CN114206445A - 6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的不同形式 - Google Patents
6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的不同形式 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114206445A CN114206445A CN201980099049.8A CN201980099049A CN114206445A CN 114206445 A CN114206445 A CN 114206445A CN 201980099049 A CN201980099049 A CN 201980099049A CN 114206445 A CN114206445 A CN 114206445A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- xrpd
- free base
- type
- mono
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OJICYBSWSZGRFB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-n-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]phenyl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCC=1N=C2C=CC(Cl)=CN2C=1C(=O)NCC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OJICYBSWSZGRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 225
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 198
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 80
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 34
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 claims description 33
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 32
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 19
- -1 4- (4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) piperidin-1-yl) benzyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CXXKVCFMIHWQEA-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=C(N2C1C=CC=C2)C(=O)N CXXKVCFMIHWQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XENHFSZRMFXQBS-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;pyridine-3-carboxamide Chemical compound OP(O)(O)=O.NC(=O)C1=CC=CN=C1 XENHFSZRMFXQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMBYQTGAXZOMOO-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)N)=CN=C21 ZMBYQTGAXZOMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 166
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 157
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 136
- 239000000463 material Substances 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 76
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 71
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 37
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 35
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 34
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 34
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 23
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 15
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 10
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 8
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 8
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 8
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 6
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 6
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 4
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000786 liquid-assisted grinding Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CCGFTOLSNJBYDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-n-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]phenyl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CCC=1N=C2C=CC(Cl)=CN2C=1C(=O)NCC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CCGFTOLSNJBYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229910020323 ClF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 1
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- VOZWCXPNEZWSAH-UHFFFAOYSA-N formic acid;furan Chemical compound OC=O.C=1C=COC=1 VOZWCXPNEZWSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物6‑氯‑2‑乙基‑N‑(4‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)哌啶‑1‑基)苯甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的不同形式和制备这些形式/化合物的方法。本发明还涉及其单酸加成盐和制造这些单酸加成盐的方法以及包含任何上述化合物的药物组合物。此外，本发明涉及任何这些化合物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及化合物6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的不同形式和制备这些形式/化合物的方法。本发明还涉及其单酸加成盐和制造这些单酸加成盐的方法以及包含任何上述化合物的药物组合物。此外，本发明涉及这些化合物的任何用途。
背景技术
结核病作为一种疾病，每年继续导致数百万人死亡。化学疗法的不当使用导致耐药病例的数目不断增加。随着对所有目前已知药物的极度耐药菌株的出现，这种情况可能会恶化。目前的化学疗法由通过中和通用信息通路和关键过程例如RNA聚合和蛋白质合成抑制，或者通过干扰分枝杆菌特异性细胞包膜合成而直接靶向结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的化合物组成。使用最广泛的专用抗结核病药物异烟肼、乙硫异烟胺和吡嗪酰胺是首先需要活化的前体药物。它们被给药到患者几个月的疗程。被结核分枝杆菌的多药耐药菌株感染的患者可能必须接受较长时间的联合治疗。
WO 2011/113606描述了各种抗结核病化合物及其在治疗细菌感染中的用途，其中包括化合物“Q203”，其化学名为6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺。在Pethe等人的出版物(Nature Medicine，19，1157-1160(2013))中，报道了这种化合物通过干扰细菌能量代谢，抑制作为ATP合成所需的电子传递链的必需组分的细胞色素bc1的活性具有对抗结核病的活性。
尽管所述化合物对结核病和相关感染的未来治疗显示出前景，但对其特别适合于药物给药的形式仍存在着需求。具体来说，对提供与该化合物的游离碱相比显示出改善的溶解性的形式，存在着需求。此外，在本领域中对提供显示出改进的稳定性的形式，存在着需求。
发明内容
第一方面，本发明涉及一种化合物6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二甲苯磺酸盐，其具有下述结构
并且进一步在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
3.9°2θ、5.6°2θ、8.0°2θ、16.1°2θ、19.1°2θ和22.4°2θ，±0.2°2θ。
在一个实施方式中，所述化合物具有如下所示的XRPD波谱：
在一个实施方式中，所述化合物具有显示出起始温度为235℃-237℃的单一吸热峰的差示扫描量热术(DSC)热谱图。
在一个实施方式中，所述化合物通过包括下述步骤的方法来生产：
-以任何顺序提供化学计量比为1∶2的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和对甲苯磺酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
另一方面，本发明涉及一种制造如上所定义的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
-以任何顺序提供化学计量比为1∶2的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和对甲苯磺酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
另一方面，本发明涉及6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的一种单酸加成盐，其是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐、6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺单磷酸盐或6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺单甲苯磺酸盐。
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐，其在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
6.4°2θ、8.1°2θ、16.2°2θ、17.2°2θ、24.3°2θ和25.0°2θ，±0.2°2θ。
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺单磷酸盐，其在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
9.0°2θ、10.7±0.2°2θ、11.7°2θ、14.8°2θ、18.4°2θ、19.3°2θ、21.8°2θ和22.8°2θ，±0.2°2θ。
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺单甲苯磺酸盐，其在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
4.0°2θ、11.4°2θ、12.2°2θ、14.4°2θ、17.7°2θ、18.9°2θ、19.7°2θ、20.3°2θ、23.2°2θ和26.7°2θ，±0.2°2θ。
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是单盐酸盐，并具有如下所示的XRPD波谱：
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是单磷酸盐，并具有如下所示的XRPD波谱：
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是单甲磺酸盐，并具有如下所示的XRPD波谱：
另一方面，本发明涉及一种制备如上所定义的单酸加成盐的方法，所述方法包括下述步骤：
