CN114159462B - SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的用途。本发明首次发现并证实了SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的新用途，且在缓解骨髓、脾及肠道的辐射损伤方面具有突出效果；同时初步探究了该用途的发生机制，即SiO2主要通过NOD2/NF‑κB通路发挥其辐射防护作用，为辐射防护提供了新的防治策略。

Description

SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的用途。
背景技术
随着核与辐射技术在民用、医疗和军事领域的广泛应用，带来巨大福利的同时，也对公共卫生安全产生了潜在的威胁，因此加强核辐射损伤防治研究符合国家安全需求与国防科技发展战略需求。当机体急性暴露于电离辐射中，会引起机体各个器官系统的损伤破坏，超过剂量限值后会导致急性放射病。然而目前的辐射损伤防护药物，包括CBLB613、CBLB502、氨磷汀、红景天苷以及雌激素等，均存在着一些问题，如防护靶点不明确、防护效果有限、毒性较大等。因此，寻找高效、作用靶点明确的潜在辐射防护剂具有重要意义。
纳米材料由于其独特的性质受到人们的广泛关注。纳米材料一般是指粒径在1～50nm的极小微粒物质，当材料被制成纳米级时，其理化性质会发生改变，并表现出显著的生物学作用，其应用已经涵括生物传感器、生物分子识别器、分子转运、癌症治疗和诊断等诸多领域。研究表明，纳米材料可以和活细胞、蛋白兼容，具有易于穿透血管、免受酶降解等特点。
二氧化硅(SiO2)在很长一段时间一直被当做纳米载体来使用，Li Li等发现使用SiO2作为药物载体，可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性(Efficient drug deliveryusing SiO2-layered double hydroxide nanocomposites.J Colloid Interface Sci,2016.470:p.)；Yuwei Liu 等开发了一种基于二氧化硅和石墨烯核/壳结构的多功能光热化学治疗纳米材料(SiO2@GN)，可通过化学光热效应明显抑制小鼠模型中肿瘤的生长(Fabrication of multifunctional SiO2@GN-serum composites for chemo-photothermal synergistic therapy)。
发明人在对纳米SiO2的药物作用开发过程中，惊奇地发现了SiO2的辐射损伤防护作用，进而通过60Coγ射线照射建立小鼠和细胞辐射损伤模型，检测二氧化硅对小鼠生存期、辐射敏感组织以及体外细胞的辐射损伤防护作用，并进一步探究该过程与NOD2/NF-κB信号通路变化的关联性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的新用途。
在本发明的第一个方面，提供了SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的用途。
进一步的，所述电离辐射损伤包括骨髓、脾或肠道的电离辐射损伤。
进一步的，所述辐射为γ射线或X射线辐射。
进一步的，所述药物给予治疗对象的每日剂量以SiO2计为0.01～100mg/kg体重，优选 2mg/kg。
优选的，所述SiO2为纳米级SiO2；优选纳米直径<100nm.
在本发明的第二个方面，提供了一种抗辐射或治疗电离辐射损伤的药物组合物，其包括治疗剂量的SiO2及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
进一步的，基于所述药物组合物的总重量，所述SiO2的含量为1％～99％，优选2mg/kg；所述SiO2为纳米级SiO2，优选纳米直径<100nm。
进一步的，药学上可接受的载体或赋形剂选自溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂中的一种或几种。
进一步的，剂型为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
优选的，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和/或丸剂；所述半固体制剂包括凝胶剂、栓剂和/或膏剂；所述液体制剂包括乳剂、合剂、混悬剂和/或溶液剂。
本发明的有益效果在于，首次发现并证实了SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的新用途，且在缓解骨髓、脾及肠道的辐射损伤方面具有突出效果；同时初步探究了该用途的发生机制，即SiO2主要通过NOD2/NF-κB通路发挥其辐射防护作用。本发明为辐射防护提供了新的防治策略。
附图说明
图1A：SiO2对受照小鼠骨髓细胞凋亡水平的影响图；
图1B：SiO2对受照小鼠脾细胞凋亡水平的影响图；
图2A：骨髓HE病理染色图；
图2B：脾HE病理染色图；
图2C：小肠HE病理染色图；
图3：SiO2刺激细胞相关蛋白表达水平变化图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：SiO2对受照小鼠生存期的影响
(1)实验动物与细胞
SPF级别C56BL/6雄性小鼠45只，6～8周龄，体重19～21g，购自海军军医大学实验动物中心，养于日夜交替采光、24℃恒温动物房中。
小鼠小肠上皮细胞MODE-K，购买自美国模式培养物集存库(ATCC,American TypeCulture Collection)。细胞培养条件为RPMI 1640(Gibco)+10％胎牛血清+1％双抗，5％二氧化碳，37℃恒温恒湿培养箱。
(2)试剂与仪器
