CN114149378A - 一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法 - Google Patents

一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114149378A
CN114149378A CN202111467782.6A CN202111467782A CN114149378A CN 114149378 A CN114149378 A CN 114149378A CN 202111467782 A CN202111467782 A CN 202111467782A CN 114149378 A CN114149378 A CN 114149378A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tert
butyl
derivative
azaspiro
oxa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111467782.6A
Other languages
English (en)
Inventor
赵明
冯娟
张筱宜
林宣子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Medical University
Original Assignee
Capital Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Medical University filed Critical Capital Medical University
Priority to CN202111467782.6A priority Critical patent/CN114149378A/zh
Publication of CN114149378A publication Critical patent/CN114149378A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法，通过该方法能够合成一系列多样性的具有式I所示的7,9‑二叔丁基‑3,4‑二苯基‑1‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]十元‑2,6,9‑三烯‑8‑酮结构的衍生物。本发明的提出为构建的小分子化合物库，为后续的生物活性研究奠定了基础。同时，本发明的提出也为活性天然产物骨架的合成提供了新的技术手段。

Description

一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法
技术领域
本发明涉及一种高效制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法。更具体的涉及一种制备式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物的方法。本发明属于杂环化合物合成化学技术领域。
Figure BDA0003390292560000011
背景技术
异噁唑类化合物是一类非常重要的杂环化合物，该类骨架的化合物具有多样的生物活性，例如新诺明是磺胺类抗生素，临床上主要用于治疗尿路感染、流行性脑膜炎等。异噁唑结构同时也是一种合成中重要的基本结构单元，可参与到多种化学反应中。因此，该类化合物的合成一直吸引着合成化学家的研究兴趣。目前构建螺杂环骨架结构，常用的合成方法包括肼类化合物的环化-缩合和乙烯衍生物与三组分腈亚胺的[3+2]环加成反应。
Mohanan和Peng课题组报道了烯烃衍生物与Bestmann-Ohira试剂，Seyerth-Gilbert试剂的[3+2]环加成反应方法。((a)Huang,N.；Zou,L.；Peng,Y.Enantioselective1,3-Dipolar Cycloaddition of Methyleneindolinones withα-Diazomethylphosph-onate to Access Chiral Spiro-phosphonylpyrazoline-oxindoles Cata-lyzed byTertiary Amine Thiourea and1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene.Org.Lett.2017,19,5806-5809.(b)Gupta,A.K.；Vaishanv,N.K.；Kant,R.；Mohanan,K.Rapid and selectivesynthesis of spiropyrazolines and pyrazolylphthalides employing Seyferth-Gilbert reagent.Org.Biomol.Chem.2017,15,6411-6415.(c)Gupta,A.K.；Ahamad,S.；Gupta,E.；Kant,R.；Mohanan,K.Substrate-controlled product-selectivity in thereaction ofthe Bestmann-Ohira reagent with N-unprotected isatin-derivedolefins.Org.Biomol.Chem.2015,13,9783-9788.(d)Du,T.；Du,F.；Ning,Y.；Peng,Y.Organo-catalytic Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloadditions between Sey-ferth-Gilbert Reagent and Isatylidene Malononitriles:Synthesis of ChiralSpiro-phosphonylpyrazoline-oxindoles.Org.Lett.2015,17,1308-1311.)(式1)最近，Guo教授课题组和Jasiński教授课题组报道了两种联稀类化合物和肼亚胺参与的[3+2]环加成反应构建螺吡咯啉骨架。((a)Jasiński,M.；Utecht,G.；Mlostoń,G.AStraightforward Access to Trifluoromethylated Spirobipyrazolines through aDouble(3+2)-Cycloaddition ofFluorinatedNitrile ImineswithAlkoxyallenes.Synlett 2018,29,1753-1758.(b)Liu,H.；Jia,H.；Wang,B.；Xiao,Y.；Guo,H.Synthesis of Spirobidihydropyrazole through Double 1,3-DipolarCycloaddition ofNitrilimines withAllenoates.Org.Lett.2017,19,4714-4717.)(式2)Chen教授课题组也于最近开发了一种新型的碱催化的形式[4+1]环化反应构建螺环吡咯啉氧化吲哚。(Chen,D.-Z.；Xiao,W.-J.；Chen,J.-R.Synthesis ofspiropyrazo-lineoxindoles by a formal[4+1]annulation reaction between 3-bromooxindoles and insitu-derived1,2-diaza-1,3-dienes.Org.Chem.Front.2017,4,1289-1293.)(式3)Hu教授课题组报道了在温和条件下对醌甲基化物与腈亚胺的[3+2]环加成来构建螺吡唑啉-环己二烯酮。(Su,Y.；Zhao,Y.；Chang,B.；Zhao,X.；Zhang,R.；Liu,X.；Huang,D.；Wang,K.；Huo,C.；Hu,Y.[3+2]Cycloaddition of para-Quinone Methides with Nitrile Imines:Approach to Spiro-pyrazoline-cyclohexadienones.J.Org.Chem.2019,84,6719-6728.)(式4)
Figure BDA0003390292560000021
Figure BDA0003390292560000031
前人研究中，对4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物可作为[2-C]合成子参与到环加成反应中，但未有与(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物反应的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明基于对(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物化学性质的理解，通过碱催化条件，使之原位生成氮氧化物。之后与对醌甲基化物反应，进行不同反应条件的筛选，合成一系列7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物3。
