CN114133327A - 一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用；其技术发方案以甜菊醇为母体，进行多步化学修饰，得到具有抗癌活性的高选择性甜菊醇衍生物，该系列部分衍生物有效地抑制肿瘤细胞增殖，具有良好的抗肿瘤活性，同时保留了较高的选择性，诱导肿瘤细胞凋亡，通过肿瘤细胞活性氧的过量产生、破坏线粒体膜电位和大部分细胞停滞在细胞周期的G0/G1期来保护心肌细胞的死亡和损伤。本发明的药物分子对细胞具有高选择性且对癌细胞具有显著的抗增殖活性，可作为制备治疗肿瘤的一种先导化合物；涉及药物设计和药物化学领域。

Description

一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物设计和药物化学领域，更具体地，涉及一种新型高选择性甜菊醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是机体局部组织的细胞在各种内在和外界的致癌因子长期作用下，逐渐发生持续性异常增生所形成的新生物。瘤细胞具有异常的结构和功能，生长能力非常旺盛，与周围组织及整体生长不相协调，具有相对无限制性，且分化成熟能力减弱，接近幼稚的胚胎细胞，不具备任何生理功能，根本背离机体的需要。致肿瘤因子的刺激停止后，肿瘤组织仍继续不断地生长。良性肿瘤细胞分化较成熟，与相应器官正常分化的细胞十分相似，瘤体被纤维包膜包裹，生长缓慢，停留于局部，在生长过程中不产生浸润和转移，对机体影响较小，一般不破坏机体。恶性肿瘤则具有内在的危险性。它生长迅速，瘤细胞分化差，瘤体一般无包膜，即使有亦为假包膜，可被瘤细胞的生长所穿透，从而发生浸润，破坏器官的结构和功能，并能转移到其他器官，因而对机体产生严重影响。恶性肿瘤同样可引起局部压迫和阻塞症状，尚能并发溃疡形成、出血，甚至穿孔，导致腹膜炎等严重后果。恶性肿瘤的晚期患者，由于疼痛影响进食、睡眠，同时肿瘤的慢性消耗与机体争夺营养，以及由于出血感染、发热及肿瘤组织坏死产生的毒素引起机体代谢紊乱，从而发生恶病质，表现为严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭状态。
甜菊糖是一种商业甜味剂，被认为是非热量糖的替代品，适用于糖尿病、苯丙酮尿症患者及肥胖者。甜菊糖苷在碱性条件下可使糖苷键裂解为甜菊醇。甜菊醇在酸性条件或氧化剂的影响下可重排为异甜菊醇。由于甜菊醇本身的不稳定性，因此许多人对甜菊醇的修饰望而却步。甜菊醇的分子量为318.46g/mol，符合类药五原则；甜菊醇结构中存在端烯、羧基和羟基，为衍生物的修饰提供了多样性。甜菊醇具有非常广阔的医用前景，因其特殊的骨架结构，因此具有广泛的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗菌、清热解毒等作用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供新的具有高选择性和显著抗肿瘤活性的化合物。
本发明的目的之二在于提供所述具有抗肿瘤活性甜菊醇衍生物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供所述化合物在抗肿瘤上的应用。
为此，本发明提供的第一个技术方案为一种甜菊醇衍生物，具有式1结构通式：
Figure 140970DEST_PATH_IMAGE001
式1
其中，R1为H、甲基、烯丙基、MEM基、5-溴戊基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异戊酰基的其中之一；
R2为烯丙基、烯丁基、异戊基、苯乙基、苯丙基、对氟苯乙基、环己烷乙基、5-溴戊基的其中之一。
本发明提供的第二个技术方案为：
上述的甜菊醇衍生物的制备方法，依次包括下述步骤：
（1）化合物2a-2g的合成
将0.31mmol甜菊醇、0.93mmol碳酸钾和对应的0.37mmol卤代烷烃类化合物溶解于3mL丙酮溶液中，将混合物在60℃搅拌，反应3h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物2a-2g；
（2）化合物3a-3g的合成
将100mg化合物2a-2g、0.22mmol二氧化硒、0.37mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物3a-3g；
（3）化合物4a-4g的合成
将100mg化合物3a-3g、0.33mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物4a-4g；
合成路线如下：
Figure 84655DEST_PATH_IMAGE002
上述的甜菊醇衍生物的另一种制备方法，依次包括下述步骤：
（1）化合物6a-6i的合成
将100mg化合物5a-5i、0.20mmol二氧化硒、0.24mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物6a-6i；
（2）化合物7a-7i的合成
将100mg化合物6a-6i、0.30mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物7a-7i；
合成路线如下：
Figure 909392DEST_PATH_IMAGE003
进一步的，上述的甜菊醇衍生物的制备方法，化合物5a-5c的合成方法为：将0.28mmol化合物2a、0.84mmol卤代化合物溶于0.56mmol氢氧化钠的3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在120℃下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5a-5c。
合成路线如下：
Figure 622133DEST_PATH_IMAGE004
进一步的，上述的甜菊醇衍生物的制备方法，化合物5d的合成方法为：将0.25-0.32mmol化合物2a、1.2-1.6mmol 1,5-二溴戊烷溶于1.2-1.6mmol氢氧化钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在75-85℃下搅拌反应3-5h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5d；
合成路线如下：
Figure 342964DEST_PATH_IMAGE005
进一步的，上述的甜菊醇衍生物的制备方法，化合物5e-5i的合成方法为：将0.28mmol化合物2a、2.24mmol对应的酸酐、0.28mmol 4-二甲氨基吡啶溶于3mL吡啶溶液中，在80℃下搅拌反应6h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5e-5i。
合成路线如下：
Figure 39525DEST_PATH_IMAGE006
上述的甜菊醇衍生物的另一种制备方法，依次包括下述步骤：
（1）化合物8b-8g的合成
将100mg化合物2b-2g、2.4mmol丙酸酐、0.31mmol 4-二甲氨基吡啶溶于3mL吡啶溶液中，在80℃下搅拌反应6h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物8b-8g；
（2）化合物9b-9g的合成
将0.27mmol化合物8b-8g、0.19mmol二氧化硒、0.32mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物9b-9g；
（3）化合物10b-10g的合成
将100mg化合物9b-9g、0.29mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物10b-10g。
合成路线如下：
Figure 673811DEST_PATH_IMAGE007
本发明最后一个技术方案是上述的甜菊醇衍生物在制备治疗人肝癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的目的对甜菊醇进行了多位点修饰，通过五种癌细胞模型和两种正常细胞模型进行筛选，该系列部分衍生物有效地抑制肿瘤细胞增殖，具有良好的抗肿瘤活性，同时保留了较高的选择性，诱导肿瘤细胞凋亡，通过肿瘤细胞活性氧的过量产生、破坏线粒体膜电位和大部分细胞停滞在细胞周期的G0/G1期来保护心肌细胞的死亡和损伤。本发明的药物分子对细胞具有高选择性且对癌细胞具有显著的抗增殖活性，可作为治疗肿瘤的一种先导化合物。进一步地，对于初筛模型抗肿瘤活性和细胞选择性效果较好的衍生物，进行肿瘤细胞功能评价，综合发现化合物7f的抗肿瘤活性是通过升高癌细胞活性氧含量、降低线粒体膜电位、通过mTOR经典通路使癌细胞停滞在G0/G1期来达到细胞的死亡和损伤的效果。
附图说明
图1为甜菊醇衍生物对于Huh7细胞株凋亡的影响。
