CN114200056B - 用于预测进展期白癜风对激素治疗敏感性的生物标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于预测进展期白癜风对激素治疗敏感性的生物标志物及其应用，所述生物标志物包括人视黄醇结合蛋白‑1和/或人耐扭蛋白A相互作用蛋白‑1。本发明基于定量质谱检测发现，与正常人相比，人视黄醇结合蛋白‑1在激素治疗有效组中表达上调，人耐扭蛋白A相互作用蛋白‑1在激素治疗有效组中表达下调，并经过ELISA实验验证上述结果。故本发明提供了人视黄醇结合蛋白‑1、人耐扭蛋白A相互作用蛋白‑1在预测进展期白癜风对激素治疗敏感性中的新应用，对指导进展期白癜风的临床治疗具有重要意义。

Description

用于预测进展期白癜风对激素治疗敏感性的生物标志物及其 应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及用于预测进展期白癜风对激素治疗敏感性的生物标志物及其应用。
背景技术
白癜风是一种获得性色素脱失性皮肤病，也被认为是一种自身免疫性疾病。全世界约0.5％～2％的人患有白癜风，我国人群的患病率为0.1％～2.7％。由于其具有影响美观、病程较长、治疗抵抗的特点，严重影响了患者的身心健康和生活质量。根据白癜风病情发展情况，分为进展期和稳定期，患者常出现不可预测的稳定期和进展期的反复交替。目前系统性应用免疫抑制剂被推荐用于抑制白癜风的快速进展并刺激皮肤复色，以系统性糖皮质激素的应用最为广泛。然而，既往文献报道8.2％–56.2％的患者系统性使用激素不能阻止白癜风进一步进展，提示部分患者存在激素治疗抵抗。这不仅限制了治疗效果，长期使用糖皮质激素也影响了内源性激素正常功能，并导致严重的副作用。目前，缺乏能准确预测白癜风激素治疗反应的生物标志物。因此，寻找一种可靠、无创的标志物来预测系统性糖皮质激素治疗进展期白癜风的敏感性能够指导个体化治疗，及时进行适当的药物干预，发挥药物最大作用而减少副作用，具有重要的临床价值。
基于质谱技术的蛋白质组分析是大规模筛选各种体液中疾病相关蛋白质生物标志物的有力工具。尿液因无创的采集特点，是鉴定潜在生物标志物的理想标本，并具有取材方便、简单、快速、能够连续监测等优势。因此，近年尿蛋白质组学受到关注，曾被广泛用于肿瘤、自身免疫性病等疾病的生物标志物的筛选。既往研究中，尿蛋白质组学也被用来预测药物治疗的疗效。目前尚无利用尿蛋白组学生物标志物预测活动性白癜风激素敏感性的研究报道。
发明内容
基于此，利用定量蛋白质组学技术手段，通过检测差异蛋白表达水平，可以筛选与进展期白癜风激素治疗敏感性相关的生物标志物，从而判断未知患者是否对激素治疗敏感，从而为个体化治疗提供一种新的手段。
为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：
首先提供了检测样本中生物标志物表达水平的试剂在制备用于预测进展期白癜风患者对激素治疗敏感性的产品中的应用，所述生物标志物为人视黄醇结合蛋白-1和/或人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1。
优选的，与正常人相比，人视黄醇结合蛋白-1在激素治疗有效组中表达上调，人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1在激素治疗有效组中表达下调。
优选的，所述检测样本中生物标志物表达水平的试剂包括通过质谱技术、酶联免疫吸附实验检测样本中生物标志物表达水平的试剂。
优选的，所述质谱技术是在靶向或非靶向的采集模式下使用的。
数据非依赖检测方法是将质谱整个全扫描范围分为若干个窗口，高速、循环地对每个窗口中的所有离子进行选择、碎裂、检测，从而无遗漏、无差异地获得样本中所有离子的全部碎片信息。数据非依赖检测就像地毯式轰炸，无遗漏地打击全部目标。靶向质谱采集是利用目的蛋白的特征性肽段进行定量分析。
优选的，所述样本为尿液样本。
进一步地，提供了一种预测进展期白癜风患者对激素治疗敏感性的产品，所述产品包含检测样本中生物标志物表达水平的试剂，所述生物标志物为人视黄醇结合蛋白-1和/或人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1。
优选的，所述产品包括以人视黄醇结合蛋白-1和/或人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1为目的分子的检测试剂盒、芯片、质谱检测。
进一步地，还提供了一种预测进展期白癜风患者对激素治疗敏感性的方法，包括以下步骤：
(1)获得患者尿液样本；
(2)从尿液样本中提取蛋白质；
(3)检测尿液样本中人视黄醇结合蛋白-1和/或人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1含量水平。
优选的，步骤(3)使用质谱技术检测蛋白质含量水平。
优选的，用3倍体积乙醇提取尿液样本中的蛋白沉淀，用胰蛋白酶消化尿液样本中的蛋白质。
基于上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
在本发明中，我们收集了非节段型进展期白癜风患者未经激素治疗的尿液，采用液相色谱-高分辨质谱方法。通过PCA、OPLS-DA监督聚类分析，差异倍数分析和T检验分析，筛选出潜在的生物标志物，并使用酶联免疫吸附试验法进一步验证差异蛋白对激素治疗抵抗组和有效组之间有很好的区分，具有良好的临床应用前景。
