CN114174302A - 瑞卢戈利的固态形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及瑞卢戈利的固态DMF溶剂化物和瑞卢戈利的固态无水形式，该瑞卢戈利的固态无水形式指定为无水瑞卢戈利的A型和C型。本发明还涉及用于制备瑞卢戈利的固态DMF溶剂化物和无水瑞卢戈利的A型、B型和C型中的每一种的方法。本发明还涉及包含瑞卢戈利的DMF溶剂化物或无水瑞卢戈利的A型或C型的药物组合物，以及使用瑞卢戈利的DMF溶剂化物或无水瑞卢戈利的A型或C型治疗疾病的方法。

Description

瑞卢戈利的固态形式
技术领域
本发明涉及一种瑞卢戈利(regugolix)的固态DMF溶剂化物和瑞卢戈利的无水形式、以及它们的制备方法。本公开还涉及包含瑞卢戈利的新形式的药物组合物以及使用这些形式来治疗疾病的方法。
背景技术
瑞卢戈利，化学名称为1-[4-[1-[(2,6-二氟苯基)-甲基]-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧噻吩-[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-3-甲氧基脲是口服活性非肽性促性腺激素释放激素(GnRH)-受体拮抗剂。瑞卢戈利具有以下结构：
Figure BDA0003492624660000011
瑞卢戈利在日本已被批准用于治疗与子宫肌瘤相关的症状。正在进行研究以评估瑞卢戈利作为治疗子宫内膜异位症相关疼痛和前列腺癌的疗效。
美国专利第10,464,945号公开了一种瑞卢戈利的四氢呋喃溶剂化物的结晶形式和表现出在约8.932°、16.607°和17.328°处具有2-θ(2θ)峰的x-射线粉末衍射图案的另一种结晶形式。其它XRPD峰包括大约7.384°、9.933°、12.076°、22.202°、22.761°和27.422°2θ。
WO2019/178304公开了瑞卢戈利的几种形式。具体地，F型被描述为同构多晶型物，即，其可以是无水的、水合物，优选地半水合物或溶剂化物。其特征在于X-射线粉末衍射图案在6.9、7.5、9.5、13.9和18.1°2θ±0.2°2θ处具有峰。G型的特征在于X-射线粉末衍射图案在5.4、8.4、10.7和12.1°2θ±0.2°2θ处具有峰。多晶型纯G型的特征在于X-射线粉末衍射图案在3.4、5.6、9.6、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。H型的特征在于X-射线粉末衍射图案在6.2、8.6、15.9、19.0和19.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。J型被描述为半乙腈溶剂化物、半水合物。WO2019/178304还公开了瑞卢戈利的非晶形式。
没有公开瑞卢戈利的DMF溶剂化物，更具体地，具有至少2个或更多个选自约20.1、24.3和9.0°2θ的X-射线粉末衍射峰的瑞卢戈利的DMF溶剂化物，或具有选自约10.7、20.9和19.2°2θ或约8.3、6.8、7.7和19.9°2θ的X-射线粉末衍射峰的瑞卢戈利的无水晶体形式。
发明内容
本发明涉及瑞卢戈利的固态DMF溶剂化物，指定为瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型，并且涉及瑞卢戈利的固态无水形式，指定为无水瑞卢戈利的A型和C型。本发明还涉及用于制备瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型和无水瑞卢戈利的A型、B型和C型中的每一种的方法。本发明还涉及包含瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型或无水瑞卢戈利的A型或C型的药物组合物，以及使用瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型或无水瑞卢戈利的A型或C型治疗疾病的方法。
附图说明
图1提供了由瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型单晶的计算的XRPD图(底部)和瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的实际XRPD图(顶部)的叠加。
图2提供了从SCXRD辨别的瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的三维结构。
图3提供了瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的代表性DSC图。
图4提供了瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的代表性TGA图。