图2为甜菊醇衍生物对于Huh7细胞株周期的影响结果。
图3为采用流式细胞技术分析甜菊醇衍生物对Huh7细胞株活性氧含量变化影响结果。
图4为采用流式细胞技术分析甜菊醇衍生物对于Huh7细胞株线粒体膜电位影响结果。
图5为采用共聚焦显微镜分析不同浓度甜菊醇衍生物治疗后的Huh7细胞株活性氧含量变化。
图6为采用共聚焦显微镜分析不同浓度甜菊醇衍生物治疗后的Huh7细胞株线粒体膜电位影响。
图7为采用共聚焦显微镜分析不同浓度甜菊醇衍生物治疗后的Huh7细胞株细胞骨架的变化。
图8是蛋白质印迹法评估不同浓度甜菊醇衍生物治疗后对Huh7细胞株内蛋白含量变化。
具体实施方式
以下结合实施例和附图进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1 化合物4a-4g的合成
如合成路线1所示，以甜菊醇为起始原料，在碳酸钾和丙酮溶液中与卤代烷烃类化合物反应生成化合物2a-2g，然后2a-2g的15号位通过二氧化硒、叔丁基过氧化氢的四氢呋喃溶液可氧化得到化合物3a-3g，进一步氧化3a-3g的15位羟基，分别得到它们的不饱和醛酮衍生物4a-4g。
合成路线1中反应条件与试剂： (a) 卤代化合物，碳酸钾，丙酮，回流；(b) 二氧化硒，叔丁基过氧化氢，四氢呋喃；(c) 重铬酸吡啶鎓，N,N-二甲基甲酰胺。
Figure 772217DEST_PATH_IMAGE008
合成路线1
具体步骤如下：
（1）化合物2a-2g的合成
将甜菊醇（100mg，0.31mmol）、碳酸钾（128.53mg，0.93mmol）和对应的卤代烷烃类化合物(0.37mmol）溶解于丙酮溶液（3mL）中，将混合物在60℃搅拌，反应3h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到对应卤化物的纯产物2a-2g。
其中：合成2a采用烯丙基溴，2b采用烯丁基溴，2c采用1-溴代异戊烷，2d采用β-溴苯基乙烷，2e采用1-溴-3-苯基丙烷，2f采用4-氟苯乙基溴，2g采用2-环己基乙基溴。
（2）化合物3a-3g的合成
将反应底物A（100mg）与二氧化硒（24.41mg，0.22mmol）、叔丁基过氧化氢（33.34mg，0.37mmol）溶于四氢呋喃溶液（3mL）中，在室温下搅拌反应2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到对应的纯产物3a-3g的其中一种。
其中：反应底物A为甜菊醇或步骤（1）合成的2b或步骤（1）合成的2c或步骤（1）合成的2d或步骤（1）合成的2e或步骤（1）合成的2f或步骤（1）合成的2g。
2a对应纯产物3a；2b对应纯产物3b，2c对应纯产物3c，2d对应纯产物3d，2e对应纯产物3e，2f对应纯产物3f，2g对应纯产物3g。
（3）化合物4a-4g的合成
将反应底物B（100mg）、重铬酸吡啶鎓（248.16mg，0.33mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液（3mL）中，在室温下搅拌反应4h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物4a-4g的其中一种。
其中：反应底物B为步骤（2）合成的3a或步骤（2）合成的3b或步骤（2）合成的3c或步骤（2）合成的3d或步骤（2）合成的3e或步骤（2）合成的3f或步骤（2）合成的3g。
3a对应纯产物4a；3b对应纯产物4b，3c对应纯产物4c，3d对应纯产物4d，3e对应纯产物4e，3f对应纯产物4f，3g对应纯产物4g。
化合物4a-4g的结构、外观、熔点、比旋光度、核磁共振谱图数据、高分辨质谱如以下所示：
化合物4a结构式如下：
Figure 663950DEST_PATH_IMAGE009
化合物4a：白色固体（29%），mp 140.2–141.5 °C; [α]25 D -145.5 (c 1.2,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.03 (1H, s, H-17), 5.94 (1H, m, =CH),5.43 (1H, s, H-17), 5.40 – 5.20 (2H, m, =CH2), 4.56 (2H, m, COOCH2), 2.51 (1H,d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.21 (1H, d, J = 14.9 Hz, H-3), 1.22 (3H, s, H-18),0.92 (3H, s, H-20), 2.06 – 0.84 (17H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton).13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 208.50, 176.92, 151.45, 132.24, 118.32,114.92, 77.24, 65.01, 56.08, 55.15, 50.25, 44.68, 43.87, 40.08, 39.86, 39.10,37.84, 32.85, 28.79, 20.72, 20.10, 18.84, 15.56; HRMS (ESI, m/z) calcd forC23H32O4, 373.2379 [M+H]+; found, 373.2384。
化合物4b结构式如下：
Figure 582228DEST_PATH_IMAGE010
化合物4b：白色固体（30%），mp 104.5–105.3 °C; [α]25 D -156.9 (c 0.8,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.03 (1H, s, H-17), 5.81 (1H, m, =CH),5.42 (1H, s, H-17), 5.22 – 5.03 (2H, m, =CH2), 4.11 (2H, m, COOCH2), 2.51 (1H,d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.41 (2H, m, CH2 in butenyl), 2.18 (1H, d, J = 13.2Hz, H-3), 1.19 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-20), 2.01 – 0.78 (16H, m, CH,CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 208.46,177.31, 151.46, 134.42, 117.27, 114.87, 77.23, 63.42, 56.06, 55.18, 50.24,44.73, 43.84, 40.08, 39.88, 39.12, 37.84, 33.03, 32.86, 28.82, 20.73, 20.10,18.83, 15.53; HRMS (ESI, m/z) calcd for C24H34O4, 387.2535 [M+H]+; found,387.2532。
化合物4c结构式如下：
Figure 483187DEST_PATH_IMAGE011
化合物4c：白色固体（27%），mp 110.2–111.7 °C; [α]25 D -156.0 (c 1.3,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.03 (1H, s, H-17), 5.43 (1H, s, H-17), 4.07 (2H, m, COOCH2), 2.52 (1H, d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.18 (1H, d, J =14.1 Hz, H-3), 1.19 (3H, s, H-18), 0.94 (6H, m, 2 CH3 in Isoamyl), 0.92 (3H,s, H-20), 1.96 – 0.81 (19H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR(100 MHz, Chloroform-d) δ 208.49, 177.37, 151.46, 114.88, 77.23, 62.88,56.08, 55.18, 50.25, 44.70, 43.80, 40.07, 39.90, 39.11, 37.85, 37.27, 32.87,28.81, 25.28, 22.51, 22.43, 20.73, 20.06, 18.87, 15.50; HRMS (ESI, m/z) calcdfor C25H38O4, 403.2848 [M+H]+; found, 403.2862。