本发明首次发现了能够预测进展期白癜风激素治疗敏感性的蛋白标志物，通过检测蛋白标志物的含量，可以判断受试者是否对激素治疗敏感，以期进行个性化治疗，提高治疗疗效、减少不良反应。
附图说明
图1进展期白癜风患者治疗前激素抵抗组和有效组尿液蛋白组学PCA分类图；
图2进展期白癜风患者治疗前激素抵抗组和有效组尿液蛋白组学OPLS-DA分类图；
图3人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1(TOR1AIP-1)、人视黄醇结合蛋白-1(RBP-1)、及其二者组合后的ROC曲线图；
图4尿液样本中人视黄醇结合蛋白-1(RBP-1)含量差异表达图；
图5尿液样本中人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1(TOR1AIP-1)含量差异表达图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
下述实施例所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所有的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，所述蛋白人视黄醇结合蛋白-1(Retinol-binding protein 1,P09455)和人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1(Torsin-1A-interacting protein 1,Q5JTV8)，记载在www.uniprot.org数据库中。
本文中，“激素治疗”包括使用任何可以治疗进展期白癜风的糖皮质激素类药物进行干预，其包括(但不限于)如泼尼松龙、氢化可的松、可的松、泼尼松、甲泼尼松、曲安西龙、帕拉米松等。根据本领域技术人员熟知方式，根据具体的药物、患者的状况和被治疗的疾病的病程和状况等确定具体的治疗方式。在本文中具体应用方法为泼尼松龙0.5mg/kg/d口服一周，而后在5周内逐渐减停并进行疗效评估。
本文中，通过对比患者两次就诊间电子照片、荧光显像照片和临床检查结果来评估治疗效果。若既往存在的所有病变完全停止发展，无新的病变出现，伴或不伴白斑的复色则为激素治疗有效；若既往存在的白斑继续进展或出现新的白斑则为激素治疗抵抗。
实施例1
用液相色谱-高分辨质谱(LC-MS/MS)，通过数据非依赖性采集(Data independentacquisition,DIA)这种非靶向质谱采集方法，检测尿液蛋白质并筛选治疗敏感相关蛋白质。
1.材料与试剂
1)仪器：Easy-nLC 1000(Thermo Fisher Scientific公司)；Orbitrap FusionLumos质谱仪(Thermofisher Scientific公司)。
2)主要试剂：乙腈(Thermofisher Scientific公司)；富集柱(75μm×2cm,C18,5μm,Thermo Scientific公司),C18反相色谱柱(75μm×50cm,C18，Kyoto Monotech)。
3)样本：58例非节段型进展期白癜风患者(42例激素治疗有效，16例激素治疗抵抗)的未经激素治疗的尿液，将两组分为性别、年龄匹配的实验组及验证组进行实验，样本来自北京协和医院。
2.试验方法
2.1人尿液样品的收集与蛋白质提取
收集空腹晨尿，尿液样本5000g/min离心30min，去掉尿沉渣。上清液加入3倍体积的乙醇，经4℃沉淀2小时，10000g/min离心30min，收集尿蛋白沉淀。沉淀加入裂解液溶解(7M尿素,2M硫脲，0.1M二硫苏糖醇和5mM三氨基甲烷(Tris))，37℃静置1小时，加入1mol/L的碘乙酰胺至终浓度0.05mol/L，室温避光45min。样本转移到10KD超滤膜上用缓冲液(7M尿素和50mM Tris)清洗两次，25mM碳酸氢铵溶液再清洗两次。处理后的样品在25mM碳酸氢铵溶液中用胰蛋白酶消化。消化后的肽段从10KD的过滤器中洗脱，在C18柱上脱盐纯化。
2.2液相分析
利用样本混合的质控品进行液相分离，合并组分后构建谱图库。肽段首先用高效液相色谱柱(4.6mm×250mm，3μm)进行预分离，多肽的洗脱液梯度为5％～35％B液(90％乙腈)，流速为1mL/min，洗脱时间为30min。每分钟收集一个组分，抽干后溶解于0.1％甲酸水溶液，按照6～7,8～9,10～11,12～13,14～16,17～19,20～22和23～26将收集的组分合并为8个组分。
2.3质谱分析
上述样品的各个组分均采用相同的LC-MS/MS参数进行在线液质分析。多肽样品先后经过富集柱和C18反向分析柱进行分离，多肽的洗脱液梯度为5％～30％B液(0.1％甲酸，99.9％乙腈)，流速为300nL/min，洗脱时间为40min。洗脱的肽段被离子化后输送进Orbitrap fusion lumos质谱仪中进行扫描，数据采集模式为非依赖性的DIA模式，这种非靶向性质谱采集能够无偏差的兼顾到低丰度的信号。
2.4质谱数据分析
