CN114159530A - 脉络舒通制剂在制备治疗雷诺综合症药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药领域，公开了一种中药组合物的新用途，具体涉及一种中药组合物在制备治疗雷诺综合症药物中的用途。所述中药组合物主要由水蛭、全蝎、蜈蚣、当归、玄参、薏苡仁、黄柏、金银花、黄芪、甘草、苍术、白芍等原料组成。药理试验结果显示，本发明中药组合物对寒凝气滞血瘀证模型大鼠血液黏度、血液流变学的异常变化有明显改善作用；还可以显著降低血浆中IL‑6、P水平，显著升高血浆中E2、NO含量。

Description

脉络舒通制剂在制备治疗雷诺综合症药物中的用途
技术领域
本发明属于中药技术领域，主要涉及一种中药组合物在制备治疗雷诺综合症药物中的用途，具体涉及脉络舒通颗粒或脉络舒通丸在制备治疗雷诺综合症药物中的用途。
背景技术
雷诺综合症，又称肢端动脉痉挛症，是由于支配周围血管的交感神经功能紊乱引起的肢端小动脉痉挛性疾病。是肢端小动脉痉挛引起手或足部一系列皮肤颜色改变的综合症，本病于1862年由雷诺首先提出故名。本病多见于青年女性，好发于双手和手指，但也可涉及双足和足趾。本病的病因尚不明确，可能与遗传、免疫、环境等多种因素有关。可通过日常护理、药物治疗、手术治疗等方式治疗。
雷诺病的典型发作过程为当寒冷刺激或情绪激动及精神紧张时，手指皮肤出现苍白和紫绀，手指末梢有麻木、发凉和刺痛，经保暖后，皮色变潮红，则有温热和胀感，继而皮色恢复正常，症状也随之消失。疾病早期，上述变化在寒冷季节频繁发作，症状明显，持续时间长，而在温热季节则反之。如病情较重，则一年四季均可频繁发作。
皮色变化常有规律性，受累手指常呈对称性，皮色变化多按第4、5、3和2指顺序发展，拇指因肌肉较多血液供应较丰富而很少受累，皮色变化先从末节开始逐渐向上发展，但很少超过腕部，都发生在双手。足趾发生雷诺病的现象较少见，耳廓、鼻尖、唇皮肤苍白或紫绀者偶见。
有些患者缺乏典型的间歇性皮色变化，特别在晚期，发作时仅有苍白或紫绀。严重者指端皮肤出现营养障碍如皮肤干燥、肌肉萎缩、指甲脆裂、甲周易感染，当指动脉狭窄或闭塞后，指端出现浅在性溃疡和小面积坏疽，且伴剧烈疼痛，溃疡愈合后遗留点状皮肤瘢痕。有文献报道，指端动脉的器质性变化与病情轻重及病程长短有关，如2～5年，指(趾)动脉闭塞为11％，溃疡形成为1.5％；5～10年以上分别占10％和3％；10年以上分别为36％和3％。
雷诺病患者多有植物神经功能紊乱症状，如易兴奋、感情易冲动、多疑、郁闷、失眠多梦等。雷诺病无其他全身症状，雷诺现象可同时伴有原发病之临床表现。
雷诺病可使小血管闭塞，导致指端缺血坏死。严重者可出现指末端指腹变平、坏疽，末节指骨可因缺血而坏死、被吸收、溶解，出现变短或截指现象。在一些抵抗力低的患者，指端缺血而发生溃疡有可能导致骨髓炎、败血症等疾病，这也是本病最严重的并发症，正确而及时地应用抗感染药物有助于防止这些并发症的发生。
中医对雷诺综合征病因病机具有独到的见解。陈国中等(浅谈雷诺氏综合征之病因病机.浙江中医杂志，2007，42(7)：416)认为，本病本虚标实，以先天禀赋不足、后天饮食失调、气血虚弱、体虚受寒、情志不畅为病因，气血生化乏源，后天不荣先天，先后天同病，心脾肾阳虚，肝郁血虚，气血失荣失畅，寒邪痹阻经络，四肢失于温养为病机，从而导致本病的发生。高京宏等(雷诺氏病的病机与辨证治疗.北京中医药大学学报，2008，15(6)：38)根据《素问·举痛论篇》“脉寒则缩踡，缩踡则脉绌急，急则外引小络，故卒然而痛”，《素问·举痛论篇》“寒气客于厥阴之脉……寒气客于脉中，则血涩脉急，故胁肋与少腹相引痛矣”，提出脉绌急、血涩是引起血脉不畅，瘀血疼痛的重要病机。加之外邪侵袭，邪正交争，互有进退，阳气时郁时通，形成厥热胜复。赵天喜等(应用伏邪理论治疗雷诺现象体会。中医中药，2010，7(10)：155-156)提出伏邪理论，认为该病乃气血不足内有伏邪，外感寒湿之邪，郁久化热，与瘀血相搏而发，病机特点为虚实夹杂，虚为气血亏虚，实为内之郁热潜伏，热瘀阻络。《素问·举痛论》：“寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”。《素问·厥论》曰：“气因于中，阳气衰，不能渗营其经络，阳气日损，阴气独在，故手足为之寒也”。
中医以独特的学术特色和优势，为改善雷诺综合征症状、提高生活质量提供有效途径，是单纯使用西药所难达到的。
中国发明专利CN1201787C公开了“一种治疗血栓性静脉炎的药物”，依托专利技术获得的产品具有清热解毒、化瘀通络、利水消肿之功能，对治疗血栓性静脉炎、血栓闭塞性脉管炎有一定的预防和治疗作用。依托该发明专利所制备的制剂产品包括脉络舒通颗粒、脉络舒通丸，已在临床上被广泛用于治疗湿热瘀阻脉络所致的血栓性浅静脉炎，非急性期深静脉血栓形成所致的下肢肢体肿胀、疼痛、肤色暗红或伴有条索状物，临床治疗有效率高，可有效缓解患者的痛苦，得到了患者和医生的一致好评。
