CN114213354A - 一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基吗啡啉的制备方法 - Google Patents
一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基吗啡啉的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种反式‑2‑(取代苯基)‑3‑羟甲基吗啡啉的制备方法;解决了现有技术中类似物收率低、难纯化的缺点,有效提高路线整体收率和原子经济性;尤其对于化合物IV的合成,本发明优化反应条件,降低副反应的同时可降低后处理难度,进一步有效提高反应收率;该合成方法反应条件温和,操作方法简单方便,不仅适合实验室少量制备,也适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,尤其涉及一种反式-2-(-取代苯基)-3-羟甲基吗啡啉的制备方法。
背景技术
PDE12-IN-1(CAS#2259620-80-7,名称为反式3-(5-溴-6-((2S*,3S*)-2-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)吗啡啉-4-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-腈)是一种有效的PDE12抑制剂,pIC50为9.1。PDE12-IN-1增加了2′,5-连接的腺苷酸聚合物(2-5A)的水平,pEC50值为7.7。PDE12-IN-1显示抗病毒活性。文献Journal of BiologicalChemistry,2015,290(32):19681-19696以及专利US20190002585A1中仅公开了PDE12-IN-1的结构,并未披露产品的制备方法。(反式-2-(4-氟苯基)吗啡啉-3-基)甲醇(化合物A)及其盐可用于合成PDE12-IN-1,但同样的,也没有现有技术披露此手性中间体的合成方法。
文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,28(5),958-962;2018公开上述盐酸盐类似物(下式化合物9)的合成,如下式所示,文献中无具体的实施例操作,仅指出由化合物7a制备化合物8,需要高温120℃扩环,收率仅11%,由化合物8还原制备化合物9收率仅68%。
文献Russ.Chem.Bull.,Int.Ed.2001,50,2144-2148公开了类似反式2,3-二取代吗啡啉(下式化合物2和3)的合成方法,文献中指出通过扩环反应实际得到的是下式化合物2、化合物3、化合物4,以及其他未确定杂质的混合物,且化合物2和化合物3难以分离开,过柱纯化后得到化合物2和化合物3混合物,并且收率非常低,仅13%。
化合物PDE12-IN-1在市场上取得成功,却没有文献或专利对该化合物有大量合成的报道。因此设计并实施一条能适用于工业化生产,操作简便且产率较高的合成方法成为了本领域技术人员研发的重点。
发明内容
本发明的目的是提供一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基吗啡啉的制备方法,以解决上述背景技术提到的问题。
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种化合物VI的制备方法,包含如下步骤:
步骤1:化合物I与磷叶立德反应得到化合物II;
步骤2:化合物II与化合物III和溴代试剂发生加成反应得到化合物IV;
步骤3:化合物IV脱去保护基后关环得到化合物V;
步骤4:化合物VI的制备
所述R1选自卤素、氢、C1~6取代或非取代的烷基;所述卤素选自氟、氯、溴、碘;
所述R2选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基、苯甲氧基羰基。
作为本发明一种优选的技术方案,所述步骤1包含以下步骤:将化合物I、磷叶立德与有机溶剂混合,在室温下反应2~4h;LCMS检测,反应结束后,加入硅胶拌样,柱层析纯化,即得。
作为本发明一种优选的技术方案,所述步骤2包含以下步骤:将化合物II、化合物III、溴代试剂与有机溶剂混合,反应50~75h,LCMS检测反应结束后,后处理,纯化,即得。
作为本发明一种优选的技术方案,所述化合物III为N-(叔丁氧羰基)乙醇胺。
作为本发明一种优选的技术方案,所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
作为本发明一种优选的技术方案,所述溴代试剂选自NBS、PHP、TBCO、TsNBr2中的一种。
作为本发明一种优选的技术方案,所述化合物II与化合物III的摩尔投料比为1:(1~6);所述化合物II与溴代试剂的摩尔投料比为1:(1~4)。
作为本发明一种优选的技术方案,所述反应的温度为55~65℃。
作为本发明一种优选的技术方案,所述步骤4包含以下步骤:将化合物VI分散在有机溶剂中,惰性气体保护下,加入还原剂,在10~20℃下搅拌2~4h,反应结束后,加冰水淬灭,萃取,干燥,浓缩后得到粗品,再用甲叔醚打浆,即得。
作为本发明一种优选的技术方案,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、二异丁基氢化铝、氢化铝锂中的一种或多种。
