CN114163660A - 一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的制备方法及其应用，采用离子交联法，先将氧化石墨烯分散溶液按比例加入羧甲基壳聚糖溶液中，混合均匀，再加入三磷酸，还加入明胶增强了水溶性、生物相容性，保水能力、凝胶特性及成膜性，增加了机械性能和凝胶性能，得到的复合水凝胶材料具有更大的比表面积，具有较好的溶胀性、热稳定性、生物相容性和pH敏感特性，用作缓释材料，提高药物的附着位点，提高了载药量，具有较好的药物控释性能，能够延长药物释放时间，提高药物疗效，减少给药次数，提高药物的精准控释效率，有利于控制药物的体外释放。
Description
技术领域：
本发明涉及功能材料技术领域，具体涉及一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的制备方法及其应用。
背景技术：
羧甲基壳聚糖水凝胶是一种柔软的生物材料，由于其3D多孔网络结构、无毒、高含水量、溶胀/消溶胀性能、柔韧性、良好的生物相容性和适应性生物降解性，在组织工程和药物递送领域得到了广泛的研究。
然而，单独的羧甲基壳聚糖水凝胶机械性能和稳定性较差，会迅速崩解，在药物递送过程中易导致药物突释。因此，为了提高羧甲基壳聚糖水凝胶的机械性能和多功能性，通常将矿物纳米粒子(如粘土、氧化石墨烯、羟基磷灰石)引入水凝胶结构以制造纳米复合水凝胶化合物，以提高水凝胶化合物的机械性能、溶胀性和载药量。具有新功能的纳米复合水凝胶化合物可以阻止药物突释，增强药物的稳定性并使药物持续缓慢的释放。
氧化石墨烯(GO)是最受欢迎的碳化合物之一，它可以由石墨烯生产。GO是一种层状结构，其表面和边缘含有丰富的含氧极性基团，如羧基、环氧基和羟基。这些极性基团使GO成为提高聚合物水凝胶机械强度和溶胀性能的有利候选材料。此外，GO由于具有较大的特殊表面积、氢键、与吸附物的静电相互作用、在水和其他水性介质中优异的分散性，在药物递送和组织工程中引起了极大的兴趣。
目前羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合水凝胶的方法大多采用交联法。例如CN107868261A公开了一种羧甲基壳聚糖-氧化石墨烯复合水凝胶及其制备与应用，将氧化石墨烯水溶液加入羧甲基壳聚糖水溶液并搅拌均匀，得到羧甲基壳聚糖和氧化石墨烯分散液；保持搅拌条件下滴加一定量的4,4′-二甲基三苯基甲烷-2,2′,5,5′-四异氰酸酯，超声脱泡，在室温下反应一段时间，挤压过滤，制得羧甲基壳聚糖/氧化石墨烯复合水凝胶，所述的羧甲基壳聚糖水溶液质量浓度为10％。但交联法需要添加4,4′-二甲基三苯基甲烷-2,2′,5,5′-四异氰酸酯交联剂，对人体有害且污染环境。
发明内容：
本发明的目的是提供一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的制备方法及其应用，采用离子交联法，先将氧化石墨烯分散溶液按比例加入羧甲基壳聚糖溶液中，混合均匀，再加入三磷酸，无需使用加4,4′-二甲基三苯基甲烷-2,2′,5,5′-四异氰酸酯交联剂、安全且无污染有机溶剂，此外还加入明胶增强了水溶性、生物相容性，保水能力、凝胶特性及成膜性，增加了机械性能和凝胶性能，得到的复合水凝胶材料具有更大的比表面积，具有较好的溶胀性、热稳定性、生物相容性和pH敏感特性，用作缓释材料，提高药物的附着位点，提高了载药量，具有较好的药物控释性能，能够延长药物释放时间，提高药物疗效，减少给药次数，提高药物的精准控释效率，有利于控制药物的体外释放。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，搅拌至完全溶解，得到羧甲基壳聚糖溶液；
2)将氧化石墨烯加入去离子水中，超声30min，得到分散的氧化石墨烯溶液；
3)羧甲基壳聚糖溶液和氧化石墨烯溶液中加入三磷酸溶液，搅拌得到羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液；羧甲基壳聚糖溶液、氧化石墨烯溶液和三磷酸溶液的体积比为40-100：10-50：1，优选为50-90：10-50：1，更优选为70-90：10-30：1；
4)取明胶加入步骤3)得到的羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液中，35-45℃搅拌至完全溶解，得到氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶。
优选地，羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为0.5-10wt％，更优选为0.5-5wt％。
氧化石墨烯溶液中氧化石墨烯的质量浓度为0.5-2mg/mL，更优选为0.5-1.5mg/mL。
三磷酸溶液中三磷酸的浓度为0.5-2mg/mL，优选为1mg/mL。
明胶与羧甲基壳聚糖氧化石墨烯溶液的质量体积比为0.1-2克/100-101毫升，优选为0.8-1.5克/101毫升。
本发明还保护上述制备方法得到的氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的应用，作为缓释载药材料，应用在药物缓释传递系统，提高药物的控释效率。
所述药物包括布洛芬、牛血清蛋白、阿司匹林。
本发明的有益效果如下：
1)氧化石墨烯(GO)的修饰，增加了羧甲基壳聚糖的溶胀性、吸水性和稳定性；明胶的加入提高了水凝胶的热稳定、载药量和凝胶特性(见图2)。采用本发明的制备方法，通过技术参数的特定选择与配合制得的氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶，冷冻干燥后显示出3D的多孔纳米片结构的形貌特征，有利于水分子的渗透，提高材料的溶胀性，利于药物从复合材料中缓慢释放出来。