Figure BDA0003390292560000032
其中，R1表示1-2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的R1选自氢、烷基、烷氧基、硝基、卤素等等。
其中，Ar表示具有6～15个碳原子的芳基，优选为苯基或取代苯基、苯并杂芳基、噻吩基、1-萘基和联苯基。
本发明将首先合成简单底物进行反应可行性的探索，以(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯((Z)-N-hydroxybenzimidoyl chloride)2a为例，通过对反应条件进行筛选，使之与4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮(4-benzylidene-2,6-di-tert-butylcyclohexa-2,5-dien-1-one)1a反应，通过[3+2]环加成反应合成7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3,4-diphenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)3a。在此基础上，进行底物耐受性考察，合成一系列4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1和(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2，使用探索出的最优反应条件合成一系列7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物3。
Figure BDA0003390292560000041
7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物3的结构通式如下式(I)所示：
Figure BDA0003390292560000042
式(I)R1表示1-2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的R1选自氢、烷基、烷氧基、硝基、卤素等等。
其中，所述的烷基一般指具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
其中，Ar一般指具有6～15个碳原子的芳基，优选为苯基或取代苯基、苯并杂芳基、噻吩基、1-萘基和联苯基。
在上述研究的基础上，本发明提出了一种制备式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物的方法，式I中R1表示1-2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的R1选自氢、含有1～12个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、硝基或卤素，Ar表示具有6～15个碳原子的芳基：
Figure BDA0003390292560000051
所述的方法包括以下步骤：
在三乙胺做碱、乙醇作溶剂的条件下，将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1与(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2通过[3+2]环加成反应合成式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物3；
Figure BDA0003390292560000052
其中，优选的，所述的含有1～12个碳原子的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
其中，优选的，所述的Ar为苯基或由1～12个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、硝基或卤素取代的苯基、苯并杂芳基、噻吩基、萘基或联苯基。
其中，优选的，所述的Ar为苯基、4-甲氧基苯基、3-溴苯基、对甲基苯基、4-硝基苯基、3,4-二甲氧基苯基、噻吩-2-基、邻甲基苯基、间甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、[1,1'-联苯]-4-基、萘-1-基、4-溴苯基、4-溴-2-硝基苯基、2-溴-4-甲基苯、2-氯苯基或4-乙基苯基。
其中，优选的，4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1的用量为(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2的2倍摩尔量，三乙胺的用量与(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2的摩尔量相同，反应温度为室温，反应时间24小时。
其中，优选的，所述的方法还包括使用薄层层析色谱监测反应进程，当反应结束后反应液加入大量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液萃洗，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-二氯甲烷，其中，石油醚与二氯甲烷的体积比为4：1，得到固体状产物，即为纯化后的式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物3。
本发明的制备过程可以用下面的反应式表示：
Figure BDA0003390292560000061
本发明制备方法中的原料1和2可直接购买或通过现有方法制备，例如，可通过以下方法制备得到：
1)将不同取代的苯甲醛类衍生物5和等摩尔量的叔丁基苯酚4在甲苯里加热回流，缓慢滴加2倍摩尔量的哌啶，加热回流12小时后，降温至100℃时加入2倍摩尔量的乙酸酐搅拌反应30分钟，生成相应的对苯醌类衍生物1。
Figure BDA0003390292560000062
2)将不同取代的芳基甲醛类衍生物5和等摩尔量的盐酸羟胺6反应，生成(E)-苯甲醛肟衍生物7。反应温度为室温，反应时间1～4小时，溶剂为甲醇。随后再与1.1倍摩尔量的氯化钠/过硫酸氢钾(Oxone)发生氯代反应得到相应的(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2。反应温度为室温，反应时间2小时，溶剂为乙腈-水(20:1)的混合溶剂。
Figure BDA0003390292560000063
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法，通过该方法能够合成一系列多样性的具有式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮结构的衍生物。本发明的提出为构建的小分子化合物库，为后续的生物活性研究奠定了基础。同时，本发明的提出也为活性天然产物骨架的合成提供了新的技术手段。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例一：7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3,4-diphenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000071
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2a(31.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，溶于1.5mL乙醇中，室温下搅拌24小时。薄层层析色谱监测反应进程，当反应结束后反应液加入大量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液萃洗，最后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-二氯甲烷(4：1)，得到白色固体状产物3a，产率70％。mp 196-198℃；IRνmax(film):2954,2865,1608,1455,1250,1163,919,695cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.68-7.55(m,2H),7.42-7.27(m,6H),7.11-6.97(m,2H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),5.98(d,J＝2.9Hz,1H),4.68(s,1H),1.26(s,9H),0.91(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,158.8,148.2,146.9,137.8,136.6,134.1,130.4,129.3,128.9,128.6,128.4,127.6,85.3,77.6,77.2,76.7,63.5,34.9,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C28H32NO2414.2428；found:414.2428。