-以任何顺序提供化学计量比为1∶1的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和选自盐酸、磷酸和对甲苯磺酸的酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明所述的化合物或根据本发明所述的单酸加成盐，以及至少一种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一个实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种其他药物活性剂。
另一方面，本发明涉及如上所定义的根据本发明所述的化合物或单酸加成盐，其用于治疗细菌感染。
在一个实施方式中，所述细菌感染是结核病或布路里溃疡。
另一方面，本发明涉及一种治疗细菌感染、特别是结核病或布路里溃疡的方法，所述方法包括向需要的患者施用适合量的根据本发明所述的化合物或单酸加成盐或根据本发明所述的药物组合物。
本发明人已发现，所述化合物的二甲苯磺酸盐的一种特定形式、即在本文中有时也被称为“型式A”或“形式A”的多晶型形式是特别稳定的，并且其他形式转变成这种稳定的多晶型形式。在用Cu-Kα-辐射照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中，这种形式具有至少一个或几个下述峰：
3.9°2θ、5.6°2θ、8.0°2θ、16.1°2θ、19.1°2θ和22.4°2θ，±0.2°2θ。
所述2θ值具有±0.2°2θ的标准偏差。在一个实施方式中，所述化合物具有如下所示的XRPD波谱。
与其他形式相比，这种形式似乎是最稳定的形式，因此使其特别适合于药物剂型。在一个实施方式中，根据本发明所述的化合物具有显示出起始温度为约235℃-237℃的单一吸热峰的差示扫描量热术(DSC)热谱图。
在一个实施方式中，根据本发明所述的化合物具有显示出起始温度为235℃-237℃的单一吸热峰的差示扫描量热术(DSC)热谱图。
在一个实施方式中，根据本发明所述的化合物通过包括下述步骤的方法来生产：
-以任何顺序提供化学计量比为1∶2的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和对甲苯磺酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
本发明还涉及一种制造如上所定义的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
-以任何顺序提供化学计量比为1∶2的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和对甲苯磺酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
此外，本发明人也已发现，根据本发明所述的化合物，即6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二甲苯磺酸盐，在25℃和60％相对湿度的长期储存条件下稳定长达60个月，并且在40℃和75％相对湿度的加速条件下稳定长达至少6个月。
另一方面，本发明还涉及6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的一种单酸加成盐，其是单盐酸盐、单磷酸盐或单甲苯磺酸盐。
在一个实施方式中，当所述单酸加成盐是单盐酸盐时，则所述化合物在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
6.4°2θ、8.1°2θ、16.2°2θ、17.2°2θ、24.3°2θ和25.0°2θ，其中所有2θ值均具有±0.2°2θ的标准偏差。
在一个实施方式中，当所述单酸加成盐是单磷酸盐时，则所述化合物在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
9.0°2θ、10.7±0.2°2θ、11.7°2θ、14.8°2θ、18.4°2θ、19.3°2θ、和21.8°2θ、22.8°2θ，±0.2°2θ。
在一个实施方式中，当所述单酸加成盐是单甲苯磺酸盐时，则所述化合物在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
4.0°2θ、11.4°2θ、12.2°2θ、14.4°2θ、17.7°2θ、18.9°2θ、19.7°2θ、20.3°2θ、23.2°2θ和26.7°2θ，其中所有2θ值均具有±0.2°2θ的标准偏差。
在上述单酸加成盐的一个实施方式中，相应的化合物在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有所有上述相应的峰。
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是单盐酸盐，并具有如下所示的XRPD波谱：
在一个实施方式中，所述单酸加成盐是单磷酸盐，并具有如下所示的XRPD波谱：
在另一个实施方式中，它是单甲苯磺酸盐，并具有如下所示的XRPD波谱：
另一方面，本发明还涉及一种制备如前所定义的单酸加成盐的方法，所述方法包括下述步骤：
-以任何顺序提供化学计量比为1∶1的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和选自盐酸、磷酸和对甲苯磺酸的酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
本发明人已令人吃惊地发现，上述三种单酸加成盐在低pH值下，特别是在pH 1附近具有更高的溶解性。这是重要的，因为这种药物应该被口服，因此必须通过胃肠道。与游离碱相比提高的溶解性意味着更高的生物可利用度。
当在本文中提及化合物被描述为具有“如下所示的XRPD波谱”的情况下，意味着是指在XRPD波谱中，化合物在所提到的相应XRPD波谱中所示的位置处具有峰和信号的情况。示出的各个峰的强度不必一定相同，只要在所指示的位置处存在峰或信号，并且在此类XRPD波谱的典型容差范围内即可。
此外，在低pH下，特别是pH 1附近，所述单盐酸盐和单磷酸盐与二甲苯磺酸盐相比具有更好的溶解性。
此外，本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上所定义的化合物6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二甲苯磺酸盐或如上所定义的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺得单酸加成盐，以及至少一种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一个实施方式中，此类药物组合物还包含至少一种其他药物活性剂。
另一方面，本发明涉及如上所定义的二甲苯磺酸盐化合物或如上所定义的单酸加成盐，其用于治疗细菌感染。
在一个实施方式中，所述细菌感染是结核病或布路里溃疡。
另一方面，本发明还涉及一种治疗细菌感染、特别是结核病或布路里溃疡的方法，所述方法包括向需要的患者施用适合量的如上所定义的化合物或如上所定义的单酸加成盐或如上所定义的药物组合物。
另一方面，本发明还涉及如上所定义的二甲苯磺酸盐化合物或如上所定义的单酸加成盐或如上所定义的药物组合物的用途，其用于制造治疗细菌感染的药物，其中优选地，所述细菌感染是结核病或布路里溃疡。
应该指出，当在本文中使用时，化合物6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺在本文中有时也被称为“Q203”。
附图说明
现在，通过下面的附图进一步描述本发明，在所述附图中
图1示出了Q203二甲苯磺酸盐的形式A(或“型式A”)的XRPD波谱。
图2a和2b分别示出了6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的单HCl形式和单磷酸盐形式的XRPD波谱。
图3示出了6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的单甲苯磺酸盐形式的XRPD波谱。
图4示出了Q203二甲苯磺酸盐的形式A的DSC扫描。
图5示出了Q203二甲苯磺酸盐的形式A的TGA扫描。
图6示出了下文进一步描述的得到的不同形式的XRPD扫描。
图7示出了下文进一步描述的得到的不同形式的DSC扫描。
图8示出了形式A的DVS扫描。
图9示出了形式C的XRPD扫描。
图10示出了形式C的DSC扫描。
图11示出了形式C的TGA扫描。
图12示出了形式C的DVS扫描。
图13示出了来自于浆化实验的形式G固体的XRPD扫描。
图14示出了来自于浆化实验的形式G固体的DSC扫描。
图15示出了来自于浆化实验的形式G固体的TGA扫描。
图16示出了来自于100％RH实验的形式A固体的XRPD扫描。
图17示出了来自于100％RH实验的形式A固体的XRPD扫描。
图18示出了来自于100％RH实验的形式C固体的XRPD扫描。
图19示出了来自于100％RH实验的形式A固体的DSC扫描。
图20示出了来自于100％RH实验的形式A固体的DSC扫描。
图21示出了来自于100％RH实验的形式C固体的DSC扫描。
图22示出了批次C12032302-J16001的Q203游离碱的XRPD型式。
图23示出了批次C12032302-K16001M的Q203二甲苯磺酸盐形式A(即正确的“Q203”二甲苯磺酸盐)的XRPD型式。
图24示出了Q203游离碱(顶部迹线)、二甲苯磺酸盐(型式A，从顶部起第二迹线)、ND-0006E-007-16(从顶部起第三迹线)和pTSA(底部迹线)的XRPD型式。
图25示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-003-01(2型，底部迹线)的XRPD型式。
图26示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-003-25(3型，底部迹线)的XRPD型式。
图27示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-003-04(4型，中间迹线)和延胡索酸(底部迹线)的XRPD型式。
图28示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-006-14(5型，中间迹线)和脲(底部迹线)的XRPD型式。
图29示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-006-15(6型，底部迹线)和苯磺酸的XRPD型式。
图30示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-003-16(7型，中间迹线)和pTSA(底部迹线)的XRPD型式。
图31示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-006-16(8型，中间迹线)和pTSA(底部迹线)的XRPD型式。
图32示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-003-22(9型，中间迹线)和EDSA(底部迹线)的XRPD型式。
图33示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-003-24(10型，中间迹线)和NDSA(底部迹线)的XRPD型式。
图34示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-006-24(10型，中间迹线)和NDSA(底部迹线)的XRPD型式。
图35示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-005-15(12型，中间迹线)和BSA(底部迹线)的XRPD型式。
图36示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-01(13型，中间迹线)和2-呋喃甲酸(底部迹线)的XRPD型式。
图37示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-03(14型，中间迹线)和柠檬酸(底部迹线)的XRPD型式。
图38示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-04(14型，中间迹线)和延胡索酸(底部迹线)的XRPD型式。
图39示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-06(16型，中间迹线)和酮基戊二酸(底部迹线)的XRPD型式。
图40示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-24(17型，中间迹线)和NDSA(底部迹线)的XRPD型式。
图41示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-20(18型，中间迹线)和马来酸(底部迹线)的XRPD型式。
图42示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-17(19型，中间迹线)和龙胆酸(底部迹线)的XRPD型式。
图43示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-16(20型，中间迹线)和pTSA(底部迹线)的XRPD型式。
图44示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-13(21型，中间迹线)和酒石酸(底部迹线)的XRPD型式。
图45示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-12(22型，中间迹线)和琥珀酸(底部迹线)的XRPD型式。
图46示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-12(22型，底部迹线)和扁桃酸(底部迹线)的XRPD型式。
图47示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-07(24型，中间迹线)和苹果酸(底部迹线)的XRPD型式。
图48示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-005-13/20/27(25型，第二/第三/底部迹线)的XRPD型式。
图49示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-007-24(26型，中间迹线)和NDSA(底部迹线)的XRPD型式。
图50示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-006-17(27型，中间迹线)和龙胆酸(底部迹线)的XRPD型式。