2)本发明制备的氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶具有大的比表面积，可以提高药物的附着位点，提高了载药量，能够延长药物释放时间，提高药物疗效，减少给药次数，且具有较好的溶胀性和药物控释性能，有利于控制布洛芬的体外释放。
3)通过本发明的制备方法制得的氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶在pH＝6.5和pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的释药行为，并且在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中的释药量高于在pH＝6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量，说明氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶具有pH敏感特性，由此，可以得知本发明的氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶适合什么样的微环境，从而有利于控制药物的精准释放。
附图说明：
图1为实施例1，2，3中氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶材料和对比例1的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的扫描电子显微镜照片。
图2为GO，CMCS，CMCS-Gelatin，CMCS-GO和CMCS-GO-Gelatin-3热性能图，其中GO指氧化石墨烯，CMCS指羧甲基壳聚糖，CMCS-Gelatin指对比例1得到的水凝胶，CMCS-GO指对比例2得到的水凝胶，CMCS-GO-Gelatin-3指实施例3得到的水凝胶。
图3为实施例1，2，3中氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶材料和对比例1的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的热性能图，其中，a、热失重分析(TGA)、b、差示扫描量热分析(DSC)。
图4为实施例1，2，3中氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶材料和对比例1的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的吸水率和溶胀性能。
图5为对比例1的羧甲基壳聚糖复合水凝胶材料的体外释放行为图。
图6为实施例1中氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶材料的体外释放行为图。
图7为实施例2中氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶材料的体外释放行为图。
图8为实施例3中氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶材料的体外释放行为图。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶制备方法及应用
包括以下步骤：
(1)、将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，持续的磁力搅拌至完全溶解，得到一定质量羧甲基壳聚糖溶液，羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为0.5wt％；
(2)、将氧化石墨烯加入去离子水中，超声30min，得到分散的氧化石墨烯溶液，氧化石墨烯溶液中氧化石墨烯的质量浓度为0.5mg/mL；
(3)、取90毫升羧甲基壳聚糖溶液和10毫升氧化石墨烯溶液与烧杯中，并加入三磷酸溶液1mL，持续磁力搅拌2h，得到羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液；
(4)、称取0.8g明胶加入羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液中，40℃下持续磁力搅拌至完全溶解，得到氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶，记为CMCS-GO-Gelatin-1。
(5)、以布洛芬为模拟药物，制备氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖载药水凝胶材料。其载药率为23.58％。
对本实施例的氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶材料进行了以下性能测试。
1、形貌测试
通过扫描电镜来检测氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶材料的表面形貌，测试结果如图1所示。
2、热性能测试
使用差示扫描量热法和热重分析法来测试。本实施例制得的CMCS-GO-Gelatin-1材料的材料的热性能结果如图3所示。
3、吸水性、溶胀性测试
将水凝胶材料放入离心管中，分别加入去离子水和pH＝7.4PBS溶液，浸入37℃的振动水浴中24小时。24小时后，取出样品，用滤纸擦拭表面水分后，对样品进行称重。根据公式计算样品的吸水性和溶胀性，结果如图4。