发明内容
本发明是在中国发明专利CN1201787C的基础上开发的中药组合物的新用途。专利中涉及的中药组合物可以制备成药物，具体为脉络舒通颗粒/丸剂。
本发明的目的在于提供一种新的可以用于治疗雷诺综合症的中药组合物，所述的中药组合物主要由水蛭、全蝎、蜈蚣、当归、玄参、薏苡仁、黄柏、金银花、黄芪、甘草、苍术、白芍组成。
上述雷诺综合症按中医辩证可以是脉络寒凝型、气滞血瘀型、脉络瘀热型或气虚血瘀型。
上述雷诺综合症可以是原发性雷诺综合症或继发性雷诺综合症。
上述继发性雷诺综合症可以是继发于红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎、血管炎、腕管综合征、干燥综合征中的任意一种或多种疾病而引起的雷诺综合症。
本发明还提供了上述中药组合物的具体组成，即所述的中药组合物主要由以下原料组成：
Figure BDA0002678700050000031
优选的，所述的中药组合物主要由以下原料组成：
Figure BDA0002678700050000032
进一步优选的，所述的中药组合物主要由以下原料组成：
Figure BDA0002678700050000033
本发明还提供了一种由上述中药组合物制备而成的制剂；
优选的，所述制剂为临床可接受的剂型；
进一步优选的，所述临床上可接受的剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服液、糖浆剂、合剂；
更进一步优选的，所述剂型为颗粒剂和/或丸剂。
此外，本发明还提供了上述制剂的制备方法，所述的制备方法主要包括以下步骤：
A、取部分水蛭、蜈蚣、全蝎，粉碎成细粉，备用；
B、金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水蒸馏，提取挥发油，备用；蒸馏后的药液及药渣，备用；
C、步骤B所得蒸馏后的药渣与黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草、剩余的水蛭、蜈蚣、全蝎混合，加水煎煮，所得煎煮液，备用；
D、步骤B所得蒸馏后的药液与步骤C所得煎煮液混合，浓缩，加醇静置，过滤并回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎得细粉，备用；
E、取步骤D所得细粉、步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉混合，加入常规辅料后，制粒，干燥，喷洒步骤B中所得挥发油，按照常规工艺制备，即得；或者，取步骤B所得挥发油加环糊精制成包含物、与步骤D所得细粉、步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉及淀粉混合均匀，按照常规工艺制备，即得。
具体的，上述制备方法包括如下步骤：
A、取1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎，粉碎成细粉，备用；
B、取处方量金银花、苍术、玄参、当归、白芍，加水浸泡后蒸馏提取，收集挥发油，备用；蒸馏后药液及药渣，备用；
C、取处方量黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草、剩余1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎以及步骤B所得蒸馏后药渣混合均匀，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，备用；
D、取步骤B所得蒸馏后的药液、步骤C所得煎煮液混合，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，取上清液过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35(80℃)的稠膏，真空干燥，粉碎，得细粉，备用；
E、取步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉，步骤D所得细粉混合均匀，加入羧甲基淀粉钠、糊精等适量，混匀，制粒，干燥；将步骤B所得挥发油，喷入颗粒中，混匀，按照常规工艺制备成制剂。
或者，上述制备方法包括如下步骤：
A、取1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎，粉碎成细粉，备用；