实施例二：7,9-二叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000081
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2b(37.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3b，产率64.52％。mp 213-214℃；IRνmax(film):2955,2865,1645,1515,1362,1248,846,699cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.62-7.49(m,2H),7.29(d,J＝6.6Hz,3H),7.03(dd,J＝7.4,1.9Hz,2H),6.86-6.78(m,2H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),5.98(d,J＝3.0Hz,1H),4.65(s,1H),3.78(s,3H),1.27(s,9H),0.91(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,161.2,158.4,148.1,146.7,138.0,136.8,134.3,129.2,128.5,128.3,121.0,114.3,84.0,77.6,77.2,76.7,63.8,55.4,34.9,34.9,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC29H34NO3444.2533；found:434.2531。
实施例三：3-(3-溴苯基)-7,9-二叔丁基-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(3-(3-bromophenyl)-7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000082
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2c(46.6mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3c，产率66.58％。mp 152-154℃；IRνmax(film):2955,2866,1645,1515,1362,1248,827,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝16.2,8.0Hz,2H),7.31(dd,J＝8.0,2.5Hz,3H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(dd,J＝7.2,2.1Hz,2H),6.71(d,J＝3.0Hz,1H),5.97(d,J＝3.0Hz,1H),4.64(s,1H),1.26(s,9H),0.90(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.0,157.7,148.4,147.1,137.4,136.2,133.6,133.3,130.4,130.3,129.4,128.6,128.5,126.2,123.0,85.7,77.6,77.2,76.7,63.2,35.0,35.0,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C28H31BrNO2492.1933；found:492.1533。
实施例四：7,9-二叔丁基-3-(对甲基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-3-(p-tolyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000091
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2d(38.8mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3d，产率66.82％。mp 126-128℃；IRνmax(film):2917,2849,1645,1585,1455,821,738,700cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.34-7.20(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-6.97(m,2H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),5.98(d,J＝3.0Hz,1H),4.67(s,1H),2.32(s,3H),1.26(s,9H),0.91(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.2,158.8,148.1,146.8,140.7,137.9,136.7,134.2,129.6,129.2,128.5,128.3,127.5,125.8,85.1,77.6,77.2,76.7,63.6,34.9,29.5,29.0,21.6ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC29H34NO2428.2584；found:428.2583。
实施例五：7,9-二叔丁基-3-(4-硝基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000092
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2e(40.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3e，产率13.09％。mp 224-226℃；IRνmax(film):2952,2868,1645,1520,1338,1250,859,693cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.22＝8.12(m,2H),7.81-7.72(m,2H),7.36-7.28(m,3H),6.99(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),5.99(d,J＝3.1Hz,1H),4.72(s,1H),1.26(s,9H),0.90(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝185.9,157.2,148.6,147.5,137.0,135.7,134.8,133.2,129.6,128.9,128.4,128.3,124.1,86.5,77.6,77.2,76.7,62.9,35.1,35.0,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C28H31N2O4459.2278；found:459.2280。
实施例六：7,9-二叔丁基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000101
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2f(43.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3f，产率50.29％。mp 166-168℃；IRνmax(film):2955,2870,1645,1515,1335,1257,901,698cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.03(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),6.86(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝13.0,5.7Hz,2H),5.99(d,J＝3.0Hz,1H),4.64(s,1H),3.84(d,J＝8.7Hz,6H),1.25(s,9H),0.90(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,158.6,150.9,149.2,148.1,146.7,137.9,136.7,134.4,129.2,128.5,128.3,121.5,121.2,110.6,109.4,85.1,77.6,77.2,76.7,63.7,56.0,55.9,34.9,34.9,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C30H36NO4474.2639；found:474.2638。