图5提供了瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的代表性DVS图。
图6提供了瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的代表性1H-NMR图。
图7提供了无水瑞卢戈利的A型的代表性XRPD图。
图8提供了无水瑞卢戈利的A型的代表性DSC图。
图9提供了无水瑞卢戈利的A型的代表性TGA图。
图10提供了无水瑞卢戈利的A型的代表性DVS图。
图11提供了无水瑞卢戈利的A型的代表性1H-NMR图。
图12提供了无水瑞卢戈利的B型的代表性XRPD图。
图13提供了无水瑞卢戈利的B型的代表性DSC图。
图14提供了无水瑞卢戈利的B型的代表性TGA图。
图15提供了无水瑞卢戈利的B型的代表性DVS图。
图16提供了无水瑞卢戈利的B型的代表性1H-NMR图。
图17提供了无水瑞卢戈利的C型的代表性XRPD图。
图18提供了无水瑞卢戈利的C型的代表性DSC图。
图19提供了无水瑞卢戈利的C型的代表性TGA图。
图20提供了无水瑞卢戈利的C型的代表性DVS图。
图21提供了无水瑞卢戈利的C型的代表性1H-NMR图。
具体实施方式
本公开涉及瑞卢戈利的固态DMF溶剂化物，指定为瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型，并且涉及瑞卢戈利的无水形式，指定为无水瑞卢戈利的A型和C型；包含瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型或无水瑞卢戈利的A型或C型的药物组合物；用于制备瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型和无水瑞卢戈利的A型、B型和C型中的每一种的方法；以及瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型或无水瑞卢戈利的A型或C型用于治疗患有子宫肌瘤、子宫内膜异位症或前列腺癌的患者的用途。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“固态形式”包括结晶或多晶型形式、非晶相和溶剂化物。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”当与数值或数值范围结合使用时，该数值或数值范围被提供以表征特定固体形式，例如特定温度或温度范围，诸如例如，描述DSC或TGA热事件，包括例如熔化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变事件；质量变化，诸如例如作为温度或湿度函数的质量变化；溶剂或水含量，例如就质量或百分比而言；或峰位置，诸如例如在通过IR或拉曼光谱或XRPD分析中；指示该值或值范围可能偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述特定的固体形式。
如本文所用并且除非另有说明，术语“药物组合物”旨在包括药学有效量的瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型，或无水瑞卢戈利的A型或C型以及药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药物组合物”包括药物组合物，诸如片剂、丸剂、散剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射制剂。
如本文所用并且除非另外指明，否则本文所用的术语“结晶”和相关术语当用于描述化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物时意指化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物基本上结晶，如通过X-射线衍射所确定的。参见例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,Md.(2005)；The United States Pharmacopeia,第23版,1843-1844(1995)。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“赋形剂”是指药学上可接受的有机或无机载体物质。赋形剂可为与药物的活性成分一起配制的天然或合成物质，其被包括在内以用于增量包含强效活性成分的制剂(因此通常称为“增量剂”，“填充剂”或“稀释剂”)，或赋予最终剂型中活性成分的治疗增强作用，诸如促进药物吸收或溶解。赋形剂还可用于制备过程中，以有助于处理活性物质，诸如通过促进粉末流动性或不粘特性，以及有助于体外稳定性，诸如防止在预期储存寿命内变性。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“患者”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地哺乳动物，最优选地人。优选地，患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。此外，患者可能没有表现出待治疗和/或预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险。