B、取处方量金银花、苍术、玄参、当归、白芍，加水浸泡后蒸馏提取，收集挥发油，备用；蒸馏后药液及药渣，备用；
C、取处方量黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草、剩余1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎以及步骤B所得蒸馏后药渣混合均匀，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，备用；
D、取步骤B所得蒸馏后的药液、步骤C所得煎煮液混合，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，取上清液过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.18(80℃)的清膏，喷雾干燥，粉碎，得干膏粉，备用；
E、取步骤B所得挥发油加环糊精制成包含物、与步骤D所得细粉、步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉及淀粉混合均匀，按照常规工艺制备成制剂。
本发明的目的还在于提供由上述中药组合物按照所述制备方法制备而成的脉络舒通颗粒或脉络舒通丸在制备治疗雷氏综合症药物中的用途。
动物药理实验证实，本发明中药组合物寒凝气滞血瘀证模型大鼠血液黏度、血液流变学的异常变化有明显改善作用；还可以显著降低血浆中IL-6、P水平，显著升高血浆中E2、NO含量。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅为部分具有代表性的配方，其目的仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1脉络舒通丸制备
处方：
Figure BDA0002678700050000051
制备方法：
A、取1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎，粉碎成细粉，备用；
B、取处方量金银花、苍术、玄参、当归、白芍，加水浸泡3h后蒸馏提取，收集挥发油，加β-环糊精适量制成挥发油包合物，备用；蒸馏后药液及药渣，备用；
C、取处方量黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草、剩余1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎以及步骤B所得蒸馏后药渣混合均匀，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，备用；
D、取步骤B所得蒸馏后的药液、步骤C所得煎煮液混合，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，过滤，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.18(80℃)的清膏，喷雾干燥成细粉，备用；
E、取步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉、步骤B所得挥发油包合物，步骤D所得细粉，加入淀粉适量，混合均匀，制丸，干燥，制成1000g，即得。
实施例2脉络舒通颗粒制备
处方：
Figure BDA0002678700050000061
制备方法：
A、取1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎，粉碎成细粉，备用；
B、取处方量金银花、苍术、玄参、当归、白芍，水蒸气蒸馏，收集挥发油，备用；蒸馏后药液及药渣，备用；
C、取处方量黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草、剩余1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎以及步骤B所得蒸馏后药液及药渣混合均匀，加水煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎煮液，备用；
D、将步骤C所得煎煮液过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.20(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35(80℃)的稠膏，真空干燥，粉碎成细粉，备用；
