CN114195716B - N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物、制备方法及应用 - Google Patents

N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N1‑芳基‑3‑氟烷基‑4‑氰基吡唑化合物，如式(I)所示；其中，R为二氟甲基或三氟甲基；R1选自取代或未取代的C6～C30的芳基；R2选自取代或未取代的C2～C20的烯基、取代或未取代的C3～C30的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基。与现有技术相比，本发明提供的N1‑芳基‑3‑氟烷基‑4‑氰基吡唑化合物同时含有二氟甲基或三氟甲基与吡唑杂环结构，其不仅本身可作为药物，还可作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。

Description

N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物、其制备方法及应用。
背景技术
3-二氟甲基吡唑是很多医药和农药分子的核心结构单元，在农药领域应用尤其广泛，如氟唑环菌胺sedaxane、联苯吡菌胺bixafen、吡唑萘菌胺isopyrazam、氟唑菌酰胺fluxapyroxad等(Jeschke,P.Pest Manage.Sci.2016,72,433)。有鉴于此，3-二氟甲基吡唑化合物的设计及其合成方法研究近年来引起了医药化学家、农药化学家及有机合成研究者的广泛关注，其经典合成方法主要有1,3-二羰基化合物与肼的缩合反应、[3+2]环加成反应等(Giornal,F.；Pazenok,S.；Rodefeld,L.；Lui,N.；Vors,J.-P.；Leroux,F.R.J.FluorineChem.2013,152,2；Liu,X.-H.；Zhao,W.；Shen,Z.-H.；Xing,J.-H.；Xu,T.-M.；Peng,W.-L.Eur.J.Med.Chem.2017,125,881；Mykhailiuk,P.K.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,6558；Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,8823)。
但以往方法往往存在反应条件苛刻、区域选择性差并且危险性比较强等缺点(Fustero,S.；Sánchez-Roselll,M.；Barrio,P.；Simln-Fuentes,A.Chem.Rev.2011,111,6984；Mykhailiuk,P.K.Chem.Rev.2021,121,1670；Zhang,Y.；Chen,Z.；Nie,J.；Zhang,F.-G.；Ma,J.-A.J.Org.Chem.2019,84,7148)。近年来发展了一种二氟重氮乙烷的稳定类似物苯砜二氟重氮乙烷，与二氟重氮乙烷相比危险性大大降低，并且陆续发展实现了其与烯烃、炔烃等不饱和体系的[3+2]环加成反应，为一系列二氟甲基吡唑化合物的合成提供了有效方法(Zeng,J.-L.；Chen,Z.；Zhang,F.-G.；Ma,J.-A.Org.Lett.2018,20,4562-4565)。
另一方面，在吡唑杂环中引入氰基也是发展生物活性分子的重要方法，将其用于活性分子设计合成中，具有非常重要的意义(Fleming,F.F.；Yao,L.；Ravikumar,P.C.；Funk,L.；Shook,B.C.J.Med.Chem.2010,53,7902)。
目前，在吡唑杂环中同时引入二氟甲基与氰基的方法仍罕见报道，因此设计发展新的同时含有二氟甲基与氰基取代基的吡唑分子及其区域选择性合成方法是非常有理论研究价值和潜在应用潜力的。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物、其制备方法及应用，该制备方法具有非金属催化、较低危险性、较高的转化率、优越的区域专一性以及广泛的底物普适性，得到的目标化合物为含有二氟甲基或三氟甲基的吡唑杂环结构，其本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。
本发明提供了一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物，如式(I)所示：
其中，R为二氟甲基或三氟甲基；
R1选自取代或未取代的C6～C30的芳基；
R2选自取代或未取代的C2～C20的烯基、取代或未取代的C3～C30的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基。
本发明提供了一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物的制备方法，包括：
将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱存在的条件下反应得到式(I)所示的N-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物；
其中，R为二氟甲基或三氟甲基；
R1选自取代或未取代的C6～C30的芳基；
R2选自取代或未取代的C2～C20的烯基、取代或未取代的C3～C30的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基；
X为卤素或-OSO2Ph。
本发明还提供了上述N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物在制备抗炎药物中的应用。
本发明还提供了上述N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物在制备抑制COX2蛋白药物中的应用。
本发明提供了一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物，如式(I)所示；其中，R为二氟甲基或三氟甲基；R1选自取代或未取代的C6～C30的芳基；R2选自取代或未取代的C2～C20的烯基、取代或未取代的C3～C30的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基。与现有技术相比，本发明提供的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物同时含有二氟甲基或三氟甲基与吡唑杂环结构，其不仅本身可作为药物，还可作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。
进一步，本发明提供的N-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物的制备方法具有非金属催化、较低危险性、较高的转化率、优越的区域专一性以及广泛的底物普适性等优点；该方法为构建同时含有氟烷基与氰基的多取代吡唑化合物提供了一种新途径；且所得N1-芳基取代的3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物具有很好的抗炎活性，可作为消炎止痛药用于药物研发。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物，如式(I)所示：
其中，R为二氟甲基或三氟甲基；
R1为取代或未取代的C6～C30的芳基；优选为取代或未取代的C6～C20的芳基，更优选为取代或未取代的C6～C15的芳基，再优选为取代或未取代的C6～C10的芳基。
R2为取代或未取代的C2～C20的烯基、取代或未取代的C6～C30的芳基、取代或未取代的C3～C30的杂环基，优选为取代或未取代的C2～C10的烯基、、取代或未取代的C6～C20的芳基、取代或未取代的C3～C20的杂环基，更优选为取代或未取代的C2～C5的烯基、、取代或未取代的C6～C15的芳基、取代或未取代的C3～C15的杂环基，再优选为取代或未取代的C2～C3的烯基、、取代或未取代的C6～C10的芳基、取代或未取代的C3～C10的杂环基。
在本发明中，所述取代的C6～C30的芳基、取代的C2～C20的烯基与取代的C3～C30的杂环基中的取代基优选为卤素、羟基、硝基、氨基、磺酰氨基、叠氮基、氰基、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1～C10的烷氧基、苯基与C2～C10的酯基中的一种或多种，更优选为卤素、羟基、硝基、氨基、磺酰氨基、叠氮基、氰基、取代或未取代的C1～C8的烷基、取代或未取代的C1～C8的烷氧基、苯基与C2～C8的酯基中的一种或多种，再优选为卤素、羟基、硝基、氨基、磺酰氨基、叠氮基、氰基、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C1～C5的烷氧基、苯基与C2～C5的酯基中的一种或多种，最优选为卤素、羟基、硝基、氨基、磺酰氨基、叠氮基、氰基、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C3的烷氧基、苯基与C3～C4的酯基中的一种或多种。