图51示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-008-15(28型，底部迹线)的XRPD型式。
图52示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-005-06(29型，中间迹线)和酮基戊二酸(底部迹线)的XRPD型式。
图53示出了Q203游离碱(顶部迹线)，ND-0006E-005-04(30型，中间迹线)和延胡索酸(底部迹线)的XRPD型式。
图54示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-007-28(31型，底部迹线)的XRPD型式。
图55示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-007-06(32型，底部迹线)的XRPD型式。
图56示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-007-15(33型，中间迹线)和苯磺酸(BSA)(底部迹线)的XRPD型式。
图57示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-007-22(34型，中间迹线)和乙二磺酸(EDSA)(底部迹线)的XRPD型式。
图58示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-007-18(35型，底部迹线)的XRPD型式。
图59示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-004-18(36型，底部迹线)的XRPD型式。
图60示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-008-13(37型，底部迹线)的XRPD型式。
图61示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-009-07(38型，底部迹线)的XRPD型式。
图62示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-009-06(39型，底部迹线)的XRPD型式。
图63示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-008-10(40型，底部迹线)的XRPD型式。
图64示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-008-09(41型，底部迹线)的XRPD型式。
图65示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-008-08(42型，底部迹线)的XRPD型式。
图66示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-008-02(43型，底部迹线)的XRPD型式。
图67示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-008-01(44型，底部迹线)的XRPD型式。
图68示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-010-04(45型，底部迹线)的XRPD型式。
图69示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-010-05(46型，底部迹线)的XRPD型式。
图70示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-010-13(47型，底部迹线)的XRPD型式。
图71示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-003-34(48型，底部迹线)的XRPD型式。
图72示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-005-30(49型，底部迹线)的XRPD型式。
图73示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-004-33(50型，底部迹线)的XRPD型式。
图74示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-005-33(51型，底部迹线)的XRPD型式。
图75示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-004-34(52型，底部迹线)的XRPD型式。
图76示出了Q203游离碱(顶部迹线)和ND-0006E-005-34(53型，底部迹线)的XRPD型式。
图77示出了Q203游离碱(顶部迹线)、ND-0006E-004-23(54型，紫色迹线)的XRPD型式。
图78示出了在pH溶解性实验后分离的固体的XRPD迹线。
具体实施方式
此外，参考下述实施例，提供所述实施例是为了说明而不是限制本发明。
实施例
实施例1
概述
使用包括浆化和成盐实验在内的不同结晶技术进行Q203的多晶型筛选研究。由于所述固体在各种不同溶剂中的溶解性非常低，所以未进行冷却、蒸发和反溶剂实验。鉴定到8种XRPD型式，即A、B、C、D、E、F、G和H。型式A和C被证明是二甲苯磺酸盐的真正结晶形式。从形式A开始进行多晶型筛选重新浆化实验。形式A是一种纯净形式；它在RT下暴露于100％RH6天时维持其结晶形式。形式C也是一种纯净形式；它可以通过将形式A在甲醇中重新浆化来获得；它在RT下暴露于100％RH 6天时维持其结晶形式。型式G从水获得，它的1H-NMR显示碱∶酸比例为1∶1.3。型式H在RT下暴露于100％RH3天时也维持其结晶XRPD型式。型式H从甲苯获得，它的NMR显示碱∶酸比例为3∶3.46。因此，型式G和H不被认为是二甲苯磺酸盐的真正多晶型物。将形式A和C在RT和50℃下在6种纯溶剂中搅拌4天。根据XRPD扫描，从大多数溶剂(THF、EtOH和IPA)的稳定性实验得到的残留固体是形式A，但甲醇作为重新浆化介质产生形式C。根据所述数据，认为形式A比形式C更稳定。
XRPD
在所述试验中使用的XRPD方法的详细情况如下所述：
-Rigaku D/MAX 2200 X-射线粉末衍射仪
-X-射线发生器：Cu，kα
-管电压：40kV，管电流：40mA
-DivSlit：1deg
-DivH.L.Slit：10mm
-SctSlit：1deg
-RecSlit：0.15mm
-单色仪：固定单色仪
-扫描范围：3-36deg(2-θ)
-扫描步距：5deg/min
DSC
在所述试验中使用的DSC方法的详细情况如下所述：
-Mettler Toledo Q2000 MDSC
-以10℃/min的速率从40℃加热至300℃
实验
起始原料的分析
起始的二甲苯磺酸盐形式A的XRPD、DSC和TGA扫描示出在图1、4和5中。根据XRPD，所述固体(被命名为形式A)是结晶的；所述固体的DSC扫描显示熔化起始温度在235℃左右；TGA数据表明从30℃-200℃重量损失为0.3％。所述起始原料的纯度为99.46％。
溶解性实验
实验1：游离碱的溶解度
测量游离碱的溶解度的目的是为了鉴定用于成盐方法开发的潜在溶剂。通过重量测量法测量游离碱的近似溶解度。在RT和50℃下向包括一些III类溶剂(ICH指南)在内的各种不同溶剂添加过量固体。由于在这些溶剂中的溶解度通常较低，因此决定将水与这些溶剂混合在一起。将悬液浆化1天；将来自于悬液顶部的透明溶液用于通过重量测量法确定溶解度。溶解度数据提供在表2-1中。在50℃下，在IPA或其与水的混合物中的溶解度通常较低(11～22mg/ml)，在丙酮及其与水的混合物中的溶解度在41-74mg/ml的范围内，在EA及其与水的混合物中的溶解度在55-98mg/ml的范围内，在乙酸甲酯中的溶解度在94-105mg/ml的范围内。在50℃下在THF在的溶解度为279mg/ml。
表2-1：在RT和50℃下游离碱在纯溶剂中的近似溶解度*数据
*：所述溶解度数字是近似值并仅仅旨在用于方法开发
实验2：起始原料(二甲苯磺酸盐形式A)的溶解性
通过重量测量法测量起始的二甲苯磺酸盐(形式A)的近似溶解度。将100mg固体悬浮在10vol的各种不同溶剂中，并在RT和50℃下搅拌3天。然后将母液用于测量溶解度。结果示出在表2-2中。根据所述溶解度数据，所述固体在除了MeOH之外的大多数溶剂中溶解度低。在RT和50℃下，在MeOH中的溶解度分别为126mg/ml和275mg/ml。
表2-2：在RT和50℃下起始原料在不同纯溶剂中的近似溶解度*
*：所述溶解度数字是近似值并仅仅旨在用于方法开发
多晶型筛选实验
多晶型筛选实验使用两种方法来进行：浆化和成盐实验(反应性结晶)。在某些实验中，样品在干燥之前和之后(湿和干)均进行分析。
重新浆化实验
实验1：在RT和50℃下在不同纯溶剂中重新浆化7天
将来自于溶解度实验的残留固体的样品用于XRPD分析。将样品在湿和干两种状态下进行分析，以确保捕获潜在的溶剂化物/水合物。表3-1示出了分析结果。正如观察到的，来自于在水中重新浆化的残留固体显示为型式B。在甲醇中重新浆化产生形式C。乙醇、丙酮(某些实验)和乙腈产生具有型式D的固体。使用MEK和THF的某些实验显示出具有型式E或其与A的混合物的固体。所有其他样品产生与其原始XRPD型式(形式A)没有变化的固体。
表3-1：通过在RT和50℃下在不同纯溶剂中重新浆化7天得到的形式筛选的结果
实验2：在RT下在二元溶剂中重新浆化5天
为了扩展浆化实验，使用溶剂混合物作为浆化介质。然后通过XRPD和DSC机器对残留固体进行分析。实验的程序如下所述。
·将30mg形式B添加到1.5ml小瓶中
·按照表4-1制备比例为1∶1的二元溶剂
·将悬液在RT浆化5天
·将样品过滤并在烤箱中在50℃真空干燥15分钟
·进行XRPD和DSC扫描
结果示出在表4-1中。注意到甲醇∶水和IPA∶水(0.5ml∶0.5ml)产生具有型式B的固体。怀疑型式B与水相关，意味着这种型式在存在水时产生。另一方面，大多数溶剂与甲醇的混合物产生型式C。从型式A开始，为了产生型式C似乎需要甲醇作为溶剂的至少一部分。在纯溶剂中，已显示在甲醇中，型式A转变成型式C。在进一步的实验中将会看到，使用甲醇之外的溶剂的反应性结晶在一开始可以产生型式C，但随着时间延长，型式C转化成型式A。在两种情况下均观察到新XRPD型式(F)。除了上述之外，注意到在所有其他实验中型式A保持不变。
成盐实验
为了筛选浆化实验之外的条件，在12种溶剂中进行了成盐(反应性结晶)实验。所述实验的程序如下所示。
·将150mg游离碱添加到带有磁力搅拌棒的4ml小瓶中
·添加10vol(1.5ml)溶剂(所述溶剂的名单示出在表4中)
·将溶液在50℃搅拌2小时
·在50℃下在所述溶液中添加2.2eq mol(113mg)对甲苯磺酸
·在形成含有足够量的固体(用于XRPD/DSC试验)的悬液后，立即将样品过滤/干燥并进行XRPD/DSC分析
·通过NMR分析具有新的XRPD型式的固体，以确定酸/碱比例
表5-1示出了在成盐实验期间的观察。注意在添加平衡离子之前将游离碱在50℃下溶解在靶溶剂中。在所有情况下，固体(潜在的盐)在添加平衡离子后几乎立刻形成。在该时点(成盐后立刻)，对干燥之前和之后的固体进行分析。湿和干XRPD分析有助于鉴定所述盐的潜在溶剂化物/水合物。在某些湿固体中观察到与型式C的一些偏差，然而在除了甲苯之外的所有其他溶剂中，干固体均产生型式C。来自于所述实验的主要观察是一致地表现出在成盐后立刻出现型式C。已知在溶剂(除了甲醇之外)中型式C最终转变成型式A。
产生具有不同XRPD型式的固体的尝试
各种不同的浆化和反应性结晶实验产生包括A、B、C、D、E、F、G和H在内的不同结晶型式。以前的分析(NMR)表明型式H不是二甲苯磺酸盐的真正结晶形式，因此应该从所述名单中划掉。为了评估并进一步分析具有其他XRPD型式(A-G)的其他固体，尝试了重新生产所述固体(以前的示出了这些固体的实验以小规模进行，并且所述固体大部分已被消耗用于XRPD/DSC分析)。表6-1示出了以生产具有XRPD型式B、C、D、E和F的固体为目的的实验。具有型式A的固体是起始原料，因此它已经获得。
表6-1：形式B、C、D、E和F的制备结果
各种不同形式的分析
图6示出了在本研究中观察到的各种不同XRPD型式的扫描叠加图。型式A和C是二甲苯磺酸盐的真正结晶多晶型物。因此，本发明人将这种固体称为形式A和形式C。然而，由于其他XRPD型式尚未被显示是二甲苯磺酸盐的真正多晶型物，因此本发明人仅仅将它们称为“型式”。应该指出，型式C和D非常相似，人们可以将它们称为相同的结晶形式。
图7描绘了与所述固体的各种不同XRPD型式相关的DSC叠加图。形式A、C(和D)和型式E的起始温度相同，并且在235℃至240℃之间变动。型式B显示出双吸热峰，一个具有139℃左右的起始温度，另一个具有208℃左右的起始温度。
形式A的分析
形式A是二甲苯磺酸盐的真正多晶型物；NMR显示酸∶碱比例为6∶3。结晶度通常较低，DSC扫描显示熔化在235℃左右起始；TGA扫描显示从30℃至200℃重量损失为0.3％(图4-5)。它是在浆化实验中获得的主要形式。从形式A向其他XRPD型式的转变主要从浆化介质中的甲醇(向形式C)或水(向型式B)获得。然而，正如将在其他部分中示出的，在大多数其他溶剂(除了甲醇之外)中重新浆化后形式C转变成形式A。形式A向型式B固体的转变并不暗示具有型式B的固体是比形式A更稳定的形式，因为非常可能型式B是所述盐的部分(或完全)水解的物质。图8示出了形式A的DVS，在90％RH和RT下吸水率在0.35％左右。
形式C的分析
图9至11示出了具有形式C的固体的XRPD、DSC和TGA。形式C是二甲苯磺酸盐的真正多晶型物，因为NMR显示酸∶碱比例为2∶1。型式C的XRPD峰比形式A的峰更加尖锐。当使用甲醇作为浆化介质时，形式C是主要形式。然而，形式“C”不是所述二甲苯磺酸盐的甲醇溶剂化物形式。使用不同溶剂的许多反应性结晶实验在成盐后立刻产生形式C。晚些的实验显示相同悬液(反应性结晶)的过夜浆化将形式C转化成A。图12示出了形式C的DVS扫描。所述DVS扫描显示所述固体在90％RH和RT下仅吸收少于0.3％的水。
形式G的分析
具有型式G的固体的XRPD、DSC和TGA示出在图13至15中。所述固体是结晶的，它显示出216℃的DSC熔化起始(低于形式A和C)，在30℃-200℃的范围内表现出0.3％的重量损失。HPLC数据显示出酸碱比例为3.45∶1，因此它不被认为是二甲苯磺酸盐。
其他型式
为重新生产XRPD型式做出的努力没有产生这些型式，意味着这些固体仅在形式筛选期间被观察到一次或两次。其中型式B是重要的，因为它可能指向水合物形式。然而，它可能是水解的盐而不是二甲苯磺酸盐的水合形式(偏盐的水合物)。
稳定性实验
本章节中的工作的目的是观察这些形式在暴露到100％RH时可能的转化，以及鉴定在本研究中观察到的最稳定的多晶型物。
实验1：在100％RH实验中将形式A和C在RT下暴露6天