化合物4d结构式如下：
Figure 904941DEST_PATH_IMAGE012
化合物4d：无色油状物(30%），colorless oily; [α]25 D -172.9(c 0.9,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32-7.29 (2H, m, 3,5-Ph), 7.25 – 7.19(3H, m, 2,4,6-Ph), 6.02 (1H, s, H-17), 5.41 (1H, s, H-17), 4.40 – 4.20 (2H,m, COOCH2), 3.03 – 2.89 (2H, m, CH2-Ph), 2.34 (1H, d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.15(1H, d, J = 13.9 Hz, H-3), 1.14 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, s, H-20), 1.95 –0.97 (16H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz,Chloroform-d) δ 208.47, 177.36, 151.46, 138.12, 128.85, 128.85, 128.53,128.53, 126.60, 114.83, 77.23, 64.80, 56.01, 55.12, 50.20, 44.86, 43.77,40.00, 39.83, 39.08, 37.84, 34.95, 32.80, 28.71, 20.69, 20.06, 18.76, 15.32;HRMS (ESI, m/z) calcd for C28H36O4, 459.2511 [M+Na]+; found, 459.2521。
化合物4e结构式如下：
Figure 233155DEST_PATH_IMAGE013
化合物4e：无色油状物(33%），colorless oily; [α]25 D -121.6 (c 1.0,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 – 7.27 (2H, m, 3,5-Ph), 7.24 –7.16 (3H, m, 2,4,6-Ph), 6.04 (1H, s, H-17), 5.43 (1H, s, H-17), 4.17 – 3.97(2H, m, COOCH2), 2.72 (2H, m, CH2-Ph), 2.51 (1H, d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.21(1H, d, J = 7.5 Hz, H-3), 1.22 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-20), 2.02 – 0.79(18H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ208.43, 177.28, 151.43, 141.17, 128.53, 128.40, 126.12, 114.92, 77.23, 63.61,56.06, 55.18, 50.24, 44.75, 43.87, 40.08, 39.89, 39.11, 37.87, 32.88, 32.51,30.32, 28.86, 20.73, 20.15, 18.88, 15.56; HRMS (ESI, m/z) calcd for C29H38O4,451.2848 [M+H]+; found, 451.2858。
化合物4f结构式：
Figure 373149DEST_PATH_IMAGE014
化合物4f：无色油状物(35%），colorless oily; [α]25 D -82.6 (c 1.0,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.25 – 6.96 (4H, m, 2,3,5,6-Ph), 6.02(1H, s, H-17), 5.43 (1H, s, H-17), 4.37 – 4.16 (2H, m, COOCH2), 3.01 – 2.87(2H, m, CH2-Ph), 2.30 (1H, d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.13 (1H, d, J = 14.8 Hz,H-3), 1.14 (3H, s, H-18), 0.76 (3H, s, H-20), 1.95 – 0.80 (16H, m, CH, CH2 inent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 208.44, 177.36,162.89, 160.46, 151.42, 130.32, 130.24, 115.46, 115.25, 114.93, 76.94, 64.78,55.97, 55.07, 50.17, 44.84, 43.76, 39.98, 39.79, 39.02, 37.83, 34.12, 32.77,28.69, 20.66, 20.07, 18.73, 15.28; HRMS (ESI, m/z) calcd for C28H35FO4,477.2417 [M+Na]+; found, 477.2378。
化合物4g结构式：
Figure 77800DEST_PATH_IMAGE015
化合物4g：无色油状物(35%），colorless oily; [α]25 D -28.8 (c 1.2,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.03 (1H, s, H-17), 5.43 (1H, s, H-17), 4.16 – 4.10 (2H, m, COOCH2), 2.52 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-14), 2.18 (1H,d, J = 14.0 Hz, H-3), 1.19 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-20), 2.00 – 0.83(29H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ208.46, 177.37, 151.46, 114.87, 77.23, 62.42, 56.07, 55.19, 50.24, 44.75,43.80, 40.08, 39.91, 39.12, 37.87, 34.81, 33.19, 33.11, 32.88, 31.44, 30.20,28.80, 26.49, 26.29, 20.73, 20.10, 18.85, 15.49; HRMS (ESI, m/z) calcd forC28H42O4, 443.3161 [M+H]+; found, 443.3124。
实施例2 化合物7a-7i的合成
如合成路线2所示，从化合物2a开始，在碱性条件中，用碘甲烷、烯丙基溴、2-甲氧基乙氧基甲基氯、1,5-二溴戊烷、各种酸酐与甜菊醇的13号位羟基反应得到化合物5a-5i的其中一种，其后按照合成路线2
对化合物5a-5i其中一种的15位进行氧化得到化合物6a-6i其中一种。最后，由6a-6i其中一种，经重铬酸吡啶鎓试剂氧化得到相应的不饱和醛酮衍生物7a-7i其中一种。反应路线如下所示：
Figure 150798DEST_PATH_IMAGE016
合成路线2
合成路线2中反应条件与试剂：(a) 卤代化合物，氢氧化钠，N,N-二甲基甲酰胺，回流；(b) 各种酸酐，4-二甲氨基吡啶，吡啶，回流；(c) 氢化钠，1,5-二溴戊烷，120℃；(d) 二氧化硒，叔丁基过氧化氢，四氢呋喃；(e) 重铬酸吡啶鎓，N,N-二甲基甲酰胺。
具体合成方法如下：
（1）化合物5a-5i的合成
其中：化合物5a-5c的合成方法如下
将化合物2a（100mg，0.28mmol）、卤代化合物（0.84mmol）溶于含氢氧化钠（80mg，0.56mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（3mL）中，在120℃下搅拌反应4h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5a-5c。
其中：合成5a采用碘甲烷，5b采用3-溴丙烯，5c采用2-甲氧基乙氧基甲基氯。
化合物5d的合成方法如下
将化合物2a（100mg，0.28mmol）、1,5-二溴戊烷（0.19mL，1.4mmol）溶于氢氧化钠（56mg，1.4mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（3mL）中，在80℃下搅拌反应4h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5d。