实施例七：7,9-二叔丁基-4-苯基-3-(噻吩-2-基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000111
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2g(32.2mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到黄色固体产物3g，产率39.84％。mp 206-208℃；IRνmax(film):2953,2917,2865,1645,1433,1359,931,699cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.39-7.27(m,4H),7.05(dd,J＝7.1,2.1Hz,2H),6.92(dd,J＝5.4,2.7Hz,2H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),6.03(d,J＝3.0Hz,1H),4.66(s,1H),1.25(s,9H),0.90(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.0,154.8,148.2,147.1,137.6,136.4,133.8,131.0,129.7,129.2,128.7,128.6,128.5,127.5,85.6,77.6,77.2,76.7,64.4,35.0,34.9,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C26H30NO2S 420.1992；found:420.1993。
实施例八：7,9-二叔丁基-3-(邻甲基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-3-(o-tolyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000112
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2h(33.8mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3h，产率57.81％。mp 163-165℃；IRνmax(film):2950,2866,1646,1455,1362,1161,766,696cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.32-7.17(m,6H),7.11-7.04(m,1H),6.99(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),6.79(d,J＝3.1Hz,1H),6.03(d,J＝3.0Hz,1H),4.77(s,1H),2.69(s,3H),1.27(s,9H),0.92(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,160.1,148.2,147.2,138.5,137.9,136.6,134.1,131.9,129.7,129.6,129.1,128.5,128.3,127.7,126.0,84.3,77.6,77.2,76.7,65.4,35.0,34.9,29.5,29.0,23.4ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC29H34NO2428.2584；found:428.2583。
实施例九：7,9-二叔丁基-3-(间甲基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-3-(m-tolyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000121
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2i(33.8mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3i，产率41.31％。mp 107-109℃；IRνmax(film):2956,2865,1646,1455,1363,1159,923,788,691cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.55(s,1H),7.35-7.24(m,4H),7.20-7.13(m,2H),7.04(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),5.98(d,J＝3.0Hz,1H),4.67(s,1H),2.31(s,3H),1.26(s,9H),0.91(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,159.0,148.2,146.8,138.7,137.8,136.6,134.2,131.2,129.2,128.7,128.5,128.3,128.0,124.9,85.2,77.6,77.2,76.7,63.5,35.0,34.9,29.5,29.0,21.50ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC29H34NO2428.2584；found:428.2584。
实施例十：7,9-二叔丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(3,4-dimethylphenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000122
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2j(36.6mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3j，产率62.32％。mp 204-206℃；IRνmax(film):2953,2866,1646,1455,1361,1161,908,732cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.52(s,1H),7.33-7.18(m,4H),7.04(dd,J＝7.4,2.0Hz,3H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),5.98(d,J＝3.0Hz,1H),4.66(s,1H),2.23(d,J＝3.2Hz,6H),1.25(s,9H),0.92(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.2,159.0,148.2,146.7,139.6,138.0,137.3,136.8,134.3,130.1,129.2,128.5,128.3,126.1,125.3,85.0,77.6,77.2,76.7,63.6,35.0,29.5,29.0,19.9ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C30H36NO2442.2741；found:442.2740。
实施例十一：7,9-二叔丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000131
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2k(37.4mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3k，产率63.34％。mp 189-191℃；IRνmax(film):2952,2865,1645,1575,1504,1328,1120,825,759cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.57(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.34-7.24(m,4H),7.05-6.98(m,2H),6.91(t,J＝8.9Hz,1H),6.72(d,J＝3.0Hz,1H),5.97(d,J＝3.0Hz,1H),4.64(s,1H),2.23(d,J＝1.6Hz,3H),1.25(s,9H),0.91(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,164.2,160.9,158.1,148.3,146.9,137.7,136.5,133.9,130.7,130.7,129.3,128.5,128.4,127.1,127.0,125.9,125.7,124.5,124.5,115.7,115.4,85.3,77.6,77.2,76.7,63.5,35.0,34.9,29.5,29.0,14.7,14.6ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-113.36--113.54(m,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C29H33FNO2446.2490；found:446.2488。