纳米SiO2购自InvivoGen试剂有限公司(目录编码:tlrl-sio-2)；凋亡试剂盒购自北京全式金生物技术有限公司；NF-κB抗体(兔源)、NOD2抗体(兔源)购买自Affinity公司，MyD88抗体(兔源)、GAPDH抗体(鼠源)购买自Proteintech公司，鼠二抗、兔二抗购买自Servicebio公司。动物血液分析仪购自希森美康医用电子(上海)有限公司，型号XN-1000V；流式细胞仪美国Backman产品。
(3)实验分组
随机分组法将小鼠分为3组：对照组、9.0Gy照射组、9.0Gy照射+SiO2组；9.0照射组接受9.0Gy全身照射，照前24h和2h腹腔注射生理盐水；9.0Gy照射+SiO2组，接受9.0Gy全身照射，照前24h和2h腹腔注射SiO2(2mg/kg，2次)。细胞给药剂量为100ug/ml*2，照前 12小时和照前2小时给药，细胞照射剂量为8.0Gy。
实施例2：SiO2对受照小鼠外周血血细胞数目的影响
对实施例1中的小鼠照射后24h，小鼠麻醉后取适量血置于抗凝管中抗凝，用动物血液分析仪检测外周血白细胞(White blood cell,WBC)、红细胞(Red blood cell,RBC)、血小板(Blood platelet,PLT)数目。
结果如表1所示，与对照组相比，9.0Gy照射组小鼠外周血WBC数显著降低(P<0.01)，外周血RBC和PLT数未见统计学差异(P>0.05)，而SiO2组小鼠的外周血WBC较单纯照射组相比显著提高(P<0.01)，RBC和PLT数目较单纯照射组未见统计学差异(P>0.05)。
表1 SiO2对受照小鼠外周血细胞计数的影响
Figure BDA0003341240840000041
注：**表示p<0.01。
实施例3：SiO2对受照小鼠BMC、SPC凋亡水平的影响
对实施例1中的小鼠照射后24h，小鼠麻醉致死后，分离双侧股骨与脾脏。用磷酸缓冲盐溶液(Phosphate buffer saline,PBS)冲出骨髓细胞，过滤后得骨髓细胞悬液(BoneMarrow Cell,BMC)。脾脏经200目滤网研磨后过滤，得到脾脏细胞悬液(Spleen Cell,SPC)。破红后取5×106个细胞，加入Annexin V-FITC和PI-PE抗体，4℃避光孵育30min，PBS洗去多余抗体，流式上机检测。
结果显示，如图1A所示，NS组BMC凋亡率较SiO2组明显升高(P<0.01)，但SiO2照射组BMC凋亡率较NS组下降，差别具有统计学意义。SiO2同样降低了SPC的凋亡率 (P<0.01)(图1B)。
实施例4：SiO2对受照小鼠辐射敏感组织损伤的影响
对实施例1中的小鼠在照射后1、3.5、7天取小鼠股骨、脾脏和肠道，经固定、脱水、包埋、切片后进行苏木精-伊红(HE)染色，光镜下观察并拍照。
结果显示，如图2A所示：照后1天，照射给药组和单纯照射组与未照射之间并未出现明显差别，但在照后3.5天及7天，单纯照射组骨髓内细胞显著减少，骨髓极度空虚、血窦结构模糊，照射给药组虽然也出现上述病理学变化，但相对较轻。脾脏HE染色结果显示：照射后1天及3.5天，照射给药组和单纯照射组红白髓的分界均较为模糊，但照射给药组程度较轻，照后7d，脾脏损伤开始恢复，照射给药组恢复明显较快(图2B)。肠道HE染色显示：照后3.5天小肠绒毛缩短，但照射给药组程度较轻(图2C)。
实施例5：SiO2辐射防护作用机制研究
给予SiO2刺激后不同时间点提取细胞全蛋白进行WB实验：采用10％的聚丙烯酰胺凝胶对细胞蛋白进行电泳，随后转移至0.22μm的硝酸纤维素膜上，用含5％脱脂奶粉的吐温缓冲盐溶液(TBST)封闭1h后，一抗4℃孵育过夜；TBST洗3次，5min/次；二抗孵育1h，TBST 洗3次，5min/次；加超敏发光液，化学发光成像系统中收集化学发光信号。
结果显示，无辐射条件下给予SiO2刺激2h、4h、8h后提蛋白进行WB实验。给予SiO2刺激后发现Myd88-NF-κB通路中NF-κB出现显著上调，而Myd88分子的蛋白表达变化不大。
照射前12h和照射前2h给予MODE-K细胞SiO2刺激，随后进行8.0Gy照射，照射后后2h、4h、8h提取细胞蛋白观察Myd88-NF-κB通路相关蛋白表达水平的变化，发现SiO2刺激可以激活NF-κB通路，在辐射条件下其规律尤为显著。
实施例6：统计学处理方法
采用GraphPad Prism 8.0和SPSS 19.0软件进行分析。服从正态分布的数据用x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。P<0.05时认为差异有统计学意义。
综上可见，本发明首次发现给予小鼠SiO2腹腔注射可以显著提高9.0Gy全身照射小鼠的生存率，降低小鼠BMCs、SPCs的细胞凋亡率。小鼠辐射敏感组织HE染色显示，与对照组相比，照前给予SiO2腹腔注射可以缓解照射后脾、骨髓、小肠的辐射损伤。在SiO2发挥辐射损伤防护作用的机制探讨方面，发明人通过WB实验意外发现，给予SiO2刺激后，NOD2与 NF-κB出现显著上调，且在辐射条件下其规律尤为显著。因此，发明人通过建立急性放射损伤动物模型，证实了SiO2对急性电离辐射损伤的防护作用，并初步探究了发挥该作用的可能机制，为辐射防护提供了新的防治策略。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.SiO2在制备抗辐射药物或治疗电离辐射损伤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述电离辐射损伤包括骨髓、脾或肠道的电离辐射损伤。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述辐射为γ射线或X射线辐射。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物给予治疗对象的每日剂量以SiO2计为0.01～100mg/kg体重。
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于，所述SiO2为纳米级SiO2。
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