如本文所用并且除非另有说明，否则本文中的术语“多晶型物”、“多晶型形式”或相关术语是指可以两种或更多种形式存在的API(活性药物成分)游离碱或其盐的晶体形式，由于分子的不同排列或构象、盐的离子或结晶晶格内溶剂的添加和排列。
如本文所用并且除非另有说明，相对于多晶型物或多晶型形式的术语“基本上”或“基本上不含/纯”意指该形式含有约小于30重量％、约小于20重量％、约小于15重量％、约小于10重量％、约小于5重量％或约小于1重量％的杂质。杂质可例如包括其它多晶型形式、除了溶剂化结晶多晶型形式中的水和溶剂之外的水和溶剂。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指根除或改善疾病或障碍，或与疾病或障碍相关联的一个或多个症状。在某些实施方案中，该术语是指使由向患有此类疾病或障碍的患者施用一种或多种治疗剂而引起的疾病或障碍的传播或恶化最小化。在一些实施方案中，该术语是指在特定疾病症状发作后，与或不与其它附加活性剂一起施用本文提供的化合物。
如本文所用并且除非另有说明，否则缩写“DMF”是指二甲基甲酰胺；缩写“TBME”是指叔丁基甲基醚；缩写“DCM”是指二氯甲烷；并且缩写“IPAc”是指乙酸异丙酯。
本公开的一个目的涉及瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型和瑞卢戈利的固态无水形式，该瑞卢戈利的固态无水形式指定为无水瑞卢戈利的A型和C型，它们是基本上纯的、稳定的和可扩展的。本公开的另一个目的是提供能够被分离和处理的瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型和瑞卢戈利的固态无水形式，该瑞卢戈利的固态无水形式指定为无水瑞卢戈利的A型和C型。本公开的另一个目的是提供用于制备瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型和无水瑞卢戈利的A型、B型和C型中的每一种的方法。本公开的又一个目的是提供一种使用瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型和无水瑞卢戈利的A型和C型制备瑞卢戈利的药物剂型的方法。
用于表征晶体和非晶形式的技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)、X-射线粉末衍射(XRPD)、单晶X-射线衍射(SCXRD)、质子核磁共振(1H-NMR)、傅里叶变换红外光谱(FTIR光谱)和光学显微镜。
使用TA Instruments TGA Q500来收集TGA数据。将样品(约2mg-5mg)置于有针孔的密封的气密阿洛丁铝DSC盘中，用铝盘预配皮重，并使用约60mL/min的氮气吹扫以约10℃/min的速率从约30℃扫描至约300℃。
使用配备有Cu Kα辐射源(λ＝1.54°A)、9位样品夹持器和LYNXEYE超速检测器的Bruker D8 Advance获得X-射线粉末衍射图案。将样品置于具有圆顶的零背景的空气敏感硅板夹持器上以用于分析。本领域技术人员将认识到，°2θ值和相对强度值是通过对测量数据执行峰搜索而生成的，并且d-间距值可由仪器使用Bragg方程从°2θ值计算出。本领域技术人员还将认识到，所测量的峰的相对强度可因例如样品制备、取向和所使用的仪器而变化。
SCXRD的X-射线强度数据是在Bruker D8QUEST[1]CMOS区域探测器上采用石墨单色化Mo-Kα辐射
Figure BDA0003492624660000061
在100K的温度处收集的。
使用TA Instruments Q5000SA重量吸水分析仪分析DVS样品。相对湿度在约0-95％之间调整，并且根据相对湿度和时间连续监测和记录样品的重量。
使用TA Instruments Q10 DSC来收集DSC数据。将约2mg-8mg样品置于密封但加盖的气密阿洛丁铝样品盘中，并在约50mL/min的氮气吹扫下以约10℃/min的速率从约30℃扫描至约300℃。此外，DSC运行是在配备有自动取样器和RSC40的TA Instruments Q2000上产生的。在T4P(或T4)模式下使用Tzero气密密封铝盘以约10℃/min的升温速率从约25℃到约300℃对仪器进行编程。