其中，所述取代的C1～C10的烷基与取代的C1～C10的烷氧基中的取代基优选为卤素、羟基、硝基、氨基、磺酰氨基、叠氮基与苯基中的一种或多种。
所述杂环基中的杂原子优选为O、S与N中的一种或多种。
按照本发明，最优选地，所述R1为式(1)～式(21)中的一种；式(1)～式(18)中的一种：
进一步优选地，所述N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物为式L-1～式L-52所示中的一种：
本发明提供的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物同时含有二氟甲基或三氟甲基与吡唑杂环结构，其不仅本身可作为药物，还可作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。
本发明还提供了一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物的制备方法，包括：将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱存在的条件下反应得到式(I)所示的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物；
其中，R为二氟甲基或三氟甲基；
R1选自取代或未取代的C6～C30的芳基；
R2选自取代或未取代的C2～C20的烯基、取代或未取代的C3～C30的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基；
X为卤素或-OSO2Ph。。
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可；所述R、R1与R2均同上所述，在此不再赘述。
在本发明中，所述碱优选为磷酸钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、磷酸钠与碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺与甲苯中的一种或多种；所述式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物与碱的摩尔比优选为1：(1～2)：(2～4)，更优选为1：(1.4～1.6)：(2～4)，再优选为1：1.5：(2～4)。
在本发明中，该反应优选在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环与乙腈一种或多种；所述反应的温度优选为0℃～60℃；所述反应的时间优选为为12～48h。反应式如下所示：
反应结束后，优选除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物；所述硅胶快速色谱纯化所用的流动相优选为石油醚与乙酸乙酯；所述硅胶快速色谱纯化时优选为梯度洗脱，洗脱程序为在1到2小时内石油醚与乙酸乙酯体积比从100：1增加至20：1。
本发明提供的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物的制备方法具有非金属催化、较低危险性、较高的转化率、优越的区域专一性以及广泛的底物普适性等优点；该方法为构建同时含有氟烷基与氰基的多取代吡唑化合物提供了一种新途径；且所得N1-芳基取代的3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物具有很好的抗炎活性，可作为消炎止痛药用于药物研发。
本发明还提供了上述N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物在制备抗炎药物中的应用。
本发明还提供了上述N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物在制备抑制COX2蛋白药物中的应用。
本发明提供的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物对类风湿关节炎模型中的关键蛋白COX2蛋白具有良好的抑制作用，具有很好的抗炎活性，可作为消炎止痛药用于药物开发。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物、其制备方法及应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售，都是直接使用而未进一步纯化处理，除非特别说明。所有的份数和百分比均为质量份数及质量百分比，所指温度为摄氏温度，除非有特别说明；快速柱色谱用青岛海洋化工200～300目标准硅胶；薄层色谱用青岛海洋化工0.20mm标准板；核磁共振波谱数据(NMR)是用布鲁克(Bruker)400兆核磁共振仪测试获取，以四甲基硅烷为内标，氘代氯仿为溶剂(s表示单峰,d表示双重峰,t表示三重峰,q表示四重峰,m表示多重峰)。
实施例1：R1基团为苯基，R2基团为4-甲氧基苯基，X为氯原子，5-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(55.3mg，0.3mmol，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(48.1mg；收率74％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝5.0Hz,3H),7.26(dd,J＝8.1,3.8Hz,4H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(t,J＝53.7Hz,1H),3.81(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.45(d,J＝53.7Hz)。
实施例2：R1基团为苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为氯原子，5-(4-甲基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(50.5mg，0.3mmol)，磷酸钾(84.9mg，0.4mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在0℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(50.8mg；收率62％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,3H),7.23(d,J＝34.8Hz,6H),6.81(t,J＝53.7Hz,1H),2.35(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.43(d,J＝53.0Hz)。
实施例3：R1基团为苯基，R2基团为4-氟苯基，X为氯原子，5-(4-氟苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(4-氟苯基)二氰基烯烃(51.6mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氟苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(55mg；收率78％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J＝113.2,69.7Hz,9H),6.80(t,J＝52.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-108.04(s),-113.49(d,J＝56.7Hz)。
实施例4：R1基团为苯基，R2基团为4-氯苯基，X为氯原子，5-(4-氯苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(4-氯苯基)二氰基烯烃(56.6mg，0.3mmol)，碳酸钾(55.3mg，0.4mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氯苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(51.7mg；收率50％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.19(m,5H),7.46–7.32(m,4H),6.81(t,J＝53.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.49(d,J＝54.4Hz)。