实施例十二：7,9-二叔丁基-3-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000141
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2l(37.4mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3l，产率55.30％。mp 136-138℃；IRνmax(film):2954,2924,2861,1600,1440,1246,882,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),6.97(dd,J＝6.2,3.0Hz,3H),6.78(d,J＝3.1Hz,2H),6.00(d,J＝3.0Hz,1H),4.84(d,J＝2.3Hz,1H),2.32(s,3H),1.27(s,9H),0.89(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,161.7,158.4,156.3,148.0,147.1,143.4,143.3,137.9,136.5,133.9,129.5,129.4,129.0,128.4,128.2,125.7,125.6,117.3,117.0,114.0,113.9,85.1,77.6,77.2,76.7,64.5,64.5,35.0,34.9,29.5,29.0,21.4ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-111.44(ddd,J＝11.8,7.7,2.1Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C29H33FNO2446.2490；found:446.2488。
实施例十三：3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-7,9-二叔丁基-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮
(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000142
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2m(39.8mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3m，产率50.41％。mp196-198℃；IRνmax(film):2952,2865,1645,1453,1362,1240,807,699cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.34-7.23(m,4H),7.02(dd,J＝7.4,1.9Hz,2H),6.93(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.70(dd,J＝11.9,5.6Hz,2H),5.96(s,3H),4.60(s,1H),1.25(s,9H),0.90(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,158.4,149.5,148.2,148.1,146.8,137.8,136.6,134.2,129.2,128.5,128.4,122.7,122.6,108.4,107.3,101.6,85.2,77.6,77.2,76.7,63.7,35.0,34.9,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C29H32NO4458.2326；found:458.2325。
实施例十四：3-([1,1'-联苯]-4-基)-7,9-二叔丁基-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000151
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2n(46.2mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3n，产率33.30％。mp 230-232℃；IRνmax(film):3075,3001,2953,2865,1646,1362,1248,846,688cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,4H),7.47-7.28(m,6H),7.12-7.03(m,2H),6.77(d,J＝3.0Hz,1H),6.01(d,J＝3.0Hz,1H),4.72(s,1H),1.27(s,9H),0.93(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,158.6,148.3,146.9,143.1,140.1,137.8,136.6,134.1,129.3,129.0,128.6,128.4,128.0,127.5,127.1,85.4,77.6,77.2,76.7,63.6,35.0,29.6,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC34H36NO2490.2741；found:490.2746。
实施例十五：7,9-二叔丁基-3-(萘-1-基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(naphthalen-1-yl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000161
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2o(41.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3o，产率58.40％。mp 191-193℃；IRνmax(film):3061,2998,2956,2866,1645,1364,1248,934,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(dd,J＝14.9,8.1Hz,2H),7.69(ddd,J＝8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.18(m,4H),7.07-6.98(m,2H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.10(d,J＝1.1Hz,1H),4.98(d,J＝1.2Hz,1H),1.29(s,9H),0.93(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,159.6,148.3,147.3,137.8,136.6,134.3,134.2,131.1,131.0,129.1,129.0,128.9,128.5,128.3,127.9,127.1,126.6,125.3,124.8,84.3,77.6,77.2,76.7,65.6,35.0,34.9,29.5,29.0ppmHRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C32H34NO2464.2584；found:464.2581。
实施例十六：3-(4-溴苯基)-7,9-二叔丁基-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(3-(4-bromophenyl)-7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000162
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2p(46.6mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3p，产率35.80％。mp 204-206℃；IRνmax(film):2955,2866,1646,1485,1362,1248,922,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.49-7.41(m,4H),7.33-7.26(m,3H),7.00(dd,J＝7.1,2.3Hz,2H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),5.98(d,J＝3.1Hz,1H),4.65(s,1H),1.26(s,9H),0.90(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.0,158.0,148.3,147.1,137.5,136.3,133.7,132.1,129.3,129.0,128.6,128.5,85.6,77.6,77.2,76.7,63.3,35.0,34.9,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C28H31BrNO2492.1533；found:492.1535。