将形式A和C在100％RH环境中在RT暴露6天；随后使用DSC和XRPD分析所述固体。
结果示出在图16至21中。在图1和17中，描绘了形式A的样品(以前在EA和IPA/MEK中获得的形式)在暴露于100％RH 6天之前和之后的XRPD。图19和20示出了相同样品在暴露之后的DSC扫描。两张图均表明结晶性没有变化，显示出形式A在高RH环境中稳定(从多晶型物的观点来看)。图18和21示出了对形式C进行的相同处理的结果。所述结果显示作为暴露于高RH的结果，晶体结构没有变化。
Exp 2：形式A和C在6种不同纯溶剂中在RT重新浆化5天(老化实验)
进行这些实验是为了调查形式A与C之间的潜在转化。所述实验的程序如下所示。
·将15mg形式A和15mg形式C添加到带有磁力搅拌棒的1.5ml小瓶中
·在小瓶中添加20vo1(600ul)的各种不同溶剂
·将悬液在RT搅拌5天
·然后过滤，并将固体送去进行XRPD(在烤箱中干燥之前和之后)和DSC分析
实验数据示出在表10-1中。使用水、甲醇、IPA、丙酮和THF作为浆化介质。来自于第5天样品的数据表明所述二甲苯磺酸盐在水中部分水解(产生型式G固体)。再一次，作为浆化介质的甲醇产生形式C，这与以前的重新浆化发现相一致。这些数据表明形式A比形式C更稳定(除了在甲醇中之外)，因此似乎是在大多数条件下最稳定的形式。
表10-1：形式A和C在6种不同纯溶剂中在RT重新浆化5天的结果
实验3：形式A、C和H在6种不同纯溶剂中在RT和50℃下重新浆化3天
这些实验的程序如下所示。
·将10mg形式A和5mg形式C添加到带有磁力搅拌棒的1.5ml小瓶中
·在所述小瓶中添加20vol(300ul)的各种不同溶剂，并确保溶液是云雾状的
·添加少量形式H作为种子
·将悬液在RT搅拌3天
·然后过滤，并将固体送去进行XRPD(在烤箱中干燥之后)和DSC分析
结果示出在表11-1中，除了水(部分水合物)和甲醇(形式C)之外，在两种温度下的其他处理给出形式A(正如预期)。
表11-1：形式A、C和H的稳定性实验的结果
实验4：通过引晶实验获得的形式C的稳定性
成盐筛选(反应性结晶实验)产生形式C。为了评估形式C的多晶型稳定性，将少量形式A添加到形式C的悬液(在下述溶剂中)中并在RT搅拌过夜。将所述悬液过滤，并使用XRPD分析所述固体(湿和干样品)。结果如下所示。所述数据表明在所有固体中形式C转变成形式A，确认了以前关于形式A的稳定性的结果。
表12-1：稳定性实验的结果
实施例2
本发明人想要进行如下所示的Q203游离碱的盐/共晶体筛选。为此，进行了Q203的标准盐/共晶体筛选以便鉴定具有可接受的性质的盐，并且也进行了Q203游离碱的物理化学表征。在本实施例2中使用的起始原料是批次C12032302-J16001的Q203游离碱和批次C12032302-K16001M的Q203的二甲苯磺酸盐。
化学式：C29H28ClF3N4O2
分子量：557.01
元素分析：C，62.53；H，5.07；Cl，6.36；F，10.23；N，10.06；O，5.74
Q203游离碱的化学结构
下述表1中列出的共晶形成剂被用于Q203游离碱的盐/共晶体：
表1：在本实施例2中使用的共晶形成剂的列表
2.实验
2.1溶解度估算
在环境温度下，向批次C12032302-J16001的Q203的精确称重的样品(～25mg)添加测试溶剂的等分试样。所述等分试样的体积通常为50-100μL。测试材料的完全溶解通过目测检查来确定。在用于提供完全溶解的总溶剂的基础上，从这些实验估算溶解度。应该指出，由于使用的溶剂等分试样过大或由于溶解速率慢，真实溶解度可能大于计算溶解度。
如果在添加最后一份溶剂等分试样(通常～40倍体积的溶剂)后溶解未发生，则在澄清结晶工作站上对样品进行两轮下述温度循环方案：
·以0.5℃/分钟的速率从20℃加热到溶剂沸点(或100℃，两者中的较低者)的3℃以内。
·以0.2℃/分钟的速率冷却至20℃。
·搅拌器速度为800rpm。
根据样品瓶的红外(IR)透射数据，将溶解和沉淀事件分别记录为IR完全透射的点和IR混浊出现的点。Q203的溶解度值被表示为范围并四舍五入到最接近的整数。
2.2筛选方法
实验在～25mg的规模上使用1∶1化学计量和2∶1化学计量(盐/共晶形成剂：Q203游离碱)进行。
2.2.1缓慢蒸发
将共晶形成剂(1eq.)在选定溶剂中的储用溶液添加到Q203游离碱(批次C12032302-J16001，1或2eq.)的储用溶液。在未制备共晶形成剂的储用溶液的情况下，所述共晶形成剂作为固体/液体添加。将得到的溶液在通风橱中，在环境温度下，在覆盖有穿孔铝箔的小瓶中蒸发。将分离到的固体在氮气下干燥，然后通过XRPD进行分析。
2.2.2浆化实验
将Q203游离碱(批次C12032302-J16001，1eq.)和共晶形成剂(1或2eq.)添加到给定溶剂，直至在所需温度下(20或40℃)仍存在未溶解的固体。将小瓶密封，将浆液维持在所选温度下并通过磁力搅拌搅动5-7天。通过离心和液体倾析分离固体并将其在氮气下干燥，然后通过XRPD进行分析。
2.2.3超声处理
将所选的纯净或混合溶剂系统添加到Q203游离碱(批次C12032302-J16001，1eq)和共晶形成剂(1eq)，以形成糊状物。使用Cole-Parmer 130W超声处理器，使用脉冲程序将所述糊状物以70％的强度进行超声处理。将从这些实验回收的所有固体在氮气下干燥，然后通过XRPD进行分析。
2.2.4液体辅助研磨(LAG)
将Q203游离碱(～50mg，1eq.)添加到含有所选共晶形成剂(1eq.)的不锈钢研磨室中。向研磨室添加研磨珠和溶剂(25μl)，将其以25Hz研磨3x2分钟，在每次运行之间刮擦研磨室壁。将研磨过的固体通过XRPD进行分析。
2.2.5共熔(Kofler熔融)
将Q203游离碱(～50mg，1eq.)添加到含有所选共晶形成剂(1eq.)的HPLC小瓶中。将小瓶用氮气预先吹扫，并提高加热板的温度，直至一种固体熔化并扩散到另一种固体中。允许熔融的材料冷却至环境温度，然后通过XRPD进行后续分析。
2.2.6产生的盐的湿度胁迫
将大约25mg产生的Q203的盐添加到小瓶，并在环境温度下在75％相对湿度的仓室(通过过饱和盐溶液控制相对湿度条件的密封柜)中未密封地放置7天，然后通过XRPD进行分析。
2.3实验技术
2.3.1 X-射线粉末衍射(XRPD)
XRPD分析使用装备有Cu X-射线管和Pixcel检测系统的Panalytical Xpert Pro衍射仪进行。等温样品在透射模式下进行分析，并保持在低密度聚乙烯薄膜之间。使用了2种XRPD程序(范围3-40°2θ，步级大小0.013°，计数时间99秒，～22分运行时间；和范围3-40°2θ，步级大小0.013°，计数时间46秒，～11分运行时间)。XRPD型式使用HighScore Plus2.2c软件进行分类和操作。
2.3.2差示扫描量热术(DSC)
DSC分析在Perkin Elmer Jade差示扫描量热器上进行。将准确称重的样品置于卷边铝盘中。将每个样品在氮气下以10℃/分钟的速率加热至最高300℃。使用铟金属作为校准标准品。在相变开始时报告温度至最接近的0.01度。注意此报告中的DSC迹线可能含有自动峰积分，其计算熔化的ΔH。在相近温度下观察到多个热学事件的情况下，这些ΔH值容易出现重大误差。
2.3.3热重差热分析(TG/DTA)
热重分析在Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe上进行。校准标准品是铟和锡。将样品置于铝样品盘中，插入到TG炉中并准确称重。使热流信号在25℃稳定1分钟，然后在氮气流中以10℃/分钟的速率加热到300℃。
2.3.4 1H/13C核磁共振波谱术(NMR)
NMR分析在Bruker 500MHz仪器上，在MeOD-d4或DMSO-d6中进行。仪器参数列于相关波谱图上。
2.3.5光学显微术
显微术分析使用具有交叉偏振光和一阶红色补偿板的Olympus BX51立体显微镜进行。光学显微图像使用ColorView IIIu数字相机和SynchronizIR basic V5.0成像软件，以x10的物镜放大倍数来捕获。
2.3.6 HPLC
HPLC用于确定在各种不同溶剂中的平衡溶解度。将在与水不混溶的溶剂中的样品蒸发至干，并重新溶解在样品稀释液中。
2.3.7溶解度确定
为了确定Q203盐(p-TSA盐、磷酸盐和HCl盐)的悬液在选定pH条件(1、4.5、6.8和7.5)下的溶解度，设置了一式两份实验。将盐称重到小瓶中(～25mg)，并添加选定缓冲液的等分试样(1mL)。将悬液置于板上，并在室温搅拌22-72小时。在搅拌期间监测样品的pH，并将pH调节为维持在母缓冲溶液的+/-0.5pH单位以内。在实验结束时抽取等分试样并通过注射器式PTFE滤器(0.45μm)过滤，检查pH，并将溶液不稀释地进样到HPLC系统中。如果结果显示样品过浓，则将样品稀释并重新运行。将回收的固体通过XRPD进行分析并检查形式变化。
在本研究中使用的溶液的制备方法如下所示：
2.3.8用于标准缓冲溶液制备的组分(根据USP 27)
2.3.8.1 0.2M氯化钾
在100mL容量瓶中称量氯化钾(1.5g)，并加水至刻度。
8.2.1.2 0.2M磷酸二氢钾
在100mL容量瓶中称量磷酸二氢钾(2.8g)，并加水至刻度。
2.3.8.2 0.2M氢氧化钠
向100mL容量瓶添加NaOH标准溶液(2.0M，10mL)，并加水至刻度。
2.3.8.3 0.2M邻苯二甲酸氢钾
向100mL容量瓶添加邻苯二甲酸氢钾(4.1g)，并加水至刻度。
8.2.1.4 0.2M盐酸
向100mL容量瓶添加HCl标准溶液(1.0M，20mL)，并加水至刻度。
2.3.8.4 pH 1的USP缓冲液
向200mL容量瓶添加0.2M氯化钾溶液(50mL)+0.2M HCl溶液(85mL)，并加水至刻度。
2.3.8.5 pH 4.5的USP缓冲液
向200mL容量瓶添加0.2M邻苯二甲酸氢钾溶液(50mL)+0.2MNaOH溶液(6.6mL)，并加水至刻度。
2.3.8.6 pH 6.8的USP缓冲液
向200mL容量瓶添加0.2M磷酸二氢钾溶液(50mL)+0.2M NaOH溶液(22.4mL)，并加水至刻度。
2.3.8.7 pH 7.5的USP缓冲液
向200mL容量瓶添加0.2M磷酸二氢钾溶液(50mL)+0.2M NaOH溶液(39.1mL)，并加水至刻度。
如有必要，用1.0M HCl和2.0M NaOH调节缓冲液以达到正确的pH。
2.3.9 pKa分析
样品的pKa使用光谱测量(UV测量)技术来确定。将样品在甲醇-水共溶剂条件(甲醇混合比例从63.9到46.7％w/w不等)下，以31-23μM的浓度在UV测量三重滴定中从pH 2.0滴定到12.0。
3.Q203的表征和溶剂筛选
3.1 pKa确定
对于pKa确定来说，未观察到样品从溶液的沉淀，并从收集的光谱数据，通过得到的各个结果的Yasuda-Shedlovsky外推确定了两个pKa，水性值为3.70±0.06和4.97±0.01(参见表2)。
应该指出，还进行了额外的电位测定以确认所述pKa，并且在可测量的pH范围(2.0-12.0)内没有与样品相关的其他pKa。
表2：Q203游离碱的pKa结果
| pKa | T/℃ | 离子环境 | 方法 |
| 3.70±0.06 | 25.0-25.1 | 0.15M KCl | UV测量 |
| 4.97±0.01 | 25.0-25.1 | 0.15M KCl | UV测量 |
3.2 Q203游离碱的表征
为批次C12032302-J16001的Q203游离碱获得的XRPD型式示出在图22中。所述XRPD型式指示了高度结晶的材料。Q203游离碱的质子NMR分析显示所述材料与可能存在残留溶剂(可能是丙酮～80ppm)的分子结构相符(数据未示出)。
3.3 Q203二甲苯磺酸盐的表征
为批次C12032302-K16001M的Q203二甲苯磺酸盐获得的XRPD型式示出在图23中(形式A或“型式A”)。所述XRPD型式指示了结晶材料，并且基线的略微升高和峰的加宽表明可能的无定形内含物。Q203二甲苯磺酸盐的质子NMR分析显示所述材料与具有2∶1的酸/API化学计量比的分子结构相符(数据未示出)。
3.4 Q203游离碱的估算溶解度
使用等分试样添加法估算了Q203游离碱在10种溶剂系统中的溶解度。也使用澄清结晶工作站进行了温度循环实验，以便评估所述化合物在加热时的溶解度。溶解度数据详述在表3中。为每个实验记录到的观察描述在表3中。Q203游离碱在室温下以～25mg/mL存在于4种溶剂中，并在加热后存在于另外4种溶剂中。在丙酮和MTBE中，没有显示出随着温度的溶解。
表3：Q203游离碱在20℃下的溶解度估算
*＝在加热时显示出部分溶解，然而在两个澄清加热/冷却循环后仍有固体
3.5来自于Q203游离碱的表征和溶剂筛选的结论
·XRPD分析表明批次C12032302-J16001的Q203游离碱(“游离碱”在本文中有时也被缩写为“FB”)指示了高度结晶的材料。
·Q203游离碱的质子NMR分析(数据未示出)显示出所述材料与可能存在残留溶剂(可能是丙酮～80ppm)的分子结构相符。
·TG/DTA数据显示在～40℃至235℃下～0.4％的重量损失，表明水分或溶剂含量极低，说明批次C12032302-J16001的Q203游离碱是具有一些残留水分/溶剂的无水材料。在高于235℃的温度下的第二次重量损失对应于材料分解的开始。在起始温度166.8℃下观察到熔化吸热。
·DSC分析证实了TG/DTA结果，显示出在～167℃的起始温度下发生吸热事件。
·Q203游离碱的偏振光显微术显示出个体和聚集粒子的存在，表明多分散的PSD。
·pKA分析显示出两个pKA的水性值为3.70±0.06和4.97±0.01。
4.盐/共晶体筛选
使用37种共晶形成剂对Q203进行了扩展盐/共晶体筛选，其目的是为了发现具有更多所需性质(例如降低的吸湿性、化学稳定性、溶解速率、结晶性、物理稳定性等)的可选盐类。
所述方法是在广泛多样的成核条件的范围下产生固体，旨在模拟在开发和配制过程中使用的过程条件和溶剂。由经验丰富的专家进行的定制的手动/半自动调查被广泛当作是优选方法，并且发现其性能与高通量筛选相比同样好或更好，同时使用的实验更少1。
将来自于结晶实验的所有固体通过XRPD进行分析，并将得到的型式与起始材料表现出的型式进行比较。新的XRPD型式依照发现的顺序指定按字母顺序的描述符(2型、3型等)。在有足够材料可用的情况下，对具有新XRPD型式的固体进行进一步分析(例如NMR或TGA)，以允许将所述新型式暂时指定为多晶型物、溶剂化物、水合物、降解物或其混合物。进行的所有实验的概述列于下文进一步描述的附录1表25中。
4.1基于溶剂的筛选技术
基于溶剂的实验在玻璃小瓶或薄壁玻璃毛细管中，在大约25-40mg的规模上进行。采用的方法详细描述在章节2.2中。蒸发、缓慢冷却、急速冷却、急速沉淀和长时间浆化(在环境温度和高温下)模拟了在过程开发和制造期间可能遇到的条件。以这种方式改变成核条件可以最大化发现新形式的机会以及这些形式在典型加工条件下出现的频率。
4.1.1缓慢蒸发