实施例5：R1基团为苯基，R2基团为4-溴苯基，X为氯原子，5-(4-溴苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(69.9mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-溴苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(58.7mg；收率78％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.51(m,2H),7.42(t,J＝5.8Hz,3H),7.30–7.16(m,4H),6.81(t,J＝53.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.47(d,J＝52.2Hz)。
实施例6：R1基团为苯基，R2基团为4-三氟甲基苯基，X为氯原子，5-(4-三氟甲基苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(4-三氟甲基苯基)二氰基烯烃(66.7mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-三氟甲基苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(47.4mg；收率65％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.36(m,5H),7.25(d,J＝9.5Hz,2H),6.82(t,J＝53.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.99(s),-113.53(d,J＝57.7Hz)。
实施例7：R1基团为苯基，R2基团为3,4-二氯苯基，X为氯原子，5-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(3,4-二氯苯基)二氰基烯烃(89.4mg，0.3mmol)，磷酸氢二钾(69.7mg，0.4mmol)，二氯甲烷(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(44.8mg；收率42％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.35(m,5H),7.27–7.20(m,2H),7.14(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H)6.81(t,J＝53.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.52(d,J＝53.8Hz)。
实施例8：R1基团为苯基，R2基团为1-萘基，X为溴原子，5-(2-萘基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰溴(49.8mg，0.2mmol)，2-(2-萘基)二氰基烯烃(81.7mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(2-萘基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(59.7mg；收率86％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝54.1Hz,2H),7.48(dt,J＝24.6,6.5Hz,5H),7.18(s,5H),6.91(t,J＝54.0Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.29(d,J＝52.3Hz)。
实施例9：R1基团为苯基，R2基团为2-萘基，X为氯原子，5-(2-萘基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(2-萘基)二氰基烯烃(81.7mg，0.3mmol)，碳酸氢钠(33.6mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在60℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(2-萘基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(59.7mg；收率76％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.87–7.82(m,2H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(dt,J＝20.9,7.8Hz,2H),7.43–7.33(m,3H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.21(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.86(t,J＝53.7Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.38(d,J＝56.5Hz)。
实施例10：R1基团为苯基，R2基团为2-氯苯基，X为氯原子，5-(2-氯苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(2-氯苯基)二氰基烯烃(56.6mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(2-氯苯基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(20.2mg；收率45％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.38–7.31(m,5H),7.23(s,2H),6.85(t,J＝53.7Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.63–-114.31(m)。
实施例11：R1基团为苯基，R2基团为1-呋喃基，X为氯原子，5-(1-呋喃基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(1-呋喃基)二氰基烯烃(43.2mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(1-呋喃基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(41.2mg；收率72％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(q,J＝8.6,7.0Hz,3H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H),6.77(t,J＝53.6Hz,1H),6.50–6.43(m,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-113.75(d,J＝53.0Hz)。
实施例12：R1基团为苯基，R2基团为1-噻吩基，X为氯原子，5-(1-噻吩基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰氯(40.8mg，0.2mmol)，2-(1-噻吩基)二氰基烯烃(48.1mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(1-噻吩基)-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(43.1mg；收率72％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.29(m,7H),7.06(q,J＝5.1Hz,1H),6.78(t,J＝53.6Hz,1H)；19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-113.62(d,J＝52.8Hz)。
