CN114195734A - 一种5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成技术领域，提出了一种5‑甲基‑2‑氨基噻唑的合成方法，包括以下步骤：S1、将2‑卤代丙酸烷基酯与硫脲在有机溶剂体系中，反应制备中间体I；S2、将中间体I进行氯代反应，得到中间体II；S3、中间体II经催化剂加氢催化得到5‑甲基‑2‑氨基噻唑。通过上述技术方案，解决了现有技术中的合成方法分离提纯难度大，不易放大生产的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体的，涉及一种5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法。
背景技术
美洛昔康(Meloxicam)，是一种烯醇类非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用。选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)，对环氧化酶-1的抑制作用弱，因此消化系统等不良反应少。
5-甲基-2-氨基噻唑是合成美洛昔康的重要中间体，文献报道的合成方法主要是通过硫脲与2-卤代丙醛反应而来，但是2-氯代丙醛的制备条件苛刻，分离提纯难度大，且易被氧化，对生产条件要求高，不易放大生产。
发明内容
本发明提出一种5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，解决了现有技术中的上述问题。
本发明的技术方案如下：
一种5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，包括以下步骤：
S1、将2-卤代丙酸烷基酯与硫脲在有机溶剂体系中，反应制备中间体I；
S2、将中间体I进行氯代反应，得到中间体II；
S3、中间体II经催化剂加氢催化得到5-甲基-2-氨基噻唑。
进一步的，所述2-卤代丙酸烷基酯为2-氯丙酸甲酯、2-溴丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-溴丙酸乙酯中的一种。
进一步的，所述步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO中的一种。
进一步的，所述步骤S1中，反应温度为0～150℃。
优选的，所述步骤S1中，反应温度为80～100℃。
进一步的，所述步骤S1中，2-卤代丙酸烷基酯与硫脲的摩尔比为1:1.1～1.5。
进一步的，所述步骤S2中，氯代反应所用氯代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜、五氯化磷中的一种。
进一步的，所述步骤S2中，反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
进一步的，所述步骤S2中，中间体I与所述氯代试剂的摩尔比为1:1.2～1.5。
进一步的，所述步骤S2中，反应温度为0～150℃。
进一步的，所述步骤S3中，所述催化剂为5％钯碳催化剂或10％钯碳催化剂。
进一步的，当所述催化剂为5％钯碳催化剂时，质量为中间体II的5％～10％，当所述催化剂为10％钯碳催化剂，质量为中间体II的1％～5％。
进一步的，所述步骤S3中，反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
进一步的，所述步骤S3中，反应温度为0～150℃，反应压力为0.1～3MPa。
优选的，所述步骤S3中，反应温度为80℃。
本发明的有益效果为：
本发明将2-氯(或溴)丙酸甲酯(或乙酯)与硫脲反应制备中间体I；将中间体I经三氯氧磷处理进行氯代，得到中间体II；将中间体2经氢气，钯碳催化还原得到5-甲基-2-氨基噻唑。该方法优点在于，原料价廉易得，各步中间体稳定，反应条件温和，转化率高，产品纯度高。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明实施例8得到的5-甲基-2-氨基噻唑液相谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
5-甲基-2-氨基-4(5H)噻唑酮(I)的制备
实施例1
将2-氯丙酸甲酯12.3g和硫脲8.0g溶解于100mL DMF中，缓慢加热至80℃，保持5小时后，降至室温，加入蒸馏水100mL，析出亮黄色沉淀，过滤，20mL冰水洗涤滤饼，将滤饼放置烘箱，60℃烘干至恒重，得亮黄色粉末5-甲基-2-氨基-4(5H)噻唑酮(I)12.1g，收率93％。
实施例2
将2-氯丙酸甲酯12.3g和硫脲8.0g溶解于100mL DMF中，降温至0℃，保持5小时后，加入蒸馏水100mL，析出亮黄色沉淀，过滤，20mL冰水洗涤滤饼，将滤饼放置烘箱，60℃烘干至恒重，得亮黄色粉末10.9g，收率83％。
实施例3
将2-氯丙酸甲酯12.3g和硫脲11.5g溶解于100mL DMF中，缓慢加热至100℃，保持5小时后，降至室温，加入蒸馏水100mL，析出亮黄色沉淀，过滤，20mL冰水洗涤滤饼，将滤饼放置烘箱，60℃烘干至恒重，得亮黄色粉末5-甲基-2-氨基-4(5H)噻唑酮(I)10.2g，收率76.9％。
实施例4
