CN114181142A - 一种6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑4‑邻甲苯基烟酰胺的合成方法，其包括以下步骤：(1)以式(I)所示的6‑氯烟腈为起始原料，在三氟化硼试剂存在下，与试剂A发生亲核加成反应，反应完全后再加入氧化剂进行氧化反应得到化合物(II)；所述试剂A为邻甲苯基卤化镁或者邻甲苯基卤化镁与氯化锂的组合；(2)化合物(II)与N‑甲基哌嗪缩合生成化合物(III)；(3)化合物(III)在碱的作用下与过氧化氢发生水解反应生成化合物(IV)。本发明反应路线简单、反应条件温和、产品收率高、适合工业化生产。
Description
一、技术领域：
本发明涉及医药中间体的合成领域，特别涉及6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的合成。
二、背景技术：
结构如式(V)所示的奈妥吡坦(Netupitant)是一种高度选择性的P物质/神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，具有良好的耐受性，是预防急性和延迟性化疗引起的恶心和呕吐症状的重要选择药物。其与帕洛诺司琼联合使用，作为复方胶囊剂用于治疗与癌症化疗相关的恶心和呕吐。该药商品名为Akynzeo,由Helsinn(中文名为赫尔森)公司研发。该药于2014年10月10日获美国食品药品监督管理局(即FDA)批准上市。
其中本文所述的6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，是其分子结构中的一个重要合成片段。
目前已经报道的6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的合成方法主要如以下：
以2-氯乙酰胺为原料，与吡啶生成吡啶盐，再加入邻甲基苯甲醛与氰基乙酸甲酯，环化后生成了吡啶鎓内盐，经POCl3作用下发生了氯化和芳构化，再与进行N-甲基哌嗪缩合，在金属钯催化下氢化，氰基水解转化为酰胺，即生成了中间体化合物6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺。其合成路线路线过于复杂和冗长，由于三氯氧磷的氯化产物结构上有2个氯原子，因此在与N-甲基哌嗪缩合过程中产生选择性问题。参考Org.ProcessRes.Dev.,2006,10(6):1157-1166.，路线如下：
以6-烟酸作为起始原料，羧基在氯化亚砜的作用下转化为酰氯，再与叔丁胺反应生成酰胺，然后与邻甲苯基氯化镁进行加成反应后芳构化，再与N-甲基哌嗪缩合,生成了中间体化合物6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺。原料与格氏试剂发生加成反应时需要3到5个摩尔当量配比的邻甲苯基氯化镁，而利用DDQ氧化时添加量5摩尔当量的冰醋酸，而在后处理中又需将其全部中和，无疑使成本大幅增加。合成中添加不必要溶剂，步骤繁琐，成本增加。参考CN 109384712 A，路线如下。
三、发明内容
本发明的目的是提供一种反应路线简单、反应条件温和、产品收率高、适合工业化生产的6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)以式(I)所示的6-氯烟腈为起始原料，在三氟化硼试剂存在下，与试剂A发生亲核加成反应，反应完全后再加入氧化剂进行氧化反应得到化合物(II)；所述试剂A为邻甲苯基卤化镁或者邻甲苯基卤化镁与氯化锂的组合；
(2)化合物(II)与N-甲基哌嗪缩合生成化合物(III)；
(3)化合物(III)在碱的作用下与过氧化氢发生水解反应生成化合物(IV)；
作为优选，所述步骤(1)按照如下实施：向无水有机溶剂中加入起始原料6-氯烟腈，氮气保护下搅拌至溶清，控制温度在-30℃～20℃(优选0℃)下加入三氟化硼试剂，搅拌均匀后加入氯化锂，搅拌均匀后再降温至-50℃～0℃(优选-30℃)加入邻甲苯基卤化镁，搅拌下进行亲核加成反应，反应至6-氯烟腈完全转化后，控制温度在0℃～50℃(优选室温)加入氧化剂，搅拌下进行氧化芳构化，反应完全后所得反应混合物经后处理得到化合物(II)。作为进一步的优选，所述后处理采用如下操作：反应结束后，所得反应混合物加入氨水淬灭，用乙醚萃取，用Na2SO4干燥有机层，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩滤液，正己烷重结晶，过滤，干燥得到化合物(II)。