化合物5e-5i的合成方法如下
将化合物2a（100mg，0.28mmol）、对应的酸酐（2.24mmol）、4-二甲氨基吡啶（34.21mg，0.28mmol）溶于吡啶溶液（3mL）中，在80℃下搅拌反应6h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5e-5i。
其中：5e采用乙酸酐，5f采用丙酸酐，5g采用丁酸酐，5h采用异丁酸酐，5i采用异戊酸酐。
（2）化合物6a-6i的合成
将反应底物C（100mg）、二氧化硒（22.19mg，0.20mmol）、叔丁基过氧化氢（21.63mg，0.24mmol）溶于四氢呋喃溶液（3mL）中，在室温下搅拌反应2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物6a-6i的其中一种。
其中：反应底物C为步骤（1）合成的5a或步骤（1）合成的5b或步骤（1）合成的5c或步骤（1）合成的5d或步骤（1）合成的5e或步骤（1）合成的5f或步骤（1）合成的5g或步骤（1）合成的5h或步骤（1）合成的5i。
5a对应纯产物6a；5b对应纯产物6b，5c对应纯产物6c，5d对应纯产物6d，5e对应纯产物6e，5f对应纯产物6f，5g对应纯产物6g，5h对应纯产物6h，5i对应纯产物6i。
（3）化合物7a-7i的合成
将反应底物D（100mg）、重铬酸吡啶鎓（112.86mg，0.30mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液（3mL）中，在室温下搅拌反应4h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物7a-7i。
其中：反应底物D为步骤（2）合成的6a或步骤（2）合成的6b或步骤（2）合成的6c或步骤（2）合成的6d或步骤（2）合成的6e或步骤（2）合成的6f或步骤（2）合成的6g或步骤（2）合成的6h或步骤（2）合成的6i。
其中：6a对应纯产物7a；6b对应纯产物7b，6c对应纯产物7c，6d对应纯产物7d，6e对应纯产物7e，6f对应纯产物7f，6g对应纯产物7g，6h对应纯产物7h，6i对应纯产物7i。
化合物7a-7i的结构、外观、熔点、比旋光度、核磁共振谱图数据、高分辨质谱如以下所示：
化合物7a结构式：
Figure 446650DEST_PATH_IMAGE017
化合物7a：无色油状物(32%），colorless oily; [α]25 D -121.5 (c 1.4,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.11 (1H, s, H-17), 5.95 (1H, m, =CH),5.38 – 5.22 (3H, m, H-17, =CH2), 4.64 – 4.49 (2H, m, COOCH2), 3.27 (3H, s,OCH3), 2.32 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-14), 2.21 (1H, d, J = 13.6 Hz, H-3), 1.22(3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-20), 2.04 – 0.83 (16H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 208.48, 176.91, 147.37,132.29, 118.25, 116.01, 81.75, 64.98, 56.12, 54.74, 50.60, 50.03, 43.88,40.10, 39.87, 38.05, 38.01, 37.84, 33.17, 28.81, 20.37, 20.11, 18.85, 15.55;HRMS (ESI, m/z) calcd for C24H34O4, 387.2535 [M+H]+; found, 387.2513。
化合物7b：
Figure 73941DEST_PATH_IMAGE018
化合物7b：无色油状物(31%），colorless oily; [α]25 D -105.0 (c 1.3,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.10 (1H, s, H-17), 5.94 (2H, m, =CH,=CH), 5.38 – 5.15 (5H, m, =CH2, =CH2, H-17), 4.64 – 4.48 (2H, m, COOCH2), 4.02– 3.91 (2H, m, OCH2), 2.37 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-14), 2.21 (1H, d, J = 13.0Hz, H-3), 1.22 (3H, s, H-18), 1.17 (2H, d, J = 13.8 Hz), 0.91 (3H, s, H-20),2.04 – 0.79 (14H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz,Chloroform-d) δ 208.41, 176.89, 147.76, 135.20, 132.29, 118.25, 116.30,115.95, 81.94, 64.97, 63.57, 56.12, 54.87, 50.62, 43.87, 40.09, 39.85, 39.06,38.39, 37.83, 33.15, 28.82, 20.37, 20.10, 18.85, 15.55; HRMS (ESI, m/z) calcdfor C26H36O4, 413.2692 [M+H]+; found, 413.2666。
化合物7c结构式：
Figure 316703DEST_PATH_IMAGE019
化合物7c：白色固体（31%），mp 68.3–69.4 °C; [α]25 D -164.8 (c 0.9,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.07 (1H, s, H-17), 5.94 (1H, m, =CH),5.37 (1H, s, H-17), 5.37 – 5.21 (2H, m, =CH2), 4.95 – 4.79 (2H, m, OCH2O),4.66 – 4.46 (2H, m, COOCH2), 3.87 – 3.50 (4H, m, OCH2CH2O), 3.39 (3H, s,OCH3), 2.56 (1H, d, J = 11.4 Hz, H-14), 2.20 (1H, d, J = 13.4 Hz, H-3), 1.22(3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-20), 2.14 – 0.82 (16H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 208.35, 176.92, 148.96,132.29, 118.20, 115.81, 90.30, 81.90, 71.80, 67.08, 64.97, 59.02, 56.11,54.94, 50.46, 43.86, 41.10, 40.07, 39.85, 38.00, 37.85, 33.00, 28.81, 20.42,20.06, 18.85, 15.56; HRMS (ESI, m/z) calcd for C27H40O6, 461.2903 [M+H]+;found, 461.2872。
化合物7d结构式：
Figure 978629DEST_PATH_IMAGE020
化合物7d：无色油状物(37%），colorless oily; [α]25 D -90.4 (c 1.3,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.09 (1H, s, H-17), 5.95 (1H, m, =CH),5.40 – 5.21 (3H, m, H-17, =CH2), 4.65 – 4.46 (2H, m, COOCH2), 3.49 – 3.33 (4H,m, OCH2, CH2Br), 2.34 (1H, d, J = 11.1 Hz, H-14), 2.20 (1H, d, J = 13.6 Hz, H-3), 1.22 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-20), 2.05 – 0.83 (22H, m, CH, CH2 inent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 204.98, 179.98,150.00, 132.30, 118.24, 115.78, 79.68, 64.98, 62.03, 56.03, 53.01, 50.71,46.81, 43.81, 40.12, 39.86, 38.81, 38.28, 33.79, 33.64, 33.19, 29.72, 28.82,24.96, 20.31, 20.08, 18.76, 15.55; HRMS (ESI, m/z) calcd for C28H41BrO4,543.2086 [M+Na]+; found, 543.2122。