实施例13：R1基团为苯基，R2基团为5-苯乙烯基，X为溴原子，5-苯乙烯基-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基苯肼酰溴(49.8mg，0.2mmol)，2-苯乙烯基二氰基烯烃(54.1mg，0.3mmol)，磷酸钠(65.6mg，0.4mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-苯乙烯基-1-苯基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(39.9mg；收率40％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝16.5Hz,1H),7.57(s,3H),7.46(d,J＝23.5Hz,4H),7.36(s,3H),6.91–6.66(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.57(d,J＝56.7Hz)。
实施例14：R1基团为4-甲基苯基，R2基团为苯基，X为氯原子，5-苯基-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-甲基苯基)乙酰肼酰氯(43.7mg，0.2mmol)，2-苯基二氰基烯烃(46mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(49mg；收率80％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.27(m,5H),7.14(d,J＝23.6Hz,4H),6.80(t,J＝53.9Hz,1H),2.35(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.35(d,J＝53.1Hz)。
实施例15：R1基团为4-氯苯基，R2基团为苯基，X为氯原子，5-苯基-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰氯(47.8mg，0.2mmol)，2-苯基二氰基烯烃(46mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-苯基-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(39.7mg；收率61％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.27(m,7H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(t,J＝53.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.61(d,J＝53.6Hz)。
实施例16：R1基团为4-溴苯基，R2基团为苯基，X为氯原子，5-苯基-1-(4-溴苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-溴苯基)乙酰肼酰氯(56.7mg，0.2mmol)，2-苯基二氰基烯烃(46mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-苯基-1-(4-溴苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(46.8mg；收率63％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.45(m,3H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.33–7.30(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(t,J＝53.6Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-113.60(d,J＝54.8Hz)。
实施例17：R1基团为2-萘基，R2基团为苯基，X为氯原子，5-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(2-萘基)乙酰肼酰氯(50.9mg，0.2mmol)，2-苯基二氰基烯烃(46mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-苯基-1-(2-萘基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(45.9mg；收率67％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(t,J＝25.6Hz,4H),7.55(q,J＝7.4Hz,2H),7.43(s,1H),7.37(s,4H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H),6.87(t,J＝53.7Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.41(d,J＝57.0Hz)。
实施例18：R1基团为4-甲氧基苯基，R2基团为苯基，X为氯原子，5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(对甲氧基苯基)乙酰肼酰氯(46.9mg，0.2mmol)，2-苯基二氰基烯烃(46mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(51.9mg；收率79％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.36(m,3H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.80(t,J＝53.7Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.38(d,J＝56.7Hz)。
实施例19：R1基团为4-氯苯基，R2基团为4-甲氧基苯基，X为氯原子，5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰氯(47.8mg，0.2mmol)，2-(4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(55.3mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(49mg；收率68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.14(m,6H),6.92(s,2H),6.78(t,J＝53.7Hz,1H),3.82(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.62(d,J＝55.4Hz)。
实施例20：R1基团为4-氯苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为氯原子，5-(4-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰氯(47.8mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(48mg；收率70％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.14(m,6H),6.92(s,2H),6.78(t,J＝53.7Hz,1H),2.32(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.62(d,J＝55.4Hz)。
实施例21：R1基团为4-氯苯基，R2基团为3,4-二甲氧基苯基，X为氯原子，5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰氯(47.8mg，0.2mmol)，2-(3,4-二甲氧基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(51mg；收率65％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.14(m,5H),6.92(s,2H),6.76(t,J＝53.5Hz,1H),3.83(s,3H)，3.82(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.60(d,J＝55.5Hz)。