溶胀率＝(Wt-W0)/W0×100％
吸水性＝(Wt-W0)/W0×100％
Wt样品在t时间内重量，W0样品的初始重量。
4、体外释药性测试
将水凝胶材料样品装入截留分子量为5000的透析袋中，然后放入37℃下，pH＝6.5和pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中。在不同的时间间隔内，提取1mL的释放介质进行分析，并添加相等体积的新鲜缓冲液，以保持恒定的体积。通过0.2μm注射器过滤器过滤释放介质后，使用紫外线对分光光度计测量其在265nm波长下的吸光度，计算药物的累计释放量。结果如图6所示。CMCS-GO-Gelatin-1材料在pH＝6.5和pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的体外释药行为，且在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH＝6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量。
实施例2：一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶制备方法及应用
包括以下步骤：
(1)、将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，持续的磁力搅拌至完全溶解，得到一定质量羧甲基壳聚糖溶液，羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为5wt％；
(2)、将氧化石墨烯加入去离子水中，超声30min分散，得到分散的氧化石墨烯溶液，氧化石墨烯溶液中氧化石墨烯的质量浓度为1.5mg/mL；
(3)、取70毫升羧甲基壳聚糖溶液和30毫升氧化石墨烯溶液与烧杯中，并加入三磷酸溶液1mL，持续磁力搅拌2h，得到羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液；
(4)、称取1.5g明胶加入羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液中，40℃下持续磁力搅拌至完全溶解，得到氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶CMCS-GO-Gelatin-2。
(5)、以牛血清蛋白为模拟药物，制备氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖载药水凝胶材料。其载药率为33.49％。
按照实施例1中性能测试的方法，对本实施例制得的CMCS-GO-Gelatin-2材料，进行了形貌测试、热性能、吸水性、溶胀性及体外释药性测试。结果分别如图1、图3、图4和图7所示。CMCS-GO-Gelatin-2材料在pH＝6.5和pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的体外释药行为，且在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH＝6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量，说明此水凝胶具有pH敏感性。
实施例3：一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶制备方法及应用
包括以下步骤：
(1)、将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，持续的磁力搅拌至完全溶解，得到一定质量羧甲基壳聚糖溶液；羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为10wt％。
(2)、将氧化石墨烯加入去离子水中，超声30min至完全分散，得到氧化石墨烯溶液，氧化石墨烯溶液中氧化石墨烯的质量浓度为2mg/mL；
(3)、取50毫升羧甲基壳聚糖溶液和50毫升氧化石墨烯溶液与烧杯中，并加入三磷酸溶液1mL，持续磁力搅拌2h，得到羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液；
(4)、称取2.0g明胶加入羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液中，40℃下持续磁力搅拌至完全溶解，得到氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶CMCS-GO-Gelatin-3。
(5)、以阿司匹林为模拟药物，制备氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖载药水凝胶材料。其载药率为37.62％。
按照实施例1中性能测试的方法，对本实施实例制得的CMCS-GO-Gelatin-3材料，进行了形貌测试、体外释药性测试、及离体皮肤渗透性评价。结果分别如图1、图2、图3、图4和图8所示。CMCS-GO-Gelatin-3材料在pH＝6.5和pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的体外释药行为，且在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH＝6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量，此水凝胶具有pH敏感性。
对比例1：
参考实施例3，区别在于，没加氧化石墨烯溶液。
包括以下步骤：
