CN114192125B - 一种杂化硅胶色谱填料制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种杂化硅胶色谱填料制备方法，涉及基于液滴微流控的色谱填料制备领域。基于不同的反应体系设计相应的微流控通道结构，将不同的硅氧烷单体、致孔剂和催化剂等通过不同的微通道引入微流控装置中并混合；混合后反应液作为分散相，分散相在表面张力和剪切力的共同作用下分散到连续相内，产生具有精确组成和体积的离散液滴；之后将生成的液滴作为模板经热/光引发固化，即得杂化硅胶色谱填料。反应前驱体通过不同的微通道引入，在微流控通道内在线混合，极大提高分散相的使用寿命和生成微球的材料稳定性。通过调控不同通道间的流速比可灵活调控单体的比例、致孔剂与催化剂含量等，通过更换单体的种类即可制备出不同固定相化学的杂化硅胶微球。
Description
技术领域
本发明涉及基于液滴微流控的色谱填料制备领域，尤其是涉及实现在线调控单体比例的一种杂化硅胶色谱填料制备方法。
背景技术
硅胶色谱填料由于具有优异的色谱性能和机械强度而得到广泛的应用，但硅胶色谱填料的使用也存在一定的局限性，它的pH稳定性和热稳定性较差。硅胶色谱填料需要在pH 2-8的条件下使用，当pH小于2时，键合相会逐渐水解；当pH大于8时，二氧化硅基质会逐渐溶解而导致骨架坍塌。而且硅胶色谱填料热稳定性也是有限的，它在60℃的条件下工作时二氧化硅也会逐渐溶解。但温度和pH是影响色谱分离选择性的重要参数，因此迫切的需要开发出稳定性更好的硅胶色谱填料。杂化硅胶色谱填料由于有机官能团的引入，极大的提高硅胶的化学稳定性，可以在高pH条件下工作；而且降低硅羟基的影响，对碱性化合物的分离更为友好；同时热稳定性也更好。
传统的杂化硅胶微球大多是通过溶胶-凝胶法制备的，利用硅源前驱体在酸性或碱性条件下发生水解与缩聚反应，生成的凝胶微球经过干燥和热处理形成硅胶微球，孔的形貌可通过致孔剂的种类与含量进行调控。但此方法制备出的微米级多孔硅胶微球粒径分布较宽，需要经过筛分后才能作为色谱填料进行使用，而且无法精确的控制每个填料的化学组成。因此，迫切需要开发出一种新型的色谱填料制备工艺。
基于液滴微流控的色谱填料制备方法可有效解决这些难题。微流控技术指在微观尺度的集成化通道内精确的操控微量流体的一门技术，目前已成功的应用于物理、化学、生物和材料学的各个领域。液滴微流控作为微流控的一个重要分支，利用互不相溶的流体分别作为连续相和分散相，其中分散相在表面张力和剪切力的共同作用下分散到连续相内产生具有精确组成和体积的离散液滴，具有液滴体积小(10-18～10-9L)、单分散性好(CV＝1％～3％)、生成通量高(高达20000Hz)等优点。而且微流控通道的高度集成化允许在微通道内精确的操控微量流体的运动，为实现反应液的分道运输和在线混合提供有效的解决方案。
但在传统基于液滴微流控的硅胶微球制备方法中，将硅氧烷单体配制成预聚体溶液作为分散相引人液滴微流控装置。由于预聚体溶液中溶胶-凝胶反应的发生和进行无法调控，因此分散相只能使用快速注入和使用，这大大限制合成反应的适用性和调控性。并且，更关键的是，不同时间段收集得到的硅胶微球由于溶胶-凝胶反应程度的不同导致形貌差异大，严重影响色谱分离柱效与分辨率。
发明内容
本发明的目的是提供可在线调控单体比例，实现杂化硅胶色谱填料尺寸与组成的在线精准调控，以快速地进行反应条件筛查的一种杂化硅胶色谱填料制备方法。
本发明包括以下步骤：
1)构建多入口端的微流控装置；
2)将不同的硅氧烷单体、致孔剂和催化剂等通过不同的入口引入到微流控装置中，入口端通道数至少3个，随着硅氧烷单体种类的增加，入口端通道数也会相应增加。之后将在线混合后的反应液作为分散相，用与分散相互不相溶的溶剂作为连续相对分散相进行切割，以生成单分散液滴；
3)生成的单分散液滴固化形成杂化硅胶微球，即杂化硅胶色谱填料。
在步骤1)中，所述微流控装置可以是基于芯片的微流控装置，或是基于毛细管的微流控装置等。
所述芯片的材质可选自玻璃、石英、聚二甲基硅氧烷(PDMS)或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等。