实施例22：R1基团为4-氟苯基，R2基团为4-甲氧基苯基，X为氯原子，5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-氟苯基)乙酰肼酰氯(0.2mmol)，2-(4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(55.3mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(48mg；收率70％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.35(m,4H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(s,2H),6.76(t,J＝53.8Hz,1H),3.82(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-108.80(s),-113.68(d,J＝55.3Hz)。
实施例23：R1基团为4-氟苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为氯原子，5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-氟苯基)乙酰肼酰氯(0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(49mg；收率75％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.25–7.14(m,4H),6.90(s,2H),6.68(t,J＝54.7Hz,1H),2.34(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-108.90(s),-114.69(d,J＝54.9Hz)。
实施例24：R1基团为4-氟苯基，R2基团为3,4-二甲氧基苯基，X为氯原子，5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基-N-(4-氟苯基)乙酰肼酰氯(0.2mmol)，2-(3,4-二甲氧基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(46mg；收率62％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.20(m,4H),6.98(s,1H),6.75(t,J＝54.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.12(d,J＝54.8Hz)。
实施例25：R1基团为4-硝基苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为苯磺酸基，5-(4-甲基苯)-1-(4-硝基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(74mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(50.5mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯)-1-(4-硝基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(14mg；收率20％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,3H),7.31-7.20(m,5H),6.75(t,J＝53.5Hz,1H),2.35(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.20(d,J＝53.5Hz)。
实施例26：R1基团为4-氨基苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为苯磺酸基，5-(4-甲基苯基)-1-(4-氨基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(68mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(50.5mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-氨基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(16mg；收率25％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.20(m,4H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.60(t,J＝53.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H),5.58(s,2H),2.32(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.45(d,J＝53.2Hz)。
实施例27：R1基团为4-叠氮基苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为苯磺酸基，5-(4-甲基苯基)-1-(4-叠氮基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(73mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(50.5mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-叠氮基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(35mg；收率50％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.21(m,6H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(t,J＝52.8Hz,1H),2.44(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.85(d,J＝53.0Hz)。
实施例28：R1基团为4-磺酰胺基苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为苯磺酸基，5-(4-甲基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(81.08mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(50.5mg，0.3mmol)，碳酸氢钠(67mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(46.2mg；收率59％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(s,4H),6.96(t,J＝53.4Hz,1H),2.35(s,3H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-115.44(d,J＝53.4Hz)。
实施例29：R1基团为4-硝基苯基，R2基团为4-氟苯基，X为苯磺酸基，5-(4-氟苯基)-1-(4-硝基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(74mg，0.2mmol)，2-(4-氟苯基)二氰基烯烃(52mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氟苯基)-1-(4-硝基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(20mg；收率28％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝9.0Hz,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.20-7.35(m,4H),6.82(t,J＝55.5Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.04(s),-113.52(d,J＝56.5Hz)。