通过将化合物溶解于具有约0.05％(v/v)四甲基硅烷(TMS)的氘代二甲基亚砜和氘代氯仿中来制备1H NMR样品。在配备有TopSpin软件的Bruker Avance 600MHz NMR上在环境温度下收集光谱。1H-NMR在298K的扫描次数为16次。
在一个实施方案中，瑞卢戈利的DMF溶剂合物的A型通过以下制备：
a)将瑞卢戈利在DMF中的溶液与反溶剂混合；以及
b)将步骤a)的混合物搅拌以产生瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型，为沉淀物。
在一个实施方案中，瑞卢戈利在DMF中的溶液中的瑞卢戈利与DMF的比率为约1:5重量(g瑞卢戈利)比体积(mLDMF)。在特定实施方案中，该反溶剂为TBME。在另一个实施方案中，该反溶剂为甲苯。对于本领域普通技术人员显而易见的是，可根据其反溶剂特性使用其它反溶剂，诸如例如但不限于庚烷、二甲苯或枯烯。在一个实施方案中，将约10-13体积的反溶剂与瑞卢戈利在DMF中的溶液混合(重量(g瑞卢戈利)比体积(mL反溶剂))。在一个实施方案中，将反溶剂添加到瑞卢戈利在DMF中的溶液中。在特定实施方案中，沉淀在环境温度下发生。另一个实施方案还包括将瑞卢戈利在DMF中的溶液和反溶剂的混合物的温度降低至成核温度约30分钟至1小时以产生沉淀物。成核温度容易由本领域普通技术人员确定。温度从成核温度缓慢降低约2-5℃/分钟至约5℃。另一个实施方案是其中产生了更大的瑞卢戈利颗粒。在一个实施方案中，搅拌发生约15-18小时。在其它实施方案中，搅拌发生较短的时间段。另一个实施方案还包括分离沉淀物。另一个实施方案还包括使用附加的反溶剂以促进沉淀物的分离。另一个实施方案还包括使用附加的反溶剂以洗涤沉淀物。在一个实施方案中，通过真空过滤来实现分离。一个实施方案还包括干燥沉淀物。在一个实施方案中，干燥在真空下在约45℃处进行。在一个实施方案中，干燥发生至少约8小时至过夜(约16-24小时)。另一个实施方案还包括通过将瑞卢戈利溶解在DMF中来制备瑞卢戈利在DMF中的溶液。在一个实施方案中，在环境温度下将瑞卢戈利溶解在DMF中。在另一个实施方案中，施加热量以促进溶解。另一个实施方案还包括通过组合瑞卢戈利和DMF来制备瑞卢戈利在DMF中的溶液，其中瑞卢戈利通过在溶液中的化学反应例如通过脱保护形成。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，任何瑞卢戈利都可用于瑞卢戈利在DMF中的溶液中，无论其固态形式如何。根据瑞卢戈利的纯度，在制备瑞卢戈利在DMF中的溶液之前，可能需要或希望通过水萃取从瑞卢戈利中除去任何或所有不需要的盐或除去任何或所有其它杂质。
在另一个实施方案中，无水瑞卢戈利的A型通过以下制备：
a)形成瑞卢戈利在丙酮中的溶液，其中瑞卢戈利在约10体积的丙酮中(重量(g瑞卢戈利):体积(mL丙酮))；以及
b)搅拌瑞卢戈利在丙酮中的溶液，以产生无水瑞卢戈利的A型，为沉淀物。
在一个实施方案中，搅拌发生约5-10分钟。一个实施方案是其中形成瑞卢戈利在丙酮中的溶液是通过将瑞卢戈利溶解在丙酮中。在另一个实施方案中，形成瑞卢戈利在丙酮中的溶液是通过组合瑞卢戈利和丙酮，其中瑞卢戈利通过溶液中的化学反应例如通过脱保护形成。对于本领域的普通技术人员来说再次显而易见的是，任何瑞卢戈利均可用于形成瑞卢戈利在丙酮中的溶液，无论其固态形式如何，并且可能需要在形成瑞卢戈利的丙酮溶液之前通过水萃取去除任何或所有不需要的盐或去除任何或所有其它杂质。另一个实施方案还包括分离沉淀物。
在另一个实施方案中，无水瑞卢戈利的B型通过以下制备：
a)形成瑞卢戈利在DCM中的溶液，其中瑞卢戈利在约20体积的DCM中(重量(g瑞卢戈利):体积(mLDCM))；以及
b)蒸发DCM以产生无水瑞卢戈利的B型。
一个实施方案还包括通过将瑞卢戈利溶解在DCM中来制备瑞卢戈利在DCM中的溶液。另一个实施方案还包括通过组合瑞卢戈利和DCM来制备瑞卢戈利在DCM中的溶液，其中瑞卢戈利通过在溶液中的化学反应例如通过脱保护形成。在另一个实施方案中，使用旋转蒸发器在约35℃和在高真空泵下进行蒸发DCM持续至少约3小时。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，任何瑞卢戈利都可用于瑞卢戈利在DCM中的溶液中，无论其固态形式如何。根据瑞卢戈利的纯度，在制备瑞卢戈利在DCM中的溶液之前，可能需要或希望通过水萃取从瑞卢戈利中除去任何或所有不需要的盐或除去任何或所有其它杂质。
在另一个实施方案中，无水瑞卢戈利的B型通过以下制备：
a)将瑞卢戈利在DCM中的溶液与反溶剂混合，其中瑞卢戈利在至少约20体积的DCM(重量(g瑞卢戈利):体积(mLDCM))中，其中反溶剂处于约1:1的反溶剂与DCM的比率(体积反溶剂:体积DCM)；