作为优选，步骤(1)中，所述有机溶剂为醚类溶剂或者醚类溶剂与烃类溶剂的混合。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。所述烃类溶剂优选甲苯。
作为优选，步骤(1)中，所述三氟化硼试剂为三氟化硼气体、三氟化硼甲醚或三氟化硼乙醚。进一步优选步骤(1)中，6-氯烟腈与三氟化硼试剂投料摩尔比为1：0.9～2，更优选1：1～1.5。
作为优选，步骤(1)中，所述邻甲苯基卤化镁为邻甲苯基氯化镁或邻甲苯基溴化镁。进一步优选6-氯烟腈与邻甲苯基卤化镁的投料摩尔比为1：0.9～2，更进一步优选为1：1～1.3。
作为优选，步骤(1)中，所述的试剂A为邻甲苯基卤化镁与氯化锂的组合，其中6-氯烟腈与氯化锂、邻甲苯基卤化镁的投料摩尔比为1：0.9～2：0.9～2，进一步优选为1：1～1.4：1～1.3。
作为优选，步骤(1)中，所述氧化剂为二氯二氰苯醌、四氯对苯醌或四氯邻苯醌。进一步优选所述6-氯烟腈与氧化剂的投料摩尔比为1：1～3，更进一步优选为1：1.1～2.2。
作为优选，所述步骤(2)具体按照如下实施：向化合物(II)中加入过量的N-甲基哌嗪，氮气保护下搅拌至溶清，升温至内温达到80℃～120℃(优选100-110℃)，保温搅拌反应至原料完全转化，所得反应液经后处理得到化合物(III)。作为进一步的优选，所述后处理采用如下操作：所得反应液恢复至室温，减压蒸馏蒸除剩余的N-甲基哌嗪，冷却至室温，加入水，用硫酸调节pH至中性，加入乙酸乙酯进行萃取，合并滤液，用Na2SO4干燥有机层，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩得到化合物(III)。
作为优选，所述步骤(3)具体按照如下实施：将化合物(III)加入反应容器中，随后加入碱水溶液充分搅拌至溶清，内温升至30℃～70℃时缓慢滴加过氧化氢水溶液反应，滴加完毕后保温搅拌反应至原料完全转化，所得反应液经后处理得到化合物(IV)。作为进一步的优选，所述后处理采用如下操作：所得反应液恢复至室温后加入亚硫酸钠除去过量的过氧化氢水溶液，至淀粉碘化钾试纸不变蓝，再加入氢氧化钠水溶液调pH＝14，加入乙酸乙酯进行萃取，合并滤液，用水洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩干燥得到化合物(IV)。
作为优选，步骤(3)使用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾。进一步优选所述化合物(III)与碱的投料摩尔比为1：0.5～3。
作为优选，步骤(3)中，所述化合物(III)与过氧化氢的摩尔比为1：0.5～3，进一步优选1：1～2。
本发明步骤(1)-(3)的各个反应，反应进程通过TLC进行监控，监控到原料反应完全即停止反应。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
1.起始原料廉价易得，具有成本优势。
2.反应过程步骤较少，反应条件较为温和。
3.反应过程安全环保。
4.本发明收率较高。
四、具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
步骤(1)4-邻甲苯基-6-烟腈(II)的合成
25mL三颈烧瓶中加入6-氯烟腈(1.00g，7.2mmol)，无水THF(5mL)，在氮气保护下充分搅拌至溶清，冰盐浴至内温达到0℃。利用5mL注射器添加三氟化硼乙醚(1.13g，7.9mmol)，维持该温度搅拌20min。加入LiCl(0.42g，10.0mmol)，继续搅拌5min。随后利用液氮降温至内温达到-30℃。在氮气保护下利用注射器加入邻甲苯基氯化镁(8.6mL，1.0M inTHF，8.6mmol)，控制内温为-30℃。保持温度搅拌1h。TLC监控显示原料完全转化，恢复至室温。加入二氯二氰苯醌(3.27g，14.4mmol)，同温继续搅拌2h。TLC监控显示反应完全后，加入饱和氨水(8mL)淬灭反应。用乙醚(10mL*3)进行萃取，合并滤液。用Na2SO4干燥有机层，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩滤液，正己烷重结晶，过滤，干燥得到化合物4-邻甲苯基-6-烟腈(II)1.60g。核磁1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.73(s,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),2.15(s,3H).
步骤(2)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟腈(III)的合成以及6-(4-甲基哌
嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺(IV)的合成
将按照步骤(1)方法制备的4-邻甲苯基-6-烟腈(II)(0.16g，0.7mmol)加入三颈烧瓶，随后加入N-甲基哌嗪(3mL,27mmol)，氮气保护下充分搅拌至溶清，升温至内温达到105℃。保持温度搅拌4h后，TLC监控显示原料完全转化，恢复至室温。进行减压蒸馏蒸除剩余的N-甲基哌嗪，冷却至室温，加入H2O(2mL)，用18％稀硫酸调节至pH＝7，加入乙酸乙酯(3mL*3)进行萃取。合并滤液，用Na2SO4干燥有机层，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩得到微黄色固体即6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟腈(0.20g)。核磁1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(s,1H),3.77-3.64(m,4H),2.53-2.45(m,4H),2.34(s,3H),2.24(s,3H).
将按以上方法制备的6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟腈(III)(0.20g，0.7mmol)加入三颈烧瓶中，10％氢氧化钠水溶液(0.2mL)，充分搅拌至溶清，利用1mL注射器加入0.20g 30％过氧化氢水溶液，内温升至50℃时，开始缓慢滴加，滴加完毕保温搅拌1h。TLC监控显示原料完全转化，恢复至室温。加入亚硫酸钠除去过量的过氧化氢水溶液，至淀粉碘化钾试纸不变蓝。再加入10％氢氧化钠水溶液调pH＝14，加入乙酸乙酯(3mL*3)进行萃取。合并滤液，用水洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩干燥得到白色固体即6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺(0.21g)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.37-7.32(m,1H),7.29(dt,J＝6.8,3.1Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),6.30(s,1H),5.37(s,1H),5.07(s,1H),3.75-3.67(m,4H),2.58-2.52(m,4H),2.37(s,3H),2.14(s,3H).
Claims (10)
1.一种6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)以式(I)所示的6-氯烟腈为起始原料，在三氟化硼试剂存在下，与试剂A发生亲核加成反应，反应完全后再加入氧化剂进行氧化反应得到化合物(II)；所述试剂A为邻甲苯基卤化镁或者邻甲苯基卤化镁与氯化锂的组合；
(2)化合物(II)与N-甲基哌嗪缩合生成化合物(III)；
(3)化合物(III)在碱的作用下与过氧化氢发生水解反应生成化合物(IV)；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)按照如下实施：向无水有机溶剂中加入起始原料6-氯烟腈，氮气保护下搅拌至溶清，控制温度在-30℃～20℃下加入三氟化硼试剂，搅拌均匀后加入氯化锂，搅拌均匀后再降温至-50℃～0℃加入邻甲苯基卤化镁，搅拌下进行亲核加成反应，反应至6-氯烟腈完全转化后，控制温度在0℃～50℃加入氧化剂，搅拌下进行氧化芳构化，反应完全后所得反应混合物经后处理得到化合物(II)。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为醚类溶剂或者醚类溶剂与烃类溶剂的混合；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；所述烃类溶剂为甲苯。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述三氟化硼试剂为三氟化硼气体、三氟化硼甲醚或三氟化硼乙醚，6-氯烟腈与三氟化硼试剂投料摩尔比为1：0.9～2，更优选1：1～1.5。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述邻甲苯基卤化镁为邻甲苯基氯化镁或邻甲苯基溴化镁，6-氯烟腈与邻甲苯基卤化镁的投料摩尔比为1：0.9～2，更进一步优选为1：1～1.3。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的试剂A为邻甲苯基卤化镁与氯化锂的组合，其中6-氯烟腈与氯化锂、邻甲苯基卤化镁的投料摩尔比为1：0.9～2：0.9～2，进一步优选为1：1～1.4：1～1.3。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氧化剂为二氯二氰苯醌、四氯对苯醌或四氯邻苯醌，所述6-氯烟腈与氧化剂的投料摩尔比为1：1～3，更进一步优选为1：1.1～2.2。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体按照如下实施：向化合物(II)中加入过量的N-甲基哌嗪，氮气保护下搅拌至溶清，升温至内温达到80℃～120℃，保温搅拌反应至原料完全转化，所得反应液经后处理得到化合物(III)。
9.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)具体按照如下实施：将化合物(III)加入反应容器中，随后加入碱水溶液充分搅拌至溶清，内温升至30℃～70℃时缓慢滴加过氧化氢水溶液反应，滴加完毕后保温搅拌反应至原料完全转化，所得反应液经后处理得到化合物(IV)。
10.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)使用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾，所述化合物(III)与碱的投料摩尔比为1：0.5～3；所述化合物(III)与过氧化氢的摩尔比为1：0.5～3，优选为1：1～2。
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