所述毛细管的材质可选自玻璃、熔融石英、不锈钢或聚合物等。
所述微流控装置依次设有多样品入口通道、在线混合通道、液滴生成与收集通道等。
在步骤2)中，所述硅氧烷单体包括四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)，也包括有机官能团单取代的硅氧烷或有机官能团内部桥联的双硅氧烷，还包括带有手性官能团、氨基、巯丙基等的硅氧烷。
所述有机官能团单取代的硅氧烷为YSi(OR)3，其中Y＝烷基/芳基，R＝甲基/乙基；
所述有机官能团内部桥联的双硅氧烷，如(RO)3Si-X-Si(OR)3，其中X＝烷基或芳基，R＝甲基/乙基。
所述致孔剂包括聚乙二醇(PEG100～10000)、尿素或模版剂等；所述模版剂包括阳离子表面活性剂、长链胺或嵌段共聚物等。
所述催化剂包括酸催化剂，碱催化剂。酸催化剂可选自硝酸、盐酸等无机酸或乙酸等有机酸；所述碱催化剂选自氨水或氢氧化钠等中的一种。
所述连续相是由与分散相不互溶的溶剂和表面活性剂组成；当分散相是水相时，连续相由油相和油溶性表面活性剂组成，如油相有烷烃油、硅油、氟化油等，表面活性剂有EM 90、Span 80、氟表面活性剂、两亲性双嵌段共聚物等；当分散相是油相时，连续相可由水和水溶性表面活性剂组成，水溶性表面活性剂有十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇等。
所述硅氧烷单体的比例、致孔剂以及催化剂的含量可通过调控不同入口微通道内反应液的流速进行调控。
在步骤3)中，所述液滴固化生成微球可通过热或光引发聚合。
所述液滴生成方式可以是共轴流、流式聚焦或T型结构。
生成液滴的尺寸和频率可由分散相与连续相的流速、微通道的尺寸等参数控制。
所制备的杂化硅胶色谱填料的形貌可为球形、椭圆形或圆柱形等，杂化硅胶色谱填料的内部结构可为无孔型、全多孔型、核-壳型、多面子型等。
本发明基于液滴微流控装置中微通道的高度集成化，通过微通道的几何设计，提供一种可在线调控单体比例的杂化硅胶色谱填料制备方法。本发明首先基于不同的反应体系设计相应的微流控通道结构，之后将不同的硅氧烷单体、致孔剂和催化剂等通过不同的微通道引入微流控装置中并实现在线混合；将充分混合的反应液作为分散相，其中分散相在表面张力和剪切力的共同作用下分散到连续相内，产生具有精确组成和体积的离散液滴；然后将生成的液滴作为模板经热/光引发固化，即可制备单分散的杂化硅胶色谱填料。
与现有技术相比，本发明具有以下突出的优点：
1、本发明通过调控不同入口微通道内反应液的流速，可以快速、简单的实现液滴内容物的组成调控，从而实现杂化硅胶色谱填料尺寸与组成的精准调控。此外，通过液滴内容物的在线调控，可快速地进行反应条件筛查，以获得最优的反应条件。
2、本发明中反应前驱体通过不同的微通道引入，并在微流控通道内实现在线混合，极大的提高分散相的使用寿命和生成微球的材料稳定性。同时，通过调控不同通道间的流速比可灵活调控单体的比例、致孔剂与催化剂含量等，且通过更换单体的种类即可制备出不同固定相化学的杂化硅胶微球，开发一种在线可调控的杂化硅胶微球制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例1所述微流控芯片的结构示意图。
图2为不同单体比例(TMOS︰BTME)的杂化硅胶微球电镜图。
图3为不同单体比例(TMOS︰BTME)的杂化硅胶色谱填料的分离谱图。
图4为本发明实施例2所述毛细管液滴微流控装置的结构示意图。
图5为不同致孔剂含量的杂化硅胶微球电镜图。
具体实施方式
下面结合附图和几种可选实施例对本发明进一步说明。需要指出：本发明并不局限于以下实施例。以下实施例中的任何技术特征和实施方案均为多种可选技术特征和多种可选实施方案中的一种或几种。为描述简便需要，本文件无法穷举本发明所包含的所有可替代技术特征和实施方案，因此本领域的技术人员应知晓，本实施例内的任何技术特征和实施方案均不限制本发明的保护范围，该保护范围包括所有本领域技术人员不付出创造性劳动所采取的任何替代技术特征和实施方案。具体来说，将本发明中的任意技术特征进行替换或将本发明提供的任意两个及以上技术特征进行相互组合所得到的实施方案均应在本发明的保护范围内。实施例中未注明具体技术和条件者，按照本领域内文献所描述的技术和条件或按照产品说明书进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购得到的常规产品。