化合物7e结构式：
Figure 648644DEST_PATH_IMAGE021
化合物7e：无色油状物(34%），colorless oily; [α]25 D -91.0 (c 1.3,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.94 (1H, m, =CH),5.39 (1H, s, H-17), 5.38 – 5.20 (2H, m, =CH2), 4.56 (2H, m, COOCH2), 3.11 (1H,d, J = 11.3 Hz, H-14), 2.56 (1H, m, H-12), 2.20 (1H, d, J = 11.5 Hz, H-3),2.08 (3H, s, OCOCH3), 1.22 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-20), 1.99 – 0.82(15H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ206.99, 176.82, 169.76, 147.95, 132.29, 118.23, 115.81, 84.47, 64.97, 56.13,54.96, 50.35, 43.86, 40.38, 39.98, 37.88, 35.61, 32.81, 30.22, 28.80, 22.05,20.33, 20.04, 18.85, 15.43; HRMS (ESI, m/z) calcd for C25H34O5, 415.2484 [M+H]+;found, 415.2469。
化合物7f结构式：
Figure 763231DEST_PATH_IMAGE022
化合物7f：无色油状物(36%)，colorless oily; [α]25 D -144.1 (c 1.5,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.94 (1H, m, =CH),5.39 (1H, s, H-17), 5.37 – 5.19 (2H, m, =CH2), 4.55 (2H, m, COOCH2), 3.16 (1H,d, J = 11.3 Hz, H-14), 2.59 (1H, m, H-12), 2.36 (2H, q, J = 7.6 Hz, OCOCH2),2.20 (1H, d, J = 11.8 Hz, H-3), 1.21 (3H, s, H-18), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz,CH3 in Acetyl group), 0.96 (3H, s, H-20), 2.01 – 0.82 (15H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 207.10, 176.83, 173.35,148.10, 132.28, 118.20, 115.79, 84.26, 64.96, 56.12, 54.98, 50.34, 43.83,40.45, 39.97, 39.88, 37.86, 35.52, 32.80, 28.80, 28.39, 20.35, 20.03, 18.83,15.40, 9.09; HRMS (ESI, m/z) calcd for C26H36O5, 429.2641 [M+H]+; found,429.2610。
化合物7g结构式：
Figure 809684DEST_PATH_IMAGE023
化合物7g：无色油状物(31%)，colorless oily; [α]25 D -127.0 (c 1.0,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.94 (1H, m, =CH),5.39 (1H, s, H-17), 5.38 – 5.20 (2H, m, =CH2), 4.55 (2H, m, COOCH2), 3.16 (1H,d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.60 (1H, m, H-12), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz, OCOCH2),2.20 (1H, d, J = 13.9 Hz, H-3), 1.21 (3H, s, H-18), 0.99 – 0.93 (6H, m, CH3in Propionyl, H-20), 1.99 – 0.82 (17H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton).13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 207.12, 176.84, 172.53, 148.12, 132.28,118.20, 115.82, 84.26, 64.97, 56.12, 54.98, 50.35, 43.83, 40.47, 39.97,39.88, 37.85, 37.02, 35.53, 32.80, 28.81, 20.35, 20.02, 18.83, 18.46, 15.41,13.61; HRMS (ESI, m/z) calcd for C27H38O5, 443.2797 [M+H]+; found, 443.2770。
化合物7h结构式：
Figure 326116DEST_PATH_IMAGE024
化合物7h：无色油状物(33%)，colorless oily; [α]25 D -112.6 (c 1.0,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.94 (1H, m, =CH),5.39 (1H, s, H-17), 5.38 – 5.20 (2H, m, =CH2), 4.55 (2H, m, COOCH2), 3.17 (1H,d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.67 – 2.51 (2H, m, H-12, OCOCH), 2.20 (1H, d, J =12.2 Hz, H-3), 1.22 (3H, s, H-18), 1.18 (6H, m, 2 CH3 in Isobutyryl), 1.15(1H, d, J = 2.3 Hz), 0.96 (3H, s, H-20), 2.10 – 0.82 (14H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 207.10, 176.82, 176.06,148.19, 132.29, 118.17, 115.66, 84.07, 64.95, 56.12, 54.99, 50.35, 43.81,40.44, 39.96, 39.87, 37.85, 35.40, 34.65, 32.79, 28.81, 20.35, 20.02, 19.00,19.00, 18.83, 15.39; HRMS (ESI, m/z) calcd for C27H38O5, 443.2797 [M+H]+;found, 443.2756。
化合物7i结构式：
Figure 432613DEST_PATH_IMAGE025