实施例十七：3-(4-溴-2-硝基苯基)-7,9-二叔丁基-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(3-(4-bromo-2-nitrophenyl)-7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000171
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物3q(55.6mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到黄色油状产物3q，产率25.50％。IRνmax(film):2957,2867,1646,1532,1345,1248,872,732cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dt,J＝5.5,3.5Hz,3H),7.03-6.96(m,3H),6.10(d,J＝3.1Hz,1H),4.61(s,1H),1.31(s,9H),0.90(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ185.7,157.4,149.0,148.6,147.4,137.6,136.5,135.2,133.1,132.3,129.3,128.8,128.7,128.2,124.6,123.3,86.5,77.6,77.2,76.7,64.4,35.1,35.0,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC28H30BrN2O4537.1383；found:537.1384。
实施例十八：3-(2-溴-4-甲基苯基)-7,9-二叔丁基-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(3-(2-bromo-4-methylphenyl)-7,9-di-tert-butyl-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000181
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2r(49.4mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到无色油状产物3r，产率66.60％。IRνmax(film):2956,2867,1645,1455,1364,976,881699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.21(m,3H),7.08(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.00(dd,J＝6.5,2.3Hz,3H),6.08(d,J＝3.0Hz,1H),5.07(s,1H),2.29(s,3H),1.28(s,9H),0.91(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝185.9,160.8,148.5,147.0,142.0,137.9,136.0,134.3,133.0,131.7,129.0,128.8,128.5,128.4,127.1,122.0,85.7,77.6,77.2,76.7,65.1,35.0,34.9,29.6,29.0,21.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC29H33BrNO2506.1689；found:506.1689。
实施例十九：7,9-二叔丁基-3-(2-氯苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(2-chlorophenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000182
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2s(37.8mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3s，产率65.30％。mp 150-152℃；IRνmax(film):3061,2997,2960,2867,1605,1436,1247,763,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.66-7.57(m,1H),7.41-7.23(m,6H),7.04-6.96(m,3H),6.12(d,J＝3.0Hz,1H),5.10(s,1H),1.32(s,9H),0.94(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝185.8,159.7,148.4,147.3,137.7,135.9,133.1,133.0,131.6,131.2,130.6,129.0,128.7,128.4,128.2,127.2,85.9,77.6,77.2,76.7,64.9,35.0,34.9,29.5,29.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C28H31ClNO2448.2038；found:448.2037。
实施例二十：7,9-二叔丁基-3-(4-乙基苯基)-4-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-(4-ethylphenyl)-4-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000191
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1a(117.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2t(36.6mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于1.5mL乙醇，室温下搅拌24h。后续处理同实施例一。得到白色固体产物3t，产率56.00％。mp 190-192℃；IRνmax(film):2954,2868,1645,1455,1362,1249,921,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.34-7.24(m,3H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),5.98(d,J＝3.0Hz,1H),4.66(s,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(s,9H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.1,158.8,148.2,147.0,146.7,137.9,136.7,134.2,129.2,128.8,128.6,128.4,128.3,127.6,126.0,85.1,77.6,77.2,76.7,63.7,34.9,29.5,29.0,28.9,15.3ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C30H36NO2442.2741；found:442.2740。
实施例二十一：7,9-二叔丁基-3-苯基-4-(邻甲基苯基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-3-phenyl-4-(o-tolyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000192
