性纤维变性、硅肺病、肺移植的副作用、支气管炎、细支气管炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿、普通的感冒、哮吼、白喉、会厌炎、流行性感冒、肺癌、麻疹、百日咳、胸膜炎、肺炎、尘肺、气胸、肺栓塞、肺纤维变性、风疹、鼻炎、肉状瘤病、猩红热、窦炎、喉痛、链状球菌感染病和肺结核。
26.权利要求22的方法，其中受试对象是人。
27.一种试剂盒，包括：
13C标记的底物；和
与底物一起提供的描述如何确定肺功能的说明书。
28.权利要求27的试剂盒，其中13C标记的底物是13C-碳酸氢钠。
29.权利要求27的试剂盒，还包括至少三个呼吸收集袋。
30.权利要求27的试剂盒，其中13C标记的底物是以选自片剂、粉末和溶液的形式提供的。
31.权利要求27的试剂盒，还包括用于溶解13C标记的底物的容器。
CNA038047608A 2002-02-27 2003-02-26 13c标记的物质用于测定肺功能的用途 Pending CN1638811A (zh)

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