实施例1：基于芯片液滴微流控的杂化硅胶色谱填料制备方法
1、微流控芯片的制造
先制备如图1所示的PDMS芯片，依次设有入口区、混合区、液滴生成区和液滴输送区，其中入口区设置3个入口端，入口通道的宽度为50μm，混合区的通道宽度为100μm，液滴生成区的水平和垂直通道宽度均为10μm，液滴输送区的通道宽度为100μm。将此图案制备成相应的掩模板，再将此图案经过光刻技术转移到单晶硅片上制成SU-8阳模模板。
具体步骤如下：先用硫酸与过氧化氢混合溶液清洗单晶硅片，再通过旋转涂覆法在洗好的硅片上甩出具有一定厚度的SU-8光刻胶，在一定温度下进行前烘，之后使用掩模板进行光刻，最后进行显影、定影、干燥和坚膜，即可制备出SU-8阳模模板。之后就可以用制备出的阳模模板批量制备出PDMS芯片，步骤如下：将PDMS预聚体倾倒在阳模上经过固化反应制备成PDMS层，再将PDMS与硅胶薄膜进行贴合即可制备PDMS芯片。
2、液滴的生成
在制备的PDMS芯片的入口区通道分别引入四甲氧基硅烷(TMOS)、1,2-双(三甲氧基硅基)乙烷(BTME)、0.01M乙酸︰PEG 200＝10︰1(v/v)的混合水溶液，固定乙酸与PEG的混合水溶液流速为2μL/min，通过调控TMOS和BTME溶液的流速来在线调控单体比例。控制TMOS溶剂的流速分别为1.90、1.77、1.48、1.11μL/min，相应的控制BTME的流速分别为0.54、0.76、1.26、1.89μL/min，从而使TMOS与BTME单体的摩尔比分别为6︰1、4︰1、2︰1和1︰1，入口区的反应液经混合区混匀后，再在分散相与连续相的交接面处生成液滴，最后将液滴收集到离心管中，各个流速条件分别收集30min。
3、液滴固化生成微球
将收集有不同单体比例液滴的离心管分别置于水浴锅内，于40℃反应12h，之后用己烷和甲醇超声清洗生成的杂化硅胶微球，最后将清洗干净的硅球于600℃煅烧，煅烧后的杂化硅胶微球电镜图如图2所示。
4、杂化硅胶微球表面化学修饰
首先对杂化硅胶微球进行真空干燥，之后将硅球放入圆底烧瓶中，并加入5mL干燥的甲苯、0.5mL十八烷基二甲基氯硅烷和0.1g吡啶，并于120℃回流搅拌12h，冷却至室温后依次用甲苯、甲醇、甲醇水混合溶液清洗。
5、色谱表征
对表面修饰后的杂化硅胶色谱微球，分别用高压匀浆填充法制备15cm长、100μm内径的毛细管色谱柱。之后在纳流液相色谱平台上进行色谱分离，以60％乙腈作为流动相，硫脲、甲苯、乙苯、丙苯和丁苯作为分析物进行色谱分离，每根色谱柱重复测3次，分离谱图如图3所示。
实施例2：基于毛细管液滴微流控的杂化硅胶色谱填料制备方法
1、毛细管液滴微流控装置的制造
制备如图4所示的毛细管液滴微流控装置，制备步骤主要分为以下几步：(1)毛细管针尖的拉制：用sutter针尖拉制仪分别对75μm和150μm内径的毛细管进行拉制，形成的针尖内径分别为10μm和30μm左右。(2)疏水性处理：分别对带针尖的毛细管和530μm ID×690μm OD的毛细管用Aquapel进行疏水性处理。(3)装置搭建：按图3的方式搭建装置，其中入口区通道为三根50μm内径毛细管，并用四通将三根入口端毛细管与一根75μm内径的带针尖的毛细管进行连接；之后用三通将75μm内径的带针尖的毛细管的另一端与530μm ID×690μmOD的毛细管相连接，并使毛细管针尖插入530μm内径毛细管的内部，530μm内径毛细管的另一端通过二通与150μm内径带针尖的毛细管相连接。(4)将装置放置到倒置显微镜上，并调节装置的位置，使两个毛细管尖端的水平位置和垂直位置都对齐。(5)用注射泵将注射器内的反应液和连续相推入装置内，调节各个流路的流量，使能稳定的生成单分散性良好的液滴。
2、液滴的生成