有益效果
与现有技术相比,本发明的有益效果包括:
1、本发明提供一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基吗啡啉的制备方法,解决了现有技术中类似物收率低、难纯化的缺点,有效提高路线整体收率和原子经济性。
2、本发明通过对原料以及反应步骤的特殊选择,有效提高产率,得到纯品目标产物;尤其对于化合物IV的合成,本发明优化反应条件,降低副反应的同时可降低后处理难度,进一步有效提高反应收率。
3、该合成方法反应条件温和,操作方法简单方便,不仅适合实验室少量制备,也适合工业化大规模生产。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定,本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时,以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形,意在覆盖非排它性的包括。例如,包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素,而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时,这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围,而不论该范围是否单独公开了。当数值范围在本文中被描述时,除非另外说明,否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象,除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生,而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量,表示本发明并不限定于该具体数量,还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的,用“大约”、“约”等修饰一个数值,意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中,近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中,范围限定可以组合和/或互换,如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外,本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个,并且单数形式的要素或组分也包括复数形式,除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种化合物VI的制备方法,包含如下步骤:
步骤1:化合物I与磷叶立德反应得到化合物II;
步骤2:化合物II与化合物III和溴代试剂发生加成反应得到化合物IV;
步骤3:化合物IV脱去保护基后关环得到化合物V;
步骤4:化合物VI的制备
所述R1选自卤素、氢、C1~6取代或非取代的烷基;所述卤素选自氟、氯、溴、碘;
所述R2选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基、苯甲氧基羰基。
在一种优选的实施方式中,所述步骤1的制备方法包含以下步骤:将化合物I、磷叶立德与有机溶剂混合,在室温下反应2~4h;LCMS检测,反应结束后,加入硅胶拌样,柱层析纯化,即得。
优选的,所述有机溶剂为DCM。
在一种优选的实施方式中,所述步骤2包含以下步骤:将化合物II、化合物III、溴代试剂与有机溶剂混合,50~70℃下反应50~75h,LCMS检测反应结束后,后处理,纯化,即得。
在一种优选的实施方式中,所述化合物III为N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(CAS号为26690-80-2)。
在一种优选的实施方式中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
优选的,所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
在一种优选的实施方式中,所述反应温度为55~65℃。
优选的,所述反应温度为60℃。
在一种优选的实施方式中,所述溴代试剂选自NBS、PHP、TBCO、TsNBr2中的一种。
优选的,所述溴代试剂为NBS。
在一种优选的实施方式中,所述化合物II与化合物III的摩尔投料比为1:(1~6);
优选的,所述化合物II与化合物III的摩尔投料比为1:(4~6);
最优选的,所述化合物II与化合物III的摩尔投料比为1:5。
在一种优选的实施方式中,所述化合物II与溴代试剂的摩尔投料比为1:(1~4)。
优选的,所述化合物II与溴代试剂的摩尔投料比为1:(2~4)。
最优选的,所述化合物II与溴代试剂的摩尔投料比为1:3。
在一种优选的实施方式中,当所述化合物IV中R2为叔丁氧羰基时,所述步骤3包含以下步骤:在化合物IV中加入脱保护试剂、有机溶剂,在10~20℃下搅拌1h;LCMS监测原料消失,将反应液直接浓缩得到粗品,粗品加入ACN溶解,接着加入有机碱,反应在10~20℃下搅拌60~80h,LCMS监测原料消失,后处理,纯化,即得。