如章节2.2.1中所述进行了缓慢蒸发实验，结果示出在表4中。得到的固体的XRPD分析显示出14种新类型(纯的或在混合物中)，其来自于包括延胡索酸(4型)、脲(5型)、BSA(6型)、pTSA(7和8型)、EDSA(9型)、NDSA(10和11型)、糖精(25+3型)、龙胆酸(27型)和水杨酸(48型)在内的共晶形成剂。从多种共晶形成剂，也观察到纯的和在混合物中的2和3型。这些类型在章节5中进一步讨论。
表4：来自于涉及Q203游离碱的缓慢蒸发实验的筛选结果
4.1.2 RT浆化
RT(环境)温度浆化实验如章节2.2.2中所述，使用从涉及Q203游离碱和共晶形成剂(1∶1eq.)的缓慢蒸发实验产生的固体来进行。结果示出在表5中。从涉及脲(5型)、EDSA(9型)、2-呋喃甲酸(13型)、柠檬酸(14型)、延胡索酸(15型)、酮基戊二酸(16型)、NDSA(17型)、马来酸(18型)、龙胆酸(19型)、pTSA(20型)、酒石酸(21型)、琥珀酸(22型)、扁桃酸(23型)、苹果酸(24型)、HCl(36型)、帕莫酸(50型)、水杨酸(52型)和MSA(54型)的固体的XRPD分析观察到新的型式。从多种共晶形成剂也观察到纯的和在混合物中的3型。这些类型在章节5中进一步讨论。
表5：来自于RT浆化实验的筛选结果
4.1.3 HT浆化(40℃)
高温浆化实验如章节2.2.2中所述，使用从涉及Q203游离碱和共晶形成剂(1∶1和2∶1eq.两者)的缓慢蒸发实验产生的固体来进行。结果示出在表6中。从涉及脲(5型)、2-呋喃甲酸(13型)、延胡索酸(15型)、酒石酸(21型)、扁桃酸(23型)、NDSA(26型)、硫酸(31型)、BSA(33型)、EDSA(34型)和HCl(35型)的固体的XRPD分析观察到新的型式。从多种共晶形成剂观察到32、40和41型的固体(纯的和在混合物中)。这些类型在章节5中更详细讨论。
表6：来自于涉及Q203游离碱的缓慢蒸发实验的筛选结果
4.1.4超声处理
将所选的纯净或混合溶剂系统添加到足够量的Q203游离碱(批次C12032302-J16001M)以形成糊状物。将所述糊状物用Cole-Parmer130W超声处理器，使用脉冲程序在70％强度下进行超声处理。将从这些实验回收的所有固体在氮气下干燥，然后通过XRPD进行分析。这些实验的结果示出在表7中。得到的固体的XRPD分析显示出来自于涉及pTSA(7型)、NDSA(10型)、扁桃酸(23型)、苹果酸(24型)、酮基戊二酸(29型)、硝酸(49型)、帕莫酸(51型)和水杨酸(53型)的实验的新型式。从多种共晶形成剂观察到3型和25型的固体(纯的和在混合物中)。这些类型在章节5中更详细讨论。每种类型在章节5中进一步详述。
表7：来自于超声处理实验的筛选结果
4.2固态筛选技术
不基于溶剂的(固态)筛选方法包括球磨、升华、熔化和压缩(章节2.2)。这些技术模拟在大规模加工中，例如在热反应器壁上或干燥和制片操作期间可能遇到的条件。以这种方式改变成核条件最大化发现新形式的机会以及这些形式在典型加工条件下出现的频率。
4.2.1共熔(Kofler熔融)
共熔(Kofler熔融)实验如章节2.2.5中所述，使用Q203游离碱和共晶形成剂(1∶1eq.)来进行。结果详述在表8中。这些实验通常产生无定形或非常无序的固体。从Q203游离碱与葡萄糖酸一起熔化产生的固体的XRPD分析显示出被指定为38型的新的型式。从涉及多种共晶形成剂的熔化实验也观察到一种新的型式(39型)。这两种类型在章节5中更详细讨论。
表8：来自于共熔实验的结果
4.2.2液体辅助研磨(LAG)
共熔(Kofler熔体)实验如章节2.2.5中所述，使用Q203游离碱和共晶形成剂(1∶1eq.)来进行。结果详述在表9中。从涉及磷酸(37型)和抗坏血酸(43型)的LAG实验得到的固体的XRPD分析显示出新的型式。从多种共晶形成剂观察到28、40和41型。这些类型详述在章节5中。
表9：来自于LAG实验的结果
4.3来自于盐/共晶体筛选的结论
使用基于和不基于溶剂的技术进行了大约200个实验。包括接收到的原料在内，在本研究期间观察到55种结晶XRPD型式。这显示出Q203从各种不同的共晶形成剂和技术产生新型式的高度倾向性。观察到Q203的多晶型现象，但大多数新型式可能归因于Q203游离碱的盐和/或潜在的共晶体。
表10：观察到的Q203固体的总结(按照共晶形成剂分类)
5.新类型的制备和表征
5.1型式A(对甲苯磺酸)
型式A材料(二甲苯磺酸盐“形式A”)从缓慢蒸发，然后是使用pTSA和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在IPA中的HT浆化实验中而分离。型式A(ND-0006E-003-16)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(也参见图24+30)。
5.2 2型
2型材料从涉及各种不同酸和Q203游离碱(1∶1和2∶1的酸/API两者)在THF/MeOH中的缓慢蒸发实验产生。在表11中强调了产生纯的2型和2型混合物(与共晶形成剂或3型)的实验条件。2型固体(ND-0006E-003-01)的XRPD分析显示所述材料是结晶的并存在一些无序(图25)。2型材料的1H NMR分析显示出没有成盐(数据未示出)。由于这种类型从不同的共晶形成剂获得，因此它可能是Q203游离碱的多晶型物。
表11：产生2型固体(纯的和混合物)的实验条件
5.3 3型
3型材料从涉及所选的酸和Q203游离碱(1∶1和2∶1的酸/API)在纯净和混合溶剂系统中的多个实验产生。在表12中强调了产生纯的3型和3型混合物(与共晶形成剂、2型、6型或未知)的实验条件。3型固体(ND-0006E-003-25)的XRPD分析显示出所述材料是结晶的(图26)。3型材料的1H NMR分析显示出没有成盐(数据未示出)。由于这种类型从不同的共晶形成剂和溶剂系统获得，因此它可能是Q203游离碱的多晶型物。
表12：产生3型固体(纯的和混合物)的实验条件
5.4 4型(延胡索酸)
4型材料从涉及延胡索酸和Q203游离碱(1∶1和2∶1的酸/API两者)在THF/MeOH中的缓慢蒸发实验产生。4型固体(ND-0006E-003-04)的XRPD分析显示出所述材料是结晶的(图27)，并且在丙酮-d6中的1H NMR分析显示出没有成盐并具有残留MeOH(～0.5摩尔当量)(数据未示出)。这表明4型可能是Q203游离碱的共晶体或多晶型物，可能是与MeOH的半溶剂化物。
5.5 5型(脲)
5型材料从涉及脲和Q203游离碱(1∶1和2∶1的酸/API两者)在THF/MeOH的混合物、MTBE和IPA中的实验获得。在表13中强调了产生5型固体的实验条件。5型固体(ND-0006E-006-14)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图28)。5型材料的1H NMR分析显示出没有峰迁移，表明盐尚未形成(数据未示出)，并且没有残留溶剂。进行了DSC，以确定Q203∶脲共晶体是否已经形成，然而热谱图对应于游离碱和脲的熔化。需要进一步的调查才能确定5型是否是共晶体。
表13：产生5型固体的实验条件
5.6 6型(苯磺酸)
6型材料从使用苯磺酸和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在THF/丙酮混合物中的缓慢蒸发实验分离。6型也作为与3型的混合物被观察到。6型固体(ND-0006E-006-15)的XRPD分析显示所述材料是无序且结晶的(图29)，并且1H NMR分析(数据未示出)显示出峰迁移，表明成盐，可能具有1∶1或2∶1化学计量比(待确认)，并具有～0.25摩尔当量的THF。
5.7 7型(对甲苯磺酸)
7型材料从使用pTSA和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF/丙酮混合物中的缓慢蒸发实验和使用THF的超声处理实验两者分离。7型固体(ND-0006E-003-16)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图30)，并且1H NMR分析显示出表明成盐的峰迁移，并且没有残留溶剂，可能具有1∶1(酸∶API)化学计量比(数据未示出)。应该指出存在其他峰。
5.8 8型(对甲苯磺酸)
8型固体从使用pTSA和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在THF/丙酮混合物中的缓慢蒸发实验产生。8型固体(ND-0006E-006-16)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图31)，并且1H NMR分析显示出峰迁移，并具有～0.15摩尔当量的THF，表明成盐，可能具有2∶1化学计量比(数据未示出)。
5.9 9型(乙烷-1，2-二磺酸)
9型材料从涉及EDSA和Q203游离碱(1∶1的酸/API)的实验产生。在表14中强调了产生9型固体的实验条件。9型固体(ND-0006E-006-14)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图32)。1H NMR分析显示出峰迁移，并具有～0.07摩尔当量的MTBE，表明成盐，可能具有1∶1化学计量比(数据未示出)。
表14：产生9型固体的实验条件
| 样品号(ND-0006E-) | 溶剂 | 反溶剂 | 筛选方法 | 结果 |
| 003-22 | THF | 丙酮 | 缓慢蒸发 | 固体 |
| 004-22 | MTBE | 无 | 浆化(20℃) | 固体 |
| 005-22 | THF | 无 | 超声处理 | 固体 |
5.10 10型(1，5-萘二磺酸)
10型材料从使用NDSA和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF/丙酮混合物中的缓慢蒸发实验和使用THF的超声处理实验两者分离。10型固体(ND-0006E-003-24)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图33)，并且1H NMR分析显示出表明成盐的峰迁移，可能具有2∶1(酸∶API)化学计量比(数据未示出)。残留THF(～0.5摩尔当量)也表明可能是Q203盐的THF半溶剂化物。
5.11 11型(1，5-萘二磺酸)
11型材料从使用NDSA和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在THF/丙酮混合物中的缓慢蒸发实验产生。11型固体(ND-0006E-006-24)的XRPD分析显示出所述材料是结晶的，并且所述型式与10型相似，具有细微差别(图34)。1H NMR分析显示出峰迁移，表明成盐(数据未示出)。残留THF(～0.7摩尔当量)也表明可能是THF溶剂化物。由于存在游离酸，该盐的化学计量比尚未确定。
5.12 12型(苯磺酸)
12型材料从使用BSA和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF中的超声处理实验分离。12型固体(ND-0006E-005-15)的XRPD分析显示出所述材料是结晶的(图35)。质子NMR分析显示出峰迁移并具有～0.03摩尔当量的THF，表明成盐，并具有1∶1化学计量比(数据未示出)。
5.13 13型(呋喃甲酸)
13型材料从涉及呋喃甲酸和Q203游离碱(1∶1和2∶1的酸/API)的实验产生。在表15中强调了产生13型固体的实验条件。13型固体(ND-0006E-004-01)的XRPD分析显示出所述材料是结晶的(图36)。在DMSO-d6中的1H NMR分析显示出没有峰迁移或残留溶剂，表明可能是游离碱的多晶型物、Q203∶呋喃甲酸共晶体或降解物(数据未示出)。
表15：产生13型固体的实验条件
5.14 14型(柠檬酸)
14型材料从使用柠檬酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验产生。14型固体(ND-0006E-004-03)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图37)，并且1H NMR分析显示没有峰迁移或残留溶剂，表明可能是游离碱的多晶型物或Q203∶柠檬酸共晶体(数据未示出)。
5.15 15型(延胡索酸)
15型材料从使用延胡索酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE(20℃)和IPA(40℃)中的浆化实验分离。15型固体(ND-0006E-004-04)的XRPD分析显示出所述材料是结晶的(图38)，并且1H NMR分析显示出没有峰迁移或残留溶剂，表明可能是游离碱的多晶型物或Q203∶延胡索酸共晶体(～0.7摩尔当量的延胡索酸)(数据未示出)。
5.16 16型(酮基戊二酸)
16型材料从使用酮基戊二酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验产生。16型固体(ND-0006E-004-06)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图39)。质子NMR分析显示出在2.9ppm处可能的峰迁移，～0.02摩尔当量的MTBE。为了确定这种类型的本质需要进行进一步分析(数据未示出)。
5.17 17型(1，5-萘二磺酸)
17型材料从使用NDSA和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验产生。17型固体(ND-0006E-004-24)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且所述型式与11型相似，具有另外的和丢失的峰(图40)。1H NMR分析显示峰迁移和～0.08摩尔当量的MTBE，表明成盐并可能具有2∶1的酸/API化学计量比(数据未示出)。
5.18 18型(马来酸)
18型材料从使用马来酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验分离。18型固体(ND-0006E-004-20)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且所述型式与19型相似，在衍射图中存在其他峰(图41)。1H NMR分析显示峰迁移，表明成盐，并可能具有1∶1(酸∶API)化学计量比和残留MTBE(～0.2eq)(数据未示出)。
5.19 19型(龙胆酸)
19型材料从使用马来酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验产生。19型固体(ND-0006E-004-17)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且所述型式与3型显示出一定相似性(图42)。1H NMR分析显示没有峰迁移并具有一些残留MTBE(0.1摩尔当量)和游离酸(0.2摩尔当量)，表明可能是游离碱的多晶型物或Q203∶龙胆酸共晶体(数据未示出)。