E、取步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉，步骤D所得细粉混合均匀，加入羧甲基淀粉钠、糊精等适量，混匀，制粒，干燥；用适量乙醇溶解步骤B所得挥发油，喷入颗粒中，混匀，制成2000g，即得。
实施例3胶囊剂制备
处方：
Figure BDA0002678700050000062
制备方法：同实施例2。
实施例4片剂制备
处方：
Figure BDA0002678700050000063
Figure BDA0002678700050000071
制备方法：同实施例2。
实施例5颗粒剂制备
处方：
Figure BDA0002678700050000072
制备方法：同实施例2。
实施例6颗粒剂制备
处方：
Figure BDA0002678700050000073
制备方法：同实施例2。
一、药效学试验
本发明中药组合物对寒凝气滞血瘀证大鼠的影响
1.动物
雌性SD大鼠，体重180～220g，许可证号：SYXK(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供。大鼠实验前适应性喂养一周。
2.药物及给药剂量
2.1药物
实施例1所得脉络舒通丸、实施例2所得脉络舒通颗粒。
2.2给药剂量
脉络舒通丸：1.62g/kg(低剂量)、3.24g/kg(中剂量)、6.48g/kg(高剂量)
脉络舒通颗粒：2.7g/kg(低剂量)、5.4g/kg(中剂量)、10.8g/kg(高剂量)
3.造模、分组及给药
3.1造模
大鼠实验前1天，皮下注射0.1％盐酸肾上腺素注射液(0.6ml/kg)，共2次，间隔6h，期间(约3h)将大鼠放入冰水中游泳5min，禁食不禁水过夜，造成血瘀模型；以大鼠出现寒战，蜷缩少动，喜扎堆，反应迟钝，耳色暗红，被毛竖立无光泽，爪尾部紫暗等症状来评价模型是否成功。
3.2分组及给药
取造模成功的大鼠70只，随机分为模型组、脉络舒通丸(高、中、低)三个剂量组，脉络舒通颗粒(高、中、低)三个剂量组。另取正常喂养大鼠，为空白组。
脉络舒通丸三个剂量组，脉络舒通颗粒三个剂量组分别灌胃给予相应的药物，空白组、模型组分别灌胃给予等量的生理盐水。
连续灌胃给药7d，每天一次。
4.检测指标
4.1大鼠血液流变学：末次给药30min后，大鼠麻醉，颈总动脉取血，测定全血黏度和红细胞压积；
末次给药30min后，大鼠麻醉，颈总动脉取血，离心，取血浆，测定血浆黏度、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)。
4.2血浆中白细胞介素-6(IL-6)、白三烯B4(LTB4)、大鼠雌二醇E2(E2)、大鼠孕酮(P)、NO含量测定
末次给药30min后，大鼠麻醉，颈总动脉取血，离心，取血浆，测定血浆中IL-6、LTB4、E2、P、NO含量。
4.3统计学处理
使用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，数据结果以
Figure BDA0002678700050000081
表示，两组之间比较采用独立样本T检验，多组之间比较采用单因素方差分析方式检验，以P＜0.05表示有统计学意义。
5.结果与结论
5.1大鼠血液流变学相关指标
与空白组相比，模型组大鼠全血黏度均升高，血浆黏度和红细胞压积均升高(P＜0.01)。
与模型组相比，各给药组大鼠全血黏度、血浆黏度和红细胞压积均降低，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
表1各组大鼠血液流变学变化比较(
Figure BDA0002678700050000091
n＝10)
Figure BDA0002678700050000092
注：与空白组对比，*P＜0.05，#P＜0.01；
与模型组对比，&P＜0.01。
与空白组相比，模型组的TT、PT、APTT时间明显缩短(P＜0.01)。
与模型组相比，各给药组的TT、PT、APTT时间明显延长，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
表2各组大鼠凝血3项结果比较(
Figure BDA0002678700050000093
n＝10)
Figure BDA0002678700050000094
注：与空白组对比，*P＜0.05，#P＜0.01；
与模型组对比，&P＜0.01。
5.2对血浆中IL-6、LTB4、E2、P、NO含量的影响
与空白组相比，模型组大鼠血浆中IL-6、P水平显著升高(P＜0.01)，E2、NO含量显著降低(P＜0.01)。