在一种优选的实施方式中,所述脱保护试剂为有机酸;优选的,所述有机酸选自醋酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种;最优选的,所述有机酸为三氟乙酸。
在一种优选的实施方式中,所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种;优选的,所述有机溶剂为二氯甲烷。
在一种优选的实施方式中,所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺;优选的,所述有机碱为三乙胺。
在一种优选的实施方式中,当所述化合物IV中R2为芴甲氧羰酰基时,所述步骤3的制备方法为本领域常规的脱除芴甲氧羰酰基保护基的方法;其中所述脱保护试剂为有机碱;优选的,所述有机碱为哌啶。
在一种优选的实施方式中,当所述化合物IV中R2为苯甲氧基羰基时,所述步骤3的制备方法为本领域常规的脱除苯甲氧基羰基保护基的方法;优选的,所述脱保护试剂为钯碳。
在一种优选的实施方式中,所述步骤4包含以下步骤:将化合物VI分散在有机溶剂中,惰性气体保护下,加入还原剂,在10~20℃下搅拌2~4h,反应结束后,加冰水淬灭,萃取,干燥,浓缩后得到粗品,再用甲叔醚打浆,即得。
在一种优选的实施方式中,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、二异丁基氢化铝、氢化铝锂中的一种或多种;优选的,所述还原剂为氢化铝锂。
实施例
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。
实施例中所述的室温均指10~20℃。除非特别指出,所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。
反应通过TLC分析和/或通过LCMS分析,通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的,用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象,和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义,如:DCM表示二氯甲烷,DCE表示1,2-二氯乙烷;TFA表示三氟乙酸;ACN表示2-氨基-3-氯-1,4-萘醌;THF表示四氢呋喃;LiAlH4表示氢化铝锂;MeOH表示甲醇;MTBE表示甲基叔丁基醚;PE表示石油醚;EA代表乙酸乙酯;NBS表示N-溴代丁二酰亚胺;PHP表示过溴化吡啶氢溴酸盐;TBCO表示四溴环酮;TsNBr2表示N,N-二溴-对甲苯磺酰胺;Fomc表示芴甲氧羰酰基;Cbz表示苯甲氧基羰基。
实施例1,化合物II-1的制备
将化合物I-1(20g,161mmol)、甲氧羰基亚甲基三苯基正磷(56.1g,161mmol)与DCM(200mL)混合,在室温下反应3h;LCMS检测,反应结束后,加入硅胶拌样,柱层析纯化(PE:EA=10:1-8:1-6:1-5:1-3:1),得到化合物II-1(27.26g,94%)。
实施例2,化合物IV-1的制备
将化合物II-1(13g,72.1mmol)、化合物III-1(58g,360.7mmol)、NBS(39g,216.3mmol)溶于DCE(150mL)中,60℃下反应70h;LCMS检测反应结束后,向反应液中加入水(300mL),用DCE(100mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到粗品;粗品加入硅胶拌样,柱层析纯化(PE:EA=10:1-8:1-6:1-5:1-3:1),得到化合物IV-1(12.12g,40%)。
实施例3,化合物V-1的制备
将化合物IV-1(7g,16.7mmol)、DCM(50mL)、TFA(10mL)混合,在15℃下搅拌1h;LCMS监测原料消失,将反应液直接浓缩得到粗品,粗品中加入ACN(150mL)、TEA(17g,167mmol),反应在15℃下搅拌70h,LCMS监测原料消失,向反应液中加入水(200mL),用DCM(50mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到粗品;粗品加入硅胶拌样,柱层析纯化(DCM:MeOH=100:1-80:1-60:1-50:1-30:1),纯化得到化合物V-1(3.1g,75%)。
实施例4,化合物VI-1的制备
将化合物V-1(3g,12.5mmol)分散在THF(30mL)中,氮气保护下,在0℃下滴加LiAlH4/THF(19mL,1mol/L),在15℃下搅拌3h,反应结束后,向反应液中加入冰水淬灭,用DCM:MEOH=10:1萃取6次,干燥,浓缩后得到粗品,再用甲叔醚打浆,得到化合物VI-1(2.38g,90%,纯度96%)
1HNMR(400MHz,DMSO):δ=7.33-7.37(m,2H),7.12-7.17(m,2H),4.51(t,J=4.8Hz,1H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),3.79-3.82(m,1H),3.48-3.54(m,1H),3.03-3.07(m,2H),2.86-2.88(m,2H),2.51-2.59(m,1H),2.50(brs,1H).