实施例30：R1基团为4-氨基苯基，R2基团为4-氟苯基，X为苯磺酸基，5-(4-氟苯基)-1-(4-氨基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(68mg，0.2mmol)，2-(4-氟苯基)二氰基烯烃(52mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氟苯基)-1-(4-氨基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(17mg；收率26％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.41–7.20(m,4H),7.03-6.8(m,2H),6.55(t,J＝55.0Hz,1H),5.60(s,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-112.10(s),-115.55(d,J＝55.2Hz)。
实施例31：R1基团为4-叠氮基苯基，R2基团为4-氟苯基，X为苯磺酸基，5-(4-氟苯基)-1-(4-叠氮基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(73mg，0.2mmol)，2-(4-氟苯基)二氰基烯烃(52mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氟苯基)-1-(4-叠氮基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(34mg；收率48％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.31(m,4H),7.35–7.25(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(t,J＝53.2Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-107.10(s),-113.85(d,J＝53.0Hz)。
实施例32：R1基团为4-磺酰胺基苯基，R2基团为4-氟苯基，X为苯磺酸基，5-(4-氟苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(81.08mg，0.2mmol)，2-(4-氟苯基)二氰基烯烃(52mg，0.3mmol)，碳酸氢钠(67mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氟苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(51mg；收率65％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.23-7.20(m,2H),6.98(t,J＝54.5Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-110.40(m),-115.6(d,J＝54.5Hz)。
实施例33：R1基团为4-硝基苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为苯磺酸基，5-(3-氟-4-甲氧基)-1-(4-硝基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(74mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(61mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基)-1-(4-硝基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(18mg；收率23％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.10(d,J＝6.7Hz,2H),7.38-7.20(m,3H),6.60(t,J＝53.8Hz),3.82(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.60(d,J＝54.6Hz),-135.80(s)。
实施例34：R1基团为4-氨基苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为苯磺酸基，5-(3-氟-4-甲氧基)-1-(4-氨基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(68mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(61mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基)-1-(4-氨基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(15mg；收率20％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.5(d,J＝8.7Hz,2H),7.41–7.20(m,3H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.60(t,J＝53.0Hz,1H),5.48(s,2H),3.80(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.50(d,J＝53.6Hz),-136.20(s)。
实施例35：R1基团为4-叠氮基苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为苯磺酸基，5-(3-氟-4-甲氧基)-1-(4-叠氮基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(73mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(61mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌24小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基)-1-(4-叠氮基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(35mg；收率45％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.50–7.40(m,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(t,J＝55.8Hz,1H),3.75(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.50(d,J＝54.6Hz),-138.70(s)。
实施例36：R1基团为4-磺酰胺基苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为苯磺酸基，5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入二氟甲基腙酰苯磺酸盐(81.08mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(60mg，0.3mmol)，碳酸氢钠(67mg，0.8mmol)，四氢呋喃(2.5mL)。然后将所得混合物在40℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-腈(51mg；收率60％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDOD)7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝6.7Hz,2H),7.18-7.11(m,3H),6.90(t,J＝53.4Hz),3.85(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDOD)δ-115.50(d,J＝54.5Hz),-134.70(s)。
实施例37：R1基团为4-氯苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为氯，5-(4-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰氯(51mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(48mg；收率66％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.18–7.10(m,2H),2.3(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.39(s)。