与模型组相比，各给药组大鼠血浆中IL-6、P水平显著降低，E2、NO含量显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
表3各组大鼠血浆中IL-6、LTB4、E2、P、NO含量变化比较(
Figure BDA0002678700050000101
n＝10)
Figure BDA0002678700050000102
注：与空白组对比，*P＜0.05，#P＜0.01；
与模型组对比，&P＜0.01。
二、临床典型病例
病例1，张某，女，54岁。主诉为情绪紧张时，双手手指紫绀、发凉、疼痛。在皮肤科室及神经内科进行诊断后，明确是雷诺氏病。后在服用脉络舒通丸期间，患者自述其手指紫绀、发凉、疼痛发作时间明显缩短，且随用药时间的增长，其发作次数逐渐减少，后消失。
病例2，李某，女，38岁。主诉为受寒后双手手指肤色变白，继而出现紫绀，且局部伴有冷麻、针刺样疼痛，严重时可波及手掌及手背，每次发作数十分钟，加温或活动后稍缓解。后在服用脉络舒通丸期间，患者自述其手指紫绀、疼痛发作时间逐渐缩短，后发作次数逐渐减少，后消失。

Claims (10)

1.一种主要由水蛭、全蝎、蜈蚣、当归、玄参、薏苡仁、黄柏、金银花、黄芪、甘草、苍术、白芍组成的中药组合物在制备治疗雷诺综合症药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的雷诺综合症按中医辩证为脉络寒凝型、气滞血瘀型、脉络瘀热型或气虚血瘀型。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的雷诺综合症是指原发性雷诺氏综合症或继发性雷诺氏综合症。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的继发性雷诺综合症是指继发于红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎、血管炎、腕管综合征、干燥综合征中的任意一种或多种疾病而引起的雷诺综合症。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物主要由以下原料组成：
Figure FDA0002678700040000011
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物主要由以下原料组成：
Figure FDA0002678700040000012
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物主要由以下原料组成：
Figure FDA0002678700040000013
或，所述的中药组合物主要由以下原料组成：
Figure FDA0002678700040000014
Figure FDA0002678700040000021
8.一种如权利要求1-7任一项所述的中药组合物制备而成的制剂；优选的，所述制剂为临床可接受的剂型；进一步优选的，所述临床上可接受的剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服液、糖浆剂、合剂；更进一步优选的，所述剂型为颗粒剂和/或丸剂。
9.一种如权利要求8所述的制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
A、取部分水蛭、蜈蚣、全蝎，粉碎成细粉，备用；
B、金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水蒸馏，提取挥发油，备用；蒸馏后的药液及药渣，备用；
C、步骤B所得蒸馏后的药渣与黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草、剩余的水蛭、蜈蚣、全蝎混合，加水煎煮，所得煎煮液，备用；
D、步骤B所得蒸馏后的药液与步骤C所得煎煮液混合，浓缩，加醇静置，过滤并回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎得细粉，备用；
E、取步骤D所得细粉、步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉混合，加入常规辅料后，制粒，干燥，喷洒步骤B中所得挥发油，按照常规工艺制备成制剂；或将步骤B的挥发油制成包含物、与步骤D所得细粉、步骤A所得水蛭、蜈蚣、全蝎细粉及常规辅料混合，按照常规工艺制备成制剂。
10.一种如权利要求1所述的中药组合物制备而成的脉络舒通丸或脉络舒通颗粒在制备治疗雷诺综合症药物中的用途。
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