实施例5,化合物IV-1的制备
将化合物II-1(13g,72.1mmol)、化合物III-1(46g,360.7mmol)、NBS(26g,144.2mmol)溶于DCE(100mL)中,65℃下反应70h;LCMS检测反应结束后,向反应液中加入水(300mL),用DCE(100mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到粗品;粗品加入硅胶拌样,柱层析纯化(PE:EA=10:1-8:1-6:1-5:1-3:1),得到化合物IV-1(10.6g,35%)。
实施例6,化合物IV-1的制备
将化合物II-1(13g,72.1mmol)、化合物III-1(69.5g,432.6mmol)、NBS(52g,288.4mmol)溶于DCE(200mL)中,60℃下反应70h;LCMS检测反应结束后,向反应液中加入水(300mL),用DCE(150mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到粗品;粗品加入硅胶拌样,柱层析纯化(PE:EA=10:1-8:1-6:1-5:1-3:1),得到化合物IV-1(11.7g,34%)。
实施例7,化合物IV-1的制备
将化合物II-1(13g,72.1mmol)、化合物III-1(58g,360.7mmol)、NBS(39g,216.3mmol)溶于DCE(150mL)中,25℃下反应70h;LCMS检测反应结束后,向反应液中加入水(300mL),用DCM(100mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到粗品;粗品加入硅胶拌样,柱层析纯化(PE:EA=10:1-8:1-6:1-5:1-3:1),得到化合物IV-1(8.18g,27%)。
实施例8,化合物IV-1的制备
将化合物II-1(13g,72.1mmol)、化合物III-1(81g,360.7mmol)、NBS(39g,216.3mmol)溶于DCE(250mL)中,60℃下反应70h;LCMS检测反应结束后,向反应液中加入水(300mL),用DCE(200mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到粗品;粗品加入硅胶拌样,柱层析纯化(PE:EA=10:1-8:1-6:1-5:1-3:1),得到化合物IV-1(7.57g,25%)。
实施例9,化合物IV-1的制备
将化合物II-1(13g,72.1mmol)、化合物III-1(81g,360.7mmol)、NBS(13g,72.1mmol)溶于DCE(80mL)中,60℃下反应70h;LCMS检测反应结束后,向反应液中加入水(300mL),用DCE(100mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到粗品;粗品加入硅胶拌样,柱层析纯化(PE:EA=10:1-8:1-6:1-5:1-3:1),得到化合物IV-1(9.09g,30%)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
2.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述步骤1包含以下步骤:将化合物I、磷叶立德与有机溶剂混合,在室温下反应2~4h;LCMS检测,反应结束后,加入硅胶拌样,柱层析纯化,即得。
3.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述步骤2包含以下步骤:将化合物II、化合物III、溴代试剂与有机溶剂混合,反应50~75h,LCMS检测反应结束后,后处理,纯化,即得。
4.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,所述化合物III为N-(叔丁氧羰基)乙醇胺。
5.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
6.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,所述溴代试剂选自NBS、PHP、TBCO、TsNBr2中的一种。
7.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,所述化合物II与化合物III的摩尔投料比为1:(1~6);所述化合物II与溴代试剂的摩尔投料比为1:(1~4)。
8.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,所述反应的温度为55~65℃。
9.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述步骤4包含以下步骤:将化合物VI分散在有机溶剂中,惰性气体保护下,加入还原剂,在10~20℃下搅拌2~4h,反应结束后,加冰水淬灭,萃取,干燥,浓缩后得到粗品,再用甲叔醚打浆,即得。
10.如权利要求9所述制备方法,其特征在于,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、二异丁基氢化铝、氢化铝锂中的一种或多种。
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EDGAR R. WOOD 等: "The Role of Phosphodiesterase 12 (PDE12) as a Negative Regulator of the Innate Immune Response and the Discovery of Antiviral Inhibitors" * |
TOSHIYASU TAKEMOTO 等: "A versatile method for the preparation of 2,2-disubstituted morpholine analogues" * |
YONG-JIN WU 等: "Discovery of morpholine-based aryl sulfonamides as Nav1.7 inhibitors" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN114213354B (zh) | 2023-04-25 |
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