在毛细管液滴微流控装置的入口区的三个通道分别引入四甲氧基硅烷(TMOS)与γ-(2,3-环氧丙氧基)丙基三甲氧基硅烷(GPTMS)混合溶液(TMOS与GPTMS体积比为9:10)、0.01M乙酸水溶液、PEG 200，固定TMOS与GPTMS混合溶液的流速为1.52μL/min、乙酸水溶液的流速为2μL/min，通过调控PEG 200溶液的流速流速来调控致孔剂的含量。控制PEG 200溶液的流速分别为0.01、0.02、0.04和0.1μL/min，并在各个流速条件下分别收集30min。
3、液滴固化生成微球
将收集有不同致孔剂比例的液滴分别置于水浴锅内，于40℃反应12h，之后用己烷和甲醇超声清洗生成的杂化硅胶微球，最后将清洗干净的硅球于600℃煅烧，煅烧后的硅胶微球电镜图如图5所示。
Claims (10)
1.一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）构建多入口端的微流控装置；
2）将不同的硅氧烷单体、致孔剂和催化剂通过不同的入口引入到微流控装置中，在线混合后的反应液作为分散相，用与分散相互不相溶的溶剂作为连续相对分散相进行切割，以生成单分散液滴；所述硅氧烷单体包括含有机官能团的硅氧烷单体；
3）生成的单分散液滴固化形成杂化硅胶微球，即杂化硅胶色谱填料。
2.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤1）中，所述微流控装置是基于芯片的微流控装置，或是基于毛细管的微流控装置；
所述芯片的材质选自玻璃、石英、聚二甲基硅氧烷或聚甲基丙烯酸甲酯；
所述毛细管的材质选自玻璃、熔融石英、不锈钢或聚合物。
3.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤1）中，所述微流控装置依次设有多样品入口通道、在线混合通道、液滴生成与收集通道。
4.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤2）中，所述含有机官能团的硅氧烷单体，包括有机官能团单取代硅氧烷或有机官能团内部桥联双硅氧烷；
所述有机官能团单取代的硅氧烷，Y-Si(OR)3，其中Y=烷基或芳基，R=甲基或乙基；
所述有机官能团内部桥联的双硅氧烷，(RO)3Si-X-Si(OR)3，其中X=烷基或芳基，R=甲基或乙基。
5.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤2）中，所述致孔剂包括聚乙二醇、尿素和模版剂；所述模版剂包括阳离子表面活性剂、长链胺、嵌段共聚物。
6.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤2）中，所述催化剂包括酸催化剂，碱催化剂；酸催化剂选自硝酸、盐酸和乙酸；所述碱催化剂选自氨水、氢氧化钠中的一种。
7.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤2）中，所述连续相是由与分散相不互溶的溶剂和表面活性剂组成；当分散相是水相时，连续相由油相和油溶性表面活性剂组成，油相选自烷烃油、硅油、氟化油，表面活性剂选自EM 90、Span 80、氟表面活性剂、两亲性双嵌段共聚物；当分散相是油相时，连续相由水和水溶性表面活性剂组成，水溶性表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇。
8.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤2）中，所述硅氧烷单体的比例、致孔剂以及催化剂的含量通过调控不同入口微通道内反应液的流速进行调控。
9.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤3）中，所述液滴固化生成微球通过热或光引发聚合；
所述液滴生成方式选自共轴流、流式聚焦或T型结构；
生成液滴的尺寸和频率由分散相与连续相的流速、微通道的尺寸控制。
10.如权利要求1所述一种杂化硅胶色谱填料制备方法，其特征在于在步骤3）中，所制备的杂化硅胶色谱填料的形貌为球形、椭圆形或圆柱形，杂化硅胶色谱填料的内部结构为无孔型、全多孔型、核-壳型。
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