实施例38：R1基团为4-氯苯基，R2基团为4-甲氧基苯基，X为氯，5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰氯(51mg，0.2mmol)，2-(4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(55.3mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(45mg；收率60％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(d,J＝7.4Hz,2H),7.34-7.30(m,2H),7.20–7.10(m,2H),3.82(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.35(s)。
实施例39：R1基团为4-氯苯基，R2基团为3,4-二甲氧基苯基，X为氯，5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰氯(51mg，0.2mmol)，2-(3,4-二甲氧基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(50mg；收率62％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.34-7.28(m,2H),7.10–7.01(m,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.95(s)。
实施例40：R1基团为4-氯苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为溴，5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氯苯基)乙酰肼酰溴(60mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(60mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(49mg；收率62％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.45(m,3H),7.38(s,3H),7.31-7.25(m,1H),3.81(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.35(s),-110.40(s)。
实施例41：R1基团为4-氟苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为氯，5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氟苯基)乙酰肼酰氯(48mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(44mg；收率63％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.25-7.20(m,2H),7.15–7.11(m,2H),2.31(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.46(s),-110.56(s)。
实施例42：R1基团为4-氟苯基，R2基团为4-甲氧基苯基，X为氯，5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氟苯基)乙酰肼酰氯(48mg，0.2mmol)，2-(4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(55.3mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(48mg；收率66％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),7.08–6.98(m,2H),3.82(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.46(s),-112.45(s)。
实施例43：R1基团为4-氟苯基，R2基团为3,4-二甲氧基苯基，X为氯，5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氟苯基)乙酰肼酰氯(48mg，0.2mmol)，2-(3,4-二甲氧基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1.5小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(54mg；收率69％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.11(m,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.28(s),-113.40(s)。
实施例44：R1基团为4-氟苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为溴，5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基-N-(4-氟苯基)乙酰肼酰溴(57mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(60mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.9mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在1小时内用石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(42mg；收率55％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.42(m,3H),7.34-7.25(m,3H),7.22-7.18(m,1H),3.81(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.35(s),-110.40(s),-113.26(s)。
实施例45：R1基团为4-氨基苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为苯磺酸基，5-(4-甲基苯基)-1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基腙酰苯磺酸盐(72mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(19mg；收率27％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.20(m,4H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H),5.58(s,2H),2.32(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.44。
实施例46：R1基团为4-磺酰胺基苯基，R2基团为4-甲基苯基，X为苯磺酸基，5-(4-甲基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基腙酰苯磺酸盐(85mg，0.2mmol)，2-(4-甲基苯基)二氰基烯烃(0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(48mg；收率59％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.31–7.16(m,4H),5.10(s,2H),2.41(s,3H)；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-62.56。
实施例47：R1基团为4-氨基苯基，R2基团为4-氟苯基，X为苯磺酸基，5-(4-氟苯)-1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基腙酰苯磺酸盐(72mg，0.2mmol)，2-(4-氟苯基)二氰基烯烃(51.6mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氟苯)-1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(17mg；收率25％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(s,2H)，7.0–6.9(m,2H),5.50(s,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.16,-108.40(s)。