5.20 20型(对甲苯磺酸)
20型材料从使用pTSA和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验分离。20型固体(ND-0006E-004-16，图43)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且1HNMR分析显示峰迁移并具有痕量的残留MTBE(0.01摩尔当量)，表明成盐和1∶1的酸/API化学计量比(数据未示出)。
5.21 21型(酒右酸)
21型材料从使用酒石酸和Q203游离碱(1∶1和2∶1的酸/API)在MTBE和IPA(分别为20℃和40℃)中的浆化实验分离。21型固体(ND-0006E-004-13)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图44)，并且固体(ND-0006E-007-13)的1H NMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移或残留溶剂，并具有～0.6摩尔当量的酒石酸和8.1ppm处的未知峰。TG/DTA分析显示在168℃的开始温度下观察到熔化之前重量损失为～0.4％。这些结果表明可能是Q203游离碱的共晶体或多晶型物。
5.22 22型(琥珀酸)
22型材料从使用琥珀酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验分离。20型固体(ND-0006E-004-12，图45)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且1H NMR分析显示出没有峰迁移和痕量的残留MTBE(0.003摩尔当量)以及～1摩尔当量的琥珀酸，表明可能是Q203游离碱的共晶体或多晶型物(数据未示出)。
5.23 23型(扁桃酸)
23型材料从涉及扁桃酸和Q203游离碱(1∶1和2∶1的酸/API)的实验产生。在表16中强调了产生23型固体的实验条件。23型固体(ND-0006E-004-01)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图46)，并在样品ND-0006E-007-09中观察到其他峰。固体(ND-0006E-004-09)的1H NMR分析显示出没有峰迁移，痕量的残留溶剂(0.01摩尔当量)和～0.8摩尔当量的扁桃酸，可能表明是Q203游离碱的多晶型物或扁桃酸共晶体(数据未示出)。
表16：产生23型固体的实验条件
5.24 24型(苹果酸)
24型材料从使用苹果酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的环境温度浆化实验和使用THF的超声处理实验分离。24型固体(ND-0006E-004-07)的XRPD分析显示出所述材料是无序且结晶的(图47)，并且固体(ND-0006E-005-07)的1H NMR分析显示没有峰迁移或残留溶剂，具有1摩尔当量的苹果酸，这可能表明是Q203游离碱的多晶型物或苹果酸共晶体(数据未示出)。
5.25 25型
25型材料从涉及各种不同酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF中的超声处理实验产生。在表17中强调了产生纯的25型和25型(与3型)混合物的实验条件。纯的5型固体(ND-0006E-005-13，20，27)的XRPD分析显示所述材料是结晶的(图48)。由于这种类型使用THF从不同的共晶形成剂获得，因此25型可能是Q203游离碱的多晶型物并可能被溶剂化(THF)。
应该指出，25型材料(ND-0006E-005-20)的质子NMR分析显示出峰迁移，表明成盐(1∶1的酸/API)，并具有～0.5摩尔当量的THF，这可能表明是Q203马来酸盐的可能的半溶剂化物(数据未示出)。这可以通过在用于NMR波谱分析的氘代甲醇中制备样品期间的原位成盐来解释。
表17：产生25型固体(纯的和混合物)的实验条件
5.26 26型(1，5-萘二磺酸)
26型材料从缓慢蒸发，然后是使用IPA中的NDSA和Q203游离碱(2∶1的酸/API)的7天高温浆化实验(40℃)产生。26型固体(ND-0006E-007-24，图49)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且质子NMR波谱显示出峰迁移，表明成盐(数据未示出)，并具有～0.04摩尔当量的IPA。化学计量比需要确认。
5.27 27型(龙胆酸)
27型固体从使用龙胆酸和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在THF/甲醇混合物中的缓慢蒸发实验产生。27型固体(ND-0006E-006-17)的XRPD分析显示出所述材料是无序、结晶的(图50)，并且1H NMR分析显示出没有峰迁移，并含有～0.5摩尔当量的THF、～2摩尔当量的共晶形成剂，表明可能是Q203游离碱的龙胆酸共晶体或多晶型物的THF半溶剂化物(数据未示出)。
5.28 28型(半乳糖二酸)
28型材料从分别使用半乳糖二酸和葡萄糖酸与Q203游离碱(1∶1的酸∶API)在IPA/水混合物和丙酮中的两个LAG实验分离。28型(ND-0006E-008-15)的XPRD分析显示所述材料是无序、结晶的(图51)。质子NMR分析(数据未示出)显示没有峰迁移，具有～0.07摩尔当量的IPA。TG/DTA结果显示出多个吸热事件。28型可能是从不同共晶形成剂获得的游离碱的多晶型物。
5.29 29型(酮基戊二酸)
29型材料从使用酮基戊二酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF中的超声处理实验获得。29型固体(ND-0006E-005-06，图52)的XRPD分析显示出所述材料是无序、结晶的，并且与25型相似观察到其他峰。质子NMR分析显示出没有峰迁移，含有～0.16摩尔当量的THF和～0.9摩尔当量的酮基戊二酸，表明可能是Q203游离碱的共晶体或多晶型物(数据未示出)。
5.30 30型(延胡索酸)
30型材料从使用酮基戊二酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF中的超声处理实验分离。30型固体(ND-0006E-005-04，图53)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且1HNMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移或残留溶剂，含有～0.85摩尔当量的延胡索酸，表明可能是Q203游离碱的多晶型物或延胡索酸共晶体。
5.31 31型(硫酸)
31型材料从缓慢蒸发，然后是使用硫酸和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在IPA中的7天高温浆化实验(40℃)产生。31型固体(ND-0006E-007-28，图54)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且质子NMR波谱显示出显著的峰迁移并且没有残留溶剂，表明成盐(数据未示出)。应该指出存在其他峰，可能可以用降解来解释。化学计量比未确定。
5.32 32型
32型材料从涉及各种不同酸和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在IPA中的高温浆化实验(40℃)产生。在表18中强调了产生纯的32型和32型混合物(与共晶酸)的实验条件。32型固体(ND-0006E-007-06)的XRPD分析显示所述材料是结晶存在的(图55)。32型材料的1HNMR分析显示出没有峰迁移(数据未示出)和残留溶剂，并含有～0.2摩尔当量的共晶形成剂。由于这种类型从不同的共晶形成剂获得，因此它可能是Q203游离碱的多晶型物。
表18：产生32型固体(纯的和混合物)的实验条件
5.33 33型(苯磺酸)
33型材料从使用BSA和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在IPA中的7天高温浆化实验(40℃)产生。33型固体(ND-0006E-007-15，图56)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并且质子NMR波谱(数据未示出)表明可能成盐，没有残留溶剂，并可能具有2∶1的酸/API化学计量比。应该指出与观察到的6型具有相似性。
5.34 34型(乙烷-1，2-二磺酸)
34型材料从使用EDSA和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在IPA中的7天高温浆化实验(40℃)产生。34型固体(ND-0006E-007-22，图57)的XRPD分析显示出所述材料是无序结晶的，并且质子NMR波谱(数据未示出)显示出峰迁移并且没有残留溶剂，表明成盐，可能具有2∶1的酸/API化学计量比。
5.35 35型(HCl)
35型材料从缓慢蒸发，然后是使用HCl和Q203游离碱(2∶1的酸/API)在IPA中的7天高温浆化实验(40℃)产生。35型固体(ND-0006E-007-18，图58)的XRPD分析显示出所述材料是无序结晶的，并且质子NMR波谱(数据未示出)显示出峰迁移，表明成盐。从NMR波谱没有观察到残留溶剂或降解。化学计量比尚未确定。
5.36 36型(HCl)
36型材料从使用HCl和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的7天环境温度浆化实验分离。36型固体(ND-0006E-004-18，图59)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，与3型+其他峰的衍射型式具有相似性。质子NMR分析(数据未示出)显示出峰迁移，具有痕量的残留MTBE(0.007摩尔当量)，并表明是Q203的HCl盐。化学计量比尚未确定。
5.37 37型(磷酸)
37型材料从使用丙酮和Q203游离碱(1∶1的酸/API)的高温浆化实验(40℃)和LAG技术产生。37型固体(ND-0006E-008-13，图60)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析表明峰迁移，含有～0.09摩尔当量左右的残留丙酮Q203磷酸盐(数据未示出)。化学计量比尚未确定。
5.38 38型(葡萄糖酸)
38型材料从使用葡萄糖酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)的共熔实验分离。38型固体(ND-0006E-009-07，图61)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析(数据未示出)正如预期显示出没有峰迁移，没有残留溶剂的迹象，并且不存在共晶形成剂。TG/DTA结果(数据未示出)显示出起始温度为164℃的熔化和在218℃起始的与重量损失相关的另一个吸热峰。这些结果表明38型可能是游离碱的多晶型物。
5.39 39型(多种共晶形成剂)
39型材料从使用多种共晶形成剂(丙二酸、丙酮酸、糖精)和Q203游离碱(1∶1的酸/API)的共熔实验分离。39型固体(ND-0006E-009-06，图62)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移，具有0.9摩尔当量左右的共晶形成剂，并表明可能是游离碱的共晶体或多晶型物。
表19：产生39型固体(纯的和混合物)的实验条件
5.40 40型(多种共晶形成剂)
40型材料从使用多种共晶形成剂(丙二酸、丙酮酸、焦谷氨酸等)和Q203游离碱(1∶1的酸/API)的HT浆化和LAG实验分离。一种40型固体(ND-0006E-008-10，图63)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析显示出没有峰迁移，具有0.3摩尔当量左右的残留丙酮并且没有共晶形成剂的迹象，表明可能是游离碱的多晶型物(数据未示出)。
表20：产生40型固体(纯的和混合物)的实验条件
5.41 41型(多种共晶形成剂)
41型材料从使用多种共晶形成剂(乳糖酸、抗坏血酸、2-呋喃甲酸、半乳糖二酸)和Q203游离碱(1∶1的酸/API)的HT浆化和LAG实验分离。一种41型固体(ND-0006E-008-09，图64)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析显示出没有峰迁移，具有0.3摩尔当量左右的残留丙酮并且没有共晶形成剂的迹象，表明41型可能是游离碱的多晶型物(数据未示出)。
表21：产生41型固体(纯的和混合物)的实验条件
5.42 42型(龙胆酸)
42型材料从使用龙胆酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在丙酮中的LAG实验分离。42型固体(ND-0006E-008-08，图65)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析显示出没有峰迁移，～0.14摩尔当量的丙酮(～1.12％w/w)和～0.67摩尔当量的共晶形成剂(数据未示出)。TG/DTA显示出从25至113℃重量损失(可能是水分)，并且在121℃左右开始观察到吸热。这些结果表明是Q203游离碱的多晶型物或潜在的共晶体。需要进一步分析来确认这些假设之一。
5.43 43型(抗坏血酸)
43型材料从使用抗坏血酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在IPA/水混合物中的LAG实验分离。43型固体(ND-0006E-008-02，图66)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析(数据未示出)显示正如预期的没有峰迁移，无残留IPA，并含有～0.8摩尔当量的共晶形成剂。TG/DTA显示出从25至～131℃存在～0.9％的重量损失，可能归因于水分。在136和158℃开始观察到两个吸热事件，从130至300℃伴有～11％的恒定的重量损失。这些结果表明43型可能是Q203的多晶型物的混合物(游离碱和共晶形成剂)或潜在的共晶体。需要进一步分析以更好地理解这种类型的本质。
5.44 44型(糖精)
44型材料从使用糖精和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在IPA/水混合物中的LAG实验分离。44型固体(ND-0006E-008-14，图67)的XRPD分析显示出所述材料是无序结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析(数据未示出)显示出峰迁移，含有～0.5摩尔当量的IPA，表明是Q203糖精盐的IPA半溶剂化物。进一步的实验可能产生Q203的未溶剂化的糖精盐。