b)将步骤a)的混合物搅拌一段时间，以产生无水瑞卢戈利的B型，为沉淀物。
一个实施方案还包括通过将瑞卢戈利溶解在DCM中来制备瑞卢戈利在DCM中的溶液。另一个实施方案还包括通过组合瑞卢戈利和DCM来制备瑞卢戈利在DCM中的溶液，其中瑞卢戈利通过在溶液中的化学反应例如通过脱保护形成。在一个实施方案中，搅拌发生过夜(约16-24小时)。一个实施方案还包括在与反溶剂混合之前将瑞卢戈利在DCM中的溶液浓缩至一定体积。在各种实施方案中，该反溶剂是枯烯、环己烷、TBME、庚烷或甲苯。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，任何瑞卢戈利都可用于瑞卢戈利在DCM中的溶液中，无论其固态形式如何。根据瑞卢戈利的纯度，在制备瑞卢戈利在DCM中的溶液之前，可能需要或希望通过水萃取从瑞卢戈利中除去任何或所有不需要的盐或除去任何或所有其它杂质。另一个实施方案还包括分离沉淀物。
在另一个实施方案中，无水瑞卢戈利的C型通过以下制备：
a)将约10体积的有机溶剂添加到无水瑞卢戈利的B型中(重量(g瑞卢戈利)):体积(mL有机溶剂)；以及
b)将有机溶剂和无水瑞卢戈利的B型的混合物搅拌过夜(约16-24小时)，产生无水瑞卢戈利的C型的浆液。
在一个实施方案中，有机溶剂是乙酸异丙酯或2-丁醇。一个实施方案还包括在真空烘箱中在约35℃-40℃干燥无水瑞卢戈利的C型过夜(约16-24小时)。另一个实施方案还包括例如通过倾析或过滤从浆液中分离无水瑞卢戈利的C型。
本公开还涵盖一种药物组合物，该药物组合物包含瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型或无水瑞卢戈利的A型或C型以及药学上可接受的赋形剂。可根据美国专利第10,350,170号、美国专利申请公开第2011/0172249号或本领域已知的任何其它方法制备含有瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型或无水瑞卢戈利的A型或C型的药物组合物。
本公开提供了通过向对其有需要的患者施用包含瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型或无水瑞卢戈利的A型或C型的药物组合物来治疗疾病的方法。瑞卢戈利在日本已被批准用于治疗子宫肌瘤，并且还可用于治疗子宫内膜异位症和前列腺癌。其可与一种或多种药学上可接受的药剂组合使用，例如低剂量雌二醇和醋酸炔诺酮。
药物组合物的剂量可在宽范围内变化。待施用的最佳剂量和给药方案可由本领域技术人员容易地确定，并且将随施用模式、制剂强度和疾病状况的发展而变化。此外，与接受治疗的特定患者相关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体活动、给药时间和伴随疾病，将导致需要调整剂量和/或方案。
实施例
在本文中下面的实施例1-4提供了制备瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型和无水瑞卢戈利的A型、B型和C型中的每一种的实施方案。
呈现这些实施例以使本领域普通技术人员能够制备和使用各种实施方案。具体设备、技术和应用的描述仅作为示例提供。对本文所述的示例的各种修改对于本领域的普通技术人员将是显而易见的，并且在不脱离各种实施方案的实质和范围的情况下，本文所述的一般原理可应用于其他示例和应用。因此，各种实施方案为本公开的示例，并且本公开不旨在限于本文描述和示出的实施例。
实施例1
瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的制备
将1.63g无水瑞卢戈利的B型溶解于DMF(7.6g，8.2mL)中。总溶液重量(溶剂+API)为9.2g。从该溶液中，在相同的搅拌速度(约700rpm)下将等量转移到配备有相同尺寸/形状的磁力搅拌棒的两个100mL RB(圆底)烧瓶中；每个烧瓶中含有约4.37g DMF/API溶液(约775mg的API)。
将10.2mL TBME(约13体积TBME(mL)比API的重量(g))添加到一个烧瓶中，并将10.2mL甲苯(约13体积的甲苯(mL)比API的重量(g))添加到第二烧瓶中。搅拌每个烧瓶的内容物。在TBME烧瓶中搅拌的前10分钟内显示沉淀迹象。在甲苯烧瓶中第二天显示沉淀迹象。
使用带纸过滤器的Buckner漏斗单独真空过滤每个烧瓶的内容物。使用附加的TBME(2×4mL)将TBME烧瓶中的所有材料转移到过滤器上。将分离出的材料在真空下在约45℃处干燥约8小时。获得770mg(89.5％的分离产率)的瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型，为黄色固体状并且具有1:1的API比DMF溶剂比率。