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1b(123.3mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2a(31.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，溶于1.5mL乙醇中，室温下搅拌24小时。后续处理同实施例一，得到白色固体状产物3u，产率34.00％。mp 152-154℃；IRνmax(film):2955,2868,1646,1364,1021,934,760,688cm-1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.55(d,J＝7.6Hz,2H),7.33(dq,J＝14.5,7.2Hz,3H),7.20-7.15(m,2H),7.12(t,J＝7.1Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),5.96(d,J＝2.5Hz,1H),4.96(s,1H),1.25(s,9H),0.91(s,9H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝186.0,158.9,148.0,146.4,137.9,136.8,136.0,132.7,131.2,130.4,128.9,128.3,128.2,127.6,126.9,84.7,77.4,77.2,76.9,59.2,35.0,29.5,29.0,20.0ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC29H34NO2428.2584；found:428.2584。
实施例二十二：4-(3-溴苯基)-7,9-二叔丁基-3-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(4-(3-bromophenyl)-7,9-di-tert-butyl-3-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000201
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1c(148.8mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2a(31.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，溶于1.5mL乙醇中，室温下搅拌24小时。后续处理同实施例一，得到白色固体状产物3v，产率50.90％。mp 190-192℃；IRνmax(film):3054,3003,2958,2921,2866,1642,1362,1248,744,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.60(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.46-7.28(m,4H),7.22-7.13(m,2H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),5.96(d,J＝3.0Hz,1H),4.62(s,1H),1.25(s,9H),0.96(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.0,158.4,148.8,147.3,137.3,136.4,136.0,131.6,130.8,130.6,129.0,128.3,127.5,127.0,123.4,85.4,77.6,77.2,76.7,62.9,35.1,35.0,29.8,29.5,29.1ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C28H31BrNO2491.1533；found:491.1533。实施例二十三：7,9-二叔丁基-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000211
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1d(129.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2a(31.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，溶于1.5mL乙醇中，室温下搅拌24小时。后续处理同实施例一，得到白色固体状产物3w，产率11.73％。mp 184-186℃；IRνmax(film):3003,2954,2868,1645,15121254,838,692cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.61(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.33(t,J＝5.0Hz,3H),7.00-6.91(m,2H),6.86-6.78(m,2H),6.72(d,J＝3.0Hz,1H),6.02(d,J＝3.0Hz,1H),4.63(s,1H),3.76(s,3H),1.25(s,9H),0.94(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.2,159.6,159.1,148.2,146.8,137.8,136.8,130.3,129.7,128.9,127.6,126.0,114.6,85.3,77.6,77.2,76.7,62.9,55.5,35.0,29.5,29.1ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC29H34NO3444.2533；found:444.2533。
实施例二十四：7,9-二叔丁基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-3-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000212
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1e(141.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2a(31.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，溶于1.5mL乙醇中，室温下搅拌24小时。后续处理同实施例一，得到白色固体状产物3x，产率60.64％。mp 89-91℃；IRνmax(film):3620,29542876,1594,1428,12051149,834,695cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.62(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.39-7.28(m,3H),6.71(d,J＝3.0Hz,1H),6.36(t,J＝2.2Hz,1H),6.16(d,J＝2.2Hz,2H),6.10(d,J＝3.0Hz,1H),4.58(s,1H),3.70(s,6H),1.25(s,9H),0.96(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝186.2,161.5,158.6,148.3,146.9,137.8,136.4,136.2,130.4,128.9,128.7,127.5,106.6,100.2,85.3,77.6,77.2,76.7,63.7,55.5,35.0,34.9,29.5,29.1ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C30H36NO4474.2639；found:474.2638。
实施例二十五：7,9-二叔丁基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮(7,9-di-tert-butyl-4-(4-nitrophenyl)-3-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-8-one)的制备
Figure BDA0003390292560000221
将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1f(135.7mg，0.4mmol)、(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2a(31.0mg，0.2mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，溶于1.5mL乙醇中，室温下搅拌24小时。后续处理同实施例一，得到白色固体状产物3y，产率22.59％。mp 220-222℃；IRνmax(film):2960,2866,1647,1518,1347,1245,931,693cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.23–8.11(m,2H),7.61-7.50(m,2H),7.41-7.28(m,3H),7.28-7.20(m,2H),6.75(d,J＝3.1Hz,1H),5.94(d,J＝3.1Hz,1H),4.77(s,1H),1.26(s,9H),0.96(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝185.9,158.2,149.4,147.8,147.7,141.6,137.0,135.0,130.9,129.6,129.2,127.9,127.5,124.4,85.4,77.6,77.2,76.7,62.8,35.1,35.1,29.5,29.1ppm；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C28H31N2O4459.2278；found:459.2279。