实施例48：R1基团为4-磺酰胺基苯基，R2基团为4-氟苯基，X为苯磺酸基，5-(4-氟苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)--3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基腙酰苯磺酸盐(85mg，0.2mmol)，2-(4-氟苯基)二氰基烯烃(51.6mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(4-氟苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(45mg；收率55％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.31–7.26(m,2H),5.12(s,2H)；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-63.26(s),-108.80(s)。
实施例49：R1基团为4-氨基苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为苯磺酸基，5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氨基苯基)--3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基腙酰苯磺酸盐(72mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(61mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(19mg；收率25％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.45(m,3H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(d,J＝8.7Hz,2H),5.52(s,2H),3.80(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.44,-109.40(s)。
实施例50：R1基团为4-磺酰胺基苯基，R2基团为3-氟-4-甲氧基苯基，X为苯磺酸基，5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈
在一干燥Schlenk反应瓶(25mL)中加入三氟甲基腙酰苯磺酸盐(85mg，0.2mmol)，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)二氰基烯烃(61mg，0.3mmol)，碳酸钠(84.8mg，0.8mmol)，乙腈(2.5mL)。然后将所得混合物在25℃下电磁搅拌48小时，TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除，残余物通过硅胶快速色谱纯化(在2小时内用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1梯度洗脱)，即可得到目标产物5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-磺酰胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-腈(40mg；收率45％)。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(s,1H),7.31–7.26(m,2H),3.80(s,3H)；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-63.66(s),-108.20(m)。
N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物的应用-抗炎活性实验
选取化合物实施例19～50中得到的化合物进行抗炎活性测试。
1)细胞培养：RAW264.7细胞用含10％FBS的高糖DMEM完全培养基培养，当细胞密度达到80％～90％时，用一次性细胞刮板将细胞刮下，并按照1：3密度进行传代。
2)细胞铺板：细胞按密度4×107个每孔加入六孔板中，置于37℃培养箱、5％CO2过夜。
3)细胞造模及给药：配置含1μg/mL浓度的LPS(脂多糖)的培养基作为母液待用。将化合物溶解于DMSO，配置成1mM浓度作为母液待用。以含有LPS的培养基母液作为稀释液，将化合物实施例、阳性对照品西乐葆按一定浓度溶解。西乐葆溶解终浓度为10μM、5μM。化合物溶解终浓度为10μM、5μM、1μM、0.1μM。
将配置好的溶液，分别加入对应孔板中，置于37℃培养箱、5％CO2孵育48小时后取出。
4)蛋白提取及WesternBlot：将孔板取出，PBS清洗一次后，加入200μL的蛋白裂解液RIPA，低温反应30分钟后，吸取并加入离心管中，14000rpm离心10min后吸取上清，进行蛋白定量，调平蛋白浓度后将蛋白配置成相应的上样体积，加入loading buffer煮样，放入4℃冰箱待用。
按照蛋白大小配置相应下层胶，内层加入新配置的电泳液，外层加入回收电泳液，跑胶90V，20min后转为120V，90min。转膜条件为240mA，120分钟。将膜取出置于5％浓度脱脂奶粉中，摇床震荡1小时后，加入相对应抗体。置于4℃冰箱过夜。之后取出，用TBST洗膜三次，15分钟每次。再加入二抗室温震荡1小时后取出，用TBST洗膜三次，15分钟每次。
活性测试结果：
测试结果如表1所示，根据阳性药西乐葆最佳给药剂量浓度，采用浓度为10μM与5μM，化合物实施例选用浓度为10μM、5μM、1μM、0.1μM，阳性药较给药组化合物相比较蛋白下调不明显，本发明所得化合物在较低浓度即可出现对蛋白COX2的抑制作用，其中化合物实施例26与45对蛋白COX2的抑制作用最为明显。
表1抗炎活性试验测试结果
上表结果表明，所得N1-芳基-3二氟甲基-4氰基吡唑化合物经过初步抗炎活性试验，发现对类风湿关节炎模型中的关键蛋白COX2具有良好的抑制作用，且多个测试化合物的作用效果优于阳性对照药西乐葆，具有进一步进行药物研发的良好潜力。

Claims (7)

1.一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物，如式(I)所示：
其中，R为二氟甲基或三氟甲基；
所述R1选自式(8)、式(9)与式(14)中的一种；所述R2选自式(2)～式(5)所示、式(8)与式(17)中的一种：
2.一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物，其特征在于，如式L-19～式L44所示中的一种：
3.一种N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱存在的条件下反应得到式(I)所示的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物；
其中，R为二氟甲基或三氟甲基；
所述R1选自式(8)、式(9)与式(14)中的一种；所述述R2选自式(2)～式(5)所示、式(8)与式(17)中的一种：
X为卤素或-OSO2Ph。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物与碱的摩尔比为1：(1～2)：(2～4)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自磷酸钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、磷酸钠与碳酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环与乙腈一种或多种；
所述反应的温度为0℃～60℃；
所述反应的时间为12～48h。
7.权利要求1～2任意一项所述的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物或权利要求3～6任意一项制备方法所制备的N1-芳基-3-氟烷基-4-氰基吡唑化合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用。
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