将2-氯丙酸甲酯12.3g和硫脲9.2g溶解于100mL DMF中，缓慢加热至150℃，保持5小时后，降至室温，加入蒸馏水100mL，析出亮黄色沉淀，过滤，20mL冰水洗涤滤饼，将滤饼放置烘箱，60℃烘干至恒重，得亮黄色粉末5-甲基-2-氨基-4(5H)噻唑酮(I)9.7g，收率73.1％。
5-甲基-4-氯-2-氨基噻唑(II)的制备
实施例5
将5-甲基-2-氨基-4(5H)噻唑酮(I)13.0g溶解于13mL三氯氧磷中，缓慢加热至回流，保持6小时，减压蒸除大部分三氯氧磷，将残余物放冷后加入100mL冰水，搅拌30min后，过滤得到灰白色滤饼，将滤饼放置烘箱，60℃烘干至恒重，得灰白色粉末13.3g，收率90％。
实施例6
将5-甲基-2-氨基-4(5H)噻唑酮(I)13.0g溶解于13mL三氯氧磷中，降温至0℃，保持6小时，减压蒸除大部分三氯氧磷，将残余物放冷后加入100mL冰水，搅拌30min后，过滤得到灰白色滤饼，将滤饼放置烘箱，60℃烘干至恒重，得灰白色粉末12.0g，收率80％。
实施例7
将5-甲基-2-氨基-4(5H)噻唑酮(I)13.0g溶解于12mL三氯氧磷中，缓慢加热至回流，保持6小时，减压蒸除大部分三氯氧磷，将残余物放冷后加入100mL冰水，搅拌30min后，过滤得到灰白色滤饼，将滤饼放置烘箱，60℃烘干至恒重，得灰白色粉末11.0g，收率74.1％。
5-甲基-2-氨基噻唑(III)的制备
实施例8
将5-甲基-4-氯-2-氨基噻唑(II)15.0g溶解于100mL甲醇置于高压釜中，加入5％钯碳1g。高压釜经氮气置换三次，充入氢气，保持氢气压力为2MPa，80℃下维持此压力4小时后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂得灰白色粉末，干燥恒重得11.0g，收率95％。产品经HPLC检测，纯度：95.70％。
实施例9
将5-甲基-4-氯-2-氨基噻唑(II)15.0g溶解于100mL甲醇置于高压釜中，加入10％钯碳0.5g。高压釜经氮气置换三次，充入氢气，保持氢气压力为2MPa，150℃下维持此压力4小时后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂得灰白色粉末，干燥恒重得10.5g，收率91.1％。产品经HPLC检测，纯度：96.11％。
实施例10
将5-甲基-4-氯-2-氨基噻唑(II)15.0g溶解于100mL甲醇置于高压釜中，加入5％钯碳1g。高压釜经氮气置换三次，充入氢气，保持氢气压力为2MPa，0℃下维持此压力4小时后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂得灰白色粉末，干燥恒重得9.8g，收率85.0％。产品经HPLC检测，纯度：96.75％。
本发明的实施例制备得到的5-甲基-2-氨基噻唑反应过程简单，反应条件温和，产品纯度可达95％以上，收率可达85％以上，转化率高，易于工业生产，降低成本。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将2-卤代丙酸烷基酯与硫脲在有机溶剂体系中，反应制备中间体I；
S2、将中间体I进行氯代反应，得到中间体II；
S3、中间体II经催化剂加氢催化得到5-甲基-2-氨基噻唑。
2.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述2-卤代丙酸烷基酯为2-氯丙酸甲酯、2-溴丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-溴丙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度为0～150℃。
4.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，2-卤代丙酸烷基酯与硫脲的摩尔比为1:1.1～1.5。
5.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，氯代反应所用氯代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜、五氯化磷中的一种。
6.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，中间体I与所述氯代试剂的摩尔比为1:1.2～1.5。
7.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，反应温度0～150℃。
8.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述催化剂为5％钯碳催化剂或10％钯碳催化剂。
9.根据权利要求8所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，当所述催化剂为5％钯碳催化剂时，质量为中间体II的5％～10％，当所述催化剂为10％钯碳催化剂，质量为中间体II的1％～5％。
10.根据权利要求1所述的5-甲基-2-氨基噻唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应温度0～150℃，反应压力0.1～3MPa。
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