化合物7i：无色油状物(29%），colorless oily; [α]25 D -124.9 (c 1.0,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.94 (1H, m, =CH),5.40 (1H, s, H-17), 5.39 – 5.20 (2H, m, =CH2), 4.56 (2H, m, COOCH2), 3.17 (1H,d, J = 11.3 Hz, H-14), 2.61 (1H, m, H-12), 1.22 (3H, s, H-18), 0.98 (3H, s,H-20), 0.97 (6H , d, J = 6.6 Hz, 2 CH3 in Isovaleryl), 2.24 – 0.78 (19H, m,CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 207.11,176.83, 171.97, 148.17, 132.29, 118.19, 115.86, 84.27, 64.97, 56.13, 54.98,50.35, 44.27, 43.83, 40.48, 39.97, 39.88, 37.84, 35.49, 32.80, 28.82, 25.80,22.38, 22.38, 20.35, 20.03, 18.84, 15.43; HRMS (ESI, m/z) calcd for C28H40O5,457.2954 [M+H]+; found, 457.2917。
实施例3 10b-10g的合成
如合成路线3所示，从实施例1中的化合物2b-2g的其中之一开始，在碱性条件中与丙酸酐反应得到化合物8b-8g的其中一种，其后按照合成路线3对化合物8b-8g的15位分别进行氧化得到化合物9b-9g。最后，由9b-9g经重铬酸吡啶鎓试剂氧化得到相应的不饱和醛酮衍生物10b-10g。反应路线如下所示：
Figure 424708DEST_PATH_IMAGE026
合成路线3
合成路线3反应条件与试剂：(a) 丙酸酐，4-二甲氨基吡啶，吡啶，回流；(b) 二氧化硒，叔丁基过氧化氢，四氢呋喃；(c) 重铬酸吡啶鎓，N,N-二甲氨基吡啶。
具体合成方法如下：
（1）化合物8b-8g的合成
将反应底物E（100mg）、丙酸酐（312.34mg，2.4mmol）、4-二甲氨基吡啶（37.87mg，0.31mmol）溶于吡啶溶液（3mL）中，在80℃下搅拌反应6h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物8b-8g。
其中：反应底物E为2b或者2c或者2d或者2e或者2f或者2g；
2b对应产物8b，2c对应产物8c，2d对应产物8d，2e对应产物8e，2f对应产物8f，2g对应产物8g。
（2）化合物9b-9g的合成
将反应底物F（100mg，0.27mmol）、二氧化硒（21.08mg，0.19mmol）、叔丁基过氧化氢（28.84mg，0.32mmol）溶于四氢呋喃溶液（3mL）中，在室温下搅拌反应2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物9b-9g的其中一种。
其中：反应底物F为8b或者8c或者8d或者8e或者8f或者8g；
8b对应产物9b，8c对应产物9c，8d对应产物9d，8e对应产物9e，8f对应产物9f，8g对应产物9g。
（3）化合物10b-10g的合成
将反应底物G（100mg）、重铬酸吡啶鎓（109.10mg，0.29mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液（3mL）中，在室温下搅拌反应4h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物10b-10g。
其中：反应底物G为9b或者9c或者9d或者9e或者9f或者9g；
9b对应产物10b，9c对应产物10c，9d对应产物10d，9e对应产物10e，9f对应产物10f，9g对应产物10g。
化合物10b-10g的结构、外观、熔点、比旋光度、核磁共振谱图数据、高分辨质谱如以下所示：
化合物10b结构式：
Figure 743694DEST_PATH_IMAGE027
化合物10b：无色油状物(37%），colorless oily; [α]25 D -133.4 (c 2.0,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.81 (1H, m, CH=),5.39 (1H, s, H-17), 5.18 – 5.05 (2H, m, CH2=), 4.10 (2H, m, COOCH2), 3.17 (1H,d, J = 11.2 Hz, H-14), 2.60 (1H, m, H-12), 2.45 – 2.33 (4H, m, OCOCH2, CH2 inbutenyl), 2.18 (1H, d, J = 12.3 Hz, H-3), 1.19 (3H, s, H-18), 1.14 (5H, t, J= 7.5 Hz, CH3 in propionyl, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton), 0.96 (3H, s, H-20), 1.99 – 0.81 (13H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100MHz, Chloroform-d) δ 207.13, 177.25, 173.32, 148.14, 134.44, 117.28, 115.76,84.25, 63.41, 56.09, 55.00, 50.32, 43.81, 40.47, 39.97, 39.91, 37.86, 35.50,33.02, 32.82, 28.82, 28.39, 20.37, 20.03, 18.82, 15.40, 9.10; HRMS (ESI, m/z)calcd for C27H38O5, 443.2797 [M+H]+; found, 443.2808。
化合物10c结构式：
Figure 114633DEST_PATH_IMAGE028
化合物10c：无色油状物(39%），colorless oily; [α]25 D -128.5 (c 1.1,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.39 (1H, s, H-17), 4.07 (2H, m, COOCH2), 3.16 (1H, d, J = 11.3 Hz, H-14), 2.60 (1H, m, H-12), 2.37 (2H, q, J = 7.6 Hz, OCOCH2), 2.18 (1H, d, J = 11.4 Hz, H-3), 1.19(3H, s, H-18), 1.14 (4H, t, J = 7.5 Hz, CH3 in propionyl, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton), 0.96 (3H, s, H-20), 0.94 (6H, m, 2 CH3 in Isoamyl), 1.99– 0.82 (17H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz,Chloroform-d) δ 207.13, 177.28, 173.32, 148.12, 115.75, 84.26, 62.88, 56.10,55.00, 50.33, 43.75, 40.43, 39.96, 39.92, 37.86, 37.23, 35.54, 32.82, 28.81,28.39, 25.29, 22.52, 22.42, 20.36, 19.99, 18.86, 15.36, 9.10; HRMS (ESI, m/z)calcd for C28H42O5, 459.3110 [M+H]+; found, 459.3121。
化合物10d结构式：
Figure 392030DEST_PATH_IMAGE029
化合物10d：无色油状物(42%），colorless oily; [α]25 D -115.3 (c 1.5,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 – 7.27 (2H, m, 3,5-Ph), 7.26 –7.17 (3H, m, 2,4,6-Ph), 6.05 (1H, s, H-17), 5.38 (1H, s, H-17), 4.29 (2H, m,COOCH2), 3.03 – 2.91 (3H, m, H-14, CH2-Ph), 2.54 (1H, m, H-12), 2.38 (2H, q, J= 7.5 Hz, OCOCH2), 2.14 (1H, d, J = 13.7 Hz, H-3), 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz,CH3 in propionyl), 1.12 (3H, s, H-18), 0.85 (3H, s, H-20), 1.93 – 0.77 (15H,m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ207.15, 177.30, 173.25, 148.09, 138.11, 128.85, 128.85, 128.51, 128.51,126.55, 115.72, 84.26, 64.80, 56.04, 54.95, 50.31, 43.72, 40.58, 39.90,39.85, 37.85, 35.54, 34.93, 32.75, 28.70, 28.41, 20.31, 19.98, 18.75, 15.19,9.15; HRMS (ESI, m/z) calcd for C31H40O5, 493.2954 [M+H]+; found, 493.2961。