不需要附加的甲苯将材料从甲苯烧瓶转移到过滤器上。将分离出的材料在真空下在约45℃处干燥约8小时。获得694mg(80.3％的分离产率)的瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型，为黄色固体状并且具有1:1的API比DMF溶剂比率。
瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型是稳定的，即，在真空下在约70℃下长时间干燥(例如，约2天)后，它没有变化。在环境温度下，其在约97％湿度下，它也能保持一个多月不变。
表I中示出了瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的峰的XRPD 2θ图案峰和相对％强度值。
表1-瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型衍射图的平均峰列表
角度(2θ°)度 强度％
8.6 16.7
9.0 40.4
11.0 14.1
12.8 30.2
13.2 16.5
13.5 13.3
13.8 13.3
14.4 12.7
18.2 29.4
19.1 32.5
20.1 100
21.7 29
24.3 57.5
25.4 25.1
25.9 39.6
30.9 24.3
角度测量值为±0.2°2θ。瑞卢戈利的DMF溶剂化物的固态A型的关键定义峰包括20.1、24.3和9.0°2θ中的两个或更多个。
由SCXRD确定的瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的单晶参数为：
晶体系统：三斜晶系空间组P1
Figure BDA0003492624660000111
Figure BDA0003492624660000112
Figure BDA0003492624660000113
α＝112°±3°
β＝110°±3°
γ＝91°±3°
晶胞体积：
Figure BDA0003492624660000114
在图1中示出了瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型代表性样品的XPRD图案(顶部)和来自瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型单晶的计算的XRPD图案(底部)。
在图2中示出了从SCXRD辨别的瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的三维结构。
瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的DSC分析显示出吸热事件在约99℃处起始以及在约149℃处的急剧吸热事件，如图3中所描绘的，并且TGA分析显示出在高达约155℃时约6.7重量％的损失，如图4中所描绘的。
瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型的代表性DVS图指示在约90％RH约1％质量的损失，如图5中所描绘的。
1H NMR分析指示在瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型中存在DMF，如图6中所描绘的。
实施例2
无水瑞卢戈利的A型的制备
将无水瑞卢戈利的B型溶解于约10体积的丙酮中(重量(g瑞卢戈利):体积(mL丙酮))。将溶液搅拌并在约5至10分钟内重结晶为无水瑞卢戈利的A型，如通过其在图7中所含有的XRPD图案所证明的。
表2中示出了无水瑞卢戈利的A型的峰的XRPD 2θ图案峰和相对％强度值。
表2-无水瑞卢戈利的A型衍射图的平均峰列表
Figure BDA0003492624660000121
Figure BDA0003492624660000131
角度测量值为±0.2°2θ。无水瑞卢戈利的固态A型的关键定义峰包括10.7、20.9和19.2°2θ中的一个或多个。在一个实施方案中，无水瑞卢戈利的固态A型的关键定义峰包括10.7、20.9和19.2°2θ中全部。
无水瑞卢戈利的A型的DSC分析显示吸热事件在约158℃处开始，其中吸热事件在约183℃处，如图8中所描绘的。TGA分析显示在高达约140℃时约2.3重量％的损失，如图9中所描绘的。
无水瑞卢戈利的A型的DVS分析显示：当样品暴露于约0至95％的相对湿度水平时，约2％的重量％损失，如图10中所描绘的。
1H NMR分析指示在无水瑞卢戈利的A型中存在2.13ppm残留丙酮，如图11中所描绘的。
如DVS之后的XRPD分析所证明的，无水瑞卢戈利的A型在各种湿度水平下保持稳定。同样，XRPD显示在真空下在约30℃下干燥样品18小时后，没有变化。
实施例3
无水瑞卢戈利的B型的制备