质谱数据应用Spectronaut(Biognosys公司，版本14.3)软件进行数据库检索，数据库为SwissProt人类蛋白质组学数据库(www.uniprot.org,20121条序列)。搜索参数为:胰蛋白酶酶切，误切位点为2个，母离子和子离子的质量精确度分别为10ppm和0.02Da，固定修饰为半胱氨酸的脲基甲基化，可变修饰为甲硫氨酸氧化(+43.00)，蛋白质水平的假阳性率为不大于1％。
3.结果
非监督PCA得分图(图1)显示激素治疗有效组和激素治疗抵抗组呈现出一定的区分度。进一步采用监督OPLS-DA构建模型(图2),两组区分度更加明显。将p<0.05确定为差异蛋白，共筛选出差异蛋白242个。经验证组进行验证后筛选出80个差异蛋白。结果显示治疗前抵抗组及有效组间人视黄醇结合蛋白-1(差异倍数FC＝0.29)，人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1(差异倍数FC＝3.29)具有统计学差异。
采用ROC曲线评估差异蛋白对激素治疗抵抗的预测效果，结果显示人视黄醇结合蛋白-1、人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1具有较好的预测价值，AUC值分别为0.82和0.88，预测效果良好，进一步使用随机森林模型评估人视黄醇结合蛋白-1和人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1联合预测能力，AUC值为0.91(图3)。
实施例2
用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测治疗前有效组、抵抗组及正常人尿液中相关蛋白质。
1.材料与试剂
1)仪器：MOLECULAR DEVICES CMax Plus酶标仪，洗板仪(Thermo Labsystems公司)，微量高速离心机(国产，型号：TG16W)，隔水式恒温培养箱(国产，型号：GNP-9080)。
2)主要试剂：人视黄醇结合蛋白-1ELISA检测试剂盒(泉州市九邦生物科技有限公司)，人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1ELISA检测试剂盒(泉州市九邦生物科技有限公司)。
3)样本：12例性别、年龄匹配的正常人，22例非节段型进展期白癜风患者激素治疗前的尿液(12例激素治疗有效，10例激素治疗抵抗)，来自北京协和医院。
2.试验方法
2.1人尿液样品的收集
收集空腹晨尿，尿液样本3000g/min离心20min，取上清液，去掉尿沉渣，装入1.5mL离心管。
2.2试剂准备
1)提前将ELISA检测试剂盒自冰箱取出，室温放置30分钟；
2)使用超纯水将25x清洗缓冲液稀释；
3)使用校准稀释液将标准品按照说明书要求倍比稀释，并将校准稀释液作为空白对照。
2.3实验步骤
1)设置标准品孔，标准品孔各加入不同浓度的标准品50μl。
2)分别设空白孔(空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同)、待测样品孔。在酶标包被板上待测样品孔中加样品50μl。将样品加于酶标板孔底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。每孔加入酶标试剂100μl。用封板膜封板后置37℃温育60分钟。
3)每孔注入洗液350μL，浸泡1min，在洗板仪进行洗板，重复5次。
4)每孔先加入显色剂A 50μl，再加入显色剂B 50μl，轻轻震荡混匀，37℃避光显色15分钟。
5)每孔加终止液50μl，终止反应，轻拍微孔板侧面混匀，待溶液由蓝色均变为黄色后，尽快使用酶标仪检测450nm处吸光度。
6)以标准物的浓度为纵坐标，吸光度为横坐标，计算出标准曲线的直线回归方程或多项式二次回归方程，将样品的吸光度代入方程式，计算出样品浓度，再乘以稀释倍数，即为样品的实际浓度。
3.结果
ELISA结果显示，在治疗前，人视黄醇结合蛋白-1在抵抗组和有效组间有统计学差异，和质谱的数据一致；治疗前有效组水平高于正常人(图4)。治疗前，人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1在抵抗组和有效组间有统计学差异，和质谱的数据一致；治疗前有效组水平低于正常人(图5)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.检测样本中生物标志物表达水平的试剂在制备用于预测进展期白癜风患者对激素治疗敏感性的产品中的应用，其特征在于，所述生物标志物包括人视黄醇结合蛋白-1和/或人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，与正常人相比，人视黄醇结合蛋白-1在激素治疗有效组中表达上调，人耐扭蛋白A相互作用蛋白-1在激素治疗有效组中表达下调。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述检测样本中生物标志物表达水平的试剂包括通过质谱技术、酶联免疫吸附实验检测样本中生物标志物表达水平的试剂。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述质谱技术是在靶向或非靶向的采集模式下使用的。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述样本为尿液样本。
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