(1)、将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，持续的磁力搅拌至完全溶解，得到一定质量羧甲基壳聚糖溶液，羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为1wt％；
(2)取100毫升羧甲基壳聚糖溶液于烧杯中，并加入三磷酸溶液1mL，持续磁力搅拌2h，得到羧甲基壳聚糖复合溶液；
(3)、称取0.2g明胶加入羧甲基壳聚糖复合溶液中，40℃下持续磁力搅拌至完全溶解，得到羧甲基壳聚糖水凝胶，记为CMCS-GO-Gelatin-0。
(4)、以布洛芬为模拟药物，制备羧甲基壳聚糖载药水凝胶材料。其载药率为13.13％。
按照实施例1中性能测试的方法，对本对比例制得的材料，进行了形貌测试、热性能、吸水性、溶胀性及体外释药性测试。从图5中可以看出，本对比例的CMCS-GO-Gelatin-0水凝胶材料在pH＝6.5和pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中的释放有突释现象，累计释放率较低。
实施例3和对比例1对比可知，氧化石墨烯(GO)的修饰，增加了羧甲基壳聚糖的溶胀性、吸水性和热稳定性。从图2可以看出，氧化石墨烯的加入提高了水凝胶的热稳定性。
对比例2：
参考实施例3，区别在于步骤(4)没加明胶。
包括以下步骤：
(1)、将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，持续的磁力搅拌至完全溶解，得到一定质量羧甲基壳聚糖溶液；羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为10wt％。
(2)、将氧化石墨烯加入去离子水中，超声30min至完全分散，得到氧化石墨烯溶液，氧化石墨烯溶液中氧化石墨烯的质量浓度为2mg/mL；
(3)、取50毫升羧甲基壳聚糖溶液和50毫升氧化石墨烯溶液与烧杯中，并加入三磷酸溶液1mL，持续磁力搅拌2h，得到羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液；
(4)、羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液40℃下持续磁力搅拌，得到氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶CMCS-GO。
(5)、以阿司匹林为模拟药物，制备氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖载药水凝胶材料。其载药率为9.25％。
按照实施例1中性能测试的方法，对本对比例制得的材料，进行了形貌测试、热性能、吸水性、溶胀性及体外释药性测试。
实施例3和对比例2比较可知，明胶的加入提高了水凝胶的热稳定和凝胶特性和载药量。
从图2可以看出，明胶的加入提高了水凝胶的热稳定性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，搅拌至完全溶解，得到羧甲基壳聚糖溶液；
2)将氧化石墨烯加入去离子水中，超声得到分散的氧化石墨烯溶液；
3)羧甲基壳聚糖溶液和氧化石墨烯溶液中加入三磷酸溶液，搅拌得到羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液；羧甲基壳聚糖溶液、氧化石墨烯溶液和三磷酸溶液的体积比为40-100：10-50：1；
4)取明胶加入步骤3)得到的羧甲基壳聚糖氧化石墨烯复合溶液中，35-45℃搅拌至完全溶解，得到氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为0.5-10wt％；氧化石墨烯溶液中氧化石墨烯的质量浓度为0.5-2mg/mL；三磷酸溶液中三磷酸的浓度为0.5-2mg/mL。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，羧甲基壳聚糖溶液中羧甲基壳聚糖的质量浓度为0.5-5wt％，氧化石墨烯溶液中氧化石墨烯的质量浓度为0.5-1.5mg/mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，三磷酸溶液中三磷酸的浓度为1mg/mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羧甲基壳聚糖溶液、氧化石墨烯溶液和三磷酸溶液的体积比为50-90：10-50：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羧甲基壳聚糖溶液、氧化石墨烯溶液和三磷酸溶液的体积比为70-90：10-30：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，明胶与羧甲基壳聚糖氧化石墨烯溶液的质量体积比为0.1-2克/100-101毫升。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，明胶与羧甲基壳聚糖氧化石墨烯溶液的质量体积比为0.8-1.5克/101毫升。
9.权利要求1-8中任意一项所述制备方法得到的氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的应用，其特征在于，作为缓释载药材料，应用在药物缓释传递系统。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物包括布洛芬、牛血清蛋白、阿司匹林。
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