将120mL DCM添加到8.2g的瑞卢戈利中。将混合物搅拌约5分钟，得到浆液。将约100mL水添加到浆液中并搅拌约15分钟。在搅拌停止之后，一些固体保留在烧瓶的底部，可见双层，底部为黄色有机层，顶部大部分为透明至浑浊透明的水层。然后将液体倾倒入分液漏斗中。将100mL DCM添加到未溶解的固体中并搅拌，形成浆液。将100mL水添加到浆液中，搅拌约15分钟，并将液体倾倒入分液漏斗中。将25mL DCM添加到任何未溶解的固体中。真空过滤有机层以去除任何剩余的固体。不使用干燥剂去除可见的水滴。使用旋转蒸发器在35℃和高真空泵下蒸发有机层中的溶剂至少3小时。将分离出的黄色固体(8.0g，97.6％产率)鉴定为无水瑞卢戈利的B型。在图12中示出了无水瑞卢戈利的B型的代表性XRPD图案。
表3中示出了无水瑞卢戈利的B型的峰的XRPD 2θ图案峰和相对％强度值。
表3-无水瑞卢戈利的B型衍射图的平均峰列表
角度(2θ°)度 强度％
5.7 100
7.0 20
7.4 19.6
7.9 22.5
9.8 19.3
11.0 21.7
12.4 21.1
13.5 19.6
17.6 21.6
19.4 21.3
21.6 18.5
23.7 19.1
角度测量值为±0.2°2θ。无水瑞卢戈利的固态B型的关键定义峰包括5.7°2θ。
无水瑞卢戈利的B型的DSC分析显示出在约79℃的起始温度处溶剂的损失并且吸热事件在约126℃处起始，其中吸热事件在约145℃处，如图13中所描绘的。TGA分析显示出在高达约105℃时大于约6重量％的损失，如图14中所描绘的。
无水瑞卢戈利的B型的DVS分析显示出在约0至约95％之间的相对湿度水平处约7％的重量损失，如图15中所描绘的。
无水瑞卢戈利的B型的1H NMR分析证实其结构并且在图16中描绘。
如DVS之后的XRPD所证明的，无水瑞卢戈利的B型在各种湿度水平下保持稳定。
实施例4
无水瑞卢戈利的C型的制备
将约10体积的IPAc添加到无水瑞卢戈利的B型中(重量(g瑞卢戈利)比体积(mLIPAc))。将混合物在环境温度下搅拌过夜，得到浆液。倾倒浆液，并将分离出的材料在真空烘箱中在约35-40℃下干燥过夜，并且将其鉴定为无水瑞卢戈利的C型。
表4中示出了无水瑞卢戈利的C型的峰的XRPD 2θ图案峰和相对％强度值。
表4-无水瑞卢戈利的C型衍射图的平均峰列表
角度(2θ°)度 强度％
6.8 62.1
7.7 34.6
8.3 100
10.0 14.6
11.8 9.9
13.1 15.1
13.6 13.4
14.4 10.3
15.6 11.3
18.0 10.7
19.9 28.7
20.8 10.1
21.5 14
22.3 16.3
24.9 24.9
26.2 19.8
角度测量值为±0.2°2θ。无水瑞卢戈利的固态C型的关键定义峰包括8.3、6.8、7.7和19.9°2θ中的一个或多个。在一个实施方案中，无水瑞卢戈利的固态C型的关键定义峰包括8.3、6.8、7.7和19.9°2θ中全部。
在图17中示出了无水瑞卢戈利的C型的代表性XRPD图案。
无水瑞卢戈利的C型的DSC分析显示吸热事件在约140℃处起始，其中吸热事件在约175℃，如图18中所描绘的。TGA分析显示出在高达约143℃时小于约1％的重量损失，如图19中所描绘的。
无水瑞卢戈利的C型的DVS分析显示：当材料暴露于介于约0至约95％之间的相对湿度时，约2％的吸水和全部分泌，如图20中所描绘的。
1H NMR分析指示存在2ppm(3H)的乙酸异丙酯，其对应于约1.6重量％，如图21中所描绘的。
如DVS之后的XRPD分析所证明的，无水瑞卢戈利的C型在各种湿度水平下保持稳定。
阐述以上实施例以有助于理解本公开，并且这些实施例并非旨在并且不应被理解为以任何方式限制下文的权利要求书中阐述的公开内容。

Claims (30)

1.一种瑞卢戈利的DMF溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的DMF溶剂化物，其是所述瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型。
3.根据权利要求2所述的DMF溶剂化物，其特征在于具有至少2个或更多个选自约20.1、24.3和9.0°2θ±0.2°2θ的X-射线粉末衍射峰。
4.根据权利要求2所述的DMF溶剂化物，其特征在于吸热事件在约99℃±3℃处起始，如通过差示扫描量热法所测量的。
5.根据权利要求2所述的DMF溶剂化物，其特征在于吸热事件在约149℃±3℃处，如通过差示扫描量热法所测量的。
6.一种用于制备根据权利要求2所述的DMF溶剂化物的方法，所述方法包括：
a)将瑞卢戈利在DMF中的溶液与反溶剂混合；以及