化合物10e结构式：
Figure 233208DEST_PATH_IMAGE030
化合物10e：无色油状物(40%），colorless oily; [α]25 D -93.3 (c 1.0,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.34 – 7.27 (2H, m, 3,5-Ph), 7.20 (3H,m, 2,4,6-Ph), 6.06 (1H, s, H-17), 5.39 (1H, s, H-17), 4.07 (2H, m, COOCH2),3.17 (1H, d, J = 11.3 Hz, H-14), 2.72 (2H, m, CH2-Ph), 2.60 (1H, m, H-12),2.36 (2H, q, J = 7.7 Hz, OCOCH2), 2.20 (1H, d, J = 11.8 Hz, H-3), 1.21 (3H,s, H-18), 0.97 (3H, s, H-20), 2.01 – 0.82 (20H, m, CH, CH2 in ent-beyeraneskeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 207.08, 177.20, 173.30, 148.10,141.20, 128.51, 128.51, 128.42, 128.42, 126.06, 115.79, 84.23, 63.59, 56.07,54.98, 50.33, 43.81, 40.45, 39.96, 39.90, 37.87, 35.52, 32.82, 32.48, 30.28,28.84, 28.37, 20.35, 20.07, 18.86, 15.40, 9.08; HRMS (ESI, m/z) calcd forC32H42O5, 507.3110 [M+H]+; found, 507.3097。
化合物10f结构式：
Figure 887043DEST_PATH_IMAGE031
化合物10f：无色油状物(38%），colorless oily; [α]25 D -79.7 (c 1.1,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 – 6.91 (4H, m, 2,3,5,6-Ph), 6.05(1H, s, H-17), 5.39 (1H, s, H-17), 4.41 – 4.11 (2H, m, COOCH2), 3.01 – 2.86(3H, m, H-14, CH2-pH), 2.57 (1H, m, H-12), 2.39 (2H, q, J = 7.5 Hz, OCOCH2),2.13 (1H, d, J = 13.9 Hz, H-3), 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3 in propionyl),1.13 (3H, s, H-18), 0.80 (3H, s, H-20), 1.88 – 0.75 (15H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 207.10, 177.36, 173.33,162.86, 160.44, 148.17, 130.25, 130.17, 115.76, 115.49, 115.28, 84.16, 64.85,55.99, 54.87, 50.26, 43.69, 40.44, 39.86, 39.81, 37.87, 35.35, 34.07, 32.71,28.64, 28.36, 20.30, 20.00, 18.70, 15.09, 9.09; HRMS (ESI, m/z) calcd forC31H39FO5, 511.2860 [M+H]+; found, 511.2866。
化合物10g结构式：
Figure 112488DEST_PATH_IMAGE032
化合物10g：无色油状物(37%），colorless oily; [α]25 D -97.6 (c 0.9,CH3OH);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.06 (1H, s, H-17), 5.39 (1H, s, H-17), 4.07 (2H, m, COOCH2), 3.16 (1H, d, J = 11.3 Hz, H-14), 2.60 (1H, m, H-12), 2.36 (2H, q, J = 7.5 Hz, OCOCH2), 2.18 (1H, d, J = 13.4 Hz, H-3), 1.19(3H, s, H-18), 1.14 (5H, t, J = 7.5 Hz, CH3 in propionyl, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton), 0.96 (3H, s, H-20), 2.06 – 0.77 (26H, m, CH, CH2 in ent-beyerane skeleton). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 207.15, 177.31, 173.27,148.12, 115.76, 84.25, 62.44, 56.10, 55.01, 50.34, 43.76, 40.46, 39.96,39.93, 37.88, 35.80, 35.55, 34.84, 33.18, 33.12, 32.84, 28.80, 28.38, 26.51,26.27, 26.27, 20.35, 20.02, 18.84, 15.35, 9.10; HRMS (ESI, m/z) calcd forC31H46O5, 499.3423 [M+H]+; found, 499.3421。
为了证明本申请提供的技术方案的优点，下面给出本申请提供的技术方案实施例。
实施例4 化合物4a-4g、7a-7i、10b-10g进行细胞机制实验
（1）细胞培养：从-80℃冰箱中取出冻存的细胞，在37℃水浴解冻后加入完全培养基离心，弃置水层，用2mL完全培养基重悬沉淀物，吸入细胞培养皿中，再加入5mL完全培养基，放入37℃培养箱中培养一到两天。随后吸弃培养皿中培养基，加入2mL PBS清洗培养皿内细胞，再弃置PBS，加入1mL胰酶消化细胞3-5分钟，再加入2-3mL完全培养基将细胞转移至15mL离心管中，随后重复上述离心及其后步骤。培养细胞期间观察细胞形态，待细胞形态稳定，增长繁殖速度较快即可用于细胞机制实验研究。
（2）测量药物IC50，TC50和SI值：取一定数目的细胞，用完全培养基中混匀，并铺于96孔板中。其中，一孔3000-8000个细胞，共100μL溶液。培养12小时后，弃置孔板内溶液，再加入90μL完全培养基和10μL受试化合物（0.1，0.3，1，3，10，30μM），处理48小时后，以换液的形式加入含10% CCK8的培养基，培养1-4小时后，在酶标仪中测量450nm吸光度。结果如表1所示，相比于甜菊醇，测试药物的毒性都增强了。其中，所有测试药物中，化合物7f拥有较高的SI值，为37.89，而且这一化合物具有较好的IC50和TC50值。这些数据显示，化合物7f具有很大的成药潜力。
表1甜菊醇衍生物对多种癌细胞的IC50，TC50和SI值测试
Figure 295208DEST_PATH_IMAGE033
（3）癌细胞凋亡测试：取一定数目的Huh7细胞，用完全培养基中混匀，并铺于12孔板中。其中，一孔15万个细胞，共1mL溶液。培养12小时后，弃置孔板内溶液，再加入含受试化合物的完全培养基（0，2，4，6μM），处理24小时后，按照Annexin V-FITC / PI试剂盒（贝博生物，上海）步骤对细胞进行染色并在流式细胞仪（BD，美国）上进行凋亡测试。结果如图1所示，癌细胞凋亡主要集中在晚期凋亡。
（4）癌细胞周期测试：取一定数目的Huh7细胞，用完全培养基中混匀，并铺于6孔板中。其中，一孔30万个细胞，共1mL溶液。培养12小时后，弃置孔板内溶液，再加入含受试化合物的完全培养基（0，2，4，6μM），处理24小时后，按照ROS试剂盒（贝博生物，上海）步骤对细胞进行染色并在流式细胞仪（BD，美国）上进行凋亡测试。结果如图2所示，药物对癌细胞抑制主要集中在G0/G1期。
