CN114129504B - 一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂，包括基质层以及设置于基质层上的针尖，所述的针尖包括药物与微针骨架材料，其与现有技术的区别在于，所述的药物为瑞林类药物，所述的微针骨架材料为丝素蛋白。本发明还公开了上述双层复合微针植入剂的制备方法。本发明中瑞林类药物与丝素蛋白自组装形成微晶结合物，既保证了微针贴片的含药量，又能够达到插入皮肤的机械性能；微针成型后，使用甲醇蒸汽处理，可调节丝素蛋白的β‑折叠的含量，控制微针的释放性能。同时，过载量的药物造成微针突释，有利于曲普瑞林快速达到点火效应，然后通过负反馈降调节性激素的合成与分泌，可在2d迅速达到去势水平。

Description

一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂及其制备方法。
背景技术
瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)结构为基础的一类人工合成的多肽类药物。瑞林类药物的作用机制是首先作用于垂体，导致促黄体生成激素和促卵泡激素的合成和释放，引起雄性睾丸激素刺激睾酮的产生，雌性卵巢诱导雌激素合成，称为点火效应。然后通过负反馈作用于垂体，达到垂体脱敏，通过降调节使性激素水平下降。FDA批准其用于治疗中枢性性早熟，激素依赖性前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤以及辅助生殖等。
目前，瑞林类的药物制剂主要是一种以PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)作为缓释材料的注射微球混悬液(3.75mg/28d)，肌肉注射给药。而微球制剂使用合成类聚合物PLGA，其长期降解产物会引起炎症反应以及药物的不完全释放和活性丧失，长期使用存在安全性问题；必须冷链储存和运输；使用前需复溶；需要专业医护人员操作，产生针头等医用废弃物；肌肉注射，引起疼痛，尤其不适于儿童给药。
微针是使用微加工技术制造的，能够穿透生物膜形成微米级药物通道的针形突起。微针能够穿透角质层，增加药物的渗透，同时具有微创无痛及可自主给药等优势，被广泛研究用于生物大分子药物的经皮递送和疫苗接种。微针的长度通常为25～2000μm，根据负载和递送药物的方式主要分为实心微针，涂布微针，空心微针，可溶微针和溶胀微针。其中，可溶微针穿透皮肤后，不需要取出，所用的高分子材料无毒可降解，可实现药物的即时释放，必要时也能与药物形成储库，缓慢持续地释放药物。近年来，可溶微针作为长效缓释制剂被用于阿尔兹海默症、癌症、免疫和避孕等方面。
2011年，Ito等人使用硫酸软骨素制备了亮丙瑞林的速溶微针。使用微模具法，将药物与硫酸软骨素的混合溶液倒入圆锥形的模具中，减压脱气后干燥，得到长度为500μm，基底直径为300μm的微针贴片。
2017年，CHEN等人使用壳聚糖制备戈舍瑞林长效微针。使用双重铸造工艺来制备微针。将载有药物的水凝胶倒入PDMS模具上，通过离心填充模具型腔。当第一层干燥后，随后将第二层聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮溶液倒入离心，将填充的模具在室温下风干过夜，然后放入37℃的干燥器中干燥1d。微针应用于小鼠后，血清睾丸激素水平在第14天升高至峰值，然后在第21天降至去势水平，去势水平维持了2周。
现有的瑞林类的速溶微针，无法达到长效缓释的作用，每日给药不利于儿童用药。而现有报道的长效微针贴片在给药后的21d才能达到去势水平，且微针给药后需一直贴于皮肤表面，使用不便。
目前，可溶微针的有效药物通常仅限于微针的针尖部分，由于药物的加入会减弱微针的机械性能，单根微针的载药量通常在几纳克到几十纳克之间，在微针贴片尺寸合理的前提下，此载药量难以达到瑞林类制剂的给药需求。同时，药物与聚合物的比例应保证既能够快速达到点火效应又能够维持长期释放。因此，如何设计药物与聚合物的比例，在保证微针的机械性能的同时提高可溶微针的载药量，在快速起效的同时又能长效缓释是一个瑞林类可溶微针亟待解决的问题。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂及其制备方法，可用于长效缓释瑞林类的多肽药物。
具体技术方案如下：
本发明的目的之一是提供一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂，包括基质层以及设置于基质层上的针尖，所述的针尖包括药物与微针骨架材料，其与现有技术的区别在于，所述的药物为瑞林类药物，所述的微针骨架材料为丝素蛋白。
一般而言，微针载药量过高，会影响针尖的成型与机械性能。而瑞林类药物与丝素蛋白自组装形成～1μm的微晶结合物，既保证了微针贴片的含药量，又能够达到插入皮肤的机械性能。同时，过载量的药物造成微针突释，有利于曲普瑞林快速达到点火效应，然后通过负反馈降调节性激素的合成与分泌，可在2d迅速达到去势水平。丝素蛋白作为缓释高分子材料，具有生物相容性和生物可降解性，同时可稳定生物大分子，使用丝素蛋白制备的微针制剂可实现常温储存。
进一步，所述的瑞林类药物与丝素蛋白在针尖中的质量比为5:(6～12)。
进一步，所述的瑞林类药物为曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林，阿拉瑞林中的至少一种，优选为曲普瑞林。
进一步，所述丝素蛋白的分子量为80～100kDa。
进一步，所述的基质层包括聚丙烯酸水溶液。聚丙烯酸浓度优选为35wt％。微针插入皮肤后，聚丙烯酸快速溶解，基质层可在5min后揭去，克服传统长效微针的弊端。
进一步，当针尖部分干燥成型后，对其进行甲醇蒸汽处理。优选甲醇蒸汽处理8～96h。微针成型后，使用甲醇蒸汽处理，可调节丝素蛋白的结晶度，控制微针的释放性能。
进一步，多个针尖在基质层上呈矩阵排列。
进一步，所述的针尖为锥形，可以是圆锥形或四面锥形。
进一步，上述双层复合微针植入剂应用于治疗儿童中枢性性早熟、激素依赖性前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、辅助生殖中至少一种，尤其是儿童中枢性性早熟。
本发明的目的之二是提供上述双层复合微针植入剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备针尖：将瑞林类药物与丝素蛋白加水混合，搅拌20～60min，自组装得微晶混悬液；将混悬液加入模具中，然后进行离心或真空脱气；将模具取出后，室温条件干燥，使针尖成型；
(2)甲醇处理：针尖成型后，将其进行甲醇蒸汽处理8～96h；
(3)制备基质层：向模具中加入聚丙烯酸水溶液后，进行离心或真空脱气；干燥成型，脱模。
进一步，步骤(1)中，所述的混悬液中，丝素蛋白的浓度为6～12％(w/v)。
进一步，步骤(1)中，所述的室温条件干燥为25±2℃，湿度为65±5％的条件下干燥20～24h。
进一步，步骤(1)中，搅拌的转速为300～400rpm。
进一步，步骤(2)中，甲醇蒸汽处理为室温条件下在干燥器中进行。所述的室温优选为25±2℃。
进一步，步骤(3)中，所述的干燥为室温条件下在干燥器中干燥60～72h。所述的室温优选为25±2℃。
进一步，步骤(1)与步骤(3)中，所述的离心为在4～10℃条件下以转速2800～3600rpm离心20～30min。
进一步，所述的模具为PDMS(聚二甲基硅氧烷)模具。
通过上述方法制备微针植入剂，以10×10阵列的微针贴片为例：每个微针都是圆锥形的，其基底直径为300μm，高度为600μm，尖端半径为～10μm。微针的含药量可达到45μg，曲普瑞林微晶的形成提高了微针的机械性能，经甲醇处理24h后微针的机械力可达到333.08mN/针。在37℃的PBS中，微针在2h内快速释放约20％，可持续释放168h。对SD大鼠给药后测定血浆中的药物浓度，曲普瑞林可在0.5h达到峰值，并持续释放168h。以健康大鼠和去势大鼠作对照，测定血浆中的性激素—睾酮的水平，睾酮在2h达到峰值，并在2d迅速达到去势水平，抑制性激素的水平达7d。
本发明的有益效果如下：
本发明的双层复合微针植入剂使用方便，患者可自行给药，灵活调整；丝素蛋白作为缓释高分子材料，具有生物相容性和生物可降解性，同时可稳定生物大分子，微针制剂可常温储存；且插入皮肤后，聚丙烯酸快速溶解，基质可在5min后揭去，克服传统长效微针的弊端；瑞林类药物与丝素蛋白自组装形成微晶结合物，既保证了微针贴片的含药量，又能够达到插入皮肤的机械性能；微针成型后，使用甲醇蒸汽处理，可调节丝素蛋白的结晶度，控制微针的释放性能。同时，过载量的药物造成微针突释，有利于曲普瑞林快速达到点火效应，然后通过负反馈降调节性激素的合成与分泌，可在2d迅速达到去势水平。
附图说明
图1为本发明双层复合微针植入剂制备与使用的过程示意图；
图2为本发明实施例1步骤(1)中微晶混悬液的生物显微镜图；
图3为本发明实施例1获得的微针的体式显微镜图(A，15×；B，30×)和微针表面的扫描电镜图(C)；
图4为测试3中甲醇蒸汽处理不同时间的微针中的曲普瑞林的体外释放度；
图5为测试4中大鼠血浆中(A)曲普瑞林和(B)睾酮的浓度(n＝6)。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
具体实施方式中，使用的丝素蛋白为苏州丝美特生物技术有限公司提供的非无菌丝素蛋白冻干粉(分子量为80～100kDa)，使用的聚丙烯酸水溶液为默克公司提供的sigma-PAA(分子量为～250,000,浓度35wt％)。
实施例1
制备10×10阵列的微针贴片，步骤如下：
(1)制备针尖：室温将曲普瑞林与丝素蛋白加水混合，400rpm搅拌30min，自组装得微晶混悬液；混悬液中，丝素蛋白含量为8％(w/v)，曲普瑞林的含量为5％(w/v)(曲普瑞林与丝素蛋白的质量比为5：8)；将混悬液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)模具中，放入水平转子离心机中，在10℃的条件下以2800rpm的转速离心30min，将模具取出后，放置在室温25±2℃，湿度为65±5％的条件下干燥24h。
(2)甲醇处理：针尖成型后，将模具在室温25±2℃条件下放入装有甲醇的干燥器中放置24h。
(3)制备基质层：向模具中加入聚丙烯酸水溶液后，放入水平转子离心机中，在10℃的条件下以2800rpm的转速离心30min。随后，室温25±2℃条件下将其放置在干燥器中干燥72h，将微针脱模放于干燥器中备用。
制备得10×10阵列的微针贴片，每个微针都是圆锥形的，其基底直径为300μm，高度为600μm，尖端半径为～10μm；每个微针贴片的含药量为45μg。
使用上述微针贴片，当微针插入皮肤后，基质层部分接触组织液，在5min内溶解，揭去基质层(背衬层)后，针尖部分植入皮内，随着药物扩散和丝素蛋白降解，缓慢释放药物。
实施例2
参照实施例1，与实施例1的区别在于，步骤(1)中，混悬液中，丝素蛋白含量为6％(w/v)，曲普瑞林的含量为5％(w/v)(曲普瑞林与丝素蛋白的质量比为5：6)。
其余技术特征与实施例1相同。
实施例3
参照实施例1，与实施例1的区别在于，步骤(2)中，放入装有甲醇的干燥器中放置8h；
其余技术特征与实施例1相同。
实施例4
参照实施例1，与实施例1的区别在于，步骤(2)中，放入装有甲醇的干燥器中放置48h；
其余技术特征与实施例1相同。
实施例5
参照实施例1，与实施例1的区别在于，步骤(2)中，放入装有甲醇的干燥器中放置72h；
其余技术特征与实施例1相同。
实施例6
参照实施例1，与实施例1的区别在于，步骤(2)中，放入装有甲醇的干燥器中放置96h；
其余技术特征与实施例1相同。
对比例1
参照实施例1，与实施例1的区别在于，不进行步骤(2)甲醇处理；
其余技术特征与实施例1相同。
对比例2
参照实施例2，与实施例2的区别在于，不进行步骤(2)甲醇处理；
其余技术特征与实施例2相同。
测试1
测试各实施例与各对比例获得的微针的机械力，将微针阵列针尖向上平放在TA-XT plus质构仪的测试台上，使用P/5探头检测微针针尖的断裂力。探针以0.05mm/s的速度在垂直方向上朝MN移动。传感器和尖端之间的距离最初为3mm。触发力为5g，传感器从微针尖端向贴片背衬移动0.5mm为止，测试微针的断裂力。测试结果见表1。
表1
测试2
测试各实施例与各对比例获得的微针的β-折叠的含量，将丝素蛋白微针剪碎后研磨，取粉末与KBr混合压片，在Nicolet IS10智能型傅立叶变换红外光谱仪上进行测试，扫描范围400-4000cm-1，扫描次数：124，分辨率：4cm-1，得到红外吸收光谱。
用Peakfit软件对样品的红外光谱进行处理，选择酰胺Ⅰ带1600-1700cm-1，进行基线校正，并对曲线采用Gausse函数进行去卷积拟合，计算各二级结构的相对百分含量。结果见表2。
表2
测试3
在37℃的PBS中测试各实施例与各对比例获得的微针的释放性能。将微针阵列放于37℃的PBS(pH7.4)中，转速为50rpm分别于1，2，4，6，8，10h，1，2，3，4，5，6，7d取上清液并通过HPLC测定药物的含量，计算药物的累积释放度。结果见图4。
图4A中，24h对应实施例2，0h对应对比例2，8h、48h、72h、96h分别对应按照实施例2的方法，仅将甲醇处理时间分别替换为8h、48h、72h、96h的释放度结果。
图4B中，24h对应实施例1，0h对应对比例1，8h、48h、72h、96h分别依次对应实施例3～6。
测试4
对实施例1获得的微针进行动物实验。取Sprague–Dawley大鼠，称重后随机分组，每组6只(200±10g)。在给药前及给药后30min，1，2，4，8h，1，2，3，4，5，6，7，8d通过眼内眦静脉丛取血于装有肝素和抑肽酶的EP管中，并立即于4℃离心机中5000rpm离心5min，取上清液，测定血浆中的曲普瑞林的浓度，并以健康大鼠和去势大鼠作为对照，测定血浆中睾酮的浓度。结果见图5。图5A为大鼠血浆中曲普瑞林的浓度；图5B为大鼠血浆中睾酮的浓度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂，包括基质层以及设置于基质层上的针尖，所述的针尖包括药物与微针骨架材料，其特征在于，所述的药物为瑞林类药物，所述的微针骨架材料为丝素蛋白；
所述的瑞林类药物与丝素蛋白在针尖中的质量比为5:（6~12）；
当针尖部分干燥成型后，对其进行甲醇蒸汽处理；
所述的瑞林类药物为曲普瑞林。
2.根据权利要求1所述的双层复合微针植入剂，其特征在于，所述的基质层包括聚丙烯酸水溶液。
3.根据权利要求1所述的双层复合微针植入剂，其特征在于，其应用于治疗儿童中枢性性早熟、激素依赖性前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、辅助生殖中的至少一种。
4.一种如权利要求1~3任一项的所述的瑞林类药物的双层复合微针植入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备针尖：将瑞林类药物与丝素蛋白加水混合，搅拌20~60 min，得微晶混悬液；将混悬液加入模具中，然后进行离心或真空脱气；将模具取出后，室温条件干燥，使针尖成型；
（2）甲醇处理：针尖成型后，将其进行甲醇蒸汽处理8~96 h；
（3）制备基质层：向模具中加入聚丙烯酸水溶液后，进行离心或真空脱气；干燥成型，脱模。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的混悬液中，丝素蛋白的浓度为6~12%w/v。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，甲醇蒸汽处理为室温条件下在放有甲醇的干燥器中进行。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）与步骤（3）中，所述的离心为在4~10 ℃条件下以转速2800~3600 rpm离心20~30 min。
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