b)将步骤a)的混合物搅拌以产生瑞卢戈利的DMF溶剂化物的A型，为沉淀物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述瑞卢戈利在DMF中的溶液中的瑞卢戈利与DMF的比率为约1:5重量(g瑞卢戈利)比体积(mLDMF)。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述反溶剂是叔丁基甲基醚或甲苯。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述瑞卢戈利在DMF中的溶液中的瑞卢戈利与反溶剂的比率为约1:10至约1:13重量(g瑞卢戈利)比体积(mL反溶剂)。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述搅拌发生约15-18小时。
11.根据权利要求6所述的方法，其中搅拌步骤a)的所述混合物以产生沉淀物在环境温度下发生。
12.根据权利要求2所述的DMF溶剂化物，其具有单晶参数：
Figure FDA0003492624650000011
Figure FDA0003492624650000012
Figure FDA0003492624650000021
α＝112°±3°
β＝110°±3°
γ＝91°±3°。
13.根据权利要求2所述的DMF溶剂化物，其晶胞体积为约
Figure FDA0003492624650000022
14.无水瑞卢戈利的A型。
15.根据权利要求14所述的无水瑞卢戈利的A型，其特征在于具有选自约10.7、20.9和19.2°2θ±0.2°2θ的X-射线粉末衍射峰。
16.根据权利要求14所述的无水瑞卢戈利的A型，其特征在于吸热事件在约158℃±3℃处起始，如通过差示扫描量热法所测量的。
17.根据权利要求14所述的无水瑞卢戈利的A型，其特征在于吸热事件在约183℃±3℃处，如通过差示扫描量热法所测量的。
18.一种用于制备根据权利要求14所述的无水瑞卢戈利的A型的方法，所述方法包括：
a)形成瑞卢戈利在丙酮中的溶液，其中所述瑞卢戈利在约10体积的丙酮中(重量(g瑞卢戈利):体积(mL丙酮))；以及
b)搅拌所述瑞卢戈利在丙酮中的溶液，以产生无水瑞卢戈利的A型，为沉淀物。
19.一种用于制备无水瑞卢戈利的B型的方法，所述无水瑞卢戈利的B型的特征在于具有在约5.7°2θ±0.2°2θ处的X-射线粉末衍射峰，所述方法包括：
a)形成瑞卢戈利在DCM中的溶液，其中所述瑞卢戈利在约20体积的DCM中(重量(g瑞卢戈利):体积(mLDCM))；以及
b)蒸发所述DCM以产生无水瑞卢戈利的B型。
20.一种用于制备无水瑞卢戈利的B型的方法，所述无水瑞卢戈利的B型的特征在于具有在约5.7°2θ±0.2°2θ处的X-射线粉末衍射峰，所述方法包括：
a)将瑞卢戈利在DCM中的溶液与反溶剂混合，其中所述瑞卢戈利在至少约20体积的DCM中(重量(g瑞卢戈利):体积(mLDCM))，其中所述反溶剂处于约1:1的反溶剂与DCM的比率(体积反溶剂:体积DCM)；
b)将步骤a)的混合物搅拌一段时间，以产生无水瑞卢戈利的B型，为沉淀物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述反溶剂是枯烯、环己烷、TBME、庚烷或甲苯。
22.无水瑞卢戈利的C型。
23.根据权利要求22所述的无水瑞卢戈利的C型，其特征在于具有选自约8.3、6.8、7.7和19.9°2θ±0.2°2θ的X-射线粉末衍射峰。
24.根据权利要求22所述的无水瑞卢戈利的C型，其特征在于吸热事件在约140℃±3℃处起始，如通过差示扫描量热法所测量的。
25.根据权利要求22所述的无水瑞卢戈利的C型，其特征在于吸热事件在约175℃±3℃处，如通过差示扫描量热法所测量的。
26.一种用于制备根据权利要求22所述的无水瑞卢戈利的C型的方法，所述方法包括：
a)将约10体积的有机溶剂添加到无水瑞卢戈利的B型中(重量(g瑞卢戈利)):体积(mL有机溶剂)；以及
b)将有机溶剂和无水瑞卢戈利的B型的混合物搅拌约16-24小时，产生无水瑞卢戈利的C型的浆液。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸异丙酯或2-丁醇。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的选自根据权利要求1所述的瑞卢戈利的DMF溶剂化物、根据权利要求14所述的无水瑞卢戈利的A型和根据权利要求22所述的无水瑞卢戈利的C型的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
29.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括将根据权利要求28所述的药物组合物施用给对其有需要的患者。
30.根据权利要求29所述的治疗疾病的方法，其中所述疾病是子宫肌瘤、子宫内膜异位症或前列腺癌。
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