（5）细胞内活性氧（ROS）的评估：使用DCFH-DA测定细胞内活性氧。简单地说，接种在12孔板中的Huh7细胞在有或没有试验化合物的情况下处理48小时。用DMEM稀释至最终浓度5μmol/L的DCFH-DA加入Huh7细胞。将混合物在37℃下培养40分钟。然后去除染料，并用磷酸盐缓冲饱和食盐水（PBS）洗涤孔三次。随后在流式细胞仪（BD，美国）上进行测试。如图3所示，与对照组相比，化合物7f处理的Huh7细胞的荧光强度更高，这表明化合物7f诱导ROS过量产生，促进癌细胞凋亡，且呈剂量依赖性。这些结果清楚地表明，7f可以增加ROS的产生，从而导致细胞氧应激损伤。
（6）线粒体膜电位（Δψm）的测定：用阳离子JC-1（Sigma-Aldrich）染料测定线粒体膜电位。将接种在6孔板中的Huh7细胞与或不与试验化合物一起处理24小时。将制备成最终浓度为1μg/mL的JC-1工作溶液以500μL/孔添加到Huh7细胞中。混合物在37℃下培养20分钟。然后去除染料，并用PBS清洗孔三次。随后在流式细胞仪（BD，美国）上进行测试。如图4所示，7f处理后细胞∆ψm明显降低，随着7f剂量增加∆ψm降低，这一结果显示7f能有效地诱导癌细胞的氧化应激，减少线粒体膜电位，破坏线粒体形态，从而达到促进细胞凋亡的效果。
（7）共聚焦显微镜对细胞内活性氧（ROS）的评估：使用DCFH-DA测定细胞内活性氧。简单地说，接种在共聚焦培养皿中的Huh7细胞在有或没有试验化合物的情况下处理24小时。用DMEM稀释至最终浓度5μmol/L的DCFH-DA加入Huh7细胞。将混合物在37℃下培养40分钟。然后去除染料，并用磷酸盐缓冲饱和食盐水（PBS）洗涤孔三次。然后用共焦显微镜（Carl-Zeiss）测量荧光强度以确定活性氧水平。如图5所示，与对照组相比，化合物7f处理的Huh7细胞的荧光强度更高，这表明化合物7f诱导ROS过量产生，促进癌细胞凋亡，且呈剂量依赖性。这些结果清楚地表明，7f可以增加ROS的产生，从而导致细胞氧应激损伤。
（8）共聚焦显微镜对线粒体膜电位的评估：将接种在共聚焦培养皿中的Huh7细胞与或不与试验化合物一起处理24小时。将制备成最终浓度为1μg/mL的JC-1工作溶液以500μL/孔添加到Huh7细胞中。混合物在37℃下培养20分钟。然后去除染料，并用PBS清洗孔三次。用卡尔蔡司共聚焦显微镜（Carl-Zeiss）观察Huh7细胞，分析红、绿荧光强度比值，测定Δψ。如图6所示，7f处理后细胞∆ψm明显降低，随着7f剂量增加∆ψm降低，这一结果显示7f能有效地诱导癌细胞的氧化应激，减少线粒体膜电位，破坏线粒体形态，从而达到促进细胞凋亡的效果。
（9）共聚焦显微镜对细胞形态的评估：将接种在共聚焦培养皿中的Huh7细胞与或不与试验化合物一起处理24小时。随后吸弃培养基并用PBS清洗细胞，再用细胞组织固定液在4℃中浸泡细胞1小时。再用含10%血清，1‰吐温20的PBS在摇床上摇20分钟。再用含5‰鬼笔环肽的PBS对细胞染色1小时，再用DAPI染料对细胞核染色20分钟，再用PBS清洗上次，每次浸泡3分钟。最后在共聚焦显微镜的结果如图7所示。可以明显看到，随着浓度增加，细胞骨架在减少并往细胞核方向收缩。
（10）蛋白质印迹法的评估：收集用药物处理24小时后的细胞，对细胞进行裂解并提取蛋白，按照BCA蛋白浓度测定试剂盒（Biosharp）对蛋白浓度进行测定，以每孔10μg总蛋白的用量进行蛋白凝胶电泳。结果如图8所示，随着药物浓度增加，mTOR经典通路的蛋白表达量下降。两个通路蛋白表达量变化共同说明，药物通过抑制癌细胞内mTOR经典通路的蛋白表达，使得细胞发生凋亡。

Claims (8)

1.一种甜菊醇衍生物，其特征在于，具有式1结构通式：
Figure 918544DEST_PATH_IMAGE001
式1
其中，R1为H、甲基、烯丙基、MEM基、5-溴戊基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异戊酰基的其中之一；
R2为烯丙基、烯丁基、异戊基、苯乙基、苯丙基、对氟苯乙基、环己烷乙基、5-溴戊基的其中之一。
2.权利要求1所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
（1）化合物2a-2g的合成
将0.31mmol甜菊醇、0.93mmol碳酸钾和对应的0.37mmol卤代烷烃类化合物溶解于3mL丙酮溶液中，将混合物在60℃搅拌，反应3h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物2a-2g；
（2）化合物3a-3g的合成
将100mg化合物2a-2g、0.22mmol二氧化硒、0.37mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物3a-3g；
（3）化合物4a-4g的合成
将100mg化合物3a-3g、0.33mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物4a-4g；
合成路线如下：
Figure 930231DEST_PATH_IMAGE002
。
3.权利要求1所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
（1）化合物6a-6i的合成
将100mg化合物5a-5i、0.20mmol二氧化硒、0.24mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物6a-6i；
（2）化合物7a-7i的合成
将100mg化合物6a-6i、0.30mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物7a-7i；
合成路线如下：
Figure 846235DEST_PATH_IMAGE003
。
4.根据权利要求3所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，化合物5a-5c的合成方法为：将0.28mmol化合物2a、0.84mmol卤代化合物溶于0.56mmol氢氧化钠的3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在120℃下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5a-5c；
合成路线如下：
Figure 35908DEST_PATH_IMAGE004
。
5.根据权利要求3所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，化合物5d的合成方法为：将0.25-0.32mmol化合物2a、1.2-1.6mmol 1,5-二溴戊烷溶于1.2-1.6mmol氢氧化钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在75-85℃下搅拌反应3-5h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5d；
合成路线如下：
Figure 404572DEST_PATH_IMAGE005
。
6.根据权利要求3所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，化合物5e-5i的合成方法为：将0.28mmol化合物2a、2.24mmol对应的酸酐、0.28mmol 4-二甲氨基吡啶溶于3mL吡啶溶液中，在80℃下搅拌反应6h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5e-5i；
合成路线如下：
Figure 705103DEST_PATH_IMAGE006
。
7.权利要求1所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
（1）化合物8b-8g的合成
将100mg化合物2b-2g、2.4mmol丙酸酐、0.31mmol 4-二甲氨基吡啶溶于3mL吡啶溶液中，在80℃下搅拌反应6h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物8b-8g；
（2）化合物9b-9g的合成
将0.27mmol化合物8b-8g、0.19mmol二氧化硒、0.32mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物9b-9g；
（3）化合物10b-10g的合成
将100mg化合物9b-9g、0.29mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物10b-10g；
合成路线如下：
Figure 741193DEST_PATH_IMAGE007
。
8.权利要求1所述的甜菊醇衍生物在制备治疗人肝癌药物中的应用。
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