Claims (6)

1.一种制备式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物的方法，其特征在于，式I中R1表示1-2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的R1选自氢、含有1～12个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、硝基或卤素，Ar表示具有6～15个碳原子的芳基：
Figure FDA0003390292550000011
所述的方法包括以下步骤：
在三乙胺做碱、乙醇作溶剂的条件下，将4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1与(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2通过[3+2]环加成反应合成式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物3；
Figure FDA0003390292550000012
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的含有1～12个碳原子的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Ar为苯基或由1～12个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、硝基或卤素取代的苯基、苯并杂芳基、噻吩基、萘基或联苯基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Ar为苯基、4-甲氧基苯基、3-溴苯基、对甲基苯基、4-硝基苯基、3,4-二甲氧基苯基、噻吩-2-基、邻甲基苯基、间甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、[1,1'-联苯]-4-基、萘-1-基、4-溴苯基、4-溴-2-硝基苯基、2-溴-4-甲基苯、2-氯苯基或4-乙基苯基。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，4-苄亚甲基-2,6-二-叔丁环己基-2,5-二烯-1-酮衍生物1的用量为(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2的2倍摩尔量，三乙胺的用量与(Z)-N-羟基苯并亚胺酰氯衍生物2的摩尔量相同，反应温度为室温，反应时间24小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括使用薄层层析色谱监测反应进程，当反应结束后反应液加入大量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液萃洗，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-二氯甲烷，其中，石油醚与二氯甲烷的体积比为4：1，得到固体状产物，即为纯化后的式I所示的7,9-二叔丁基-3,4-二苯基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]十元-2,6,9-三烯-8-酮衍生物3。
CN202111467782.6A 2021-12-03 2021-12-03 一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法 Pending CN114149378A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111467782.6A CN114149378A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111467782.6A CN114149378A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114149378A true CN114149378A (zh) 2022-03-08

Family

ID=80452471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111467782.6A Pending CN114149378A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114149378A (zh)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S MANIKANDAN，ET AL.: "Synthesis of spiroisoxazoline [5.9’] anthrone" *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nagao et al. Asymmetric trifluoromethylation of ketones with (trifluoromethyl) trimethylsilane catalyzed by chiral quaternary ammonium phenoxides
CN111205279B (zh) 一种多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法和应用
CN108314658B (zh) 一种多取代噁唑衍生物的制备方法
Ichikawa et al. Stereocontrolled synthesis of cytotoxic anhydrosphingosine pachastrissamine by using [3.3] sigmatropic rearrangement of allyl cyanate
Yuan et al. One pot synthesis of pyrrolo [3, 2, 1-de] phenanthridines from 7-phenylindoles via tandem C–H olefination/aza-Michael addition
CN112661764B (zh) 一种四氢呋喃并吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN111646964A (zh) 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法
CN114149378A (zh) 一种制备多取代的对醌甲基化螺环骨架类噁唑的方法
CN116813440A (zh) 一种光催化实现C(sp2)-C(sp3)偶联的方法
CN110590788A (zh) 一种2-酰基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的合成方法
CN102775367B (zh) 一种3，4，5-三取代噁唑-2-酮的合成方法
CN105820174A (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN115215814A (zh) 异恶唑烷类化合物的合成方法
CN110240572B (zh) 一种反式-1,1-环丙烷二羧酸酯的合成方法
CN110963981B (zh) 一类苯并噻唑芳基化合物衍生物及其制备方法
CN114195792A (zh) 一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法
CN114380790A (zh) 一种多取代噻喃衍生物及其合成方法
CN108218762B (zh) 一种2位季碳吲哚-3-酮类化合物的合成方法
CN114634427B (zh) 一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法
CN114773382B (zh) 一类手性化合物含吲哚/咔唑骨架α-硅氧基酮衍生物、制备方法及应用
CN112574133B (zh) 一种1,3-二芳基取代四唑酮内盐的合成方法
CN114133389B (zh) 制备异吲哚啉-1-酮并环及其类似物的方法
CN110467613B (zh) 一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法
CN110467556B (zh) 一种镍催化亚胺离子与苯乙酮的亲核反应方法
CN110041355B (zh) 一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂*类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination