CN114177277A - Albumin在抑制Tau蛋白异常聚集中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体的是涉及一种在抑制Tau蛋白异常聚集抑制剂、预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用。本发明提供了Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用，同时提供了Albumin在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用。经实验证明，所述Albumin具有相对较强的抑制Tau蛋白异常聚集的功能。因此，将所述Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂后，能够起到有效抑制Tau蛋白异常聚集的作用，从而预防或治疗由Tau蛋白异常聚集而引发的Tau蛋白病。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体的是涉及一种在抑制Tau蛋白异常聚集抑制剂、预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用。
背景技术
Tau蛋白是基因位于常染色体17号位的微管相关蛋白，Tau蛋白的主要生理功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管、维持微管稳定性、降低微管蛋白分子的解离、并诱导微管成束。
经研究发现，很多神经退行性疾病与Tau蛋白异常有关，阿尔茨海默症与Tau蛋白的磷酸化和聚集纤维化有关，额颞叶痴呆与Tau蛋白的突变相关，同样在进行性核上性麻痹、皮质基底变性、皮克氏病等其他神经退行性疾病中也发现存在Tau蛋白纤维缠结。这些疾病统称为Tau蛋白病(tauopathy)。近年来越来越多的学者认为Tau蛋白是这些神经退行性疾病的有效靶点。
Tau蛋白病是一种常见的神经退行性疾病，是一类在人脑中因神经原纤维缠结的病理性聚集所致的神经变性疾病。Tau蛋白涉及微管的稳定，并主要位于中枢神经系统的神经元中。当Tau蛋白存在问题因此不再正确地稳定微管时，它们会导致如创伤性大脑损伤、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮克病、阿尔茨海默症等疾病。因此，Tau蛋白病的重要病理特征是过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结。
目前，治疗Tau蛋白病一般是根据Tau蛋白病的种类分别施药和实施治疗方案。比如根据具体神经退行性疾病各种治病机理研发的相关治疗药物，具体可以分为：抗氧化剂、抗炎剂和抗细胞凋亡剂等。其中，抗氧化剂包括依达拉奉、还原型谷胱甘肽、维生素E、乙酰半胱氨酸、司来吉兰、雷沙吉兰等，抗炎剂非甾体类消炎药NSAIDs、塞来昔布等，抗凋亡剂包括p53抑制剂等。尽管目前已有数十种治疗神经衰退型疾病的可筛选药物，而且许多动物实验也能肯定某些新药的疗效，但是在药物的临床实验中却不尽人意。
白蛋白(Albumin)是血浆的主要成分，也大量存在于脑脊液、间质液及淋巴液等细胞外液。作为一种重要的载体蛋白，在物质运输及维持机体代谢平衡中起着关键作用。此外，具有神经保护作用、抗炎和抗氧化效应，它的缺失与许多脑部疾病有关。但是目前没有发现将Albumin用于Tau蛋白异常聚集以及用于Tau蛋白病药物中的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种Albumin作为Tau蛋白异常聚集相关抑制剂或者药物中的应用，以解决现有抑制Tau蛋白异常聚集和治疗Tau蛋白病的药物临床中药效不理想的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供了Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用，同时提供了Albumin在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用。
Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化。
所述Tau蛋白病包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和皮克病中的至少一种。
本发明还提供了一种预防/治疗Tau蛋白病的药物Albumin的有效剂量。
此外，本发明还提供了一种抑制Tau蛋白异常聚集的方法。
所述方法包括将有效剂量的Albumin与Tau蛋白接触的步骤。
与现有技术相比，本发明Albumin具有以下有益效果：
经实验证明，所述Albumin具有相对较强的抑制Tau蛋白异常聚集的功能。因此，将所述Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂后，能够起到有效抑制Tau蛋白异常聚集的作用，从而预防或治疗由Tau蛋白异常聚集而引发的Tau蛋白病。
本发明Albumin在预防/治疗Tau蛋白病，或制备预防/缓解Tau蛋白病功能药物中的应用以及基于其该应用制备的预防/治疗Tau蛋白病的药物和抑制Tau蛋白异常聚集的方法能够用于抑制Tau蛋白异常聚集。另外，由于Albumin作为机体内源性蛋白其毒性小，疗效好、毒副作用低。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明
专用名词的解释：
Albumin：是人体血浆中最主要的蛋白质，主要由肝脏合成，作为一种重要的载体蛋白，在物质运输及维持机体代谢平衡中起着关键作用。
Tau蛋白：由17号染色体长臂上的单基因编码，为含量最高的微管相关蛋白(microtubule-associated proteins,MAP)，具有高度可溶性。完整的Tau蛋白含有441个氨基酸，包含N端突出区域、富含脯氨酸区和C端微管结合区域。C端结合区主要包括4个高度保守的微管蛋白结合重复序列R1-R4，(R1：244-274位氨基酸，R2：275-305位氨基酸，R3：306-336位氨基酸，R4：337-368位氨基酸)。下文各实施例中是选取Tau R3作为药物筛选模型。Tau R3在体外实验中表现出与全长Tau蛋白相似的性质，这也使其成为模拟Tau聚集的最佳多肽片段。例如，它可以在诱导剂存在下自聚集形成神经原纤维缠结。同时，R3也具有最小的自聚集浓度和最高的自聚集速率，因此本研究使用R3片段来模拟聚集行为。
Tau蛋白病：是微管结合蛋白的一种Tau蛋白的异常疾病的总称，是一种常见的神经退行性疾病，是一类在人脑中因神经原纤维缠结的病理性聚集所致的神经变性疾病。
本发明的发明人基于大量研究发现，Albumin具有相对较强的抑制Tau蛋白异常聚集，实现抑制Tau蛋白纤维化和对Tau蛋白纤维解聚能力的等相关能力，基于此，本发明实施例提供了Albumin在下文相关方面的应用。
一方面，本发明实施例提供了Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用。经发明人构建的相关实验得知，所述Albumin作为活性成分，能够有效抑制Tau蛋白的异常聚集，实现抑制Tau蛋白纤维化和对Tau蛋白纤维解聚能力，而且Albumin无毒，同时是一种内源性物质，其疗效好、毒副作用小。
另外，通过体外实验得知，所述Albumin抑制Tau蛋白异常聚集有效剂量低。进一步研究得知，高浓度Albumin阻碍Tau蛋白异常聚集如抑制Tau蛋白纤维形成的效果最为明显，并且药效发挥与其浓度具有良好的依赖关系。
在上述各实施例中所述Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化。而且，将基于含有Albumin的分子结构本体的Albumin衍生物用于抑制Tau蛋白异常聚集而开发的相关产品，如药品、功能食品和保健品也均在本发明实施例公开的范围。
另一方面，基于上文所述Albumin具有抑制Tau蛋白异常聚集的功能和作用，因此，所述Albumin可以被用于制备预防/治疗Tau蛋白病的药物。这样，在制备的预防/治疗Tau蛋白病药物或预防/缓解Tau蛋白病的功能食品或保健品中，所述Albumin是作为抑制Tau蛋白异常聚集的有效成分，从而实现抑制Tau蛋白的异常聚集，如包括抑制Tau蛋白寡聚化或纤维化，同时还包括对Tau蛋白纤维化解聚，以达到预防/治疗/缓解Tau蛋白病的效果。其中，所述Tau蛋白病为由Tau蛋白异常聚集而引起的神经退行性疾病，如包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和皮克病等。
同样，基于上文所述Albumin具有抑制Tau蛋白异常聚集的功能和作用，本发明实施例具体的还提供了一种预防/治疗Tau蛋白病的药物。所述药物包括有效剂量的具有预防/治疗Tau蛋白病的活性成分。当然，所述活性成分为Albumin，且所述的“有效”是单独预防或治疗Tau蛋白病有临床效果的成分。所述“有效剂量”是指能够预防或治疗Tau蛋白病的有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的Albumin的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被预防或治疗的疾病的性质和严重性、被预防或治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。
另外，所述预防/治疗Tau蛋白病的药物还可以进一步包括药学上可接受的Albumin的载体成分。所述药学上可接受的Albumin的载体成分可以根据所述Tau蛋白病药物给药方式制备的相应剂型的相应载体。如在一实施例中，所述载体包括但不仅仅是赋予所述药物剂型的辅料、用于保护所述Albumin稳定的化合物或组合物中的至少一种。其中，辅料可以是药物常规的液体剂型辅料、粉剂辅料等。具体的所述辅料可以是辛酸盐，N-乙酰色氨酸盐等。在本发明实施例中只要是能够负载所述Albumin，或进一步有利于所述Albumin稳定和被吸收的符合医药要求的载体均在本发明实施例公开的范围。因此，所述预防/治疗Tau蛋白病的药物可以根据临床给药的需要进行选择相应的所述载体类型，从而呈现相应的剂型。同样，如上文所述的，所述Tau蛋白病为由Tau蛋白异常聚集而引起的神经退行性疾病，如包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和皮克病中的至少一种。
因此，所述预防/治疗Tau蛋白病的药物由于含有上文的Albumin，由此，所述药物能够有效抑制Tau蛋白异常聚集的作用，具体如包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化等，而且具有对Tau蛋白纤维化解聚作用，由此赋予所述预防/治疗的药物有效的预防/治疗Tau蛋白病作用。另外，由于Albumin为内源性蛋白物质，因此，其毒副作用小，安全，而且疗效好。
基于上文所述Albumin的应用和含有所述Albumin的药物，本发明实施例提供了一种抑制Tau蛋白异常聚集的方法。所述方法包括将有效剂量的所述Albumin或上文所述预防/治疗Tau蛋白病的药物与Tau蛋白接触的步骤。通过所述方法能够有效抑制Tau蛋白的异常聚集，从而避免由于Tau蛋白的聚集形成不溶性双螺旋丝状Tau，也即是避免Tau蛋白纤维化，最终形成神经原纤维缠结。
另外，上文所述Albumin可以按照现有常规方法制备获得。而且上文中的“预防/治疗”、“预防/缓解”中的“/”表示“和与或”的关系，如“预防/治疗”表示的是预防和/或治疗。
现结合具体实例，对Albumin用于抑制Tau蛋白异常聚集应用进行进一步详细说明。
如上文所述的，由于Tau R3是由Tau蛋白上306-336位氨基酸所组成的蛋白片段，有实验证明Tau R3蛋白既具备与Tau蛋白相同的生理功能，其聚集形成的纤维也与Tau蛋白纤维高度类似。因此，下文以Tau R3为代表设计研究Tau蛋白模型，以验证Albumin抑制Tau蛋白的异常聚集的作用。
下述各实施例中实验原料以及相关试剂：
主要实验仪器：全波长多功能酶标仪(美国，Biotek)、电子天平(奥豪斯仪器有限公司)，移液器(德国，Eppendorf)。
主要实验材料：Tau R3蛋白(湖北强耀生物科技有限公司)，Albumin(北京索莱宝科技有限公司)，硫磺素T(上海艾博抗贸易有限公司)，肝素钠(北京索莱宝科技有限公司)。
附图说明
图1是根据测得动态荧光值相关数据绘制的反应曲线图。
图2是透射电镜照片图。
实施例1：不同浓度的Albumin对Tau R3蛋白纤维化的抑制作用。
由于肝素钠诱导Tau R3蛋白使其发生自身聚集形成纤维。为了模拟脑中Tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结，本实施例中，Tau R3蛋白通过肝素钠诱导异常聚集形成神经原纤维缠结。硫黄素T(ThT)可以和聚集后的纤维丝中β-片层相互作用，从而产生荧光，其荧光强度与纤维量的多少呈正相关性，可用于蛋白纤维量的定量分析。
方法：购得的Tau R3蛋白冻干品，精密称量，用PBS溶解，配制成浓度为1mM的蛋白溶液，再用PBS稀释为20μM，记录准确浓度。精密称量Albumin，用PBS配制成高浓度药物母液(200μM)，再依次用PBS稀释成表2中4种浓度。然后，按照表2中实验设计，将其余相应试剂加入96孔板中，每种样品设置3个复孔。将样品放进酶标仪(Biotek Synergy H1)中连续孵育，定时跟踪监测各孔中样品对应的动态荧光值。导出数据，绘制动力学反应曲线。其中，所述酶标仪关键参数按照表1所示参数进行设置。
结果：根据测得动态荧光值相关数据绘制的反应曲线如图1所示。
表1：酶标仪关键参数设置
表2：Albumin对肝素钠诱导Tau R3蛋白纤维化实验分组
由图1可知，随着时间的推移，荧光吸收曲线强度逐渐升高，这意味着Tau R3的聚集数量逐渐增多。进一步结合浓度梯度组(1μM、10μM、20μM、40μM)试验测得的动态荧光值得知，当Albumin浓度为10μM、20μM、40μM时，其荧光吸收曲线至大约20小时，达最大值，随后基本保持平稳，说明当药物浓度达10μM及以上时，能够抑制Tau R3纤维化，而药物浓度为1μM时荧光吸收曲线无明显差异。由此，可知，浓度为10μM及以上的Albumin加入后，均可降低ThT荧光值，说明对抑制Tau R3纤维化均有效果。由图1的试验结果可知，Albumin对Tau R3蛋白的聚集有抑制作用，并在较低浓度(10μM)下，其抑制作用已经很明显。
实施例2：Albumin抑制Tau R3蛋白纤维化的透射电镜实验。
方法：利用透射电镜(TEM)可以直观观察到Albumin处理Tau R3聚集纤维化情况，作为ThT荧光实验的有力佐证。从实施例1的ThT实验中，分别收集对照组、Albumin组、TauR3组样品各10μL，滴到铜网上，沉降1min，然后用滤纸吸去多余的样品，再分别滴上2％醋酸铀酰染色，静置5分钟，再用滤纸吸去多余的醋酸铀酰，静置30min。放置于透射电镜(JEOL，JEM-1011)中，在100kV的加速电压下进行观察，拍照并保存图像。
结果：透射电镜照片如图2所示，其中，图2-A为对照组，其电镜观察到密集的TauR3蛋白纤维，说明肝素钠、ThT、PBS添加后并不会造成Tau蛋白神经原纤维的溶解，而且TauR3形成均匀的细长纤维丝，纤维密集程度较高。根据图2-B可知，加入Albumin后其电镜图片中无明显神经原纤维缠结形成。说明Albumin有效阻碍了Tau蛋白神经原纤维的形成。
本发明的一方面，提供了Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用。所述Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化。本发明的另一方面，提供了Albumin在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用。所述Tau蛋白病包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和皮克病中的至少一种。本发明的再一方面，提供了一种预防/治疗Tau蛋白病的药物。所述预防/治疗Tau蛋白病的药物包括有效剂量的Albumin以及药学上可接受的所述Albumin的载体。具体地，所述载体包括赋予所述药物剂型的辅料、用于保护所述Albumin稳定的化合物或组合物中的至少一种。本发明的又一方面，本发明还提供了一种抑制Tau蛋白异常聚集的方法。所述方法包括将有效剂量的Albumin与Tau蛋白接触或预防/治疗Tau蛋白病的步骤。与现有技术相比，本发明Albumin具有以下有益效果：经实验证明，所述Albumin具有相对较强的抑制Tau蛋白异常聚集的功能，因此，将所述Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂后，能够起到有效抑制Tau蛋白异常聚集的作用，从而预防或治疗由Tau蛋白异常聚集而引发的Tau蛋白病。本发明Albumin在预防/治疗Tau蛋白病，或制备预防/缓解Tau蛋白病功能药物中的应用以及基于其该应用制备的预防/治疗Tau蛋白病的药物和抑制Tau蛋白异常聚集的方法能够用于抑制Tau蛋白异常聚集。另外，由于Albumin作为机体内源性蛋白无毒性，其疗效好、毒副作用小。并且，除拮抗Tau蛋白异常聚集外，目前研究已证明Albumin还能够拮抗Aβ聚集和斑块的形成，有望成为阿尔茨海默病等以Aβ斑块沉积、Tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结多病理特征为主的神经退行性疾病治疗的潜在药物。
Claims (9)
1.Albumin作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用。
2.根据权利要求1的应用，其特征在于：所述Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化。
3.Albumin在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用，或预防/缓解Tau蛋白病的功能食品或保健品中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述Tau蛋白病包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和皮克病中的至少一种。
5.一种预防/治疗Tau蛋白病的药物，其特征在于：包括有效剂量的Albumin。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于：所述Albumin的有效剂量为10μM-20μM。
7.根据权利要求5或6所述的药物，其特征在于：还包括药学上可接受的所述Albumin的载体。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述载体包括赋予所述药物剂型的辅料、用于保护所述Albumin稳定的化合物或组合物中的至少一种。
9.一种抑制Tau蛋白异常聚集的方法，其特征在于：包括将有效剂量的Albumin或权利要求5-8任一项所述的药物与Tau蛋白接触的步骤。
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