5.45 45型(草酸)
45型材料从使用草酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在丙酮中的5天HT浆化实验(40℃)分离。45型固体(ND-0006E-010-04，图68)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析显示出峰迁移和～0.06摩尔当量的丙酮，表明Q203草酸盐的成盐(数据未示出)。
5.46 46型(草酸)
46型材料从使用草酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在甲醇中的5天HT浆化实验(40℃)分离。46型固体(ND-0006E-010-05，图69)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移，表明游离碱的多晶型物。
5.47 47型(糖精)
47型材料从使用糖精和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在IPA/水混合物中的5天HT浆化实验(40℃)分离。47型固体(ND-0006E-010-13，图70)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。轻微的基线漂移表明存在无定形内含物。质子NMR分析(数据未示出)显示出峰迁移，含有痕量的IPA、～0.7摩尔当量的共晶形成剂，表明Q203糖精盐的成盐。
5.48 48型(水杨酸)
48型材料从使用水杨酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF/丙酮混合物中的缓慢蒸发实验分离。47型固体(ND-0006E-003-34，图71)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。质子NMR分析显示出没有峰迁移，含有～0.9摩尔当量的共晶形成剂，～0.1摩尔当量的THF并且没有残留丙酮，表明可能是游离碱的共晶体或多晶型物(数据未示出)。
5.49 49型(硝酸)
49型材料从使用硝酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF中的超声处理实验分离。49型固体(ND-0006E-005-30，图72)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，非常类似于具有其他峰的3型。质子NMR分析(数据未示出)显示出峰迁移，含有～0.25摩尔当量的THF，表明49型可能是Q203的硝酸盐。
5.50 50型(帕莫酸)
50型材料从使用帕莫酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的5天RT浆化实验分离。50型固体(ND-0006E-004-33，图73)的XRPD分析显示出所述材料是结晶的，非常类似于具有其他峰的3型。质子NMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移，含有～0.07摩尔当量的MTBE和～0.65摩尔当量的共晶形成剂，表明可能是Q203游离碱的多晶型物或共晶体。
5.51 51型(帕莫酸)
51型材料从使用帕莫酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF中的超声处理实验分离。51型固体(ND-0006E-005-33，图74)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。质子NMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移，含有～0.02摩尔当量的THF和～0.9摩尔当量的共晶形成剂，表明可能是Q203游离碱的多晶型物或共晶体。
5.52 52型(水杨酸)
52型材料从使用水杨酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在MTBE中的5天RT浆化实验分离。52型固体(ND-0006E-005-33，图75)的XRPD分析显示所述材料是结晶的，并表现出与3型的相似性。质子NMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移，含有～0.36摩尔当量的共晶形成剂、～0.40摩尔当量的MTBE，表明可能是Q203游离碱的多晶型物。
5.53 53型(水杨酸)
53型材料从使用水杨酸和Q203游离碱(1∶1的酸/API)在THF中的超声处理实验分离。53型固体(ND-0006E-005-34，图76)的XRPD分析显示所述材料是结晶的。质子NMR分析(数据未示出)显示出没有峰迁移，含有～1摩尔当量的共晶形成剂、～0.04摩尔当量的THF(～0.4％w/w)。TG/DTA分析(数据未示出)显示出从25℃至～125℃存在～0.9％的重量损失，可能归因于水分，然后在～132℃观察到吸热，直至300℃伴有可能～20％的重量损失，其可能归因于水杨酸的丧失。这些结果表明可能是Q203 FB的共晶体，但需要通过进一步分析来确以。
5.54 54型(甲磺酸)
54型材料从使用甲磺酸和Q203游离碱(1∶1酸∶API)在MTBE中的5天环境温度浆化实验分离。54型(ND-0006E-004-23)的XPRD分析显示出所述材料是无序结晶的，并且非常类似于3型(图77)。质子NMR分析(数据未示出)显示出峰迁移，含有～0.18摩尔当量的MTBE，表明以1∶1化学计量比成盐。
6.Q203候选物(盐/共晶体)的评估
从本研究产生的所有数据均被收集在下面的表中，用于选择特别感兴趣的候选物。
表22：Q203盐/共晶体固体的评估(通过共晶形成剂分类)
1.药用类别，1类＝毒性极小并且不限制用作成盐剂，2类＝低毒性和良好耐受性但不是天然存在的，3类＝在特定情况下可能感兴趣的
2.√√√＝良好的结晶性，＝低结晶性
3.潮解性测试，样品在75％RH下胁迫几天
4.列出了近似值，其基于通过在未缓冲的水中等分试样添加而获得的测量值
PS：峰迁移；stoi.：酸/API的化学计量比；mol.eq.：摩尔当量；RT和HT：室温和高温
从上述的前期结果，在多种标准例如多晶型情况、结晶性、类别、每种类型的本质(盐或潜在的共晶体)、具体的毒性、热行为等的基础上做出选择。
已被本发明人鉴定为特别有用的三种候选物是下表中的前三个条目(参见表23)。
表23：Q203盐/共晶体固体的选择(3种候选物用粗体显示为前三个条目)
1.药用类别，1类＝毒性极小并且不限制用作成盐剂，2类＝低毒性和良好耐受性但不是天然存在的，3类＝在特定情况下可能感兴趣的
2.√√√＝良好的结晶性，＝低结晶性
3.潮解性测试，样品在75％RH下胁迫几天
4.列出了近似值，其基于通过在未缓冲的水中等分试样添加而获得的测量值
PS：峰迁移；stoi.：酸/API的化学计量比；mol.eq.：摩尔当量；RT和HT：室温和高温
7所选盐的规模放大
7.1 P-TSA(ND-6E-012-01)
向含有THF(18ml)的闪烁瓶添加API(1g)。向溶液添加20型固体(ND-0007E-004-16)的种子，其不溶解。向所述API溶液添加溶解在丙酮中的pTSA(342mg，18m1)。在搅拌时观察到沉淀。T＝1d后的质子NMR分析表明pTSA盐已经形成(1.3摩尔当量，在8.6ppm处具有其他峰)。分离所述固体并在MTBE中浆化3天。得到的固体的XRPD分析确认了20型。
7.2磷酸盐(ND-6E-012-02)
向含有丙酮(7.5ml)的闪烁瓶添加浓H2PO4(122.8ul)。向所述溶液添加37型固体(ND-0007E-008-13)的种子，其不溶解。在搅拌下向小瓶添加API(1g)，产生固体块。将其涡旋振荡直至获得浓稠浆液。在40℃下～10mins后所述浆液(不好混和)变得更好混合。在T＝1天取样用于质子NMR分析，其显示出～0.43摩尔当量的丙酮。浆化持续到T＝5天，然后通过过滤分离固体。XRPD分析显示出37型。
7.3 HCl(ND-6E-012-03)
向含有THF(18ml)的闪烁瓶添加浓HCl(147.3ul)。向所述溶液添加36型固体(ND-0007E-004-18)的种子，其溶解。将HCl/THF溶液添加到API(1g)，产生溶液。将所述溶液再次用T36固体引晶，其溶解。在氮气下将所述溶液蒸发～5mins，直至溶液变成云雾状。添加T36的种子，得到悬液。将溶液在氮气和搅拌下蒸发。XRPD显示出新的55型。质子NMR分析显示出迁移，证实了盐的形成。
8.pH情况分析
评估了Q203的三种盐候选物(单甲苯磺酸盐、磷酸盐和HCl盐)的pH情况。HPLC方法详述在章节2.3.6中。
8.1 HPLC方法检查
首先检查了HPLC方法的适用性，并确定了Q203的工作范围为0.0625mg/mL至0.5mg/mL。(注意稀释剂改为甲醇，因为材料不溶于提供的方法中所列的稀释剂)。根据需要稀释来自于溶解度实验的样品，使API浓度落于所述工作浓度范围内。发现了R2＝0.999的线性度，显示出非常好的拟合(数据未示出)。
8.2 pH溶解度情况分析
如章节2.3.6和2.3.7中所述，确定了盐在pH 1、4.5、6.8和7.5下的溶解度。pTSA在pH 1缓冲液中浆化后保持相同的型式，并表现出～0.33mg/mL的平均溶解度。然而在4.5和更高pH下，pTSA盐转变成28型，其从XRPD和质子NMR分析发现是游离碱的多晶型物，并显示出非常有限的溶解度(＜0.00037mg/ml)，参见表25。
对于磷酸盐来说，在4.5和更高pH下情况也是如此，但在pH 1缓冲液中浆化后转变成新的HCl盐56型。从HCl溶解度实验分离的所有固体中也观察到56型。最大溶解度是在pH1下从HCl盐56型观察到的～5.58mg/mL(样品LMcG-0007E-004-09_1未计入，因为这个数字明显低于其他三个值，并且可能存在稀释错误)。选定的结果(在pH溶解度实验后分离的固体的XRPD迹线)也示出在图78中。
表24.pH溶解度分析的结果
1可能的稀释错误
8.3 pH情况分析的结论
pTSA盐在pH 1缓冲液中保持稳定并具有～0.33mg/mL的溶解度，但在4.5和更高pH下转变成具有较低溶解度的游离碱(28型)。磷酸盐在任何pH缓冲液中不稳定，在pH 1下转变成HCl 56型，并且在4.5和更高pH下转变成游离碱。36型HCl盐在所有测试的缓冲液中转变成新型HCl盐56型。
与游离碱和当前的候选物(二甲苯磺酸盐)相比，发现所述三种候选物的溶解度提高。应该指出，在低于pH 4.5时，磷酸盐和pTSA表现出向游离碱的转变，表明一定程度的不稳定性。
另一方面，HCl盐表现出更高的溶解度，并在测试的条件下没有观察到向游离碱的转变。这可以通过低的润湿性、动力学因子(时间、搅拌效应)来解释。
9结论
使用37种成盐剂，在各种不同的溶剂系统中对Q203进行了盐筛选。观察到超过50种新类型，显示出Q203具有产生新型式(游离碱的多晶型物，但主要是盐和潜在的共晶体)的非常高的倾向性。
已通过不同分析技术(例如XRPD、质子NMR、可获得足够材料时的水溶解度)对这些新型式进行了分析。
用于进一步pH情况分析的三种盐候选物的选择在多种标准的基础上做出，例如多晶型情况、结晶性、类别、每种类型的本质(盐或潜在的共晶体)、具体毒性、热行为等。所有潜在的共晶体均未考虑，这是由于为了确认这些固体的本质(是否是共晶体)需要进一步的表征。平衡离子的制药类别也已被考虑在内(HCl和磷酸被认为是1类，其被定义为毒性极小并且不被限制用作成盐剂)。单甲苯磺酸盐也已被选择，尽管它被认为是2类(低毒性和良好耐受性，但不是天然存在的)。通过单甲苯磺酸盐和二甲苯磺酸盐之间的比较，单甲苯磺酸盐表现出更低的毒性，因为与二甲苯磺酸盐相反，每个API分子仅存在一个平衡离子的分子。
应该指出，对于进一步开发来说其他候选物可能是感兴趣的，但需要进一步调查并与这3种候选物进行比较。
与游离碱和二甲苯磺酸盐相比，发现所述三种候选物的溶解度提高。应该指出，低于pH 4.5时磷酸盐和pTSA表现出向游离碱的转变，表明一定的不稳定性。
另一方面，HCl盐表现出较高的溶解度，并且在测试的条件下没有观察到向游离碱的转变。这可以用特别是高于pH 4时的低润湿性、动力学因子(时间、搅拌效果)来解释。
附录1：
表25：观察到的Q203固体(根据共晶形成剂分类)的总结
实施例3
对6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(Q203)-二甲苯磺酸盐形式A进行稳定性实验。更具体来说，将Q203-二甲苯磺酸盐形式A的样品暴露于60％RH相对湿度)和25℃的环境6个月至60个月之间的一段时间。此外，使用一些Q203-二甲苯磺酸盐形式A的样品在加速条件(40℃-75％相对湿度(RH))下进行另外的稳定性实验。这些在加速条件下的实验进行至多6个月的一段时间。随后，通过HPLC分析样品并检查杂质。证实了在25℃和60％RH条件下，Q203-二甲苯磺酸盐形式A仍然稳定并且不分解或以其他方式变质，在相应的HPLC色谱图中只能鉴定到少量杂质(色谱图迹线未示出)。结果概述在下表中：
表27：Q203-二甲苯磺酸盐的形式A在25℃/60％RH下的稳定性结果
可以看出，纯度保持＞98％并且没有显示出分解或变质的任何迹象。
此外，在加速条件下的实验中，在直至6个月的时间段中没有分解，在此期间样品仍然显示出＞98％的纯度(数据未示出)。
从这些数据可以得出结论，Q203-二甲苯磺酸盐形式A在长达60个月的25℃和60％RH的长期储存条件和长达6个月的40℃和75％RH的加速条件下是稳定的。
Claims (18)
1.化合物6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二甲苯磺酸盐，其具有下述结构：
并且进一步在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
3.9°2θ、5.6°2θ、8.0°2θ、16.1°2θ、19.1°2θ和22.4°2θ，±0.2°2θ。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下所示的XRPD波谱：
3.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其差示扫描量热术(DSC)热谱图显示出起始温度为235℃-237℃的单一吸热峰。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其通过包括下述步骤的方法来生产：
-以任何顺序提供化学计量比为1:2的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和对甲苯磺酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
5.一种制造权利要求1-4中的任一项所述的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
-以任何顺序提供化学计量比为1:2的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和对甲苯磺酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
6.6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的一种单酸加成盐，其是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐、6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺单磷酸盐或6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺单甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求6所述的单酸加成盐，其中所述单酸加成盐是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐，其在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
6.4°2θ、8.1°2θ、16.2°2θ、17.2°2θ、24.3°2θ和25.0°2θ，±0.2°2θ。
8.根据权利要求6所述的单酸加成盐，其中所述单酸加成盐是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺单磷酸盐，其在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
9.0°2θ、10.7±0.2°2θ、11.7°2θ、14.8°2θ、18.4°2θ、19.3°2θ、21.8°2θ和22.8°2θ，±0.2°2θ。
9.根据权利要求6所述的单酸加成盐，其中所述单酸加成盐是6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺单甲苯磺酸盐，其在用Cu-Kα-辐射(Cu-Kα)照射获得的X-射线粉末衍射(XRPD)波谱中具有至少一个或几个下述峰：
4.0°2θ、11.4°2θ、12.2°2θ、14.4°2θ、17.7°2θ、18.9°2θ、19.7°2θ、20.3°2θ、23.2°2θ和26.7°2θ，±0.2°2θ。
10.根据权利要求7所的单盐酸盐，其具有如下所示的XRPD波谱：
11.根据权利要求8所述的单磷酸盐，其具有如下所示的XRPD波谱：
12.根据权利要求9所述的单甲苯磺酸盐，其具有如下所示的XRPD波谱：
13.一种制备根据权利要求6-12中的任一项所述的单酸加成盐的方法，所述方法包括下述步骤：
-以任何顺序提供化学计量比为1:1的6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺游离碱和选自盐酸、磷酸和对甲苯磺酸的酸；
-将它们混合并溶解在适合的溶剂或溶剂混合物例如异丙醇(IPA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、丙酮或THF与丙酮的混合物中；
-蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
14.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或根据权利要求6-12中的任一项所述的单酸加成盐，以及至少一种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其还包含至少一种其他药物活性剂。
16.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或根据权利要求6-12中的任一项所述的单酸加成盐，其用于治疗细菌感染。
17.根据权利要求16所述的用途的化合物或单酸加成盐，其中所述细菌感染是结核病或布路里溃疡。
18.一种治疗细菌感染、特别是结核病或布路里溃疡的方法，所述方法包括向需要的患者施用适合量的根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或根据权利要求6-12中的任一项所述的单酸加成盐或根据权利要求14-15中的任一项所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2019/070524 WO2021018387A1 (en) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Different forms of 6-chloro-2-ethyl-n-(4-(4-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine-1-yl)benzyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114206445A true CN114206445A (zh) | 2022-03-18 |
Family
ID=67704493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980099049.8A Pending CN114206445A (zh) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的不同形式 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230141783A1 (zh) |
| EP (1) | EP4003521B1 (zh) |
| JP (1) | JP2022547785A (zh) |
| KR (1) | KR20220042143A (zh) |
| CN (1) | CN114206445A (zh) |
| AU (1) | AU2019459233A1 (zh) |
| CA (1) | CA3145115A1 (zh) |
| IL (1) | IL290047A (zh) |
| WO (1) | WO2021018387A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011113606A1 (en) * | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Institut Pasteur Korea | Anti-infective compounds |
| WO2019068910A1 (en) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Quretech Bio Ab | THIAZOLINO 2-PYRIDONES WITH A FUSED CYCLE IN COMBINATION WITH A MEDICINE AGAINST TUBERCULOSIS |
-
2019
- 2019-07-30 WO PCT/EP2019/070524 patent/WO2021018387A1/en unknown
- 2019-07-30 IL IL290047A patent/IL290047A/en unknown
- 2019-07-30 EP EP19756324.0A patent/EP4003521B1/en active Active
- 2019-07-30 US US17/627,928 patent/US20230141783A1/en active Pending
- 2019-07-30 AU AU2019459233A patent/AU2019459233A1/en active Pending
- 2019-07-30 JP JP2022505572A patent/JP2022547785A/ja active Pending
- 2019-07-30 KR KR1020227004564A patent/KR20220042143A/ko unknown
- 2019-07-30 CN CN201980099049.8A patent/CN114206445A/zh active Pending
- 2019-07-30 CA CA3145115A patent/CA3145115A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011113606A1 (en) * | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Institut Pasteur Korea | Anti-infective compounds |
| WO2019068910A1 (en) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Quretech Bio Ab | THIAZOLINO 2-PYRIDONES WITH A FUSED CYCLE IN COMBINATION WITH A MEDICINE AGAINST TUBERCULOSIS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KEVIN PETHE 等: "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis", 《NATURE MEDICINE》, vol. 19, no. 9, 1 September 2013 (2013-09-01), pages 1157 - 1162, XP002730638, DOI: 10.1038/nm.3262 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4003521B1 (en) | 2024-05-29 |
| AU2019459233A1 (en) | 2022-01-27 |
| CA3145115A1 (en) | 2021-02-04 |
| EP4003521A1 (en) | 2022-06-01 |
| US20230141783A1 (en) | 2023-05-11 |
| KR20220042143A (ko) | 2022-04-04 |
| AU2019459233A9 (en) | 2022-03-03 |
| IL290047A (en) | 2022-07-01 |
| WO2021018387A1 (en) | 2021-02-04 |
| WO2021018387A9 (en) | 2022-01-20 |
| JP2022547785A (ja) | 2022-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9505744B2 (en) | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride | |
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| EP3156406A1 (en) | Crystalline forms of ribociclib free base | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| CN113840604A (zh) | Jak2抑制剂的结晶形式 | |
| US20230295121A1 (en) | Solid forms of pralsetinib | |
| EP2601952A1 (en) | Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses | |
| TW201829420A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| US10654872B1 (en) | Polymorphs of dolutegravir and salts thereof | |
| EP3283483B1 (en) | Crystalline eliglustat hydrochloride | |
| CN110573163A (zh) | 抗病毒的膦酸酯类似物的盐及其制备方法 | |
| CN114206445A (zh) | 6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的不同形式 | |
| CN114945564B (zh) | Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物新晶型及其制备方法 | |
| JP5847567B2 (ja) | 活性医薬成分の結晶形態 | |
| WO2014028473A1 (en) | New salts of vilazodone and solid state forms thereof | |
| US20230234941A1 (en) | Salts of Compound and Pharmaceutical Compositions Containing the Same | |
| WO2023186294A1 (en) | New forms of n-(5-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)pyridin-2-yl)-1-propyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| KR20220141252A (ko) | 5-[(1,1-디옥시도-4-티오몰포리닐)메틸]-2-페닐-n-(테트라하이드로-2h-피란-4-일)-1h-인돌-7-아민 황산염 및 이의 신규 결정형 | |
| HU230962B1 (hu) | Palbociclib sók | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| US20070219248A1 (en) | Salt of Oxalic Acid with -[4[2-(N-Methyl-N-(2-Pyridyl)-Amino)Ethoxy]Benzyl]Thiazolidin-2,4- Dione and a Method of its Preparation and its Use | |
| CN115433246A (zh) | 葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |