CN114126645A - 冠状病毒刺突蛋白的修饰的s1亚基 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及重组禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变。进一步地，本发明涉及包含具有此类刺突蛋白的禽冠状病毒的免疫原性组合物。
Description
序列表
本申请含有依照37 C.F.R.1.821–1.825的序列表。本申请随附的序列表在此整体引入作为参考。
背景技术
禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)是网巢病毒目(Nidovirales)，冠状病毒科(Coronaviridae)的原型丙型冠状病毒。传染性支气管炎病毒主要感染鸡的上呼吸道上皮，引起呼吸系统疾病，通常并发于继发性细菌性病原体(Cook等人2012.Avian Pathol.41:239-250)。一些IBV毒株另外影响肾小管、输卵管和部分胃肠道，导致这些器官系统中的病理损害和临床症状。该病毒具有在商品鸡和散养鸡两者中的世界范围的存在。由于其高基因组变异性，IBV被区分为广泛多样的基因型、血清型和保护型(protectotype)。IBV目前被视为家禽业中经济上最相关的病毒病原体之一。
传染性支气管炎病毒是具有27.6kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒(Cavanagh 2007.Vet.Res.38:281-297)。病毒基因组的前三分之二包含大编码区(也指定为基因1)，分成两个开放读码框1a和1b，其编码涉及RNA复制、编辑和转录的至少15种非结构蛋白。病毒基因组的后三分之一编码结构蛋白：刺突蛋白(S，由基因2编码)、包膜蛋白(E，由基因3c编码)、膜蛋白(M，由基因4编码)、以及核衣壳蛋白(N，由基因6编码)。蛋白S、E和M是病毒包膜的部分，而蛋白N连同病毒RNA一起形成核糖核蛋白核心。冠状病毒刺突蛋白决定宿主物种的嗜性(Kuo等人2000.J.Virol.74:1393-1406)。它是一种二聚体或三聚体跨膜蛋白，其被蛋白酶解切割成两个亚基，S1和S2。糖基化的S1结构域形成刺突蛋白的‘头部’，并且含有与宿主细胞表面上的2,3-连接的唾液酸相互作用的受体结合结构域(Promkuntod等人2014.Virology.448:26-32)。S2结构域含有胞外结构域的剩余部分(‘茎部’)、跨膜结构域和定位于细胞质中的胞内结构域。
迄今为止广泛使用的减毒活IBV疫苗株H52和H120是通过Massachusetts IBV毒株在含胚鸡蛋中的连续传代，于二十世纪六十年代在荷兰开发的(Bijlenga等人2004；AvianPathol.33:550-557)。所述疫苗株也必须在含胚鸡蛋中培养用于生产。当今，IBV疫苗(灭活疫苗和活疫苗两者)仍然在含胚鸡蛋中繁殖，这是麻烦且昂贵的。
迄今为止描述的唯一适应细胞系的IBV是IBV毒株Beaudette，其在Vero和BHK细胞中有效地复制。Casais等人2003(J.Virol.77；9084-9089)通过使用Beaudette刺突的胞外结构域序列生成重组IBV，显示了Beaudette的S蛋白是细胞系嗜性的决定因素，其能够将扩展的细胞系嗜性转移到另一种IBV(M41)。WO 2011/004146公开了来自Beaudette的S2亚基负责扩展的组织嗜性。在S2亚基内的序列，来自Beaudette的硫酸乙酰肝素结合位点，已被鉴定为负责扩展的细胞系嗜性。此外，Bickerton等人2018(Journal of Virology 92(19))公开了八个氨基酸的Beaudette特异性基序。然而，具有Beaudette刺突S2亚基的重组IBV不适合作为疫苗。Ellis等人2018(J.Virol.92(23))描述了具有嵌合刺突的重组Beaudette并不赋予针对S1同源攻击的足够保护，所述嵌合刺突具有与Beaudette刺突S2亚基组合的来自M41或QX的异源S1亚基。另外，Beaudette野生型不像属于Massachusetts血清型的其它获得许可的疫苗那样提供针对同源攻击的保护(Hodgson等人2004:J Virol 78:13804–13811或Geilhausen等人1973:Archiv für die gesamte Virusforschung 40:285-290)。
Fang等人2005(Biochemical and Biophysical Reaearch Communication 336；第417至423页)公开了Beaudette对于在Vero细胞中的繁殖的适应导致49个氨基酸修饰，26个定位于刺突蛋白内。
总之，通过将刺突蛋白交换为异源Beaudette刺突蛋白，提供具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的IBV疫苗并不导致提供足够功效的IBV疫苗，并且使用Beaudette刺突序列将局限于针对Massachusetts血清型毒株攻击的保护且缺少针对进一步基因型的交叉保护。此外，在Beaudette中鉴定的现有技术基序或位点尚未转移到IBV疫苗内，所述IBV疫苗显示延长的细胞培养或组织嗜性和保护功效(尚未显示扩展的嗜性和疫苗功效之间的干扰)两者。
因而，需要单一氨基酸或短基序，其可以转移到IBV或IBV疫苗内而不影响疫苗功效，而是使得能够产生扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
具体实施方式
在描述本发明的方面之前，必须注意，如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数所指物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种抗原”包括多种抗原，提及“病毒”是提及一种或多种病毒及其本领域技术人员已知的等价物，等等。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管现在描述了优选的方法、装置和材料，但在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的相似或等价的任何方法和材料。本文提到的所有出版物都引入本文作为参考，目的是描述且公开如出版物中报道的可以与本发明结合使用的细胞系、载体和方法。本文的任何内容均不应被解释为承认本发明无权因在先发明而先于此类公开内容。
物质的组成
本发明解决了现有技术中固有的问题，并且提供了目前技术水平中的明显进步。
一般地，本发明提供了禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中S1亚基的至少一部分来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒，并且其中在氨基酸位置267处为半胱氨酸。
进一步地，本发明提供了包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变的重组禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
一般地，本发明还提供了IBV刺突蛋白或其片段，其中S1亚基的至少一部分来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的IBV，并且其中在氨基酸位置267处为半胱氨酸。
进一步地，本发明提供了包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变的重组IBV刺突蛋白或其片段。
有利地，实验数据显示了在将刺突蛋白内的单个位置，位置267修饰成半胱氨酸后，冠状病毒株(毒株例如示例性地H52、QX SP2013-01478和CR88 IBV毒株)具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
术语“冠状病毒”是本领域技术人员众所周知的。一般而言，冠状病毒是网巢病毒目，冠状病毒科中的冠状病毒亚科(Coronavirinae)的病毒。冠状病毒是有包膜病毒，并且具有含有螺旋对称的核衣壳的正义单链RNA基因组。术语“冠状病毒”包括传染性支气管炎病毒的所有毒株、基因型、保护型和血清型。禽冠状病毒的例子是传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)和火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)。
术语“IBV”指本领域技术人员众所周知的传染性支气管炎病毒。术语“IBV”包括传染性支气管炎病毒的所有毒株、基因型、保护型和血清型。
术语“突变”包含病毒RNA编码蛋白质中的修饰，其导致所述编码蛋白质的改变。进一步地，术语“突变”包含遗传改造的突变。术语突变涉及但不限于取代(一个或几个核苷酸/碱基对的替换)、缺失(一个、几个或所有核苷酸/碱基对的去除)、和/或插入(一个或几个核苷酸/碱基对的添加)。如本文使用的，突变可以是单个突变或几个突变，因此，经常使用术语“一个或多个突变”，并且涉及单个突变和几个突变两者。然而，术语突变是本领域技术人员众所周知的，并且本领域技术人员可以毫不费力地生成突变。
术语“刺突”指由本领域技术人员众所周知的禽冠状病毒或IBV的特异性蛋白质。刺突蛋白是抗体和保护性免疫应答的主要诱导物。进一步地，刺突(S)蛋白通过结合宿主细胞上的细胞受体、以及通过介导与宿主细胞膜的病毒-细胞膜融合，来促进禽冠状病毒或IBV的细胞进入。另外，它还决定了病毒株的组织嗜性和细胞嗜性。
术语“蛋白质”、“氨基酸”和“多肽”可互换使用。术语“蛋白质”指由天然存在的氨基酸以及其衍生物组成的氨基酸序列。天然存在的氨基酸是本领域众所周知的，并且在生物化学的标准教科书中进行描述。在氨基酸序列内，氨基酸通过肽键进行连接。进一步地，氨基酸序列的两端被称为羧基末端(C末端)和氨基末端(N末端)。术语“蛋白质”包括基本上纯化的蛋白质或另外包含其它蛋白质的蛋白质制剂。进一步地，该术语还涉及蛋白质片段。此外，它包括化学修饰的蛋白质。此类修饰可以是人工修饰或天然存在的修饰，例如磷酸化、糖基化、十四烷基化等等。
突变267
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的一个方面，通过突变引入在氨基酸位置267处的半胱氨酸。词语“引入”意指突变已通过遗传工程引入(人工地，例如，通过人为干预)。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，突变是氨基酸取代、缺失或插入。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，在氨基酸位置267处的疏水性氨基酸突变成半胱氨酸；或在氨基酸位置267处的苯丙氨酸或亮氨酸突变成半胱氨酸。
扩展的细胞嗜性或组织嗜性
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的所述突变，导致禽冠状病毒或IBV的扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
术语“细胞或组织”由本领域技术人员已知。术语细胞包括细胞系，例如本文其它地方列出的细胞系以及原代细胞。术语组织包括来自组织例如本文其它地方列出的那些组织的细胞，示例性地例如来自肺或肝脏的原代鸡胚细胞或者原代鸡成纤维细胞。该术语包括细胞或组织(细胞)在生物外部的培养中的繁殖。术语“培养”涉及在由本领域技术人员已知的限定的培养条件下，在生物外部的细胞(例如细胞系细胞或原代细胞或组织细胞)繁殖。
术语“扩展的嗜性”意指本发明的禽冠状病毒或IBV可以在细胞(例如细胞系)或组织细胞(除来自肾脏的原代鸡胚细胞之外)中进行繁殖。相比之下，冠状病毒疫苗(例如IBV疫苗)或者非细胞培养适应的野生型冠状病毒或IBV(描述了细胞系适应的IBV Beaudette毒株)，只能在含胚鸡蛋或来自肾脏的原代鸡胚细胞(在适应后)中进行繁殖。相应地，具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的本发明的冠状病毒(例如IBV)，具有在一种或多种细胞系或者除来自肾脏的原代鸡胚细胞外的组织细胞中感染和/或复制的能力。优选地，具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的本发明的冠状病毒(例如IBV)，具有在如本文列出的一种或多种细胞系中感染和/或复制的能力。相应地，例如，具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的冠状病毒或IBV可能具有在PBS-12SF、EB66或HEK 293T细胞中感染和/或复制的能力。
术语“有限的嗜性”意指禽冠状病毒或IBV在任何情况下只能在来自肾脏的原代鸡胚细胞上生长。相应地，具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的冠状病毒或IBV并不具有在例如PBS-12SF、EB66或HEK 293T细胞中感染和/或复制的能力。
有利地，实验数据显示了在将刺突蛋白内的单个位置，位置267修饰成半胱氨酸后，IBV毒株例如示例性地H52和CR88具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性。进一步地，已显示了在位置267处向半胱氨酸的修饰是遗传上稳定的。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV在选自以下列表的至少一种细胞系或细胞中感染和/或复制：来自肺或肝脏的原代鸡胚细胞或者原代鸡成纤维细胞、鸡胚成纤维细胞系、鸭胚干细胞系、人胚肾细胞系、幼仓鼠肾细胞系、非洲绿猴肾细胞系、兔肾细胞系、犬肾细胞系、鸡肝细胞系、牛肾细胞系、猪肾细胞系和昆虫细胞系。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒在选自以下列表的至少一种细胞系中感染和/或复制：DF-1(Douglas Foster)、EB66(鸭胚干细胞系)、PBS-12、PBS-12SF(无血清PBS-12)、BHK21(幼仓鼠肾)、HEK 293T(人胚肾)、Vero(Verda Reno)、MA104、RK13(兔肾)、LMH(leghorn雄性肝癌)、MDCK(马丁达比(Madin-Darby)犬肾)、MDBK(马丁达比牛肾)、PK15(猪肾)、PK2A(猪肾)、SF9、SF21和SF+(草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda))。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV在选自以下列表的至少一种细胞系中感染和/或复制：DF-1、EB66、PBS-12、PBS-12SF、BHK、HEK 293T、Vero、MA104和RK13。
优选地，IBV在EB66、PBS-12SF或HEK 293T细胞系中感染和/或复制。
所有提到的细胞系都是本领域技术人员众所周知的，并且是商购可得和/或可公开获得的。MDCK细胞示例性地在登录号ATCC CCL-34或ATCC CRL-2285下，保藏于美国组织培养物保藏中心(American Tissue Culture Collection)。DF-1细胞示例性地在登录号ATCC CRL-12203)下，保藏于美国组织培养物保藏中心。PBS-12SF细胞示例性地在登录号ATCC PTA-8565下，保藏于美国组织培养物保藏中心，或在CVCL_1K17下保藏于RRID。BHK-21细胞示例性地在登录号ATCC CCL-10下，保藏于美国组织培养物保藏中心。HEK 293T细胞示例性地在登录号ATCC CRL-3216下，保藏于美国组织培养物保藏中心。Vero细胞示例性地在登录号ATCC CCL-81下，保藏于美国组织培养物保藏中心。MA104细胞示例性地在登录号ATCC CRL-2378下，保藏于美国组织培养物保藏中心。RK13细胞示例性地在登录号ATCCCCL-37下，保藏于美国组织培养物保藏中心。
氨基酸位置267的编号
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267的编号指IBV H52、IBV H120或M41的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267的编号指IBV H52的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267的编号指如SEQ ID NO:1中示例性地给出的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，SEQ IDNO:1的氨基酸序列用于确定刺突蛋白中的位置编号。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，为了确定刺突蛋白中的氨基位置267，将氨基酸序列与SEQ ID NO:1的氨基酸序列进行比对。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267在刺突蛋白的S1亚基内。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267对应于IBV CR88的刺突序列的氨基酸位置269。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267对应于IBV QX的刺突序列的氨基酸位置270。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267对应于IBV Q1的刺突序列的氨基酸位置271。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267对应于IBV Var2的刺突序列的氨基酸位置270。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267对应于IBV Brazil的刺突序列的氨基酸位置274。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，氨基酸位置267对应于IBV Ark99的刺突序列的氨基酸位置274。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白具有选自以下的下述氨基酸中的一种或多种：
-264是天冬酰胺，和/或
-265是苏氨酸，和/或
-269是亮氨酸，和/或
-271是天冬酰胺，和/或
-272是苯丙氨酸。
所述氨基酸位置的编号指如SEQ ID NO:1中示例性地给出的刺突蛋白内的氨基酸位置。
刺突
本发明还提供了如上所述的刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白或其片段选自：传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)、火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)、猫肠道冠状病毒(FECV)；传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪呼吸道冠状病毒(PRCoV)、猪流行性腹泻病毒(PEDV)、猪血凝性脑脊髓炎病毒(PHEV)；严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)、人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)；犬冠状病毒(CCoV)、犬呼吸道冠状病毒(CRCoV)、小鼠肝炎病毒(MHV)、牛冠状病毒(BCV)。因此，本发明还提供了冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中S1亚基的至少一部分来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的冠状病毒，并且其中在氨基酸位置267处为半胱氨酸，并且其中所述刺突蛋白选自：传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)、火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)、猫肠道冠状病毒(FECV)；传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪呼吸道冠状病毒(PRCoV)、猪流行性腹泻病毒(PEDV)、猪血凝性脑脊髓炎病毒(PHEV)；严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)、人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)；犬冠状病毒(CCoV)、犬呼吸道冠状病毒(CRCoV)、小鼠肝炎病毒(MHV)、牛冠状病毒(BCV)。进一步地，本发明还提供了重组冠状病毒刺突蛋白或其片段，其包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变，其中所述刺突蛋白选自：传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)、火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)、猫肠道冠状病毒(FECV)；传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪呼吸道冠状病毒(PRCoV)、猪流行性腹泻病毒(PEDV)、猪血凝性脑脊髓炎病毒(PHEV)；严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)、人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)；犬冠状病毒(CCoV)、犬呼吸道冠状病毒(CRCoV)、小鼠肝炎病毒(MHV)、牛冠状病毒(BCV)。
在根据本发明的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒刺突蛋白或其片段选自：传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)和火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)。
在根据本发明的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒是IBV(传染性支气管炎病毒)。
IBV毒株可以按血清型和基因型进行分类。血清型分类涉及用中性抗体处理病毒，而基因型分类一般涉及检查S1(刺突)蛋白的序列。然而，不同的IBV毒株是本领域技术人员众所周知的。传染性支气管炎病毒于二十世纪三十年代首次在美国被发现。
鉴定的第一种IBV血清型是Massachusetts，并且一直是唯一的血清型，直到1956年不同IBV血清型的发现。如今，除最初鉴定的Massachusetts类型之外，在美国还已鉴定了几种另外的血清型，包括Arkansas和Delaware。当今，IBV Mass病毒可以在全世界的许多国家中得到鉴定。
IBV毒株Beaudette是Massachusetts类型，并且在鸡胚中至少150次传代之后衍生。IBV毒株Beaudette最初由Beaudette和Hudson(J.Am.Vet.Med.A.90，51-60，1937)分离，并且在鸡胚中进行传代。除了Beaudette之外的其它Massachusetts类型的IBV毒株是H120、H52和M41。H120毒株在含胚鸡蛋中传代120次。
IBV QX被描述为最初在中国分离的IBV的强毒野外分离株。然而，该病毒已传播到欧洲，并且已在西欧的部分地区，主要在荷兰，以及德国、法国、比利时、丹麦和英国得到鉴定。另外，QX基因型或血清型已在亚洲和非洲的几个国家得到描述。
指名为“Italien-02”或“Italy-02”的毒株于二十世纪九十年代后期在意大利得到分离。这些分离株之一的序列分析于2002年公开(NCBI-BLAST，编号AJ457137)。然而，研究已显示了，这种Italian-02毒株在欧洲分布很广，除去IBV变异株4/91，它已成为英国、西班牙、法国和荷兰最主要的基因型之一。
自1996年以后，新的传染性支气管炎病毒(IBV)基因型，称为Q1，已在中国流行，并且于2011年在意大利首次报道。Q1与死亡率、肾脏损害和腺胃炎的增加相关。
此外，在欧洲还已鉴定了毒株D274、B1648/D8880、D1466、V1397和Arkansas。
从何处获得任何IBV毒株在本领域技术人员的一般知识内。IBV毒株可以是商业购买的，从科学研究所获得的，或者基因组可以是作为互补DNA合成地合成的，因为IBV毒株已进行测序，并且序列已得到公开并因此是可用的。此外，IBV毒株可以从野外进行分离。分离IBV毒株且表征IBV毒株的方法是本领域技术人员众所周知的。Valter Leonardo deQuadros 2011(Dissertation，Das 
Bronchitis Virus(IBV):Molekularbiologische Untersuchungen zur Diagnostik und zum Vorkommen sowiezur
des Genotyps IBV QX in spezifisch pathogenfreien(SPF)Broilern，Freie
Berlin)，Worthington等人2009(Avian Pathology 37(3)，247-257)，Liu等人2009(Virus Genes 38:56-65)，Dolz等人2006(Avian Pathology 35(2):77-85)，Farsang等人2002(Avian Pathology 31:229-236)和Feng等人2014(Virus Genes 49:292-303)描述了如何分离且区分不同的IBV毒株。
IBV毒株通常通过刺突蛋白的S1亚基的编码序列进行区分(Valastro等人2016.Infect Genet Evol.39:349-364)，但也可以通过其完整的核苷酸序列或特异性蛋白质的序列进行区分，所述特异性蛋白质例如刺突蛋白、核衣壳蛋白、包膜(E)蛋白或膜(M)糖蛋白。因为刺突蛋白决定了IBV的宿主嗜性和抗原性，所以IBV基因型通过刺突蛋白的亚基1的编码序列进行分类。可替代地，IBV毒株可以通过其血清型进行区分。血清型分类涉及病毒的血清学测定，所述血清学测定涉及血清型特异性抗体。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自具有选自以下列表的基因型或血清型或毒株的IBV：Arkansas(例如Arkansas 99)、Brazil(例如BR-1、BR-2、23/2013、IBV/Brasil/351/1984)、California(例如California1734/04、California 99)、Connecticut、Delaware(例如Delaware 98)、Dutch(例如D207、D212、D274、D3128、D3896、D8880、D1466)、Florida、Georgia(例如Georgia GA-07、GA-08、GA-12、GA-13)、Gray、Holte、Iowa(例如Iowa 97和Iowa 69)、Italy02)、JMK、LDT3、Maine(例如Maine 209)、Massachusetts(例如M41、H52、H120；排除Beaudette)、Pennsylvania(例如Pennsylvania 1220/98、Pennsylvania Wolg/98)、PL84084、Qu(例如Qu-mv)、QX(例如GB341/96)、Q1、SE 17、变体2(例如IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016)和4/91(793B、CR88)。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段并非来自Beaudette毒株。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、4/91、QX、Q1、Italy 02、Arkansas、Conneticut、Georgia、LDT3、PL84084、变体2和Brazil。
措辞“并非Beaudette”等价于排除Beaudette而使用。因此，措辞“Massachusetts(并非Beaudette)”意指包含来自Massachusetts毒株例如M41、H52和H120的刺突蛋白或其片段，但排除来自Beaudette毒株的刺突蛋白或其片段。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自选自以下的基因型或血清型列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、4/91、QX、Q1、Arkansas、变体2和Brazil。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自选自以下的基因型或血清型列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)和4/91。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Massachusetts毒株选自以下列表：H120、H52、Spain/98/308、IBMA5-1、SD/97/01、Spain/96/334和M41-M21883。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，4/91毒株选自以下列表：Spain/98/328、Spain/92/35、IR-3654-VM、FR-CR88061-88、FR-85131-85、UK-1233-95、UK/3/91、Spain/00/336、UK/7/91、致病性4/91、减毒的4/91和IB4-91。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，QX毒株选自以下列表：FR-L1450T-05、FR-L1450L-05、NL-L1449T-04、NL-L1449K-04、IBV/Ck/SP/170/09、IBV/Ck/SP/79/08、IBV/Ck/SP/248/09、HBN、IBVQX、LX4、BJQ、CK/CH/LGD/03、SP2013-01470、SP2013-014171、SP2013-01478和GB341/96。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Q1毒株选自以下列表：CK/CH/LDL/98I、CK/CH/LSD/08-10、J2、Q1、AR08ER22、AR08BA21、12.185、12.124、12.216和Chile-295-10。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Italy 02毒株选自以下列表：Spain/99/316、Italy-02、UK-L633-04、It-497-02、Spain/05/866、Spain/04/221、Spain/00/337、Spain/155/09和Spain/03/08。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Arkansas毒株选自以下列表：Ark99、ArkGA、ArkDPI、AL/5364/00、ARKDPI11、AL/0803/01、AL/7149/00、ArkDPI101、AL/1221/01、AL/1793/01和AL/4614/98。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，变体2毒株选自以下列表：IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016、Eg/CLEVB-2/IBV/012、D1344/2/4/10_EG、TR8和IB VAR2-06。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Brazil毒株选自以下列表：BR-1、BR-2、23/2013和IBV/Brasil/351/1984。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自Massachusetts(并非Beaudette)、QX或4/91基因型或血清型的IBV。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自Massachusetts(并非Beaudette)基因型或血清型的IBV。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自QX基因型或血清型的IBV。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自4/91基因型或血清型的IBV。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV毒株是H52、H120、QX SP2013-01478或CR88。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
术语“同一性”或“序列同一性”是本领域已知的，并且指两个或更多个多肽序列或者两个或更多个多核苷酸序列(即参考序列以及待与参考序列比较的给定序列)之间的关系。如通过在此类序列的字符串之间的匹配确定的，在序列已进行最佳比对以产生最高程度的序列相似性后，通过给定序列与参考序列进行比较，来确定序列同一性。在此类比对中，在逐个位置的基础上确定序列同一性，例如，如果在特定位置处，核苷酸或氨基酸残基是等同的，则序列在该位置处是“等同的”。然后将此类位置同一性的总数除以参考序列中的核苷酸或残基的总数，以给出％序列同一性。可以通过已知方法容易地计算序列同一性，所述方法包括但不限于以下中描述的那些方法：Computational Molecular Biology，Lesk，A.N.编辑，Oxford University Press，New York(1988)，Biocomputing:Informaticsand Genome Projects，Smith，D.W.编辑，Academic Press，New York(1993)；ComputerAnalysis of Sequence Data，Part I，Griffin，A.M.和Griffin，H.G.编辑，Humana Press，New Jersey(1994)；Sequence Analysis in Molecular Biology，von Heinge，G.，Academic Press(1987)；Sequence Analysis Primer，Gribskov，M.和Devereux，J.编辑，M.Stockton Press，New York(1991)；以及Carillo，H.和Lipman，D.，SIAM J.AppliedMath.，48:1073(1988)，其教导引入本文作为参考。确定序列同一性的优选方法设计为给出测试的序列之间的最大匹配。确定序列同一性的方法汇编在可公开获得的计算机程序中，所述计算机程序确定给定序列之间的序列同一性。此类程序的例子包括但不限于GCG程序包(Devereux，J.等人，Nucleic Acids Research，12(1):387(1984))、BLASTP、BLASTN和FASTA(Altschul，S.F.等人，J.Molec.Biol.，215:403-410(1990)。BLASTX程序可从NCBI和其它来源(BLAST Manual，Altschul，S.等人，NCVI NLM NIH Bethesda，MD 20894，Altschul，S.F.等人，J.Molec.Biol.，215:403-410(1990)，其教导引入本文作为参考)公开获得。这些程序使用默认缺口权重最佳地比对序列，以便产生给定序列和参考序列之间的最高序列同一性水平。作为例证，通过具有与参考核苷酸序列具有至少例如85％，优选90％，甚至更优选95％“序列同一性”的核苷酸序列的多核苷酸，预期给定多核苷酸的核苷酸序列与参考序列是等同的，除了给定的多核苷酸序列可能包括参考核苷酸序列的每100个核苷酸至多15个，优选至多10个，甚至更优选至多5个点突变之外。换言之，在具有相对于参考核苷酸序列具有至少85％，优选90％，甚至更优选95％同一性的核苷酸序列的多核苷酸中，参考序列中的至多15％，优选10％，甚至更优选5％的核苷酸可以缺失或由另一种核苷酸取代，或者参考序列中的总核苷酸的至多15％，优选10％，甚至更优选5％的多个核苷酸可以插入参考序列内。参考序列的这些突变可能在参考核苷酸序列的5'或3'末端位置或者这些末端位置之间的任何位置处发生，个别地散布在参考序列中的核苷酸中或者在参考序列内的一个或多个邻接基团中。类似地，通过具有与参考氨基酸序列具有至少例如85％，优选90％，甚至更优选95％序列同一性的给定氨基酸序列的多肽，预期多肽的给定氨基酸序列与参考序列是等同的，除了给定的多肽序列可能包括参考氨基酸序列的每100个氨基酸至多15个，优选至多10个，甚至更优选至多5个氨基酸改变之外。换言之，为了获得与参考氨基酸序列具有至少85％，优选90％，甚至更优选95％序列同一性的给定多肽序列，参考序列中的至多15％，优选至多10％，甚至更优选至多5％的氨基酸残基可以缺失或由另一种氨基酸取代，或者参考序列中的氨基酸残基总数的至多15％，优选至多10％，甚至更优选至多5％的多个氨基酸可以插入参考序列内。参考序列的这些改变可能在参考氨基酸序列的氨基或羧基末端位置或者这些末端位置之间的任何位置处发生，个别地散布在参考序列中的残基中或者在参考序列内的一个或多个邻接基团中。优选地，并不等同的残基位置因保守氨基酸取代而不同。然而，在确定序列同一性时，保守取代并不作为匹配包括。
术语“同一性”、“序列同一性”和“同一性百分比”在本文中可互换使用。出于本发明的目的，在此处定义，为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，序列就最佳比较目的进行比对(例如，可以在第一氨基酸序列或核酸序列的序列中引入缺口，用于与第二氨基酸序列或核酸序列的最佳比对)。然后比较在相应的氨基酸或核苷酸位置处的氨基酸或核苷酸残基。当第一序列中的一个位置由与第二序列中的相应位置相同的氨基酸或核苷酸残基占据时，则分子在该位置处是等同的。两个序列之间的同一性百分比是由序列共享的等同位置数目的函数(即，％同一性＝等同位置的数目/位置的总数目(即重叠位置)x100)。优选地，两个序列具有相同的长度。
可以在待比较的两个序列的整个长度或两个序列的片段上进行序列比较。通常，比较在待比较的两个序列的全长上进行。然而，序列同一性可以在例如二十、五十、一百个或更多个邻接氨基酸残基的区域上进行。
本领域技术人员知道不同的计算机程序可用于确定两个序列之间的同源性的事实。例如，序列的比较和两个序列之间的同一性百分比的确定可以使用数学算法来完成。在一个优选实施方案中，两个氨基酸序列或核酸序列之间的同一性百分比使用Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.(48):444-453(1970))算法进行确定，所述算法已掺入Accelrys GCG软件包(可在http://www.accelrys.com/products/gcg/处获得)中的GAP程序内，使用Blosum 62矩阵或PAM250矩阵，以及16、14、12、10、8、6或4的缺口权重，以及1、2、3、4、5或6的长度权重。技术人员将了解，所有这些不同的参数将产生略微不同的结果，但当使用不同的算法时，两个序列的整体同一性百分比并不显著地改变。
本发明的蛋白质序列或核酸序列可以进一步用作“查询序列”，以针对公共数据库进行搜索，以例如鉴定其它家族成员或有关序列。可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的BLASTN和BLASTP程序(版本2.0)进行此类搜索。BLAST蛋白质搜索可以用BLASTP程序，评分＝50，字长＝3来进行，以获得与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的缺口比对，如Altschul等人(1997)Nucleic AcidsRes.25(17):3389-3402中所述的，可以利用Gapped BLAST。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用分别程序(例如，BLASTP和BLASTN)的默认参数。参见美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/处的主页。
如本文使用的，应特别理解术语“与SEQ ID NO:X的序列等同”分别等价于术语“在SEQ ID NO:X的长度上与SEQ ID NO:X的序列等同”、或术语“在SEQ ID NO:X的完整长度上与SEQ ID NO:X的序列等同”。在此上下文中，“X”是选自1至84的任何整数，使得“SEQ IDNO:X”代表本文提到的任何SEQ ID NO。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:8或77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，IBV刺突蛋白或其片段选自以下的基因型列表：GI-2至27、GII-1、GIII-1、GIV-1、GV-1、GVI-1。
Valastro等人2016(Infection，Genetics and Evolution 39；349–364)描述了与IBV毒株分配的谱系命名法组合的基于系统发育的分类系统。定义了6种基因型(GI至GVI)，其共同包含32个不同的病毒谱系。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段并非来自GI-1基因型。GI-1基因型涉及Massachusetts基因型/血清型。
在根据本发明的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒的所述S1亚基的至少一部分选自：传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)和火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)。
在根据本发明的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒的所述S1亚基的至少一部分来自IBV(传染性支气管炎病毒)。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Arkansas(例如Arkansas 99)、Brazil(例如BR-1、BR-2、23/2013、IBV/Brasil/351/1984)、California(例如California1734/04、California 99)、Connecticut、Delaware(例如Delaware 98)、Dutch(例如D207、D212、D274、D3128、D3896、D8880、D1466)、Florida、Georgia(例如Georgia GA-07、GA-08、GA-12、GA-13)、Gray、Holte、Iowa(例如Iowa 97和Iowa 69)、Italy02、JMK、LDT3、Maine(例如Maine 209)、Massachusetts(例如M41、H52、H120；排除Beaudette)、Pennsylvania(例如Pennsylvania 1220/98、Pennsylvania Wolg/98)、PL84084、Qu(例如Qu-mv)、QX(例如GB341/96)、Q1、SE 17、变体2(例如IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016)和4/91(793B、CR88)。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、4/91、QX、Q1、Italy 02、Arkansas、Conneticut、Georgia、LDT3、PL84084、变体2和Brazil。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、4/91、QX、Q1、Arkansas、变体2和Brazil。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Massachusetts毒株选自以下列表：H120、H52、Spain/98/308、IBMA5-1、SD/97/01、Spain/96/334和M41-M21883。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，4/91毒株选自以下列表：Spain/98/328、Spain/92/35、IR-3654-VM、FR-CR88061-88、FR-85131-85、UK-1233-95、UK/3/91、Spain/00/336、UK/7/91、致病性4/91、减毒的4/91和IB4-91。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，QX毒株选自以下列表：FR-L1450T-05、FR-L1450L-05、NL-L1449T-04、NL-L1449K-04、IBV/Ck/SP/170/09、IBV/Ck/SP/79/08、IBV/Ck/SP/248/09、HBN、IBVQX、LX4、BJQ、CK/CH/LGD/03和GB341/96。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Q1毒株选自以下列表：CK/CH/LDL/98I、CK/CH/LSD/08-10、J2、Q1、AR08ER22、AR08BA21和Chile-295-10。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Italy 02毒株选自以下列表：Spain/99/316、Italy-02、UK-L633-04、It-497-02、Spain/05/866、Spain/04/221、Spain/00/337、Spain/155/09和Spain/03/08。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Arkansas毒株选自以下列表：Ark99、ArkGA、ArkDPI、AL/5364/00、ARKDPI11、AL/0803/01、AL/7149/00、ArkDPI101、AL/1221/01、AL/1793/01和AL/4614/98。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，变体2毒株选自以下列表：IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016、Eg/CLEVB-2/IBV/012、D1344/2/4/10_EG、TR8和IB VAR2-06。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，Brazil毒株选自以下列表：BR-1、BR-2、23/2013和IBV/Brasil/351/1984。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、QX和4/91。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自Massachusetts(并非Beaudette)IBV基因型或血清型。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自QX IBV基因型或血清型。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自4/91IBV基因型或血清型。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自IBV毒株H120、H52、QX SP2013-01478或CR88。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，所述S1亚基的至少一部分来自IBV毒株H120或H52。
在根据本发明的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，S1亚基的至少一部分是来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒或IBV的S1亚基序列，或者与其具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列的至少1、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400或500个邻接氨基酸。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，S1亚基的至少一部分是来自如本文所述的禽冠状病毒或IBV的S1亚基序列，或者与其具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列的至少1、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400或500个邻接氨基酸。
在根据本发明的IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的IBV的所述S1亚基的至少一部分具有如SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列的至少1、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400或500个邻接氨基酸。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的冠状病毒或IBV限于在含胚鸡蛋和/或原代鸡肾细胞中的感染和/或复制。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的冠状病毒或IBV并不在EB66细胞中感染和/或复制。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的冠状病毒或IBV并不在PBS-12SF和/或HEK 293T细胞中感染和/或复制。
片段
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的片段具有至少500、750、1000或1077个氨基酸的长度。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的片段具有至少1000个氨基酸的长度。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的片段具有距离N末端至少500、750、1000或1075个氨基酸的长度。
术语“N末端”是本领域技术人员众所周知的。N末端也称为氨基末端、NH2末端、N末端端部或胺末端。当蛋白质从信使RNA进行翻译时，它是从N末端到C末端产生的。因此，N末端是包含所述胺基(-NH2)的氨基酸链(蛋白质或多肽)的起点。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的片段是刺突蛋白的胞外结构域。
术语“胞外结构域”是本领域技术人员众所周知的。刺突蛋白包含不同的功能部分、信号序列、胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域(从N末端到C末端)。因此，在信号序列的切割后，刺突蛋白的N末端以胞外结构域起始。IBV刺突胞外结构域具有约1075个氨基酸的长度，并且取决于IBV毒株，在长度方面相差几个氨基酸。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的另一个特定方面，在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变是遗传上稳定的。有利地，实验数据显示了在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变是遗传上稳定的，并且在一段时间内(经过传代)保持稳定。
术语“遗传上稳定的”意指在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变在一段时间内(经过传代)保持稳定。优选地，所述在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变在具有根据本发明的所述禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的IBV在细胞培养或组织培养中的至少3次传代后，更优选在至少6次传代后，甚至更优选在至少9次传代后，甚至更优选在至少12代后，最优选在15次传代后仍然存在。
核苷酸序列和质粒
进一步地，本发明提供了编码如本文所述的刺突蛋白或其片段的核苷酸序列。
进一步地，本发明提供了包含如本文所述的核苷酸序列的质粒。
术语“核酸”或“核酸序列”或“核苷酸序列”指多核苷酸，包括DNA分子、RNA分子、cDNA分子或衍生物。该术语包括单链多核苷酸以及双链多核苷酸。本发明的核酸包括分离的多核苷酸(即从其天然环境中分离的)和遗传修饰的形式。此外，还包括的是化学修饰的多核苷酸，包括天然存在的修饰的多核苷酸例如糖基化或甲基化的多核苷酸、或者人工修饰的多核苷酸例如生物素化的多核苷酸。进一步地，术语“核酸”和“多核苷酸”是可互换的，并且指任何核酸。术语“核酸”和“多核苷酸”具体地还包括由核苷酸组成的核酸，所述核苷酸具有除五种生物学上存在的碱基(腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶)外的核碱基。
术语“质粒”指在细菌宿主细胞内，不依赖于细菌染色体而复制的细胞质DNA。在本发明的一个特定方面，术语“质粒”和/或“转移质粒”和/或“供体质粒”指可用于构建例如重组病毒或用于插入病毒载体内的表达盒的重组DNA技术的元件。在另一个特定方面，术语“质粒”可以用于指定可用于DNA疫苗接种目的的质粒。
细胞
进一步地，本发明提供了包含如本文所述的质粒的细胞。细胞可以是真核细胞或原核细胞。
病毒颗粒、禽冠状病毒和IBV
进一步地，本发明提供了包含如本文所述的刺突蛋白或其片段的病毒颗粒。
进一步地，本发明提供了包含如本文所述的刺突蛋白或其片段的禽冠状病毒。
进一步地，本发明提供了包含如本文所述的刺突蛋白的IBV(传染性支气管炎病毒)。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV是减毒的。
术语“减毒的”指与野生型分离株相比，具有减少的毒力的病原体。在本发明中，减毒的IBV是这样的IBV，其中毒力已这样减少，使得它并不引起IBV感染的临床体征，但能够在靶动物中诱导免疫应答，但也可以意指与由非减毒IBV感染且未接受减毒病毒的动物“对照组”相比，临床体征在由减毒IBV感染的动物中的发病率或严重性方面是减少的。在此上下文中，术语“减少/减少的”意指与如上文定义的由非减毒IBV感染的对照组相比，至少10％，优选25％，甚至更优选50％，还更优选60％，甚至更优选70％，还更优选80％，还更优选90％，甚至更优选95％，且最优选100％的减少。因此，减毒的IBV毒株是适合于掺入包含改良式活IBV的免疫原性组合物内的毒株。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV是灭活的。
任何常规的灭活方法均可以用于本发明的目的。因此，可以通过本领域技术人员已知的化学处理和/或物理处理进行灭活。优选的灭活方法包括添加环化的二元乙撑亚胺(BEI)，包括添加2-溴乙胺氢溴酸盐(BEA)的溶液，所述2-溴乙胺氢溴酸盐已环化为二元乙撑亚胺(BEI)。优选的进一步的化学灭活剂包括但不限于Triton X-100、脱氧胆酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、β-丙内酯、硫柳汞、苯酚和甲醛(福尔马林)。然而，灭活还可以包括中和步骤。优选的中和剂包括但不限于硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等等。
优选的福尔马林灭活条件包括约0,02％(v/v)–2,0％(v/v)，更优选约0,1％(v/v)–1,0％(v/v)，还更优选约0,15％(v/v)–0,8％(v/v)，甚至更优选约0,16％(v/v)–0,6％(v/v)，且最优选约0,2％(v/v)–0,4％(v/v)的福尔马林浓度。温育时间取决于IBV的抗性。一般而言，进行灭活过程直到在合适的培养系统中无法检测到IBV的生长。
优选地，本发明的灭活IBV是福尔马林灭活的，优选使用如上文所述的浓度。
可以使用已知技术将本发明的灭活IBV掺入脂质体内，所述技术例如在Nature，1974，252，252-254或Journal of Immunology，1978，120，1109-13中描述的技术。在本发明的另一个实施方案中，本发明的灭活IBV可以缀合至合适的生物化合物例如多糖、肽、蛋白质等等或其组合。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV是遗传改造的。
术语“遗传改造的”指已通过使用“反向遗传学”方法进行突变的禽冠状病毒或IBV。优选地，根据本发明的禽冠状病毒或IBV已进行遗传改造。反向遗传学技术涉及合成重组病毒RNA的制备。然而，“反向遗传学”技术是本领域技术人员众所周知的。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV是重组的。
如本文使用的，术语“重组的”指具有任何修饰的RNA基因组(或RNA序列、cDNA序列或蛋白质)，所述修饰并不对相应的RNA基因组(或RNA序列、cDNA序列或蛋白质)天然发生。例如，如果RNA基因组(或RNA序列、cDNA序列或蛋白质)包含例如通过人为干预而人工引入的插入、缺失、倒位、重定位或点突变，则它被视为“重组的”。因此，RNA基因组序列(或RNA序列、cDNA序列或蛋白质)不与它在自然界中与之结合的序列(或RNA序列、cDNA序列或蛋白质)的全部或一部分结合。当就病毒而言使用时，术语“重组的”意指通过病毒基因组的人工操纵而产生的病毒。术语“重组病毒”包括遗传修饰的病毒。
在根据本发明的禽冠状病毒或IBV的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV是嵌合的。
术语“嵌合的”指包含来自另一种冠状病毒或IBV的一种或多种核苷酸序列的禽冠状病毒或IBV。优选地，该术语指包含来自另一个IBV毒株的一种或多种核苷酸序列的IBV病毒。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV来自具有选自以下列表的基因型或血清型或毒株的IBV：Arkansas(例如Arkansas 99)、Brazil(例如BR-1、BR-2、23/2013、IBV/Brasil/351/1984)、California(例如California 1734/04、California 99)、Connecticut、Delaware(例如Delaware 98)、Dutch(例如D207、D212、D274、D3128、D3896、D8880、D1466)、Florida、Georgia(例如Georgia GA-07、GA-08、GA-12、GA-13)、Gray、Holte、Iowa(例如Iowa 97和Iowa 69)、Italy 02、JMK、LDT3、Maine(例如Maine 209)、Massachusetts(M41、H52、H120、Beaudette)、Pennsylvania(例如Pennsylvania 1220/98、Pennsylvania Wolg/98)、PL84084、Qu(例如Qu-mv)、QX(例如GB341/96)、Q1、SE 17、变体2(例如IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016)和4/91(793B、CR88)。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV选自以下的基因型或血清型或毒株列表：Massachusetts、4/91、QX、Q1、Italy 02、Arkansas、Conneticut、Georgia、LDT3、PL84084、变体2和Brazil。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV选自以下的基因型或血清型列表：Massachusetts、4/91、QX、Q1、Arkansas、变体2和Brazil。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，Massachusetts毒株选自以下列表：H120、H52、Spain/98/308、IBMA5-1、SD/97/01、Beaudette、Spain/96/334和M41-M21883。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，4/91毒株选自以下列表：Spain/98/328、Spain/92/35、IR-3654-VM、FR-CR88061-88、FR-85131-85、UK-1233-95、UK/3/91、Spain/00/336、UK/7/91、致病性4/91、减毒的4/91和IB4-91。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，QX毒株选自以下列表：FR-L1450T-05、FR-L1450L-05、NL-L1449T-04、NL-L1449K-04、IBV/Ck/SP/170/09、IBV/Ck/SP/79/08、IBV/Ck/SP/248/09、HBN、IBVQX、LX4、BJQ、CK/CH/LGD/03和GB341/96。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，Q1毒株选自以下列表：CK/CH/LDL/98I、CK/CH/LSD/08-10、J2、Q1、AR08ER22、AR08BA21和Chile-295-10。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，Italy 02毒株选自以下列表：Spain/99/316、Italy-02、UK-L633-04、It-497-02、Spain/05/866、Spain/04/221、Spain/00/337、Spain/155/09和Spain/03/08。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，Arkansas毒株选自以下列表：Ark99、ArkGA、ArkDPI、AL/5364/00、ARKDPI11、AL/0803/01、AL/7149/00、ArkDPI101、AL/1221/01、AL/1793/01和AL/4614/98。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，变体2毒株选自以下列表：IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016、Eg/CLEVB-2/IBV/012、D1344/2/4/10_EG、TR8和IB VAR2-06。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，Brazil毒株选自以下列表：BR-1、BR-2、23/2013和IBV/Brasil/351/1984。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自Massachusetts或4/91基因型或血清型的IBV。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自Massachusetts基因型或血清型的IBV。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段来自4/91基因型或血清型的IBV。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV毒株是H120、H52或CR88。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV毒株是H120或H52。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV具有由以下组成或包含以下的IBV刺突蛋白或其片段：如SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
在根据本发明的IBV的另一个特定方面，IBV在如本文所述的至少一种细胞系或细胞中感染和/或复制。优选地，IBV在如本文所述的至少一种细胞系中感染和/或复制。
进一步地，本发明提供了细胞，其包含：
-如本文所述的病毒颗粒，或
-如本文所述的禽冠状病毒或IBV。
在根据本发明的细胞的另一个特定方面，细胞是选自以下列表的细胞系或细胞：原代鸡胚细胞、鸡胚成纤维细胞系、鸭胚干细胞系、人胚肾细胞系、幼仓鼠肾细胞系、非洲绿猴肾细胞系、兔肾细胞系、犬肾细胞系、鸡肝细胞系、牛肾细胞系、猪肾细胞系和昆虫细胞系。
在根据本发明的细胞的另一个特定方面，细胞是选自以下列表的细胞系：DF-1(Douglas Foster)、EB66(鸭胚干细胞系)、PBS-12、PBS-12SF(无血清PBS-12)、BHK21(幼仓鼠肾)、HEK 293T(人胚肾)、Vero(Verda Reno)、MA104、RK13(兔肾)、LMH(leghorn雄性肝癌)、MDCK(马丁达比犬肾)、MDBK(马丁达比牛肾)、PK15(猪肾)、PK2A(猪肾)、SF9、SF21和SF+(草地贪夜蛾)。
在根据本发明的细胞的另一个特定方面，细胞是选自以下列表的细胞系：DF-1、EB66、PBS-12、PBS-12SF、BHK、HEK 293T、Vero、MA104和RK13。
在根据本发明的细胞的另一个特定方面，原代鸡胚细胞是成纤维细胞或源自肝脏或肺组织的细胞。
进一步地，本发明提供了免疫原性组合物，其包含：
-如本文所述的刺突蛋白，或
-如本文所述的病毒颗粒，或
-如本文所述的禽冠状病毒或IBV。
因此，本发明还提供了包含禽冠状病毒或IBV的免疫原性组合物，其包含禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒或IBV，并且其中在氨基酸位置267处为半胱氨酸。进一步地，本发明还提供了包含禽冠状病毒或IBV的免疫原性组合物，其包含重组禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变。进一步地，SEQ ID NO:1的氨基酸序列用于确定刺突蛋白中的位置编号。优选地，刺突蛋白的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的氨基酸序列进行比对。
进一步地，本发明提供了疫苗，其包含：
-如本文所述的刺突蛋白，或
-如本文所述的病毒颗粒，或
-如本文所述的冠状病毒或IBV。
进一步地，本发明提供了具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的改良式活疫苗，其包含：
-如本文所述的刺突蛋白，或
-如本文所述的病毒颗粒，或
-如本文所述的冠状病毒或IBV。
术语“免疫原性组合物”指包含至少一种抗原的组合物，所述至少一种抗原在免疫原性组合物施用于其的宿主中引发免疫应答。此类免疫应答可以是对本发明的免疫原性组合物的细胞和/或抗体介导的免疫应答。优选地，免疫原性组合物诱导免疫应答，且更优选地，赋予针对IBV感染的一种或多种临床体征的保护性免疫。宿主也描述为“对象”。优选地，本文描述或提到的任何宿主或对象是禽类或家禽。
通常，“免疫应答”包括但不限于下述效应中的一种或多种：特异性针对本发明的免疫原性组合物中包括的一种或多种抗原的抗体、B细胞、辅助性T细胞、抑制性T细胞和/或细胞毒性T细胞和/或γ-δT细胞的产生或活化。优选地，宿主将展示保护性免疫应答或治疗应答。
“保护性免疫应答”或“保护性免疫”将通过以下进行证实：由受感染宿主通常展示的临床体征的减少或缺乏、更快的恢复时间和/或受感染宿主的组织或体液或排泄物中的感染性的持续时间降低或病原体滴度降低。
在其中宿主展示保护性免疫应答，使得针对新感染的抗性将是增强的和/或疾病的临床严重性减轻的情况下，免疫原性组合物被描述为“疫苗”。
术语“改良式活的”和“减毒的”在本文中可互换使用。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗包含药学上可接受的载体。
术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸附延迟剂、佐剂、免疫刺激剂及其组合。
“稀释剂”可以包括水、盐水、右旋糖、乙醇、甘油等等。等渗剂可以尤其包括氯化钠、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖。稳定剂尤其包括白蛋白和乙二胺四乙酸的碱金属盐。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，药学上可接受的载体是磷酸盐缓冲盐水。
优选地，免疫原性组合物进一步包含蔗糖明胶稳定剂。
优选地，药学上可接受的载体是壳聚糖。
壳聚糖是甲壳类动物(例如虾、蟹)、昆虫和其它无脊椎动物中，来自甲壳质的天然脱乙酰多糖。最近，Rauw等人2009(Vet Immunol Immunop 134:249–258)证实了壳聚糖增强了新城疫活疫苗的细胞免疫应答，并且促进其保护效应。进一步地，Wang等人，2012(ArchVirol(2012)157:1451–1461)已显示了，揭示壳聚糖作为用于减毒活流感疫苗中的佐剂的潜力的结果。
优选地，免疫原性组合物可以进一步包括一种或多种其它免疫调节剂，例如白细胞介素、干扰素或其它细胞因子。通过技术人员可以容易地确定可用于本发明的上下文中的佐剂和添加剂的量和浓度。
在一些方面，本发明的免疫原性组合物含有佐剂。如本文使用的，“佐剂”可以包括氢氧化铝和磷酸铝、皂苷例如QuilA、QS-21(Cambridge Biotech Inc.，Cambridge MA)、GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)、油包水型乳状液、水包油型乳状液、水包油包水型乳状液。乳状液可以特别基于轻质液体石蜡油(欧洲药典型)；类异戊二烯油，如角鲨烷或角鲨烯；起因于烯烃，特别是异丁烯或癸烯的低聚反应的油；含有线性烷基的酸或醇的酯，更特别是植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)或丙二醇二油酸酯；分支脂肪酸或醇的酯，特别是异硬脂酸酯。油与乳化剂组合使用，以形成乳状液。乳化剂优选是非离子型表面活性剂，特别是脱水山梨糖醇、二缩甘露醇(例如脱水甘露糖醇油酸酯)、乙二醇、聚甘油、丙二醇和油酸、异硬脂酸、蓖麻油酸或羟基硬脂酸的酯，其是任选地乙氧基化的，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物嵌段，特别是Pluronic产品，尤其是L121。参见Hunter等人，The Theory and Practical Applicationof Adjuvants(编辑Stewart-Tull，D.E.S.)，JohnWiley and Sons，NY，第51-94页(1995)，以及Todd等人，Vaccine 15:564-570(1997)。示例性佐剂是通过M.Powell和M.Newman编辑的“Vaccine Design，The Subunit and Adjuvant Approach”，Plenum Press，1995的第147页中描述的SPT乳状液，以及同一本书的第183页上描述的乳状液MF59。
佐剂的一个进一步实例是选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物以及马来酸酐和烯基衍生物的共聚物的化合物。有利的佐剂化合物是丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物，其尤其是与糖或多元醇的聚烯基醚交联的。这些化合物通过术语卡波姆(Phameuropa第8卷，第2期，1996年6月)已知。本领域技术人员还可以参考美国专利号2,909,462，其描述了与具有至少3个羟基，优选不多于8个羟基的聚羟基化化合物交联的此类丙烯酸聚合物，所述至少三个羟基的氢原子替换为具有至少2个碳原子的不饱和脂肪族原子团。优选的原子团是含有2至4个碳原子的那些原子团，例如乙烯基、烯丙基和其它烯键式不饱和基团。不饱和原子团本身可以包含其它取代基，例如甲基。以名称卡波姆；(BF Goodrich，Ohio，USA)销售的产品是特别适当的。它们与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。其中，可以提到卡波姆974P、934P和971P。最优选的是卡波姆971P的使用。在马来酸酐和烯基衍生物的共聚物中有共聚物EMA(Monsanto)，其是马来酸酐和乙烯的共聚物。这些聚合物在水中的溶解导致将优选中和至生理pH的酸溶液，以便给出免疫原性组合物、免疫学组合物或疫苗组合物本身将掺入其内的佐剂溶液。
进一步合适的佐剂包括但不限于RIBI佐剂系统(Ribi Inc.)、嵌段共聚物(CytRx，Atlanta GA)、SAF-M(Chiron，Emeryville CA)、单磷酰脂质A、阿夫立定脂质-胺佐剂、来自大肠杆菌的不耐热肠毒素(重组的或其它方式)、霍乱毒素、IMS 1314或胞壁酰二肽、或者天然存在或重组的细胞因子或其类似物、或内源性细胞因子释放的刺激剂，等等。
预计佐剂可以以约100μg至约10mg/剂量的量加入，优选以约100μg至约10mg/剂量的量，更优选以约500μg至约5mg/剂量的量，甚至更优选以约750μg至约2.5mg/剂量的量，且最优选以约1mg/剂量的量。可替代地，佐剂可以为按最终产物的体积计约0.01％至50％的浓度，优选为约2％至30％的浓度，更优选为约5％至25％的浓度，还更优选为约7％至22％的浓度，且最优选为10％至20％的浓度。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗有效治疗和/或预防有需要的对象中由IBV引起的临床体征。术语“治疗和/或预防”、“临床体征”和“有需要”已在其它地方进行定义。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，所述免疫原性组合物或疫苗配制用于单剂量施用。
关于单剂量的体积已在本文其它地方进行定义。
此外，已显示了，在此类免疫原性组合物或疫苗的此类单剂量施用后，本发明的免疫原性组合物的一个剂量是有效的。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗是皮下、肌内、经口、卵内、经由喷雾、经由饮用水或通过滴眼剂施用的。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗包含1至10log10 EID50/IBV的剂量。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗包含2至5log10 EID50/IBV的剂量。
在根据本发明的免疫原性组合物或疫苗的另一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗包含2至4log10 EID50/IBV的剂量。
用于制造、培养和修饰的方法
进一步地，本发明提供了用于改变禽冠状病毒的细胞嗜性或组织嗜性的方法，其包括使用如本文所述的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
进一步地，本发明提供了用于扩展禽冠状病毒的细胞嗜性或组织嗜性的方法，其包括使用如本文所述的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
进一步地，本发明提供了用于生产或制造具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒的方法，其包括使用如本文所述的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
进一步地，本发明提供了用于在细胞培养或组织培养中培养禽冠状病毒的方法，其包括使用如本文所述的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
进一步地，本发明提供了用于修饰禽冠状病毒的方法，其包括修饰所述禽冠状病毒的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
进一步地，本发明提供了用于使禽冠状病毒刺突蛋白中的氨基酸位置267突变的方法，其包括：
a)提供禽冠状病毒刺突核苷酸或蛋白质序列，
b)通过与参考序列比对来鉴定刺突蛋白中的位置267，
c)使步骤b)的刺突蛋白的位置267突变成半胱氨酸，
d)获得步骤c)的突变的刺突蛋白。
进一步地，本发明提供了用于使禽冠状病毒的禽冠状病毒刺突蛋白中的氨基酸位置267突变的方法，其包括：
a)提供禽冠状病毒，
b)通过与参考序列比对来鉴定刺突蛋白中的位置267,
c)使步骤b)的刺突蛋白的位置267突变成半胱氨酸，
d)获得步骤c)的突变的禽冠状病毒。
术语“获得”包含所述刺突蛋白或其片段的收获、分离、纯化和/或配制(例如精修(finishing)、灭活和/或共混)。术语“收获”指从转染或感染的细胞或细胞系中，收集或回收具有修饰的刺突蛋白的所述禽冠状病毒或IBV。可以使用本领域已知的任何常规方法，例如任何分离方法。本领域众所周知的方法包括离心或过滤，例如使用具有特定孔径的半透性膜。术语“分离”包括具有修饰的刺突蛋白的所述禽冠状病毒或IBV的分离步骤。用于从转染或感染的细胞或细胞系中分离的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括物理方法和/或化学方法，包括但不限于冻融循环、用超声处理等等。用于来自分离株的具有修饰的刺突蛋白的所述禽冠状病毒或IBV的“纯化”方法是本领域技术人员已知的，例如通过Protein purification methods-a practical approach(E.L.V.Harris和S.Angel编辑，IRL Press at Oxford University Press)中描述的那些方法。这些方法包括但不限于通过离心和/或过滤分开、沉淀、尺寸排阻(凝胶过滤)层析、亲和层析、金属螯合层析、离子交换层析、共价层析、疏水作用层析等等。载体可以以纯化的纯形式获得，或者不含或基本上不含其它细胞材料或培养基等。在所述分离和/或纯化后，抗原显示出至少80％，优选80％-90％，更优选90％-97％，最优选多于97％的纯度，直至没有任何污染的绝对纯形式。
根据一个进一步方面，如本文使用的，“获得”还可以包括作为最终配制过程的部分的进一步精修步骤，如缓冲液的添加、灭活、中和步骤等等。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，刺突蛋白或其片段在氨基酸位置267处具有半胱氨酸。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，通过突变引入在氨基酸位置267处的半胱氨酸。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，突变是氨基酸取代、缺失或插入。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，在氨基酸位置267处的苯丙氨酸或亮氨酸被修饰或突变成半胱氨酸。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，禽冠状病毒是如本文所述的IBV。
因此，本发明提供了用于改变IBV的细胞嗜性或组织嗜性的方法，其包括使用如本文所述的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
因此，本发明提供了用于扩展IBV的细胞嗜性或组织嗜性的方法，其包括使用如本文所述的IBV刺突蛋白或其片段。
因此，本发明提供了用于生产或制造具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的IBV的方法，其包括使用如本文所述的IBV刺突蛋白或其片段。
因此，本发明提供了用于在细胞培养或组织培养中培养IBV的方法，其包括使用如本文所述的IBV刺突蛋白或其片段。
因此，本发明提供了用于修饰IBV的方法，其包括修饰所述IBV的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
因此，本发明提供了用于使IBV刺突蛋白中的氨基酸位置267突变的方法，其包括：
a)提供IBV刺突核苷酸或蛋白质序列，
b)通过与参考序列比对来鉴定刺突蛋白中的位置267，
c)使步骤b)的刺突蛋白的位置267突变成半胱氨酸，
d)获得步骤c)的突变的刺突蛋白。
因此，本发明提供了用于使IBV的IBV刺突蛋白中的氨基酸位置267突变的方法，其包括：
a)提供IBV，
b)通过与参考序列比对来鉴定刺突蛋白中的位置267，
c)使步骤b)的刺突蛋白的位置267突变成半胱氨酸，
d)获得步骤c)的突变的IBV。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，冠状病毒刺突蛋白是如本文所述的IBV(传染性支气管炎病毒)刺突蛋白。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的所述突变，导致扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，禽冠状病毒或IBV在如本文所述的细胞系或细胞中感染和/或复制。
在根据本发明的方法的另一个特定方面，如本文所述的完成氨基酸位置267的编号。
试剂盒
需要时，组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一种或多种单位剂型，所述单位剂型含有活性成分。包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有优选用于施用于对象，尤其是家禽的施用说明书。与此类容器相关联的可以是以由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的通知，所述通知反映了通过制造、使用或销售机构批准用于施用。
本发明提供了试剂盒，其包含如本文所述的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗。
在根据本发明的试剂盒的一个特定方面，试剂盒进一步包含用于治疗和/或预防禽类疾病的说明书、或者用于治疗和/或预防家禽疾病的说明书、或者用于治疗和/或预防IB的说明书。
在根据本发明的试剂盒的一个特定方面，试剂盒进一步包括能够向所述动物施用疫苗的分配器。
治疗方法
进一步地，本发明提供了用于使对象免疫的方法，其包括向此类对象施用如本文所述的免疫原性组合物。
术语“免疫”涉及通过将免疫原性组合物施用于待免疫的对象，从而引起针对此类免疫原性组合物中包括的抗原的免疫应答的主动免疫。
优选地，免疫导致鸟群中的特定禽冠状病毒或IBV感染的发病率降低、或者由特定禽冠状病毒或IBV感染引起或与特定禽冠状病毒或IBV感染相关的临床体征的严重性减轻。
进一步地，用如随同提供的免疫原性组合物对有需要的对象进行免疫，导致预防对象受到禽冠状病毒或IBV感染的感染。甚至更优选地，免疫导致针对IBV感染的有效、持久的免疫应答。应理解，所述时间段将持续超过1个月，优选超过2个月，优选超过3个月，更优选超过4个月，更优选超过5个月，更优选超过6个月。应理解，免疫可能并非在免疫的所有对象中都是有效的。然而，该术语要求鸟群中的显著比例的对象得到有效免疫。
优选地，在此上下文中设想了一群对象，其通常(即，如果没有免疫)将发展通常由禽冠状病毒或IBV感染引起或者与禽冠状病毒或IBV感染相关的临床体征。通过本领域技术人员可以毫不费力地确定所述群的对象是否得到有效免疫。优选地，如果与未免疫或用在本发明之前可用的免疫原性组合物免疫，但随后被特定禽冠状病毒或IBV感染的对象相比，在给定群的至少33％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、还更优选至少95％且最优选100％的对象中的临床体征，在发病率或严重性方面降低了至少10％，更优选至少20％，还更优选至少30％，甚至更优选至少40％，还更优选至少50％，甚至更优选至少60％，还更优选至少70％，甚至更优选至少80％，还更优选至少90％，还更优选至少95％，且最优选100％，则免疫应该是有效的。
进一步地，本发明提供了治疗或预防有需要的对象中由IBV引起的临床体征的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的如本文所述的免疫原性组合物或疫苗。
如实施例中所示，如本文提供的免疫原性组合物或疫苗已证明有效治疗或预防对象中由IBV引起的临床体征。因此，实验数据显示了，在氨基酸位置267处的氨基酸修饰成半胱氨酸对疫苗的功效没有任何影响。
术语“治疗或预防”指鸟群中的特定IBV感染的发病率降低，或者由特定IBV感染引起或与特定IBV感染相关的临床体征的严重性减轻。因此，术语“治疗或预防”还指与其对象尚未接受此类免疫原性组合物的一组对象相比，在其对象已接受有效量的如本文提供的免疫原性组合物的一组对象中，鸟群中变得由特定IBV感染的对象数目减少(＝特定IBV感染的发病率降低)、或者通常与IBV感染相关或由IBV感染引起的临床体征的严重性减轻、或者在由特定IBV感染后的病毒脱落减少、或者预防或降低在由特定IBV感染后的蛋鸡中的产蛋下降。
“治疗或预防”一般涉及将有效量的本发明的免疫原性组合物施用于有需要或可以受益于此类治疗/预防的对象或一群对象。术语“治疗”指一旦对象或群中的至少一些对象已经由此类IBV感染，并且其中此类对象已经显示了由此类IBV感染引起或与此类IBV感染相关的一些临床体征，就施用有效量的免疫原性组合物。术语“预防”指在此类对象由IBV的任何感染之前，或者至少在此类对象或一组对象中的对象无一显示了由此类IBV感染引起或与此类IBV感染相关的任何临床体征的情况下的对象施用。术语“预防(prophylaxis)”和“预防(preventing)”在本申请中可互换使用。
如本文使用的，术语“有效量”意指但不限于在对象中引发或能够引发免疫应答的抗原量。此类有效量能够降低鸟群中的特定IBV感染的发病率，或减轻特定IBV感染的临床体征的严重性。
优选地，与未治疗或用在本发明之前可用的免疫原性组合物治疗，但随后被特定IBV感染的对象相比，临床体征在发病率或严重性方面降低了至少10％，更优选至少20％，还更优选至少30％，甚至更优选至少40％，还更优选至少50％，甚至更优选至少60％，还更优选至少70％，甚至更优选至少80％，还更优选至少90％，还更优选至少95％，且最优选100％。
如本文使用的，术语“临床体征”指来自IBV的对象感染的体征。感染的临床体征取决于所选择的病原体。此类临床体征的例子包括但不限于呼吸窘迫、肾炎、输卵管炎、产蛋异常、羽毛竖起、抑郁、生长速率减慢和食欲减退。呼吸窘迫的体征包括呼吸体征，包括喘气、咳嗽、打喷嚏、气管罗音、鼻和眼分泌物、气管损害和气管中的纤毛停滞。肾炎的体征包括肾脏损害和水样腹泻。异常产蛋的体征包括产蛋下降、较小尺寸的蛋、劣质蛋壳、蛋内部品质降低、具有稀蛋白的蛋和输卵管中的纤毛停滞。然而，临床体征还包括但不限于可直接从活动物中观察到的临床体征。可直接从活动物中观察到的临床体征的例子包括鼻和眼分泌物、咳嗽、喘气、打喷嚏、气管啰音、羽毛竖起、结膜炎、重量减轻、生长速率减慢、食欲减退、脱水、水样腹泻、跛行、嗜睡、消瘦和羸弱等等。
优选地，与未治疗或用在本发明之前可用的免疫原性组合物治疗，但随后被特定IBV感染的对象相比，经治疗的对象中的在发病率或严重性方面降低的临床体征指纤毛停滞的减少、罗音减少、产蛋下降的减少、肾脏损害减轻、水样腹泻减轻、体重减轻的减少、病毒载量更少、病毒脱落减少或其组合。
如本文使用的，术语“需要”或“有需要”意指施用/治疗与健康或临床体征的加强或改善、或者对于对象的健康的任何其它积极的医学作用相关，所述对象接受依照本发明的免疫原性组合物。
进一步地，本发明提供了与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，减少有需要的对象中的纤毛停滞的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的如本文所述的免疫原性组合物或疫苗。
如实施例中所示，如本文提供的免疫原性组合物或疫苗已证明有效减少纤毛停滞。
术语“纤毛停滞”指气管中的纤毛运动减少。因此，纤毛停滞可以通过就纤毛的运动检查气管环的内衬进行确定。如何确定气管中的纤毛运动在本领域技术人员的一般知识内。
优选地，与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，从由IBV攻击或感染后的第10天开始，更优选从攻击或感染后的第5天开始，更优选从攻击或感染后的第4天开始，更优选从攻击或感染后的第3天开始，且最优选从攻击或感染后的第1天或第2天开始，纤毛的运动并不减少。
术语“纤毛停滞的减少”意指与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，纤毛停滞减少了至少10％，优选至少20％，更优选至少30％，甚至更优选至少40％，甚至更优选至少50％，甚至更优选至少60％，甚至更优选至少70％，甚至更优选至少80％，甚至更优选至少90％，甚至更优选至少95％，且最优选100％。如何测量纤毛停滞的减少在本领域技术人员的一般知识内。
进一步地，本发明提供了如本文所述的免疫原性组合物或疫苗，其用于使对象免疫的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述免疫原性组合物或疫苗。
进一步地，本发明提供了如本文所述的免疫原性组合物或疫苗，其用于治疗或预防有需要的对象中由IBV引起的临床体征的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述免疫原性组合物或疫苗。
进一步地，本发明提供了如本文所述的免疫原性组合物或疫苗，其用于与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，减少有需要的对象中的纤毛停滞的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述免疫原性组合物或疫苗。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，所述对象是禽类。
术语“禽类”是本领域技术人员众所周知的。术语“禽类”包括包含家禽的所有鸟类。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，所述对象是家禽。
术语“家禽”是本领域技术人员众所周知的。术语“家禽”包括鸡、火鸡、鹌鹑、雉鸡、珍珠鸡、鹅和鸭。进一步地，术语“鸡”包括肉鸡、蛋鸡和用于两者的繁殖群体，也被称为种鸡。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，所述对象选自鸡、火鸡、鹌鹑或雉鸡。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，所述对象是鸡。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗施用一次。
应理解，单剂量仅施用一次。如实施例中所示，在向有需要的对象施用单剂量后，如本文提供的免疫原性组合物已证明是有效的。
剂量体积/家禽取决于疫苗接种的途径和家禽的年龄。
通常，滴眼剂疫苗在任何年龄以1至100μl/剂量的体积施用。优选地，用于滴眼剂疫苗的单剂量具有约5μl至70μl，并且更优选约20μl至50μl的总体积，其中单个20μl、25μl、30μl、35μl、40μl、45μl或50μl剂量是优选的。最优选地，用于滴眼剂疫苗的单剂量具有约30μl至50μl的总体积，其中单个30μl、35μl、40μl、45μl或50μl剂量是优选的。
对于日龄家禽，喷雾疫苗可以含有以25至1000μl的体积的剂量。优选地，用于喷雾疫苗的单剂量具有约50μl至5000μl，更优选约75μl至2000μl，更优选约100μl至1000μl，甚至更优选约200μl至900μl，甚至更优选约300μl至800μl，且甚至更优选约400μl至700μl的总体积，其中单个400μl、425μl、450μl、475μl、500μl、525μl、550μl、575μl、600μl、625μl、650μl、675μl或700μl剂量是优选的。最优选地，单剂量具有400μl、450μl、500μl、550μl、600μl、650μl或700μl的总体积。
用于卵内疫苗接种的疫苗可以含有以50至100μl，优选50μl的体积的剂量。优选地，用于卵内疫苗的单剂量具有约10μl至250μl，更优选约15μl至200μl，甚至更优选约20μl至150μl，甚至更优选约30μl至100μl，甚至更优选约30μl至75μl的总体积，并且其中单个30μl、35μl、40μl、45μl、50μl、55μl、60μl、65μl、70μl或75μl剂量是优选的。最优选地，单剂量具有40μl、45μl、50μl、55μl或60μl的总体积。
用于肌内或皮下疫苗接种的疫苗或者饮用水疫苗的一个剂量可以含有以30μl至1000μl的体积的剂量。优选地，单剂量具有约30μl至1000μl，更优选约50μl至500μl，更优选约75μl至250μl，且甚至更优选约100μl至200μl的总体积，其中单个100μl、110μl、120μl、125μl、130μl、135μl、140μl、145μl、150μl、160μl、170μl、175μl、180μl、190μl、155μl或200μl剂量是最优选的。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗以两个或更多个剂量施用。
然而，免疫原性组合物可以以两个或更多个剂量施用，其中第一剂量在第二(加强)剂量施用之前进行施用。
在两次施用方案的一个优选方面，免疫原性组合物的第一剂量和第二剂量以相同的量施用。优选地，每个剂量是上文指定的优选量。除第一剂量和第二剂量方案之外，一个替代实施方案包含进一步的后续剂量。例如，在这些方面可以施用第三剂量、第四剂量或第五剂量。优选地，后续的第三剂量、第四剂量和第五剂量方案以与第一剂量相同的量施用，其中剂量之间的时帧与上文提到的第一剂量和第二剂量之间的时间安排一致。
优选地，疫苗的第一次施用通过如下所述的方法在前三周龄内，更优选在前一周龄内，且最优选在一日龄时进行。第二次施用可以在前20周龄内，优选在16-18周龄内，更优选在6-12周龄之间进行。示例性地，初始(第一次)疫苗接种在1-10日龄时进行，而第二次疫苗接种(加强)在6-12或16-18周龄时用活疫苗或灭活疫苗进行。更优选地，初始(第一次)疫苗接种在一日龄时进行，而第二次疫苗接种(加强)在6-12或16-18周龄时用活疫苗或灭活疫苗进行。
在使用卵内疫苗接种的情况下，优选地，当胚胎为15至19日龄，优选在17、18或19日龄时，最优选在18日龄时，进行第一次施用。第二次施用可以在前三周龄内，优选在前10日龄内进行。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，所述免疫原性组合物或疫苗是皮下、肌内、经口、卵内、经由喷雾、经由饮用水或通过滴眼剂施用的。
免疫原性组合物优选局部或全身施用。常规使用的合适施用途径是经口或肠胃外施用，例如鼻内、静脉内、真皮内、经皮、肌内、腹膜内、皮下，以及吸入、卵内、经由喷雾、经由饮用水或通过滴眼剂。然而，取决于化合物的性质和作用模式，免疫原性组合物也可以通过其它途径进行施用。例如，此类其它途径包括皮内、静脉内、血管内、动脉内、腹膜内、鞘内、气管内、皮内、心内、肺叶内(intralobally)、叶内、髓内、肺内、直肠内和阴道内。然而，最优选地，免疫原性组合物是皮下、肌内、经口、卵内、经由喷雾、经由饮用水或通过滴眼剂施用的。
IBV活疫苗优选个别地通过滴眼剂、鼻内、肌内或皮下进行施用。
更优选地，使用大量施加方法，包括饮用水和气雾剂喷雾疫苗接种。还优选的是作为胚胎疫苗(所谓的卵内疫苗)的疫苗的使用，如下文进一步描述的。
例如，肉鸡可以在一日龄或1-3周龄时进行疫苗接种，特别是对于具有高水平的MDA的肉鸡。产蛋群体或繁殖群体可以最初在1-10日龄时进行疫苗接种，并且在7-12或16-18周龄时用疫苗进行加强。
卵内施用
如上文概述的，本发明还提供了IBV疫苗，其可以经由卵内途径安全施用，并且同时能够诱导保护性免疫应答。卵内施用是本领域技术人员众所周知的，并且本领域技术人员可以毫不费力地进行卵内施用。疫苗的卵内施用涉及将疫苗施用于包含在蛋中时的禽胚胎(关于卵内疫苗接种的综述，参见：Ricks等人，Advances in Vet.Med.495-515，1999)。如本领域所述的(Sharma；Am.J.Vet.Res.45 1619-1623,1984)，疫苗可以施用于任何合适的卵区室(例如尿囊液、卵黄囊、羊膜、气室或胚胎内)。优选地，疫苗在壳(气室)膜和尿囊绒膜下方施用。
优选地，在胚胎发育的后期阶段过程中，一般在孵化期的最后四分之一过程中，优选在孵出前3-4天，将疫苗注射到含胚卵内。优选地，当胚胎为15至19日龄，优选在17、18或19日龄时，最优选在18日龄时，进行施用。随后，将接种疫苗的含胚卵转移到孵化器用于孵出。可以使用如现有技术中描述的机器人注射过程，使卵内施用的过程自动化。
通常，用于家禽孵出后疫苗接种的常规疫苗不能用于卵内疫苗接种，因为晚期胚胎对由检查的大多数疫苗病毒的感染是高度敏感的。然而，国际专利申请WO 01/64244公开了IBV疫苗可以用于卵内施用，条件是它以极低的剂量施用。进一步地，Wakenell等人1986(Am.J.Vet.Res.，47 933-938)公开了在组织培养中传代IB疫苗病毒致使该病毒对于胚胎无致病性。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，所述免疫原性组合物或疫苗经由滴眼剂进行施用。
通常，用于孵出后施用的活疫苗包含以101至108EID50(50％卵感染剂量)/剂量的浓度的减毒IBV，优选以102至105EID50/剂量的浓度，且更优选以102至104EID50/单位剂量的浓度，且甚至更优选以102至103EID50/剂量的浓度。
用于卵内施用的活疫苗通常包含在50至100μl、优选50μl的体积中的102至107EID50/胚胎，优选102至103EID50/胚胎的减毒IBV的量。
优选地，本发明的免疫原性组合物包含其量为约1至约10log10 EID(卵感染剂量)50/ml/剂量的本发明的IBV，优选约2至约8log10 EID50/剂量，优选以约2至约7log10EID50/剂量的量，更优选以约2至约6log10 EID50/剂量的量，甚至更优选以约2至约5log10EID50/剂量的量，甚至更优选以约2至约4log10 EID50/剂量的量，最优选以约2至约3log10EID50/剂量的量。更优选地，本发明的免疫原性组合物包含其量为约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或log10 EID50/剂量的本发明的IBV。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗包含1至10log10 EID50/剂量的IBV。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗包含2至5log10 EID50/剂量的IBV。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，免疫原性组合物或疫苗包含2至4log10 EID50/剂量的IBV。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，将免疫原性组合物或疫苗施用于在前一周龄内、在前三日龄内、在前两日龄内或在前一日龄内的对象。
优选地，待免疫的对象是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21日龄。更优选地，所述待免疫的对象是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14日龄。最优选地，所述待免疫的对象是1、2、3、4、5、6或7日龄。
然而，必须理解，在几日龄的对象的接种疫苗后，家禽的免疫系统的确需要几天来建立针对IBV感染的免疫。因此，优选地，对象在年龄的前24小时内进行免疫。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，将免疫原性组合物或疫苗施用于在前一日龄内的对象。如实施例中所示，当施用于1日龄家禽时，如本文提供的免疫原性组合物已证明是安全且有效的。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，所述方法导致选自以下的功效参数的改善：与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，纤毛停滞的预防或减少、罗音的预防或减少、产蛋下降的预防或减少、肾脏损害的预防或减少、水样腹泻的预防或减少、体重减轻的预防或减少、更低的病毒载量、减少的病毒脱落或其组合。
术语“治疗和/或预防”已在其它地方进行定义，其中术语“预防(prophylaxis)”和“预防(preventing)”或“预防(prevention)”在本申请中可互换使用。进一步地，术语“脱落”也已在其它地方进行定义。
术语“减少(reducing)”、“减少(reduced)”、“减少(reduction)”或“降低”意指与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，功效参数(纤毛停滞、罗音、产蛋下降、肾脏损害、水样腹泻、体重减轻、病毒载量、病毒脱落)减少了至少10％，优选至少20％，更优选至少30％，甚至更优选至少40％，甚至更优选至少50％，甚至更优选至少60％，甚至更优选至少70％，甚至更优选至少80％，甚至更优选至少90％，甚至更优选至少95％，且最优选100％。如何测量功效参数的改善在本领域技术人员的一般知识内。
术语“病毒载量”或“病毒滴度”是活动性病毒感染的严重性的量度，并且可以通过本领域技术人员已知的方法进行确定。术语“病毒滴度”是感染单位/体积的病毒制剂的量度。病毒滴度是生物学程序中的终点，并且定义为平行进行的一定比例的测试在其下显示效应的稀释度(Reed和Muench，1938)。确定可以基于例如通过与病毒蛋白结合的抗体的病毒蛋白检测，以及通过扩增方法例如RT-PCR的病毒RNA检测的进一步检测或替代检测。通过核酸扩增方法监测血浆中的病毒粒子相关病毒RNA是广泛使用的参数，以评价逆转录病毒疾病的状态和进展，并且评估预防干预和治疗干预的有效性。示例性地，病毒载量或病毒滴度可以通过估计所涉及的体液中的病毒活量，例如每毫升血浆的RNA拷贝数进行计算。
术语“纤毛停滞”是本领域技术人员众所周知的。气管的表面覆盖有特化的上皮细胞，其内衬有称为纤毛的众多、能动的毛发状结构。术语“纤毛停滞”包括纤毛的减少或丧失和/或纤毛活性的丧失或部分丧失。通过本领域技术人员可以毫不费力地确定纤毛停滞。
术语“罗音”是本领域技术人员众所周知的。然而，术语“罗音”包括气管罗音，并且指从支气管发出的声音。通过本领域技术人员可以毫不费力地确定罗音。
术语“产蛋下降”是本领域技术人员众所周知的。术语“产蛋下降”包括降低的蛋生产。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，治疗或预防导致纤毛停滞的预防或减少。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，治疗或预防导致肾脏损害的预防或减少。
在根据本发明的方法或用途的一个特定方面，与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，治疗或预防导致产蛋下降的预防或减少。
本发明进一步提供了如本文所述的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗，其用于治疗用途。
本发明进一步提供了如本文所述的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗，其用作免疫原或疫苗。
本发明进一步提供了如本文所述的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗，其用作药物。
本发明进一步提供了如本文所述的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗用于制造药物的用途。
本发明进一步提供了如本文所述的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗用于治疗和/或预防对象中的IBV感染的用途。
技术方案
本文还描述了下述技术方案：
1.一种禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒，并且其中在氨基酸位置267处为半胱氨酸。
2.一种重组禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变。
3.一种IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的IBV，并且其中在氨基酸位置267处为半胱氨酸。
4.一种重组IBV刺突蛋白或其片段，其包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变。
突变267
5.技术方案1或3的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中通过突变引入在氨基酸位置267处的半胱氨酸。
6.技术方案2、4或5的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述突变是氨基酸取代、缺失或插入。
7.技术方案2和4至6中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中在氨基酸位置267处的疏水性氨基酸突变成半胱氨酸；或在氨基酸位置267处的苯丙氨酸或亮氨酸突变成半胱氨酸。
扩展的细胞嗜性或组织嗜性
8.技术方案1至7中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的所述突变，导致禽冠状病毒或IBV的扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
9.技术方案1至8中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒或IBV在选自以下列表的至少一种细胞系或细胞中感染和/或复制：来自肺或肝脏的原代鸡胚细胞或者原代鸡成纤维细胞、鸡胚成纤维细胞系、鸭胚干细胞系、人胚肾细胞系、幼仓鼠肾细胞系、非洲绿猴肾细胞系、兔肾细胞系、犬肾细胞系、鸡肝细胞系、牛肾细胞系、猪肾细胞系和昆虫细胞系。
10.技术方案1至9中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒或IBV在选自以下列表的至少一种细胞系中感染和/或复制：DF-1(DouglasFoster)、EB66(鸭胚干细胞系)、PBS-12、PBS-12SF(无血清PBS-12)、BHK21(幼仓鼠肾)、HEK293T(人胚肾)、Vero(Verda Reno)、MA104、RK13(兔肾)、LMH(leghorn雄性肝癌)、MDCK(马丁达比犬肾)、MDBK(马丁达比牛肾)、PK15(猪肾)、PK2A(猪肾)、SF9、SF21和SF+(草地贪夜蛾)。
11.技术方案1至10中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒或IBV在选自以下列表的至少一种细胞系中感染和/或复制：DF-1、EB66、PBS-12、PBS-12SF、BHK、HEK 293T、Vero、MA104和RK13。
氨基酸位置267的编号
12.技术方案1至11中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述氨基酸位置267的编号指IBV H52、IBV H120或M41的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
13.技术方案1至12中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述氨基酸位置267的编号指IBV H52的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
14.技术方案1至12中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述氨基酸位置267的编号指如SEQ ID NO:1中示例性地给出的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
15.技术方案1至12中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述SEQID NO:1的氨基酸序列用于确定刺突蛋白中的位置编号。
16.技术方案1至12中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中为了确定刺突蛋白中的氨基位置267，将所述氨基酸序列与SEQ ID NO:1的氨基酸序列进行比对。
17.技术方案1至16中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述氨基酸位置267在刺突蛋白的S1亚基内。
18.技术方案1至17中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白具有选自以下的下述氨基酸中的一种或多种：
-264是天冬酰胺，和/或
-265是苏氨酸，和/或
-269是亮氨酸，和/或
-271是天冬酰胺，和/或
-272是苯丙氨酸。
刺突
19.技术方案1和2以及5至18中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒刺突蛋白或其片段选自：传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)和火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)。
20.技术方案1和2以及5至19中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒是IBV(传染性支气管炎病毒)。
21.技术方案3至20中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白来自具有选自以下列表的基因型或血清型或毒株的IBV：Arkansas(例如Arkansas 99)、Brazil(例如BR-1、BR-2、23/2013、IBV/Brasil/351/1984)、California(例如California 1734/04、California 99)、Connecticut、Delaware(例如Delaware 98)、Dutch(例如D207、D212、D274、D3128、D3896、D8880、D1466)、Florida、Georgia(例如Georgia GA-07、GA-08、GA-12、GA-13)、Gray、Holte、Iowa(例如Iowa 97和Iowa 69)、Italy 02、JMK、LDT3、Maine(例如Maine 209)、Massachusetts(例如M41、H52、H120；排除Beaudette)、Pennsylvania(例如Pennsylvania 1220/98、Pennsylvania Wolg/98)、PL84084、Qu(例如Qu-mv)、QX(例如GB341/96)、Q1、SE 17、变体2(例如IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016)和4/91(793B、CR88)。
22.技术方案3至21中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白并非来自Beaudette毒株。
23.技术方案3至22中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白或其片段来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、4/91、QX、Q1、Italy 02、Arkansas、Conneticut、Georgia、LDT3、PL84084、变体2和Brazil。
24.技术方案3至23中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白或其片段来自选自以下的基因型或血清型列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、4/91、QX、Q1、Arkansas、变体2和Brazil。
25.技术方案3至24中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白或其片段来自选自以下的基因型或血清型列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)和4/91。
26.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Massachusetts毒株选自以下列表：H120、H52、Spain/98/308、IBMA5-1、SD/97/01、Spain/96/334和M41-M21883。
27.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述4/91毒株选自以下列表：Spain/98/328、Spain/92/35、IR-3654-VM、FR-CR88061-88、FR-85131-85、UK-1233-95、UK/3/91、Spain/00/336、UK/7/91、致病性4/91、减毒的4/91和IB4-91。
28.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述QX毒株选自以下列表：FR-L1450T-05、FR-L1450L-05、NL-L1449T-04、NL-L1449K-04、IBV/Ck/SP/170/09、IBV/Ck/SP/79/08、IBV/Ck/SP/248/09、HBN、IBVQX、LX4、BJQ、CK/CH/LGD/03、SP2013-01470、SP2013-014171、SP2013-01478和GB341/96。
29.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Q1毒株选自以下列表：CK/CH/LDL/98I、CK/CH/LSD/08-10、J2、Q1、AR08ER22、AR08BA21、12.185、12.124、12.216和Chile-295-10。
30.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Arkansas毒株选自以下列表：Ark99、ArkGA、ArkDPI、AL/5364/00、ARKDPI11、AL/0803/01、AL/7149/00、ArkDPI101、AL/1221/01、AL/1793/01和AL/4614/98。
31.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Italy 02毒株选自以下列表：Spain/99/316、Italy-02、UK-L633-04、It-497-02、Spain/05/866、Spain/04/221、Spain/00/337、Spain/155/09和Spain/03/08。
32.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述变体2毒株选自以下列表：IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016、Eg/CLEVB-2/IBV/012、D1344/2/4/10_EG、TR8和IB VAR2-06。
33.技术方案24的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Brazil毒株选自以下列表：BR-1、BR-2、23/2013和IBV/Brasil/351/1984。
34.技术方案3至24中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白或其片段来自Massachusetts(并非Beaudette)、4/91或QX基因型或血清型的IBV。
35.技术方案3至24中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述IBV毒株是H52、H120、QX SP2013-01478或CR88。
36.技术方案3至35中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
37.技术方案3至36中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述IBV刺突蛋白或其片段选自以下的基因型列表：GI-2至27、GII-1、GIII-1、GIV-1、GV-1、GVI-1。
38.技术方案3至37中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白或其片段并非来自GI-1基因型。
39.技术方案1和5至38中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒的所述S1亚基的至少一部分选自：传染性支气管炎病毒(IBV)；珍珠鸡冠状病毒(GfCoV)和火鸡冠状病毒(TCoV；火鸡肠炎病毒和蓝冠病病毒)。
40.技术方案1和5至38中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒的所述S1亚基的至少一部分来自IBV(传染性支气管炎病毒)。
41.技术方案3和5至40中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Arkansas(例如Arkansas 99)、Brazil(例如BR-1、BR-2、23/2013、IBV/Brasil/351/1984)、California(例如California1734/04、California 99)、Connecticut、Delaware(例如Delaware 98)、Dutch(例如D207、D212、D274、D3128、D3896、D8880、D1466)、Florida、Georgia(例如Georgia GA-07、GA-08、GA-12、GA-13)、Gray、Holte、Iowa(例如Iowa 97和Iowa 69)、Italy 02、JMK、LDT3、Maine(例如Maine 209)、Massachusetts(例如M41、H52、H120；排除Beaudette)、Pennsylvania(例如Pennsylvania 1220/98、Pennsylvania Wolg/98)、PL84084、Qu(例如Qu-mv)、QX(例如GB341/96)、Q1、SE 17、变体2(例如IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016)和4/91(793B、CR88)。
42.技术方案3和5至41中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、4/91、QX、Q1、Italy 02、Arkansas、Conneticut、Georgia、LDT3、PL84084、变体2和Brazil。
43.技术方案3和5至41中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Massachusetts、4/91、QX、Q1、Arkansas、变体2和Brazil。
44.技术方案43的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Massachusetts毒株选自以下列表：H120、H52、Spain/98/308、IBMA5-1、SD/97/01、Spain/96/334和M41-M21883。
45.技术方案43的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述4/91毒株选自以下列表：Spain/98/328、Spain/92/35、IR-3654-VM、FR-CR88061-88、FR-85131-85、UK-1233-95、UK/3/91、Spain/00/336、UK/7/91、致病性4/91、减毒的4/91和IB4-91。
46.技术方案43的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述QX毒株选自以下列表：FR-L1450T-05、FR-L1450L-05、NL-L1449T-04、NL-L1449K-04、IBV/Ck/SP/170/09、IBV/Ck/SP/79/08、IBV/Ck/SP/248/09、HBN、IBVQX、LX4、BJQ、CK/CH/LGD/03和GB341/96。
47.技术方案43的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Q1毒株选自以下列表：CK/CH/LDL/98I、CK/CH/LSD/08-10、J2、Q1、AR08ER22、AR08BA21和Chile-295-10。
48.技术方案43的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Arkansas毒株选自以下列表：Ark99、ArkGA、ArkDPI、AL/5364/00、ARKDPI11、AL/0803/01、AL/7149/00、ArkDPI101、AL/1221/01、AL/1793/01和AL/4614/98。
49.技术方案43的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述变体2毒株选自以下列表：IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016、Eg/CLEVB-2/IBV/012、D1344/2/4/10_EG、TR8和IB VAR2-06。
50.技术方案43的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述Brazil毒株选自以下列表：BR-1、BR-2、23/2013和IBV/Brasil/351/1984。
51.技术方案3和5至43中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型列表的IBV：Massachusetts(并非Beaudette)、QX和4/91。
52.技术方案3和5至43中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自IBV毒株H120、H52、QX SP2013-01478或CR88。
53.技术方案1和3以及5至52中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分是来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒或IBV的S1亚基序列，或者与其具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列的至少1、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400或500个邻接氨基酸。
54.技术方案1和3以及5至52中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分是来自技术方案36至50中任一项的禽冠状病毒或IBV的S1亚基序列，或者与其具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列的至少1、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400或500个邻接氨基酸。
55.技术方案3和5至52中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的IBV的所述S1亚基的至少一部分具有如SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列的至少1、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400或500个邻接氨基酸。
56.技术方案1和3以及5至55中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒或IBV限于在含胚鸡蛋和/或原代鸡肾细胞中的感染和/或复制。
57.技术方案1和3以及5至56中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒或IBV并不在EB66细胞中感染和/或复制。
58.技术方案1和3以及5至56中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒或IBV并不在PBS-12和/或HEK293T细胞中感染和/或复制。
片段
59.技术方案1至58中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的片段具有至少500、750、1000或1077个氨基酸的长度。
60.技术方案1至59中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒或IBV刺突蛋白的片段具有至少1000个氨基酸的长度。
61.技术方案1至60中任一项的禽冠状病毒或IBV刺突蛋白，其中在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变是遗传上稳定的。
62.一种核苷酸序列，其编码技术方案1至61中任一项的刺突蛋白或其片段。
63.一种质粒，其包含技术方案62的核苷酸序列。
64.一种细胞，其包含技术方案63的质粒。
65.一种病毒颗粒，其包含技术方案1至61中任一项的刺突蛋白或其片段。
66.一种禽冠状病毒，其包含技术方案1至61中任一项的刺突蛋白或其片段。
67.一种IBV(传染性支气管炎病毒)，其包含技术方案3至61中任一项的刺突蛋白。
68.技术方案66或67的禽冠状病毒或IBV，其中所述禽冠状病毒或IBV是减毒的。
69.技术方案66至68中任一项的禽冠状病毒或IBV，其中所述禽冠状病毒或IBV是遗传改造的。
70.技术方案66至69中任一项的禽冠状病毒或IBV，其中所述禽冠状病毒或IBV是重组的。
71.技术方案66至70中任一项的禽冠状病毒或IBV，其中所述禽冠状病毒或IBV是嵌合的。
72.技术方案67至71中任一项的IBV，其中所述IBV来自具有选自以下毒株列表的基因型的IBV：Arkansas(例如Arkansas 99)、Brazil(例如BR-1、BR-2、23/2013、IBV/Brasil/351/1984)、California(例如California 1734/04、California 99)、Connecticut、Delaware(例如Delaware 98)、Dutch(例如D207、D212、D274、D3128、D3896、D8880、D1466)、Florida、Georgia(例如Georgia GA-07、GA-08、GA-12、GA-13)、Gray、Holte、Iowa(例如Iowa 97和Iowa 69)、Italy 02、JMK、LDT3、Maine(例如Maine 209)、Massachusetts(M41、H52、H120、Beaudette)、Pennsylvania(例如Pennsylvania 1220/98、Pennsylvania Wolg/98)、PL84084、Qu(例如Qu-mv)、QX(例如GB341/96)、Q1、SE 17、变体2(例如IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016)和4/91(793B、CR88)。
73.技术方案67至72中任一项的IBV，其中所述IBV选自以下的基因型或血清型列表：Massachusetts、4/91、QX、Q1、Italy 02、Arkansas、Conneticut、Georgia、LDT3、PL84084、变体2和Brazil。
74.技术方案67至73中任一项的IBV，其中所述IBV选自以下的基因型或血清型列表：Massachusetts、4/91、QX、Q1、Arkansas、变体2和Brazil。
75.技术方案74的IBV，其中所述Massachusetts毒株选自以下列表：H120、H52、Spain/98/308、IBMA5-1、SD/97/01、Beaudette、Spain/96/334和M41-M21883。
76.技术方案74的IBV，其中所述4/91毒株选自以下列表：Spain/98/328、Spain/92/35、IR-3654-VM、FR-CR88061-88、FR-85131-85、UK-1233-95、UK/3/91、Spain/00/336、UK/7/91、致病性4/91、减毒的4/91和IB4-91。
77.技术方案74的IBV，其中所述QX毒株选自以下列表：FR-L1450T-05、FR-L1450L-05、NL-L1449T-04、NL-L1449K-04、IBV/Ck/SP/170/09、IBV/Ck/SP/79/08、IBV/Ck/SP/248/09、HBN、IBVQX、LX4、BJQ、CK/CH/LGD/03和GB341/96。
78.技术方案74的IBV，其中所述Q1毒株选自以下列表：CK/CH/LDL/98I、CK/CH/LSD/08-10、J2、Q1、AR08ER22、AR08BA21和Chile-295-10。
79.技术方案74的IBV，其中所述Italy 02毒株选自以下列表：Spain/99/316、Italy-02、UK-L633-04、It-497-02、Spain/05/866、Spain/04/221、Spain/00/337、Spain/155/09和Spain/03/08。
80.技术方案74的IBV，其中所述Arkansas毒株选自以下列表：Ark99、ArkGA、ArkDPI、AL/5364/00、ARKDPI11、AL/0803/01、AL/7149/00、ArkDPI101、AL/1221/01、AL/1793/01和AL/4614/98。
81.技术方案74的IBV，其中所述变体2毒株选自以下列表：IS/1494/06、IBV/Ck/EG/CU/4/2014、gammaCoV/Ck/Poland/G052/2016、Eg/CLEVB-2/IBV/012、D1344/2/4/10_EG、TR8和IB VAR2-06。
82.技术方案74的IBV，其中所述Brazil毒株选自以下列表：BR-1、BR-2、23/2013和IBV/Brasil/351/1984。
83.技术方案67至74中任一项的IBV，其中所述刺突蛋白或其片段来自Massachusetts或4/91基因型或血清型的IBV。
84.技术方案67至74中任一项的IBV，其中所述IBV毒株是H120、H52或CR88。
85.技术方案67至84中任一项的BV，其中所述IBV具有由以下组成或包含以下的IBV刺突蛋白或其片段：如SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
86.技术方案67至85中任一项的IBV，其中所述IBV具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
87.技术方案67至86中任一项的IBV，其中所述IBV在技术方案9至11中任一项的至少一种细胞系或细胞中感染和/或复制。
88.一种细胞，其包含：
-技术方案65的病毒颗粒，或
-技术方案66至87中任一项的禽冠状病毒或IBV。
89.技术方案88的细胞，其中所述细胞是选自以下列表的细胞系或细胞：原代鸡胚细胞、鸡胚成纤维细胞系、鸭胚干细胞系、人胚肾细胞系、幼仓鼠肾细胞系、非洲绿猴肾细胞系、兔肾细胞系、犬肾细胞系、鸡肝细胞系、牛肾细胞系、猪肾细胞系和昆虫细胞系。
90.技术方案88或89的细胞，其中所述细胞是选自以下列表的细胞系：DF-1(Douglas Foster)、EB66(鸭胚干细胞系)、PBS-12、PBS-12SF(无血清PBS-12)、BHK21(幼仓鼠肾)、HEK 293T(人胚肾)、Vero(Verda Reno)、MA104、RK13(兔肾)、LMH(leghorn雄性肝癌)、MDCK(马丁达比犬肾)、MDBK(马丁达比牛肾)、PK15(猪肾)、PK2A(猪肾)、SF9、SF21和SF+(草地贪夜蛾)。
91.技术方案88至89中任一项的细胞，其中所述细胞是选自以下列表的细胞系：DF-1、EB66、PBS-12、PBS-12SF、BHK、HEK 293T、Vero、MA104和RK13。
92.技术方案89的细胞，其中所述原代鸡胚细胞是成纤维细胞或源自肝脏或肺组织的细胞。
93.一种免疫原性组合物，其包含：
-技术方案1至61中任一项的刺突蛋白，或
-技术方案65的病毒颗粒，或
-技术方案66至87中任一项的禽冠状病毒或IBV。
94.一种疫苗，其包含：
-技术方案1至61中任一项的刺突蛋白，或
-技术方案65的病毒颗粒，或
-技术方案66至87中任一项的冠状病毒或IBV。
95.一种具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的改良式活疫苗，其包含：
-技术方案1至61中任一项的刺突蛋白，或
-技术方案65的病毒颗粒，或
-技术方案66至87中任一项的冠状病毒或IBV。
96.技术方案93至95中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其中所述免疫原性组合物或疫苗包含药学上可接受的载体。
97.技术方案96的免疫原性组合物或疫苗，其中所述药学上可接受的载体是磷酸盐缓冲盐水。
98.技术方案93至97中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其中所述免疫原性组合物或疫苗有效治疗和/或预防有需要的对象中由IBV引起的临床体征。
99.技术方案93至98中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其中所述免疫原性组合物或疫苗包含1至10log10 EID50的IBV。
100.技术方案93至99中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其中所述免疫原性组合物或疫苗包含2至5log10 EID50的IBV。
101.技术方案93至100中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其中所述免疫原性组合物或疫苗包含2至4log10 EID50的IBV。
102.一种用于改变禽冠状病毒的细胞嗜性或组织嗜性的方法，其包括使用技术方案1至61中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
103.一种用于扩展禽冠状病毒的细胞嗜性或组织嗜性的方法，其包括使用技术方案1至61中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
104.一种用于生产或制造具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒的方法，其包括使用技术方案1至61中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
105.一种用于在细胞培养或组织培养中培养禽冠状病毒的方法，其包括使用技术方案1至61中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
106.一种用于修饰禽冠状病毒的方法，其包括修饰所述禽冠状病毒的刺突蛋白中的氨基酸位置267。
107.一种用于使禽冠状病毒刺突蛋白中的氨基酸位置267突变的方法，其包括：
a)提供禽冠状病毒刺突核苷酸或蛋白质序列，
b)通过与参考序列比对来鉴定刺突蛋白中的位置267，
c)使步骤b)的刺突蛋白的位置267突变成半胱氨酸，
d)获得步骤c)的突变的刺突蛋白。
108.技术方案102至106中任一项的方法，其中所述刺突蛋白或其片段在氨基酸位置267处具有半胱氨酸。
109.技术方案106至108中任一项的方法，其中通过突变引入在氨基酸位置267处的半胱氨酸。
110.技术方案109的方法，其中所述突变是氨基酸取代、缺失或插入。
111.技术方案106至111中任一项的方法，其中在氨基酸位置267处的苯丙氨酸或亮氨酸被修饰或突变成半胱氨酸。
112.技术方案102至111中任一项的方法，其中所述禽冠状病毒是技术方案67至87中任一项的IBV。
113.技术方案102至112任一项的方法，其中所述冠状病毒刺突蛋白是技术方案3至61任一项的IBV(传染性支气管炎病毒)刺突蛋白。
114.技术方案102至113中任一项的方法，其中在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的所述突变，导致扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
115.技术方案102至114中任一项的方法，其中所述禽冠状病毒或IBV在技术方案9至11中任一项的至少一种细胞系或细胞中感染和/或复制。
116.技术方案106至115中任一项的方法，其中根据技术方案12至18中任一项完成氨基酸位置267的编号。
试剂盒技术方案
117.一种试剂盒，其包含技术方案65至88和93至101中任一项的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗。
118.技术方案117的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含用于治疗和/或预防禽类疾病的说明书、或者用于治疗和/或预防家禽疾病的说明书、或者用于治疗和/或预防IB的说明书。
119.技术方案117或118的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括能够向所述动物施用疫苗的分配器。
治疗方法技术方案
120.一种用于使对象免疫的方法，其包括向此类对象施用技术方案93至101中任一项的免疫原性组合物或疫苗。
121.一种治疗或预防有需要的对象中由IBV引起的临床体征的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的技术方案93至101中任一项的免疫原性组合物或疫苗。
122.一种与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，减少有需要的对象中的纤毛停滞的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的技术方案93至101中任一项的免疫原性组合物或疫苗。
123.技术方案93至101中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其用于使对象免疫的方法中，所述方法包括向对象施用治疗有效量的所述免疫原性组合物或疫苗。
124.技术方案93至101中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其用于治疗或预防有需要的对象中由IBV引起的临床体征的方法中，所述方法包括向对象施用治疗有效量的所述免疫原性组合物或疫苗。
125.技术方案93至101中任一项的免疫原性组合物或疫苗，其用于与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，减少有需要的对象中的纤毛停滞的方法中，所述方法包括向对象施用治疗有效量的所述免疫原性组合物或疫苗。
126.技术方案120至125中任一项的方法或用途，其中所述对象是禽类。
127.技术方案120至126中任一项的方法或用途，其中所述对象是家禽。
128.技术方案120至127中任一项的方法或用途，其中所述对象选自鸡、火鸡、鹌鹑或雉鸡。
129.技术方案120至128中任一项的方法或用途，其中所述对象是鸡。
130.技术方案120至129中任一项的方法或用途，其中所述免疫原性组合物或疫苗施用一次。
131.技术方案120至129中任一项的方法或用途，其中所述免疫原性组合物或疫苗以两个或更多个剂量施用。
132.技术方案120至131中任一项的方法或用途，其中所述免疫原性组合物或疫苗是皮下、肌内、经口、卵内、经由喷雾、经由饮用水或通过滴眼剂施用的。
133.技术方案120至132中任一项的方法或用途，其中所述免疫原性组合物或疫苗经由滴眼剂进行施用。
134.技术方案120至133中任一项的方法或用途，其中所述免疫原性组合物或疫苗包含1至10log10 EID50/剂量的IBV。
135.技术方案120至134中任一项的方法或用途，其中所述免疫原性组合物或疫苗包含2至5log10 EID50/剂量的IBV。
136.技术方案120至135中任一项的方法或用途，其中所述免疫原性组合物或疫苗包含2至4log10 EID50/剂量的IBV。
137.技术方案120至136中任一项的方法或用途，其中将所述免疫原性组合物或疫苗施用于在前一周龄内、在前三日龄内、在前两日龄内或在前一日龄内的对象。
138.技术方案120至137中任一项的方法或用途，其中将所述免疫原性组合物或疫苗施用于在前一日龄内的对象。
139.技术方案120至138中任一项的方法或用途，其中所述方法导致选自以下的功效参数的改善：与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，纤毛停滞的预防或减少、罗音的预防或减少、产蛋下降的预防或减少、肾脏损害的预防或减少、水样腹泻的预防或减少、体重减轻的预防或减少、更低的病毒载量、减少的病毒脱落或其组合。
140.技术方案120至139中任一项的方法或用途，其中与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，所述治疗或预防导致纤毛停滞的预防或减少。
141.技术方案120至140中任一项的方法或用途，其中与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，所述治疗或预防导致肾脏损害的预防或减少。
142.技术方案120至141中任一项的方法或用途，其中与同一物种的未治疗的对照组的对象相比，所述治疗或预防导致产蛋下降的预防或减少。
143.技术方案65至87和93至101中任一项的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗，其用于治疗用途。
144.技术方案65至87和93至101中任一项的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗，其用作免疫原或疫苗。
145.技术方案65至87和93至101中任一项的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗，其用作药物。
146.技术方案65至87和93至101中任一项的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗用于制造药物的用途。
147.技术方案65至87和93至101中任一项的病毒颗粒、禽冠状病毒、IBV、免疫原性组合物或疫苗用于治疗和/或预防对象中的IBV感染的用途。
附图说明
图1.通过经由RT-qPCR检测病毒载量评价的，与H52 rIBV野生型病毒相比，关于H52 rIBV S F267C的卵内动力学。数据点代表每个时间点5个样品的平均值。误差条指示标准差。
图2.H52 rIBV S F267C在
细胞中的传代。RT-qPCR CT值在每次传代的感染时间点(t＝0)和收获时间点(t＝72)进行确定。P1至P5通过用前一代的病毒原液的1/10稀释物感染而生成。P6和P7通过用前一代的1/1000稀释物接种而生成。对于第一次传代以0.001的MOI重复实验，并且获得了类似的结果。
图3.H52 rIBV S F267C在
细胞中的复制动力学。基于来自病毒的第三次
繁殖传代的TCID50滴度，以0.001的MOI用rIBV感染细胞。在0、8、24、48和72hpi时分离核酸，并且经由IBV特异性RT-qPCR进行分析。每个数据点代表三次独立实验的平均ct值。误差条指示平均值(SEM)的标准误。
图4.H52 rIBV S F267C在
细胞中的复制动力学。通过TCID50滴定分析时间点0、8、24、48和72hpi的样品。显示了一次实验的结果。
图5.针对M41攻击，关于通过H52 rIBV S F267C的保护的纤毛停滞评分概括。计算了关于一只动物的10个环的10个个别评分的总和，并且在图中由一个点表示。最大纤毛停滞对应于评分40，而无纤毛停滞由评分0表示。平均值和显著性使用GraphPad Prism和普通的单因素ANOVA检验进行计算(p<0,0001)。
图6.关于H52 rIBV S F267C的功效研究，在攻击后7天，肾脏组织的RT-qPCR结果概括。每只个别的鸟由一个点指示。
图7.经由免疫荧光分析确定H52 rIBV S F267C在PBS-12SF细胞中的复制。显示了三次独立实验之一。
图8：经由来自上清液的核酸提取和后续RT-qPCR分析，确定H52 rIBV S F267C在PBS-12SF细胞中的复制。显示了两次独立实验之一。
图9.经由免疫荧光分析确定H52 rIBV S F267C在HEK 293T细胞中的复制。显示了三次独立实验之一。
图10.通过经由RT-qPCR检测病毒载量评价的，与CR88 rIBV野生型病毒相比，关于CR88 rIBV S L269C的卵内动力学。数据点代表每个时间点5个样品的平均值。误差条指示标准差。
图11.CR88 rIBV S L269C在
细胞中的传代。RT-qPCR CT值在分别传代的感染时间点(t＝0)和收获时间点(t＝72)进行确定。包括CR88 rIBV野生型作为阴性对照。对于CR88 rIBV S L269C，显示了关于P2、P5和P8的数据。在同一传代实验中包括的CR88 rIBV具有在初始传代(P1)和末次传代(P7)中缺失的一次传代。每次传代通过用前一代的1/100稀释物感染而生成。
图12.CR88 rIBV S L269C在
细胞中的复制动力学。基于来自病毒的第三次
繁殖传代的TCID50滴度，以0.001的MOI用rIBV感染细胞。在0、8、24、48和72hpi时分离核酸，并且经由IBV特异性RT-qPCR进行分析。每个数据点代表三次独立实验的平均ct值。误差条指示平均值(SEM)的标准误。
图13.CR88 rIBV S L269C在
细胞中的复制动力学。通过TCID50滴定分析时间点0、8、24、48和72hpi的样品。显示了一次实验的结果。
图14.针对793B攻击，关于通过CR88 rIBV S L269C的保护的纤毛停滞评分概括。计算了关于一只动物的10个环的10个个别评分的总和，并且在图中由一个点表示。最大纤毛停滞对应于评分40，而无纤毛停滞由评分0表示。平均值和显著性使用GraphPad Prism和普通的单因素ANOVA检验进行计算(*p<0.02，**p<0.007)。
图15.关于CR88 rIBV S L269C的功效研究，在攻击后7天，肾脏组织的RT-qPCR结果概括。每只个别的鸟由一个点指示。
图16.通过经由RT-qPCR检测病毒载量评价的，与IBV QX、H52 rIBV和CR88rIBV相比，关于H52 rIBV QX S L270C和CR88 rIBV QX S L270C的卵内动力学。数据点代表每个时间点5个样品的平均值。误差条指示标准差。
图17.CR88 rIBV QX S L270C在
细胞中的传代。RT-qPCR CT值在分别传代的感染时间点(t＝0)和收获时间点(t＝72)进行确定。
图18.H52 rIBV QX S L270C在
细胞中的传代。RT-qPCR CT值在分别传代的感染时间点(t＝0)和收获时间点(t＝72)进行确定。
图19.H52 rIBV QX S L270C和CR88 rIBV QX S L270C在
细胞中的复制动力学。基于来自病毒的第三次
繁殖传代的TCID50滴度，以0.001的MOI用rIBV感染细胞。在0、8、24和48hpi时分离核酸，并且经由IBV特异性RT-qPCR进行分析。每个数据点代表各自一式三份进行的三次独立实验的平均ct值。误差条指示平均值(SEM)的标准误。
图20.针对D388 QX攻击，关于通过CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX SL270C的保护的纤毛停滞评分概括。计算了关于一只动物的10个环的10个个别评分的总和，并且在图中由一个点表示。最大纤毛停滞对应于评分40，而无纤毛停滞由评分0表示。平均值和显著性使用GraphPad Prism和普通的单因素ANOVA检验进行计算(***p<0.001，****p<0.0001)。
图21.关于CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX S L270C的功效研究，在攻击后7天，肾脏组织的RT-qPCR结果概括。每只个别的鸟由一个点指示。
序列概述
SEQ ID NO:1IBV H52刺突蛋白
SEQ ID NO:2具有F267C突变的IBV H52刺突蛋白
SEQ ID NO:3具有L269C突变的IBV CR88刺突
SEQ ID NO:4具有L270C突变的IBV QX刺突蛋白
SEQ ID NO:5具有L271C突变的IBV Q1刺突蛋白
SEQ ID NO:6具有L270C突变的IBV Var 2刺突蛋白
SEQ ID NO:7具有L274C突变的IBV BR-I刺突蛋白
SEQ ID NO:8具有L274C突变的IBV Ark刺突蛋白
SEQ ID NO:9pUC57-s H52 rIBV供体质粒
SEQ ID NO:10pUC57-s H52 rIBV S F267C供体质粒
SEQ ID NO:11IBV CR88刺突序列
SEQ ID NO:12pUC57-s CR88 mIBV供体质粒
SEQ ID NO:13pGEM-T IBV CR88刺突质粒
SEQ ID NO:14pUC57-s CR88 rIBV S L269C供体质粒
SEQ ID NO:15具有L269C突变的pGEM-T IBV CR88刺突
SEQ ID NO:16至64引物
SEQ ID NO:65IBV QX刺突蛋白
SEQ ID NO:66pGEM-T IBV QX S L270C质粒
SEQ ID NO:67pUC57-s CR88 rIBV供体质粒
SEQ ID NO:68pUC57-s CR88 rIBV QX S L270C供体质粒
SEQ ID NO:69pUC57-s H52 rIBV QX S L270C供体质粒
SEQ ID NO:70至75引物
SEQ ID NO:76IBV ArkDPI刺突蛋白
SEQ ID NO:77具有L274C突变的IBV ArkDPI刺突蛋白
SEQ ID NO:78pUC57-s IBV ArkDPI S L274C
SEQ ID NO:79pUC57-s H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C供体质粒
SEQ ID NO:80至84引物
实施例
下文阐述了下述实施例，以说明本发明的具体实施方案。这些实施例仅是说明性的，并且不应理解为限制本发明的范围或基本原理。
实施例1：其中刺突蛋白的氨基酸267突变为半胱氨酸的重组IBV
H52的生成
对于重组IBV的生成，应用如通过van Beurden等人(Virol J.2017；14(1):109)描述的靶向RNA重组的方法。
供体质粒构建
pUC57-s IBV-5-1b-S-SIR-3T供体质粒，下文称为pUC57-s H52 rIBV供体质粒(SEQ ID NO:9)，用作用于构建具有H52刺突的H52 rIBV供体质粒的模板，其中所述H52刺突(SEQ ID NO:1)S1亚基的氨基酸267从苯丙氨酸突变成半胱氨酸(SEQ ID NO:2)，其称为pUC57-s H52 rIBV S F267C(SEQ ID NO:10)。通过使用
Site-Directed MutagenesisKit(NEB)连同引物PO1942和PO1943(表1)，并且根据试剂盒方案，使用58℃的退火温度和5分30秒的延伸时间，来实现野生型序列的突变。通过EcoRV和XhoI限制性消化，随后为用引物PO618和PO633(表1)的桑格测序，来鉴定阳性克隆。其后，通过用表1中的引物SEQ ID NO:19至SEQ ID NO:40测序，来确认刺突和供体区域序列的完整性。
表1：用于SDM和测序的引物
靶向RNA重组和重组IBV的拯救
如通过van Beurden等人(Virol J.2017；14(1):109)所述的，生成H52鼠源化(m)IBV辅助病毒和重组IBV。简言之，对于H52 rIBV S F267C的生成，LR7细胞用H52 mIBV进行感染，并且用由pUC57-s H52 S F267C供体质粒(SEQ ID NO:10)生成的体外转录物进行电穿孔，并且随后注射到8日龄的SPF含胚鸡蛋(VALO BioMedia)内。在孵化长达8天后，使用MagMAXTM Core Nucleic Acid Purification Kit(ThermoFisher)和KingFisherTM DuoPrime Purification System(ThermoFisher)，并且通过使用具有PlatinumTM Taq DNAPolymerase的SuperScriptTM III One-Step RT-PCR System(ThermoFisher)，对于RNA分离后的重组IBV的拯救，分开分析所有蛋的尿囊液。在H52 IBV 1ab和H52 IBV S刺突中结合的引物PO1323和PO1324(表2)用于区分重组IBV与mIBV。使用具有PlatinumTM Taq DNAPolymerase的SuperScriptTM III One-Step RT-PCR System连同引物PO618和PO633(表2)，随后为QIAquick PCR纯化以及用相同引物的桑格测序，进一步分析阳性样品以确认预期的刺突F267C突变的存在。用最高稀释度的LR7细胞接种的蛋的阳性尿囊液用于8日龄的SPF蛋中的终点稀释。如上所述进行核酸分离和样品分析。相同的程序应用于第二个终点稀释。其后，一种检测呈阳性的尿囊液用于在10日龄的SPF含胚鸡蛋中的繁殖。尿囊液在1xPBS中进行1:1000稀释，并且注射100μl/蛋，所述蛋随后在37.5℃和60％湿度下孵化。接种后48小时收获尿囊液，合并，清除碎片并贮存于-80℃下。
表2用于鉴定所拯救的H52 rIBV并确认靶向的S F267C突变的PCR和测序引物。
| SEQ ID NO: | 名称 | 序列 |
| 41 | PO1323 | tcagcatggacgtgtggtta |
| 42 | PO1324 | ccccatgtaaatgccaacca |
| 19 | PO618 | taaatggtgatcttgttt |
| 21 | PO633 | cgctcttagtaacataaac |
重组IBV的体外表征和卵内表征
胚胎感染剂量50％(EID50)的确定
将病毒原液的等分试样解冻并且在1xPBS中稀释10倍，以通过将100μl接种到每个稀释度5个8日龄的含胚鸡蛋的尿囊腔内，来确定50％胚胎感染剂量(EID50)。蛋在36.5℃、60％的湿度下孵化，直到接种后7天。在24小时后具有死亡胚胎的蛋从实验中排除。在接种后7天具有死亡胚胎的所有其它蛋被视为阳性。在接种后7天，具有活胚胎的所有蛋都从底部进行对光检查(candeled)，以鉴定被视为阳性的矮小型(dwarf)。EID50/ml用Reed和Muench(Am J Epidemiol，1938；27(3):493–497)的公式计算。
组织培养感染剂量50％(TCID50)
卵内复制动力学
用102EID50的rIBV和分别的对照接种8日龄的含胚鸡蛋。在孵化0、8、24、34、48和72小时后，蛋每天进行对光检查，并且记录胚胎死亡率。取出每个样品和时间点的五个预选蛋，并且转移至4℃至少2小时。随后，收获尿囊液并贮存于-80℃下。对于分析，将样品解冻并且在不含Ca和Mg的1xPBS中进行1:10稀释，并且使用Hamilton Starlet移液器机器人，伴随载体RNA的添加，用QIAamp DNA Blood Mini试剂盒(Qiagen)提取核酸。所提取的核酸通过RT-qPCR分析IBV RNA的相对量，使用改编自Callison等人(J Virol Methods.2006；138(1-2):60-5)的方案。简言之，使用相同的引物和探针，并且温度曲线适于
FastVirus 1-Step Master Mix(ThermoFisher)和ABITM 7900HT Fast Real-Time PCR System(Thermo Fisher Scientific)的使用。使用IBV H52的10倍稀释系列作为参考，一式三份地分析所有核酸样品。
对于H52 rIBV野生型和H52 rIBV S F267C，观察到相似的卵内复制动力学(图1)。这提示了与野生型rIBV相比，对于突变的rIBV的卵内复制效率，通过在刺突的位置267处的苯丙氨酸至半胱氨酸的突变并无不利之处。
rIBV在
细胞中的传代
为了分析H52 rIBV S F267C是否能够在细胞中复制，用尿囊液原液的1/10稀释物接种
细胞。在第一次传代和随后的传代中，在72小时后通过降低的ct值检测到病毒的繁殖。由于用于下一次传代的病毒的稀释，ct值与在接种物收获时测量的ct值相比增加，然后在72小时培养期间由于病毒复制而再次降低。复制在更高的传代6和7中变得甚至更加明显，对于所述传代6和7，接种用前一代的1/1000稀释物进行(图2)。结果明确地显示了H52rIBV F267C在
细胞中经过7次传代的复制。因此，显而易见的是在位置267向半胱氨酸的修饰是遗传上稳定的，因为IBV在7次传代后仍然具有扩展的细胞培养/组织嗜性。
另外，确定了关于尿囊液原液(106.33TCID50/ml、107.22EID50/ml)，以及
传代P1(104.67TCID50/ml)、P5(105.33TCID50/ml)和P7(106TCID50/ml、105.84EID50/ml)的感染滴度。它们确认了H52 rIBV S F267C在
传代过程期间的有效复制以及在SPF蛋中的持续感染性。因此，F267C突变使得能够在细胞系中复制，而不扰乱在卵内复制的能力。
从
细胞中收获的传代3用于在
细胞中进行复制动力学。
细胞如对于传代所述的进行接种且温育，并且基于TCID50滴度以0.001的MOI进行感染。在接种后以及8、24、48和72hpi(感染后小时数)直接获取样品。如对于传代实验所述的，分析样品的病毒RNA含量(图3)。另外，经由TCID50测定分析样品的感染性(图4)。用两种方法均检测到有效的复制，并且早在感染后48小时就达到了复制的平台期。最后，
细胞中的复制周期与含胚鸡蛋中同样有效。
疫苗功效的确定
受精的SPF蛋在99.7°F和50％湿度下的蛋入孵机(setter)中孵化18天，伴随1次旋转/小时。在孵化的第18天，蛋进行对光检查，并且将受精蛋转移到孵化器中，并且在99°F和70％的湿度下孵化直至孵出。没有临床体征或变形的小鸡被随机分配到分别的治疗组内，并且转移到分开的隔离器内。三只小鸡充当严格阴性对照(SNC)组，五只小鸡入选攻击对照(CC)组，并且至少10只小鸡入选用适应
的重组IBV进行疫苗接种并随后进行攻击的组。动物保持在遵从当地和国家对于动物福利建议的要求的饲养条件下。光照方案调整为16小时光照/天。随意提供饲料和水。在转移到隔离器后，小鸡(1日龄)经由滴眼剂(总体积50μl，每只眼25μl)用103EID50/鸡进行疫苗接种，而SNC和CC组保持未治疗的。在疫苗接种后21天，CC和疫苗接种组的鸡经由滴眼剂(总体积50μl，每只眼25μl)用103至104EID50/鸡的同源攻击毒株进行攻击。在攻击后7天，对所有鸡实施安乐死，取出肾脏并且在4℃下贮存于RNAlater Stabilization Solution(ThermoFisher)中，用于IBV特异性RT-qPCR分析。另外，取出气管并且转移到具有温细胞培养基的50ml管内。其后，将气管清除掉结缔组织并且用细胞培养基冲洗。使用设定为0.6-0.8mm切片厚度的McIlwain组织切片机，将气管切成气管环。通过光学显微镜检查，就纤毛跳动分析每个气管的上部三个环、中部四个环和下部三个环，并且就纤毛停滞进行评分(参见表3)。如果多于50％的内环显示剧烈的纤毛运动(评分2及更低)，则环被记录为正常的。如果少于50％的纤毛是跳动的(评分3和4)，则环被记录为对于纤毛停滞呈阳性。如果10个环中的不少于9个显示正常的纤毛活性，则动物被视为受保护的。
对于IBV特异性RT-qPCR分析，将肾脏组织小片加热至室温，并且转移到分开的2mlPrecellys管中，所述Precellys管分别装满培养基和PBS。肾脏用
组织匀浆器(Bertin Instruments)在6800rpm下匀浆化1x20秒。鼻后孔拭子(Choanal wabs)在2ml1xPBS中进行洗脱。使用MagMAXrM Core Nucleic Acid Purification Kit(ThermoFisher)和KingFisherTM Duo Prime Purification System(ThermoFisher)，分别从200μl洗脱物和组织匀浆中分离核酸。如上文对于卵内动力学所述的进行RT-qPCR，除了使用StepOnePlusTMReal-Time PCR System(ThermoFisher)之外。
表3：气管环中的纤毛停滞评分
| 纤毛活性[％] | 纤毛停滞评分 |
| 100 | 0 |
| 75-99 | 1 |
| 50-74 | 2 |
| 25-49 | 3 |
| 0-25 | 4 |
该研究的目的是证实在
细胞中传代8次的细胞培养适应的H52rIBV SF267C，能够赋予针对由强毒M41毒株的攻击的保护。每天观察所有鸡的临床体征，并且在疫苗接种或攻击后没有记录到临床体征。关于在1日龄时用H52 rIBV和H52 rIBV S F267C进行疫苗接种的反向滴定，分别确定了103.2EID50/动物和102.87EID50/动物(靶103EID50/动物)的滴度，以及对于在疫苗接种后21天用IBV M41的攻击，103EID50/动物(靶103EID50/动物)的滴度。纤毛停滞如表3中所述进行评分，并且结果在图5中进行描绘。
关于每只动物的10个个别评分总和的平均纤毛停滞值和保护率概括于表4中。严格阴性对照的所有动物都显示了正常的纤毛运动(100％保护)，而攻击对照组的所有动物都对于纤毛停滞呈阳性(0％保护)。相比之下，93％的用H52 rIBV进行疫苗接种的动物受到保护，并且用
传代的H52 rIBV S F267C进行疫苗接种的动物也同样良好地受到保护。
表4：关于在疫苗接种后28天和攻击后7天的保护的纤毛停滞评分概括。通过将每组的各个鸡的总评分相加，并且将组总和除以动物数目，来计算平均纤毛停滞评分/组(最高可能评分40，最低可能评分0)。对于不受影响的动物，10个气管外植体中的至少9个显示了正常的纤毛活性。
另外，与M41攻击对照相比，用H52 rIBV S F267C进行疫苗接种的动物肾脏中的病毒载量与H52 rIBV一样有效地减少(图6)。总之，在
细胞中繁殖的H52 rIBV S F267C与H52 rIBV野生型一样有效地保护免于强毒M41的攻击。进一步，位置267半胱氨酸的修饰是遗传上稳定的。
用rIBV感染PBS-12SF细胞
对于H52 rIBV S F267C和作为阴性对照的H52 rIBV的尿囊液原液，分析了感染PBS-12SF细胞的能力。将PBS-12SF细胞接种到12孔板内的OptiPRO SFM(ThermoFisherScientific)+10％GlutaMAX(ThermoFisher Scientific)培养基中，以在第二天时达到80％至90％的汇合。使细胞在37℃和5％CO2下温育。在感染之前，使尿囊液病毒原液通过0.45μm孔径的过滤器。PBS-12SF细胞用105.74EID50的每种病毒/孔在37℃和5％CO2下感染4小时，然后取出上清液并加入新鲜培养基用于进一步温育。在72小时后，取出上清液，并且用1xPBS洗涤细胞，并且加入50μl TrypLE Select(ThermoFisher Scientific)，以使细胞解离。将细胞重悬浮于上清液中，并且转移到具有80-90％汇合的PBS-12SF细胞(P2)的T25烧瓶中，使所述PBS-12SF细胞温育72小时。再次，收集上清液和细胞，并且转移到具有80-90％汇合的PBS-12SF细胞的T75烧瓶中，使所述PBS-12SF细胞温育72小时(P3)。收获上清液。细胞通过胰蛋白酶处理进行解离，并且以1/3的比率接种到12孔板内的新鲜培养基中，并且温育直至第二天。吸出培养基，用1xPBS洗涤细胞，用冰冷的100％乙醇固定并风干。随后，将细胞用1xPBS再水化，其后以1:200的稀释度加入鸡抗IBV Mass一级血清(BoehringerIngelheim)，并且在室温下温育45分钟。在去除抗体后，洗涤细胞，并且加入Alexa Fluor488山羊抗鸡IgG二抗(ThermoFisher Scientific，在1xPBS中的1:500稀释度)在室温下在黑暗中共45分钟。最后，细胞用1xPBS洗涤3次，并且通过荧光显微镜检查进行分析(图7)。对于H52 rIBV S F267C检测到受感染的细胞，而由H52 rIBV野生型感染的细胞和未感染的阴性对照如预计的保持阴性。此外，在传代1、2和3各自后，贮存250μl上清液，用于如上所述的核酸提取和RT-qPCR。在传代过程中，对于H52 rIBV S F267C可以观察到ct值的持续下降(对应于病毒的复制和繁殖)，而关于H52 rIBV野生型的ct值如预计的增加(图8)。
总之，这些数据确认了，在H52刺突的位置267处的苯丙氨酸至半胱氨酸的单突变致使病毒能够在PBS12-SF细胞中复制，而H52野生型病毒缺乏这种能力。
用rIBV感染HEK-293T细胞
对于H52 rIBV S F267C和作为阴性对照的H52 rIBV的尿囊液原液，分析了感染HEK 293T细胞的能力。将293T细胞接种到12孔板内的DMEM(Lonza)+10％FCS(SAFC)+L-谷氨酰胺(Lonza)+1％P/S(Gibco)培养基中，以在第二天时达到80％至90％的汇合。使细胞在37℃和5％CO2下温育。在感染之前，使尿囊液病毒原液通过0.45μm孔径的过滤器。HEK 293T细胞用大致106EID50的每种病毒/孔进行感染。在72小时后，取出上清液，并且用1xPBS洗涤细胞，并且加入50μl TrypLE Select(ThermoFisher Scientific)，以使细胞解离。将细胞重悬浮于上清液中，并且转移到具有80-90％汇合的HEK 293T细胞和5ml新鲜培养基(P2)的T25烧瓶中，使所述PBS-12SF细胞温育72小时。再次，收集上清液和细胞，并且转移到具有80-90％汇合的HEK 293T细胞和10ml新鲜培养基的T75烧瓶中，使所述PBS-12SF细胞温育72小时(P3)。收获上清液。细胞通过胰蛋白酶处理进行解离，并且以1/3的比率接种到12孔板内的新鲜培养基中，并且温育直至第二天。吸出培养基，用1xPBS洗涤细胞，用冰冷的100％乙醇固定并风干。随后，将细胞用1xPBS再水化，其后以1:200的稀释度加入鸡抗IBV Mass一级血清(Boehringer Ingelheim)，并且在室温下温育45分钟。在去除抗体后，洗涤细胞，并且加入Alexa Fluor 488山羊抗鸡IgG二抗(ThermoFisher Scientific，在1xPBS中的1:500稀释度)在室温下在黑暗中共45分钟。最后，细胞用1xPBS洗涤3次，并且通过荧光显微镜检查进行分析(图9)。对于阳性对照以及H52rIBV S F267C检测到受感染的细胞，而由H52rIBV野生型感染的细胞和未感染的阴性对照如预计的保持阴性。
总之，这些数据确认了，在H52刺突的位置267处的苯丙氨酸至半胱氨酸的单突变致使病毒能够在HEK 293T细胞中复制，而H52野生型病毒缺乏这种能力。
实施例1的结论：数据显示了，在IBV中的刺突序列(关于编号的参考序列为SEQ IDNO:1)的位置267处向半胱氨酸的突变，导致扩展的细胞培养嗜性和组织嗜性。在刺突蛋白中具有F267C突变的H52重组IBV可以在不同的细胞系，例如EB66、PBS-12SF和HEK 293T细胞中有效地进行培养。认定所述IBV也可以在其它细胞系中进行培养。进一步地，所述突变对病毒的卵内复制没有影响，并且在卵内和在体外的复制动力学是相似的。最后，即使在细胞系中传代后，疫苗功效也是持续的，对于无需卵内培养，而是使用细胞系的成功的IBV疫苗开发奠定了基础。
实施例2：其中刺突蛋白的氨基酸269突变为半胱氨酸的重组IBV CR88的生成
为了确定在IBV刺突中的位置267处向半胱氨酸的改变是否也可以应用于其它基因型或血清型，将CR88 IBV毒株的刺突氨基酸序列(SEQ ID NO:11)与H52刺突氨基酸序列(SEQ ID NO:1)进行比对，以确定对于IBV CR88刺突，等价于H52刺突的氨基酸位置267的位置，其被确定为在CR88刺突的位置269处的亮氨酸。
IBV CR88鼠源化供体质粒的构建
为了生成CR88鼠源化(m)IBV供体质粒，供体序列由商业供应商合成：CR88基因组的5'UTR的497个碱基融合至1ab区域的3'部分(752个碱基)和编码CR88 IBV刺突的前72个碱基，随后为MHV刺突胞外结构域的3753个碱基，接着是CR88 IBV刺突的末端210个碱基和直到基因组的3'端的随后序列。另外，分别地，将SacI限制性位点和T7启动子的序列加入供体区域的5'端，以及100x多聚A序列，随后为在3'端处用于线性化的NotI限制性位点。在组装序列的位置5634处引入沉默的A至C突变，以生成XhoI限制性位点。将合成的序列插入pUC57-simple内，以产生pUC57-sCR88 mIBV供体质粒(SEQ ID NO:12)。
CR88 mIBV的拯救
CR88 mIBV与H52 mIBV类似地进行拯救(van Beurden等人Virol J.2017；14(1):109)，伴随一些改变：病毒尿囊液原液经由超速离心进行浓缩，然后分离病毒RNA用于电穿孔。将18ml病毒尿囊液通过TNE(Tris、NaCl、EDTA)缓冲液中的2ml20％蔗糖垫以50,000x g离心2小时。弃去上清液，并且将团块重悬浮于150μl TNE缓冲液中，随后为用QIAamp病毒RNA微型试剂盒(Qiagen)的RNA分离。进一步地，使用鸡胚成纤维细胞(CEF)代替BHK细胞用于电穿孔(2次脉冲250V/300μF，10秒中断)，并且将1.25％DMSO加入电穿孔混合物中。
供体质粒构建
具有侧翼序列的CR88刺突核酸序列由商业供应商合成，并且克隆到pGEM-T(SEQID NO:13)内。它用作定点诱变的模板，以将在IBV CR88刺突(SEQ ID NO:11)的氨基酸位置269处的亮氨酸改变成半胱氨酸(SEQ ID NO:3)。为此，使用了根据制造商的方案的QuikChangeMulti Site-Directed Mutagenesis Kit(Agilent Technologies)、以及通过相应的在线工具设计的引物PO1886(表5)。通过限制性消化鉴定阳性克隆，并且通过使用引物PO618和PO1410(表5)的桑格测序分析所需突变的存在。对于pUC57-s CR88 rIBV SL269C供体质粒(SEQ ID NO:14)的生成，用PacI、XhoI和PvuI消化含有突变的CR88刺突序列(SEQ ID NO:15)的pGEM-T CR88 S L269C质粒。从凝胶中切割与刺突相对应的条带，并且用QIAquick凝胶提取试剂盒(Qiagen)进行纯化。进一步地，CR88 mIBV供体质粒(SEQ ID NO:12)用PacI、XhoI和KpnI进行消化，以获得供体质粒主链。从凝胶中切割具有最高分子量的条带，并且经由QIAquick Gel Extraction Kit(Qiagen)进行纯化。使用T4DNA连接酶(ThermoFisher Scientific)，将纯化的刺突插入物和CR88供体质粒主链在16℃下连接过夜。通过热休克将连接混合物转化到NEB 5-α感受态大肠杆菌(NEB)内。在GeneJET PlasmidMiniprep Kit(ThermoFisher Scientific)后，通过限制性消化鉴定阳性克隆，并且通过使用引物PO618、PO1014(表5)的桑格测序来表征靶向突变。
靶向RNA重组和重组IBV的拯救
对于CR88 rIBV S L269C的拯救，LR7细胞用CR88 mIBV进行感染，并且用由NotI线性化的pUC57-s CR88 S L269C供体质粒生成的体外转录物进行电穿孔，并且随后注射到8日龄的SPF含胚鸡蛋(VALO BioMedia)内。在孵化长达8天后，使用MagMAXTM Core NucleicAcid Purification Kit(ThermoFisher)和KingFisherTM Duo Prime PurificationSystem(ThermoFisher)，并且通过使用具有PlatinumTM Taq DNA Polymerase的SuperScriptTM III One-Step RT-PCR System(ThermoFisher)，对于RNA分离后的重组IBV的拯救，分开分析所有蛋的尿囊液。在CR88 IBV 1ab和CR88 IBV S刺突中结合的引物PO1728和PO1729(表5)用于区分重组IBV与mIBV。用最高稀释度的LR7细胞接种的蛋的阳性尿囊液用于8日龄的SPF含胚蛋中的终点稀释。如上所述进行核酸分离。经由根据改编自Callison等人(J Virol Methods.2006；138(1-2):60-5)的方案进行的RT-qPCR来分析样品。简言之，使用相同的引物和探针，并且温度曲线适于
Fast Virus 1-StepMaster Mix(ThermoFisher)和StepOnePlus或ABI7900 HT Fast Real-Time PCR Systems(ThermoFisher Scientific)的使用。其后，一种检测呈阳性的高稀释度的尿囊液用于在8日龄的SPF含胚鸡蛋中的繁殖。尿囊液在1xPBS中进行1:100稀释，并且注射100μl/蛋，所述蛋随后在37.5℃和60％湿度下孵化。在接种后48小时收获尿囊液，清除碎片并贮存于-80℃下。
表5获得CR88 S L269C突变的SDM引物、以及用于确认靶向突变和确认CR88rIBV拯救的测序引物。
| SEQ ID NO: | 名称 | 序列 |
| 43 | PO1886 | gtatatcgagaaagtagcactaacactacttgtaagttaactaatttcagttttactaatg |
| 19 | PO618 | taaatggtgatcttgttt |
| 44 | PO1410 | tttgtatacgagagccatca |
| 45 | PO1728 | tcagcgtggacatgtggtta |
| 46 | PO1729 | ccccatataggtgccaacct |
重组IBV的体外表征和卵内表征
如对于H52 rIBV S F267C所述的，确定关于CR88 rIBV S L269C的胚胎感染剂量50％(EID50)和组织培养感染剂量50％(TCID50)。进一步地，如对于H52 rIBV S F267C所述的，进行卵内和体外复制动力学和传代。
对于CR88 rIBV野生型和CR88 rIBV S L269C，观察到相似的卵内复制动力学(图10)。这提示了如H52 rIBV S F267C和H52 rIBV野生型所示的，与野生型rIBV CR88相比，对于突变的rIBV的卵内复制效率，在CR88 rIBV S L269C的刺突中的半胱氨酸突变并无不利之处。
为了分析CR88 rIBV S L269C是否能够在细胞中复制，用尿囊液原液的1/100稀释物接种
细胞。在第一次传代和随后的传代中，在72小时后通过降低的ct值检测到病毒的繁殖。由于用于下一次传代的病毒的稀释，ct值与在接种物收获时测量的ct值相比增加，然后在72小时培养期间由于病毒复制而再次降低。通过与感染后直接的0小时时间点相比，关于72小时时间点降低的ct值，CR88 rIBV S L269C的复制在传代过程中是明确可见的。相比之下，CR88 rIBV野生型阴性对照的ct值确认了，在传代过程中任何分析的传代以及初始接种物的稀释中，不存在关于这种病毒的复制(图11)。结果明确地显示了CR88 rIBVL269C在
细胞中经过7次传代的复制，而野生型病毒不能复制，突出显示了刺突中的L269C突变对于扩展的细胞嗜性或组织嗜性是至关重要的。关于CR88 rIBV S L269C的有效复制也在
细胞中的复制动力学实验中，经由RT-qPCR(图12)和TCID50确定(图13)进行检测。
另外，确定了关于尿囊液原液(103TCID50/ml、108EID50/ml)，以及
传代P1(103.5TCID50/ml、105,84EID50/ml)、P5(105.3TCID50/ml)和P8(106TCID50/ml、106EID50/ml)的感染滴度。它们确认了CR88 rIBV S L269C在
传代过程期间的有效复制以及在SPF蛋中的持续感染性。因此，L269C突变使得能够在细胞系中复制，而不扰乱在卵内复制的能力。
疫苗功效的确定
如上文对于H52 rIBV S F269C所述的，进行关于CR88 rIBV S L269C针对用IBV793B的攻击的功效测试。该研究的目的是证实在
细胞中传代一次的细胞培养适应的CR88 rIBV S L269C，能够赋予针对由强毒793B毒株的攻击的保护。每天观察所有鸡的临床体征。在疫苗接种或攻击后没有记录到临床体征。关于在1日龄时用CR88rIBV S L269C进行疫苗接种的反向滴定，分别确定了103.6EID50/动物(靶103EID50/动物)的滴度，以及对于在疫苗接种后21天用IBV 793B的攻击，104.1EID50/动物(靶104EID50/动物)的滴度。纤毛停滞如表3中所述进行评分，并且结果在图14中进行描绘且在表6中进行概括。严格阴性对照的所有动物都显示了正常的纤毛运动，而攻击对照组的5只动物中的4只对于纤毛停滞呈阳性。相比之下，80％的用CR88 rIBV S L269C进行疫苗接种的动物受到保护。
表6关于在疫苗接种后28天和攻击后7天的保护的纤毛停滞评分概括。通过将每组的各个鸡的总评分相加，并且将组总和除以动物数目，来计算平均纤毛停滞评分/组(最高可能评分40，最低可能评分0)。对于不受影响的动物，10个气管外植体中的至少9个显示了正常的纤毛活性。
另外，与攻击对照相比，病毒RNA载量在用CR88 rIBV S L269C进行疫苗接种的动物肾脏中显著减少(图15)。总之，在
细胞中繁殖的CR88rIBV S L269C有效地保护免于强毒793B的攻击。刺突突变L269C使病毒适应细胞中的繁殖，同时体内功效得到持续。
实施例2的结论：数据显示了，在对应于CR88刺突中的位置269的刺突位置267(关于编号的参考序列为SEQ ID NO:1)处向半胱氨酸的突变，也导致重组IBV CR88中扩展的细胞嗜性或组织嗜性。进一步地，所述突变对病毒的卵内复制没有影响。最后，即使在细胞系中繁殖后，疫苗功效也是持续的，对于无需卵内培养，而是使用细胞系的成功的IBV疫苗开发奠定了基础。
实施例3：嵌合重组IBV CR88或H52的生成，其中CR88或H52刺突基因替换为QX刺突
基因，其中刺突蛋白的氨基酸270突变为半胱氨酸
为了进一步详细说明为了实现细胞培养嗜性，在刺突的位置267处向半胱氨酸的改变是否可以转移到另外的IBV基因型，将QX刺突氨基酸(SEQ ID NO:65)序列与H52刺突氨基酸序列(SEQ ID NO:1)进行比对，以确定对于IBV QX刺突，等价于H52刺突的氨基酸位置267的位置，其被确定为在QX刺突的位置270处的亮氨酸。
为了分析在氨基酸位置270处具有向半胱氨酸的突变的QX刺突感染细胞的潜力，生成了重组IBV CR88和重组IBV H52，其中编码CR88刺突或H52刺突的序列分别替换为编码在刺突蛋白的位置270处具有半胱氨酸的QX刺突的序列(SEQ ID NO:4)。为此，如实施例1和2中所述的，进行用于构建和拯救H52 mIBV和CR88 mIBV的步骤。
QX刺突基因的克隆和突变
QX刺突序列使用引物PO1367和PO1347(表7)，经由一步RT-PCR(
IIIOne-Step RT-PCR，
Taq)，从IBV QX病毒RNA中进行扩增，并且使用pGEM-T载体系统(Promega)进行克隆。它充当使用由NEBaseChanger设计的引物PO2163和PO2164(表7)的定点诱变的模板，以生成质粒pGEM-T IBV QX S L270C(SEQ ID NO:66)。为了鉴定具有携带所需突变的质粒的克隆，在阳性限制性消化后，进行使用定位于侧接突变的区域中的引物PO1398和PO633(表7)的桑格测序。
表7：用于QX刺突序列的克隆和定点诱变的引物
| SEQ ID NO | 名称 | 序列 |
| 47 | PO1367 | cgcggatccgccaccatgttggtgaagtcactg |
| 48 | PO1347 | gcggcggccgcttaaacagactttttaggtctg |
| 49 | PO2163 | taatactacttgtgcgttaactaattttacttttagtaatg |
| 50 | PO2164 | acactactttcacgatag |
| 51 | PO1398 | aatttaacagttagcgtatc |
| 21 | PO633 | cgctcttagtaacataaac |
供体质粒构建
使用
HiFi DNA Assembly Cloning Kit(NEB)和用于引物设计的在线工具，来构建pUC57-s H52 rIBV QX S L270C供体质粒(SEQ ID NO:69)。为此，使用接近于H52刺突编码序列的限制性位点EcoRV、PmlI和BlpI消化pUC57-s H52 rIBV供体质粒(SEQID NO:9)，以使质粒线性化，并且去除H52刺突和侧翼序列。QIAquick凝胶提取试剂盒(Qiagen)用于纯化对应于不含H52刺突编码序列的pUC57-s IBV H52主链的条带。QX SL270C核酸编码序列以及侧翼的5'和3'IBV H52序列，在使用
High-Fidelity DNAPolymerase(NEB；关于引物参见表8)的三个分开的PCR反应中进行扩增。PCR产物通过QIAquick凝胶提取(Qiagen)进行纯化，并且根据试剂盒方案，用于由
HiFi DNAAssembly Cloning Kit(NEB)的Gibson组装，以生成pUC57-s H52 rIBV QX S L270C(SEQID NO:69)供体质粒。
使用
HiFi DNA Assembly Cloning Kit(NEB)和用于引物设计的在线工具，来构建pUC57-s CR88 rIBV QX S L270C供体质粒(SEQ ID NO:68)。生成了两种PCR片段：一种用于使用pUC57-s CR88 rIBV(SEQ ID NO:67)作为模板的CR88主链，而一种用于使用pGEM-T IBV CR88 S L270C(SEQ ID NO:66)作为用于Q5 PCR的模板的突变的QX刺突L270，使用表8中的引物。PCR产物用QIAquick凝胶提取试剂盒(Qiagen)进行凝胶纯化，然后根据试剂盒方案，将它们用于Gibson组装，以生成pUC57-s CR88 rIBV QX S L270C供体质粒(SEQ ID NO:68)。
表8：使用NEBuilder在线工具设计的引物，用于pUC57-s CR88 rIBV QX L270C供体质粒(PCR1、2)和pUC57-s H52 rIBV QX L270C(PCR3、4、5)的Gibson组装
pUC57-s CR88 rIBV QX S L270C和pUC57-s H52 rIBV QX S L270C的成功组装，通过分别用NheI和NotI或EcoRV、BlpI和PmlI的质粒限制性消化进行鉴定，并且通过用表9中的引物测序进行表征。
表9：用于UC57-s CR88 rIBV QX S L270C和pUC57-s H52 rIBV QX S L270C供体质粒的测序的引物。
| SEQ ID NO | 引物名称 | 序列 |
| 56 | PO1565 | caggattgtgcatggtggac |
| 51 | PO1398 | aatttaacagttagcgtatc |
| 57 | PO2090 | gaagtgaayacaagatcaccattt |
| 58 | PO1420 | tgactgattctgctgctaaa |
| 44 | PO1410 | tttgtatacgagagccatca |
| 59 | PO1421 | tcttgaaacccccaagtag |
| 60 | PO1425 | tatattcagcatcagttggc |
| 61 | PO1422 | ggattttgtggtagtggaag |
| 62 | PO1575 | ccactattgcagtaacattaaca |
| 63 | PO1567 | ctagactgtaagttactattg |
靶向RNA重组和重组IBV的拯救
对于CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX S L270C的拯救，LR7细胞分别用CR88mIBV或H52 mIBV进行感染，并且分别用由NotI或MssI线性化的pUC57-s CR88rIBV QX SL270C或pUC57-s H52 rIBV QX S L270C供体质粒生成的体外转录物进行电穿孔，并且随后注射到8日龄的SPF含胚鸡蛋(VALO BioMedia)内。在孵化长达8天后，使用MagMAXTM CoreNucleic Acid Purification Kit(ThermoFisher)和KingFisherTM Duo PrimePurification System(ThermoFisher)，并且通过使用具有PlatinumTM Taq DNAPolymerase的SuperScriptTM III One-Step RT-PCR System(ThermoFisher)，对于RNA分离后的重组IBV的拯救，分开分析一些蛋的尿囊液。在QX刺突序列中结合的引物PO1398和PO633(表7)用于鉴定重组病毒的拯救。用最高稀释度的LR7细胞接种的蛋的阳性(通过胚胎死亡或阳性RT-PCR结果定义)尿囊液用于8日龄的SPF含胚蛋中的终点稀释。如上所述进行核酸分离。经由根据改编自Callison等人(J Virol Methods.2006；138(1-2):60-5)的方案进行的RT-qPCR来分析样品。简言之，使用相同的引物和探针，并且温度曲线适于
Fast Virus 1-Step Master Mix(ThermoFisher)和StepOnePlus或ABI7900 HT FastReal-Time PCR Systems(ThermoFisher Scientific)的使用。其后，一种检测呈阳性的优选高稀释度的尿囊液用于在8日龄的SPF含胚鸡蛋中的繁殖。尿囊液在1xPBS中进行1:100稀释，并且注射100μl/蛋，所述蛋随后在37.5℃和60％湿度下孵化。在接种后48小时收获尿囊液，清除碎片并贮存于-80℃下。
重组IBV的体外表征和卵内表征
如对于H52 rIBV S F267C所述的，确定关于CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBVQX S L270C的胚胎感染剂量50％(EID50)和组织培养感染剂量50％(TCID50)。进一步地，如对于H52 rIBV S F267C所述的，进行卵内和体外复制动力学和传代。
对于CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX S L270C，观察到在48小时后类似的峰值ct值，伴随卵内复制动力学中的轻微不同(图16)。虽然CR88 rIBV QC L270C的复制非常类似于CR88 rIBV和IBV QX野生型，但H52 rIBV QX s L270C的复制与H52 rIBV更类似。这提示了与其它rIBV或野生型IBV相比，对于突变的rIBV的卵内复制效率，在CR88 rIBV QXS L270C和H52 rIBV QX S L270C的刺突中的半胱氨酸突变并无不利之处。
为了分析CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX S L270C是否能够在细胞中复制，用尿囊液原液的1/100稀释物接种
细胞。通过病毒RNA的分离和后续RT-qPCR分析来分析病毒的繁殖。通过与感染后直接的0小时时间点相比，关于72小时时间点降低的平均ct值，CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX S L270C的复制在传代过程中是明确可见的(图17和18)。由于用于下一次传代的病毒的稀释，ct值与在接种物收获时测量的ct值相比增加，然后在72小时培养期间由于病毒复制而再次降低。关于CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX S L270C的有效复制也在
细胞中的复制动力学实验中，经由RT-qPCR(图19)进行检测。两种病毒均展示了相似的复制模式，具有在48小时后的峰值CT值。
另外，确定了关于CR88 rIBV QX S L270C的尿囊液原液(108EID50/ml)，以及
传代P2(106TCID50/ml、108.17EID50/ml)、P6(106TCID50/ml、107.83EID50/ml)和P9(106TCID50/ml、108.5EID50/ml)的感染滴度。进一步地，确定了关于H52 rIBV QX S L270C的尿囊液原液(108EID50/ml)，以及
传代P3(104.5TCID50/ml、108.13EID50/ml)和P6(105.5TCID50/ml、108.13EID50/ml)的感染滴度。它们确认了CR88 rIBV QX S L270C在
传代过程期间的有效复制以及在SPF蛋中的持续感染性。因此，L270C突变使得能够在细胞系中复制，而不扰乱在卵内复制的能力。
疫苗功效的确定
如上文对于H52 rIBV S F269C所述的，进行关于CR88 rIBV QX S L270C和H52rIBV QX S L270C针对用IBV D388 QX的攻击的功效测试。该研究的目的是证实在
细胞中传代六次的细胞培养适应的CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX SL270C，能够赋予针对由强毒D388 QX毒株的攻击的保护。每天观察所有鸡的临床体征。在疫苗接种或攻击后没有记录到临床体征。关于在1日龄时用CR88 rIBV QX S L270C和H52rIBV QX S L270C进行疫苗接种的反向滴定，分别确定了104.2EID50/动物(靶103EID50/动物)和103.3EID50/动物(靶103EID50/动物)的滴度，以及对于在疫苗接种后21天用IBV D388 QX的攻击，103.5EID50/动物(靶103EID50/动物)的滴度。纤毛停滞如表3中所述进行评分，并且结果在图20中进行描绘且在表10中进行概括。严格阴性对照的所有动物都显示了正常的纤毛运动，而攻击对照组的所有动物都对于纤毛停滞呈阳性。相比之下，78％和91％的用CR88rIBV QX S L270C或H52 rIBV QX S L270C进行疫苗接种的动物受到保护。
表10：关于在疫苗接种后28天和攻击后7天的保护的纤毛停滞评分概括。通过将每组的各个鸡的总评分相加，并且将组总和除以动物数目，来计算平均纤毛停滞评分/组(最高可能评分40，最低可能评分0)。对于不受影响的动物，10个气管外植体中的至少9个显示了正常的纤毛活性。*严格阴性对照的一只动物死亡，死亡与IBV临床体征或损害无关。
另外，与攻击对照动物相比，病毒RNA载量在用CR88 rIBV QX S L270C或H52 rIBVQX L270C进行疫苗接种的动物肾脏中显著减少(图21)。总之，在
细胞中繁殖的CR88rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX S L270C有效地保护免于强毒D388 QX的攻击。刺突突变L270C使病毒适应细胞中的繁殖，同时体内功效得到持续。
实施例3的结论：数据显示了，在对应于IBV QX刺突中的位置270的刺突位置267(关于编号的参考序列为SEQ ID NO:1)处向半胱氨酸的突变，也导致扩展的细胞嗜性或组织嗜性。另外，具有半胱氨酸突变的刺突的组织培养嗜性并不限于同源遗传背景，因为QXL270C刺突插入CR88和H52遗传主链内，并且CR88 rIBV QX S L270C和H52 rIBV QX SL270C在细胞中有效地复制，并且有效地保护免于强毒IBV D388 QX的攻击。
实施例4：嵌合重组IBV H52的生成，其中H52刺突胞外结构域编码序列替换为
ARKDPI刺突胞外结构域编码序列，其中刺突蛋白的氨基酸274突变为半胱氨酸
为了进一步详细说明为了实现细胞培养嗜性，在刺突的位置267处向半胱氨酸的改变是否可以转移到另外的IBV基因型，将ArkDPI刺突氨基酸(SEQ ID NO:76)序列与H52刺突氨基酸序列(SEQ ID NO:1)进行比对，以确定对于IBV ArkDPI刺突，等价于H52刺突的氨基酸位置267的位置，其被确定为在ArkDPI刺突的位置274处的亮氨酸。
为了分析在氨基酸位置274处具有向半胱氨酸的突变的ArkDPI刺突感染细胞的潜力，生成了重组IBV H52，其中编码H52刺突的序列替换为编码在ArkDPI刺突蛋白的位置274处具有半胱氨酸的ArkDPI刺突的序列(SEQ ID NO:77)。为此，如实施例1中所述的，进行用于构建和拯救H52 mIBV的步骤。
供体质粒构建
pUC57-s ArkDPI刺突L274C质粒(SEQ ID NO:78)由商业供应商合成。使用
HiFi DNA Assembly Cloning Kit(NEB)和用于引物设计的在线工具，来构建pUC57-s H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C供体质粒(SEQ ID NO:79)。为此，使用接近于H52刺突编码序列的限制性位点EcoRV、PmlI和BlpI消化pUC57-s H52 rIBV供体质粒(SEQ IDNO:9)，以使质粒线性化，并且去除H52刺突和侧翼序列。QIAquick凝胶提取试剂盒(Qiagen)用于纯化对应于不含H52刺突编码序列的pUC57-s IBV H52主链的条带。ArkDPI S EctoL274C核酸编码序列以及侧翼的5'和3'IBV H52序列，在使用
High-Fidelity DNAPolymerase(NEB；关于引物参见表11)的三个分开的PCR反应中进行扩增。PCR产物通过QIAquick凝胶提取(Qiagen)进行纯化，并且根据试剂盒方案，用于由
HiFi DNAAssembly Cloning Kit(NEB)的Gibson组装，以生成pUC57-s H52 rIBV ArkDPI S EctoL274C(SEQ ID NO:79)供体质粒。
表11：使用NEBuilder在线工具设计的引物，用于pUC57-s H52 rIBV ArkDPI SEcto L274C的Gibson组装。
pUC57-sH52 rIBV ArkDPISEctoL274C的成功组装，通过用BlpI和XhoI的质粒限制性消化进行鉴定。
靶向RNA重组和重组IBV的拯救
对于H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C的拯救，LR7细胞分别用H52 mIBV进行感染，并且用由MssI线性化的pUC57-s H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C供体质粒生成的体外转录物进行电穿孔，并且随后注射到8日龄的SPF含胚鸡蛋(VALO BioMedia)内。在孵化长达8天后，使用MagMAXTM Core Nucleic Acid Purification Kit(ThermoFisher)和KingFisherTM Duo Prime Purification System(ThermoFisher)，并且通过使用具有PlatinumTM Taq DNA Polymerase的SuperScriptTM III One-Step RT-PCR System(ThermoFisher)，对于RNA分离后的重组IBV的拯救，分开分析一些蛋的尿囊液。在ArkDPI刺突序列中结合的引物PO1317和PO633(表12)用于鉴定重组病毒的拯救。用最高稀释度的LR7细胞接种的蛋的阳性(通过胚胎死亡或阳性RT-PCR结果定义)尿囊液用于8日龄的SPF含胚蛋中的终点稀释。如上所述进行核酸分离。经由根据改编自Callison等人(J VirolMethods.2006；138(1-2):60-5)的方案进行的RT-qPCR来分析样品。简言之，使用相同的引物和探针，并且温度曲线适于
Fast Virus 1-Step Master Mix(ThermoFisher)和StepOnePlus或ABI7900 HT Fast Real-Time PCR Systems(ThermoFisher Scientific)的使用。其后，一种检测呈阳性的优选高稀释度的尿囊液用于在8日龄的SPF含胚鸡蛋中的繁殖。尿囊液在1xPBS中进行1:100稀释，并且注射100μl/蛋，所述蛋随后在37.5℃和60％湿度下孵化。在接种后48小时收获尿囊液，清除碎片并贮存于-80℃下。
表12：用于检测H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C的引物。
| SEQ ID NO | 引物名称 | 序列 |
| 84 | PO1317 | taatactggyaatttttcaga |
| 21 | PO633 | cgctcttagtaacataaac |
重组IBV的体外表征
如对于H52 rIBV S F267C所述的，确定关于H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C的胚胎感染剂量50％(EID50)和组织培养感染剂量50％(TCID50)。进一步地，如对于H52rIBV SF267C所述的，进行体外复制动力学和传代。
为了分析H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C是否能够在细胞中复制，对于第一次传代用尿囊液原液的1/10稀释物，并且对于后续传代用1/10或1/100稀释物来接种
细胞。通过病毒RNA的分离和后续RT-qPCR分析来分析病毒的繁殖。通过与感染后直接的0小时时间点(21.09)相比，关于72小时时间点(11.59)降低的平均ct值，H52rIBV ArkDPI S EctoL274C的复制在三次传代后是明确可见的。
实施例4的结论：数据显示了，在对应于IBV ArkDPI刺突中的位置274的刺突位置267(关于编号的参考序列为SEQ ID NO:1)处向半胱氨酸的突变，也导致扩展的细胞嗜性或组织嗜性。另外，具有半胱氨酸突变的刺突的组织培养嗜性并不限于同源遗传背景，因为ArkDPI L274C刺突胞外结构域插入H52遗传主链内，并且H52 rIBV ArkDPI S Ecto L274C在细胞中有效地复制。
序列表
<110> 勃林格殷格翰动物保健有限公司
<120> 冠状病毒刺突蛋白的修饰的S1亚基
<130> 01-3363 PCT和US
<160> 84
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 1162
<212> PRT
<213> 禽传染性支气管炎病毒
<400> 1
Met Leu Val Thr Pro Leu Leu Leu Val Thr Leu Leu Cys Ala Leu Cys
1 5 10 15
Ser Ala Ala Leu Tyr Asp Ser Ser Ser Tyr Val Tyr Tyr Tyr Gln Ser
20 25 30
Ala Phe Arg Pro Pro Asp Gly Trp His Leu His Gly Gly Ala Tyr Ala
35 40 45
Val Val Asn Ile Ser Ser Glu Ser Asn Asn Ala Gly Ser Ser Ser Gly
50 55 60
Cys Thr Val Gly Ile Ile His Gly Gly Arg Val Val Asn Ala Ser Ser
65 70 75 80
Ile Ala Met Thr Ala Pro Ser Ser Gly Met Ala Trp Ser Ser Ser Gln
85 90 95
Phe Cys Thr Ala Tyr Cys Asn Phe Ser Asp Thr Thr Val Phe Val Thr
100 105 110
His Cys Tyr Lys His Gly Gly Cys Pro Ile Thr Gly Met Leu Gln Gln
115 120 125
His Ser Ile Arg Val Ser Ala Met Lys Asn Gly Gln Leu Phe Tyr Asn
130 135 140
Leu Thr Val Ser Val Ala Lys Tyr Pro Thr Phe Lys Ser Phe Gln Cys
145 150 155 160
Val Asn Asn Leu Thr Ser Val Tyr Leu Asn Gly Asp Leu Val Tyr Thr
165 170 175
Ser Asn Glu Thr Thr Asp Val Thr Ser Ala Gly Val Tyr Phe Lys Ala
180 185 190
Gly Gly Pro Ile Thr Tyr Lys Val Met Arg Glu Val Arg Ala Leu Ala
195 200 205
Tyr Phe Val Asn Gly Thr Ala Gln Asp Val Ile Leu Cys Asp Gly Ser
210 215 220
Pro Arg Gly Leu Leu Ala Cys Gln Tyr Asn Thr Gly Asn Phe Ser Asp
225 230 235 240
Gly Phe Tyr Pro Phe Thr Asn Ser Ser Leu Val Lys Gln Lys Phe Ile
245 250 255
Val Tyr Arg Glu Asn Ser Val Asn Thr Thr Phe Thr Leu His Asn Phe
260 265 270
Thr Phe His Asn Glu Thr Gly Ala Asn Pro Asn Pro Ser Gly Val Gln
275 280 285
Asn Ile Gln Thr Tyr Gln Thr Gln Thr Ala Gln Ser Gly Tyr Tyr Asn
290 295 300
Phe Asn Phe Ser Phe Leu Ser Ser Phe Val Tyr Lys Glu Ser Asn Phe
305 310 315 320
Met Tyr Gly Ser Tyr His Pro Ser Cys Asn Phe Arg Leu Glu Thr Ile
325 330 335
Asn Asn Gly Leu Trp Phe Asn Ser Leu Ser Val Ser Ile Ala Tyr Gly
340 345 350
Pro Leu Gln Gly Gly Cys Lys Gln Ser Val Phe Ser Gly Arg Ala Thr
355 360 365
Cys Cys Tyr Ala Tyr Ser Tyr Gly Gly Pro Leu Leu Cys Lys Gly Val
370 375 380
Tyr Ser Gly Glu Leu Asp His Asn Phe Glu Cys Gly Leu Leu Val Tyr
385 390 395 400
Val Thr Lys Ser Gly Gly Ser Arg Ile Gln Thr Ala Thr Glu Pro Pro
405 410 415
Val Ile Thr Gln His Asn Tyr Asn Asn Ile Thr Leu Asn Thr Cys Val
420 425 430
Asp Tyr Asn Ile Tyr Gly Arg Thr Gly Gln Gly Phe Ile Thr Asn Val
435 440 445
Thr Asp Ser Ala Val Ser Tyr Asn Tyr Leu Ala Asp Ala Gly Leu Ala
450 455 460
Ile Leu Asp Thr Ser Gly Ser Ile Asp Ile Phe Val Val Gln Ser Glu
465 470 475 480
Tyr Gly Leu Asn Tyr Tyr Lys Val Asn Pro Cys Glu Asp Val Asn Gln
485 490 495
Gln Phe Val Val Ser Gly Gly Lys Leu Val Gly Ile Leu Thr Ser Arg
500 505 510
Asn Glu Thr Gly Ser Gln Leu Leu Glu Asn Gln Phe Tyr Ile Lys Ile
515 520 525
Thr Asn Gly Thr Arg Arg Phe Arg Arg Ser Ile Thr Glu Ser Val Glu
530 535 540
Asn Cys Pro Tyr Val Ser Tyr Gly Lys Phe Cys Ile Lys Pro Asp Gly
545 550 555 560
Ser Ile Ala Thr Ile Val Pro Lys Gln Leu Glu Gln Phe Val Ala Pro
565 570 575
Leu Leu Asn Val Thr Glu Asn Val Leu Ile Pro Asn Ser Phe Asn Leu
580 585 590
Thr Val Thr Asp Glu Tyr Ile Gln Thr Arg Met Asp Lys Val Gln Ile
595 600 605
Asn Cys Leu Gln Tyr Ile Cys Gly Asn Ser Leu Glu Cys Arg Asn Leu
610 615 620
Phe Gln Gln Tyr Gly Pro Val Cys Asp Asn Ile Leu Ser Val Val Asn
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Ser Val Gly Gln Lys Glu Asp Met Glu Leu Leu Asn Phe Tyr Ser Ser
645 650 655
Thr Lys Pro Ala Gly Phe Asn Thr Pro Val Leu Ser Asn Val Ser Thr
660 665 670
Gly Glu Phe Asn Ile Thr Leu Phe Leu Thr Thr Pro Ser Ser Pro Arg
675 680 685
Arg Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Thr Ser Val Glu Ser Val
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Gly Leu Pro Thr Asp Asp Ala Tyr Lys Asn Cys Thr Ala Gly Pro Leu
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Gly Phe Leu Lys Asp Leu Ala Cys Ala Arg Glu Tyr Asn Gly Leu Leu
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740 745 750
Ser Leu Val Ala Ser Met Ala Phe Gly Gly Ile Thr Ala Ala Gly Ala
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Ile Pro Phe Ala Thr Gln Leu Gln Ala Arg Ile Asn His Leu Gly Ile
770 775 780
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Tyr Ser Phe Cys Gly Asn Gly Arg His Val Leu Thr Ile Pro Gln Asn
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Phe Val Asn Val Thr Ala Ile Val Gly Phe Cys Val Lys Pro Ala Asn
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Asn Tyr Val Ser Val Asn Lys Thr Val Ile Thr Thr Phe Val Asp
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Asn Asp Asp Phe Asp Phe Asn Asp Glu Leu Ser Lys Trp Trp Asn
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accatatgcg gtgtgaaata ccgcacagat gcgtaaggag aaaataccgc atcaggcgcc 240
attcgccatt caggctgcgc aactgttggg aagggcgatc ggtgcgggcc tcttcgctat 300
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tttcccagtc acgacgttgt aaaacgacgg ccagtgaatt ggagatcggt acttcgcgaa 420
tgcgtcgaga tcggccgccc gggtaatacg actcactata gggacttaag atagatatta 480
atatatatct attgcactag ccttgcgcta gatttcaaac ttaacaaaac ggacttaaat 540
acctacagct ggtccccata ggtgttccat tgcagtgcac tttagtgccc tggatggcac 600
ctggccacct gtcaggtttt tgttgttaaa atatcattgt tgctggtatc actgcttgtt 660
ttgccgtgtc tcactttata catccgttgc ttgggctacc tagtatccag cgtcctacgg 720
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ataaaggagt ggcgcctggt agtactgttc ttaaacagtg gctccccgaa ggaacactcc 1080
ttgtcgataa tgatattgta gattatgttt ctgacgcaca cgtttctgtg ctttcagatt 1140
gcaataaata taagacagag cacaagtttg atcttgtgat atctgatatg tatacagaca 1200
atgattcaaa aagaaagcat gaaggcgtga tagccaataa tggcaatgat gacgtcttca 1260
tatacctttc aagttttcta cgcaataatt tggctctggg aggcagtttt gctgtaaaat 1320
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caatgttttg tacagcagtg aatgcatctt cttcagaagc attcctgatt ggtgttaatt 1440
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tttggaggaa ttgtaattat ttacaaacct ctgcttatag tatatttgat gttgctaagt 1560
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gtgtactact accaaagtgc cttcagacca cctgatggtt ggcatttaca tgggggtgcg 1800
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gttggtatta ttcatggtgg tcgtgttgtt aatgcttctt ctatagctat gacggcaccg 1920
tcatcaggta tggcttggtc tagcagtcag ttttgtactg catactgtaa cttttcagat 1980
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gttagtgtag ctaagtaccc tacttttaaa tcatttcagt gtgttaataa tttaacatcc 2160
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ctggcttatt ttgttaatgg tactgcacaa gatgttattt tgtgtgatgg gtcacctaga 2340
ggcttgttag catgccagta taatactggc aatttttcag atggctttta tccttttact 2400
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ttttcctttc tgagtagttt tgtttataag gagtctaatt ttatgtatgg atcttatcac 2640
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 9060
aaaaaaaaaa aaaaaaaaag tttaaactta attaagaatt cccttggctc gagttcgaaa 9120
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agcataaagt gtaaagcctg gggtgcctaa tgagtgagct aactcacatt aattgcgttg 9300
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tgaagcattt atcagggtta ttgtctcatg agcggataca tatttgaatg tatttagaaa 11280
aataaacaaa taggggttcc gcgcacattt ccccgaaaag tgccacctga cgtctaagaa 11340
accattatta tcatgacatt aacctataaa aataggcgta tcacgaggcc ctttcgtc 11398
<210> 10
<211> 11398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 质粒序列
<400> 10
tcgcgcgttt cggtgatgac ggtgaaaacc tctgacacat gcagctcccg gagacggtca 60
cagcttgtct gtaagcggat gccgggagca gacaagcccg tcagggcgcg tcagcgggtg 120
ttggcgggtg tcggggctgg cttaactatg cggcatcaga gcagattgta ctgagagtgc 180
accatatgcg gtgtgaaata ccgcacagat gcgtaaggag aaaataccgc atcaggcgcc 240
attcgccatt caggctgcgc aactgttggg aagggcgatc ggtgcgggcc tcttcgctat 300
tacgccagct ggcgaaaggg ggatgtgctg caaggcgatt aagttgggta acgccagggt 360
tttcccagtc acgacgttgt aaaacgacgg ccagtgaatt ggagatcggt acttcgcgaa 420
tgcgtcgaga tcggccgccc gggtaatacg actcactata gggacttaag atagatatta 480
atatatatct attgcactag ccttgcgcta gatttcaaac ttaacaaaac ggacttaaat 540
acctacagct ggtccccata ggtgttccat tgcagtgcac tttagtgccc tggatggcac 600
ctggccacct gtcaggtttt tgttgttaaa atatcattgt tgctggtatc actgcttgtt 660
ttgccgtgtc tcactttata catccgttgc ttgggctacc tagtatccag cgtcctacgg 720
gcgccgtggt cggttcgagt gcgaaggacc tctggttcat ctagcggtag gcgggtgtgt 780
ggaagtagcg cttcagacgt actggttctg ttgcgtgaaa cgcggggtca cctcccccca 840
catacctcta agggcttttg agcctagcgt tgggctacgt tctcgcacaa ggtcggctat 900
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cgaaaacaac aatgtgtgtg ccgcataata tgcgcgttat gcattttgga gcaggtagtg 1020
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gatatggaac ttttgaattt ctattcttct actaagccgg ctggttttaa tacaccagtt 3660
cttagtaatg ttagcactgg tgagtttaat attactcttt ttttaacaac gcctagtagt 3720
cctagaaggc gttcttttat tgaagacctt ctatttacaa gtgttgaatc tgttggatta 3780
ccaacagatg acgcatacaa aaattgcact gcaggtcctt taggctttct gaaagacctt 3840
gcatgtgctc gtgaatataa tggtttgctt gtgttgcctc ctattataac agcagaaatg 3900
caaactttgt atacaagctc tctagtagct tctatggctt ttggtggtat tactgcagct 3960
ggtgctatac cttttgccac acaactgcag gctagaatta atcacttggg tattacccag 4020
tcacttcttt tgaagaatca agaaaaaatt gctgcttcct ttaataaggc catcggtcat 4080
atgcaggaag gttttagaag tacatcttta gcattacaac aaattcaaga tgttgttaat 4140
aagcagagtg ctattcttac tgagactatg gcatcactta ataaaaattt tggtgccatt 4200
tcttctgtga ttcaagaaat ctaccagcaa cttgacgcca tacaagcaaa tgctcaagtg 4260
gatcgtctta taactggtag attgtcatca ctttctgttt tagcatctgc taagcaggcg 4320
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caaaatgcac ctaatggtat agtgtttata cacttttctt acactccaga tagttttgtt 4500
aatgttactg caatagtggg tttttgtgta aagccagcta atgctagtca gtatgcaata 4560
gtacccgcta atggtagggg tatttttata caagttaatg gtagttacta catcactgca 4620
cgagatatgt atatgccaag agctattact gcaggagata tagttacgct tacttcttgt 4680
caagcaaatt atgtaagtgt aaataagacc gtcattacta cattcgtaga caatgatgat 4740
tttgatttta atgacgaatt gtcaaaatgg tggaatgata ctaagcatga gctaccagac 4800
tttgacaaat tcaattacac agtacctata cttgacattg atagtgaaat tgatcgtatt 4860
caaggcgtta tacagggtct taatgactct ctaatagacc ttgaaaaact ttcaatactc 4920
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cgctagagga gaatggaagt tttctaacgg cactttacat atttgtagga tttttagcat 5580
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catatggtag aaaacttaac aattcggaat tagaagcagt tgttgttaac gagtttccta 5760
agaacggttg gaataataaa aatccagcaa attttcaaga tgtccaacga aacaaattgt 5820
actcttgact ttgaacagtc agttgagctt tttaaagagt ataatttatt tataactgca 5880
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gagttattat ttaagcaaca gtttttcctt tcctttgttt ggaagaaagt tgttgttaat 6660
ggtgtagaat tccaagtaga aaatggaaaa gtccactacg aaggaaaccc cattttccaa 6720
aaaggttgtt gtaggttgtg gtcccattat aagaaggatt aaatggatta aaccacctac 6780
actacttact tgtaataagg gcgtttggac ttacaagcgc ttaacaaata cagacgatga 6840
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agttaagagt attagatagg ttaattttag atcacggacc aaagcgagtc ttaacgtgtg 6960
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gcgaatttat ctgagagaag gattagagtg tgtttacttt cttaacaaag caggacaagc 7140
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tattacactg gaacaggacc agccgctgac ctgaattggg gtgatagcca agatggtata 7560
gtgtgggttt ctgcaaaggg tgctgatact aaatctagat ctaaccaggg tacaagggat 7620
cctgataagt ttgaccaata cccgctacga ttctcagatg gaggacctga tggtaatttc 7680
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cctggttata aggttgatca agtatttggt ccccgtacta aaggtaagga gggaaatttt 7980
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 9060
aaaaaaaaaa aaaaaaaaag tttaaactta attaagaatt cccttggctc gagttcgaaa 9120
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aataaacaaa taggggttcc gcgcacattt ccccgaaaag tgccacctga cgtctaagaa 11340
accattatta tcatgacatt aacctataaa aataggcgta tcacgaggcc ctttcgtc 11398
<210> 11
<211> 1155
<212> PRT
<213> 禽传染性支气管炎病毒
<400> 11
Met Leu Asp Lys Pro Leu Leu Leu Val Thr Leu Trp Tyr Ala Leu Cys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Asn Thr Tyr Val Tyr Tyr Tyr Gln Ser
20 25 30
Ala Phe Arg Pro Gly Pro Gly Trp His Leu Tyr Gly Gly Ala Tyr Ala
35 40 45
Val Asp Arg Val Phe Asn Glu Thr Asn Asn Ala Gly Ser Ala Ser Asp
50 55 60
Cys Thr Ala Gly Thr Phe Tyr Glu Ser His Asn Ile Ser Ala Ser Ser
65 70 75 80
Val Ala Met Thr Val Pro His Asn Gly Met Ser Trp Ser Ala Ser Gln
85 90 95
Phe Cys Thr Ala His Cys Asn Phe Ser Asp Phe Thr Val Phe Val Thr
100 105 110
His Cys Phe Lys Asn Gln Leu Gly Ser Cys Pro Leu Thr Gly Met Ile
115 120 125
Pro Gln Asn His Ile Arg Ile Ser Ala Met Arg Asp Gly Val Leu Phe
130 135 140
Tyr Asn Leu Thr Val Ser Val Ser Lys Tyr Pro Arg Phe Lys Ser Leu
145 150 155 160
Gln Cys Val Ser Asn Ser Thr Ser Val Tyr Val Asn Gly Asp Leu Val
165 170 175
Phe Thr Ser Asn Glu Thr Ser Tyr Val Thr Gly Ala Gly Val Tyr Phe
180 185 190
Lys Ser Gly Gly Pro Val Thr Tyr Lys Val Met Lys Glu Val Lys Ala
195 200 205
Leu Ala Tyr Phe Ile Asn Gly Thr Ala Gln Glu Val Ile Leu Cys Asp
210 215 220
Asn Ser Pro Arg Gly Leu Leu Ala Cys Gln Tyr Asn Thr Gly Asn Phe
225 230 235 240
Ser Asp Gly Phe Tyr Pro Phe Thr Asn His Ser Leu Val Lys Asp Arg
245 250 255
Phe Ile Val Tyr Arg Glu Ser Ser Thr Asn Thr Thr Leu Lys Leu Thr
260 265 270
Asn Phe Ser Phe Thr Asn Val Ser Asn Ala Ser Pro Asn Ser Gly Gly
275 280 285
Val Asp Thr Phe Gln Leu Tyr Gln Thr Ser Thr Ala Gln Asp Gly Tyr
290 295 300
Tyr Asn Phe Asn Leu Ser Phe Leu Ser Ser Phe Val Tyr Lys Pro Ser
305 310 315 320
Asp Phe Met Tyr Gly Ser Tyr His Pro His Cys Lys Phe Arg Pro Glu
325 330 335
Asn Ile Asn Asn Gly Leu Trp Phe Asn Ser Leu Ser Val Ser Leu Thr
340 345 350
Tyr Gly Pro Ile Gln Gly Gly Cys Lys Gln Ser Val Phe Ser Asn Arg
355 360 365
Ala Thr Cys Cys Tyr Ala Tyr Ser Tyr Gln Gly Pro Ser Arg Cys Lys
370 375 380
Gly Val Tyr Arg Gly Glu Leu Thr Gln Tyr Phe Glu Cys Gly Leu Leu
385 390 395 400
Val Tyr Val Thr Lys Ser Asp Gly Ser Arg Ile Gln Thr Arg Ser Glu
405 410 415
Pro Leu Val Leu Thr Gln Tyr Asn Tyr Asn Asn Ile Thr Leu Asn Lys
420 425 430
Cys Val Glu Tyr Asn Ile Tyr Gly Arg Val Gly Gln Gly Phe Ile Thr
435 440 445
Asn Val Thr Glu Ala Thr Ala Asn Tyr Ser Tyr Leu Ala Asp Gly Gly
450 455 460
Leu Ala Ile Leu Asp Thr Ser Gly Ala Ile Asp Ile Phe Val Val Gln
465 470 475 480
Gly Ala Tyr Gly Leu Asn Tyr Tyr Lys Val Asn Pro Cys Glu Asp Val
485 490 495
Asn Gln Gln Phe Val Val Ser Gly Gly Asn Leu Val Gly Ile Leu Thr
500 505 510
Ser His Asn Glu Thr Gly Ser Glu Ser Ile Glu Asn Gln Phe Tyr Ile
515 520 525
Lys Leu Thr Asn Gly Thr Arg Arg Ser Arg Arg Ser Val Thr Gly Asn
530 535 540
Val Thr Asn Cys Pro Tyr Val Ser Tyr Gly Lys Phe Cys Ile Lys Pro
545 550 555 560
Asp Gly Ser Leu Ser Ile Ile Val Pro Gln Glu Leu Glu Gln Phe Val
565 570 575
Ala Pro Leu Phe Asn Val Thr Glu His Val Leu Ile Pro Asp Ser Phe
580 585 590
Asn Leu Thr Val Thr Asp Glu Tyr Ile Gln Thr Arg Met Asp Lys Val
595 600 605
Gln Ile Ile Cys Leu Gln Tyr Val Cys Gly Asn Ser Ile Glu Cys Arg
610 615 620
Lys Leu Phe Gln Gln Tyr Gly Pro Val Cys Asp Asn Ile Leu Ser Val
625 630 635 640
Val Asn Gly Val Gly Gln Arg Glu Asp Met Glu Leu Leu Ser Phe Tyr
645 650 655
Ser Ser Thr Lys Pro Ser Gly Tyr Asn Thr Pro Ile Phe Asn Asn Val
660 665 670
Ser Thr Gly Asp Phe Asn Ile Ser Leu Leu Leu Thr Pro Pro Asn Ser
675 680 685
Pro Thr Gly Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Thr Ser Val Glu
690 695 700
Ser Val Gly Leu Pro Thr Asp Glu Glu Tyr Lys Lys Cys Thr Ala Gly
705 710 715 720
Pro Leu Gly Phe Val Lys Asp Leu Val Cys Ala Arg Glu Tyr Asn Gly
725 730 735
Leu Leu Val Leu Pro Pro Ile Ile Thr Ala Glu Met Gln Thr Met Tyr
740 745 750
Thr Ser Ser Leu Val Ala Ser Met Ala Leu Gly Gly Ile Thr Ala Ala
755 760 765
Gly Ala Ile Pro Phe Ala Thr Gln Leu Gln Ala Arg Ile Asn His Leu
770 775 780
Gly Ile Thr Asn Ser Leu Leu Leu Lys Asn Gln Glu Lys Ile Ala Ala
785 790 795 800
Ser Phe Asn Lys Ala Ile Gly His Met Gln Glu Gly Phe Lys Ser Thr
805 810 815
Ser Leu Ala Leu Gln Gln Ile Gln Asp Val Val Asn Lys Gln Ser Ser
820 825 830
Ile Leu Thr Glu Thr Met Gln Ser Leu Asn Lys Asn Phe Gly Ala Ile
835 840 845
Ser Ser Val Ile Gln Asp Ile Tyr Gln Gln Leu Asp Ala Ile Gln Ala
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Asp Ala Gln Val Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Ser Ser Leu Ser
865 870 875 880
Val Leu Ala Ser Ala Lys Gln Ala Glu Tyr His Arg Val Ser Gln Gln
885 890 895
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900 905 910
Asn Arg Tyr Ser Phe Cys Gly Asn Gly Arg His Val Leu Thr Ile Pro
915 920 925
Gln Asn Ala Pro Asn Gly Ile Val Phe Ile His Phe Thr Tyr Thr Pro
930 935 940
Glu Ser Phe Val Asn Val Thr Ala Ile Val Gly Phe Cys Val Asn Pro
945 950 955 960
Ala Asn Ala Ser His Tyr Ala Ile Val Pro Val Asn Gly Arg Gly Val
965 970 975
Phe Ile Glu Val Asn Gly Ser Tyr Tyr Ile Thr Ala Arg Asp Met Tyr
980 985 990
Met Pro Arg Asp Ile Thr Ala Gly Asp Ile Val Thr Leu Thr Ser Cys
995 1000 1005
Gln Ala Asn Tyr Val Asn Val Asn Lys Thr Val Ile Asn Thr Phe
1010 1015 1020
Val Glu Asp Asp Asp Phe Asp Phe Tyr Asp Glu Leu Ser Lys Trp
1025 1030 1035
Trp Asn Asp Thr Lys His Glu Leu Pro Asp Phe Asp Glu Phe Asn
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Tyr Thr Val Pro Val Leu Asn Ile Ser Asn Glu Ile Asp Arg Ile
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Gln Gln Val Ile Gln Gly Leu Asn Asp Ser Leu Ile Asp Leu Glu
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Thr Leu Ser Ile Leu Lys Thr Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Val
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Trp Leu Ala Ile Ala Phe Leu Thr Ile Ile Phe Ile Leu Val Leu
1100 1105 1110
Cys Trp Ile Phe Phe Met Thr Gly Cys Cys Gly Cys Cys Cys Gly
1115 1120 1125
Cys Phe Gly Ile Ile Pro Leu Met Ser Lys Cys Gly Lys Lys Ser
1130 1135 1140
Ser Tyr Tyr Thr Thr Phe Asp Asn Asp Val Val Thr
1145 1150 1155
<210> 12
<211> 11860
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 质粒序列
<400> 12
tcgcgcgttt cggtgatgac ggtgaaaacc tctgacacat gcagctcccg gagacggtca 60
cagcttgtct gtaagcggat gccgggagca gacaagcccg tcagggcgcg tcagcgggtg 120
ttggcgggtg tcggggctgg cttaactatg cggcatcaga gcagattgta ctgagagtgc 180
accatatgcg gtgtgaaata ccgcacagat gcgtaaggag aaaataccgc atcaggcgcc 240
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tttcccagtc acgacgttgt aaaacgacgg ccagtgaatt ggagatcggt acttcgcgaa 420
tgcgtcgaga tgagctctaa tacgactcac tatagggact taagtgtgat ataaatatat 480
atcatacata ctagccttgt gctagatttc caacttaaca aaacggactt aaatacctac 540
agttggtccc tataggtgtt ccattgcagt gcactttagt gccctggatg gcacctggcc 600
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caacaatgtg tgtgccgcat aatatgcgag taatgcattt tggagcagga agtgacaaag 1020
gagtggcccc aggtagcgct gttcttaggc agtggcttcc cgaaggtaca ctccttgtcg 1080
ataatgatat tgtagattat gtatctgatg cacatgtctc tgtgctttca gattgcaata 1140
aatgtaaaac agagcacaag tttgatcttg tgatatctga tatgtataca gataatgatt 1200
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ctcgctctta cgggaactaa ctcagttagc ttgtcgtggt ttcaaccacc ctatttaagt 1980
cagtttaatg atggcatatt tgcgaaggtg cagaacctta agacaagtac gccatcaggt 2040
gcaactgcat attttcctac tatagttata ggtagtttgt ttggctatac ttcctatacc 2100
gttgtaatag agccatataa tggtgttata atggcctcag tgtgccagta taccatttgt 2160
cagttacctt acactgattg taagcctaac actaatggta ataagcttat agggttttgg 2220
cacacggatg taaaaccccc aatttgtgtg ttaaagcgaa atttcacgct taatgttaat 2280
gctgatgcat tttattttca tttttaccaa catggtggta ctttttatgc gtactatgcg 2340
gataaaccct ccgctactac gtttttgttt agtgtatata ttggcgatat tttaacacag 2400
tattatgtgt tacctttcat ctgcaaccca acagctggta gcacttttgc tccgcgctat 2460
tgggttacac ctttggttaa gcgccaatat ttgtttaatt tcaaccagaa gggtgtcatt 2520
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aggcaagttg atttacagct tggtaactct ggatttctgc agactgctaa ttataagatt 2940
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 9540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaagcggccg catcggatgc cgggaccgac 9600
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ttaacctata aaaataggcg tatcacgagg ccctttcgtc 11860
<210> 13
<211> 6905
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 质粒序列
<400> 13
ttaattaagt gtggtaagtt actggtaaga gatgttggac aaaccgcttt tactagtgac 60
tctttggtat gcactatgta gtgctttgct ctatgataat aatacttacg tttactacta 120
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tcactgcccg ctttccagtc gggaaacctg tcgtgccagc tgcattaatg aatcggccaa 4200
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tgcgtcgaga tgagctctaa tacgactcac tatagggact taagtgtgat ataaatatat 480
atcatacata ctagccttgt gctagatttc caacttaaca aaacggactt aaatacctac 540
agttggtccc tataggtgtt ccattgcagt gcactttagt gccctggatg gcacctggcc 600
acctgtcagg tttttgttat taaaataata ttgttgctgg tatcactgct tgttttgccg 660
tgtctcactt tatacatccg ttgcttgggc tacctagtat ccagcgtcct actggcgttg 720
tggtcggttc gagtgcgaag aacctctggt tcatctagcg gtacgcgggt gtgtggaagt 780
agcgcttcag acgtaccggt tctgttgcgt gaaatacggg gtcacctccc cccacatacc 840
tctaagggct tttgagccta gcgttgggct acgttctcgc acaaggtcgg ctatacggcg 900
tttgtagggg gtagtgccaa acaacccctg aggtgacagg ttctggtggt gtttcgaaaa 960
caacaatgtg tgtgccgcat aatatgcgag taatgcattt tggagcagga agtgacaaag 1020
gagtggcccc aggtagcgct gttcttaggc agtggcttcc cgaaggtaca ctccttgtcg 1080
ataatgatat tgtagattat gtatctgatg cacatgtctc tgtgctttca gattgcaata 1140
aatgtaaaac agagcacaag tttgatcttg tgatatctga tatgtataca gataatgatt 1200
caaagagaaa gcatgaaggc gttgtagcca ataacggcaa tgatgacgtc ttcatatacc 1260
tttcaaactt tcttcgtaac aatttagctc tgggaggcag ttttgccgta aaagtaacag 1320
agacaagttg gcatgagagt ttatatgaca ttgcacagga ttgtgcatgg tggacaatgt 1380
tttgtacagc agtgaatgct tcttcgtcag aagcattctt gattggtgtt aattatttgg 1440
gtgcaagtga aaaggttaga gttagtggta aaaccctgca cgcaaattat atattttgga 1500
ggaattgtaa ttatttacaa acttcagcct atagtatatt tgacgttgct aagtttgatt 1560
tgaaattaaa agcaacgcca gttgtgaatt tgaaaactga acaaaagaca gacttagtct 1620
ttaatttaat taagtgtggt aagttactgg taagagatgt tggacaaacc gcttttacta 1680
gtgactcttt ggtatgcact atgtagtgct ttgctctatg ataataatac ttacgtttac 1740
tactaccaaa gtgcctttag gcctggtcca ggttggcacc tatatggggg tgcttatgca 1800
gtagataggg tttttaatga aaccaacaat gcaggcagtg catctgattg cactgctggt 1860
actttttatg aaagccataa tatttctgct tcttctgtag ccatgacagt accacataat 1920
ggtatgtctt ggtcagcttc acaattttgt acagctcatt gtaacttctc agactttaca 1980
gtgttcgtta cgcattgttt taaaaatcaa ctcggtagtt gtcccttgac aggtatgatt 2040
cctcagaatc atattcgtat ttctgctatg agagatggag ttttgtttta taacttaaca 2100
gttagcgtat ctaaataccc tagatttaaa tcgcttcaat gtgttagcaa ttctacatct 2160
gtctatgtaa atggtgacct tgttttcact tctaatgaaa cttcttacgt tacgggtgca 2220
ggcgtttatt ttaaaagtgg tgggcctgta acttataaag ttatgaaaga agttaaagcc 2280
ctagcctact ttattaatgg taccgcacaa gaggttattt tatgtgataa ctcacctaga 2340
ggtttgcttg catgtcagta taacactggt aatttttcag atggattcta cccttttact 2400
aatcattctt tagttaagga taggtttatt gtatatcgag aaagtagcac taacactact 2460
tgtaagttaa ctaatttcag ttttactaat gtaagtaatg cttctcctaa ttcaggtggc 2520
gttgatactt tccaattata tcaaacaagt actgctcagg atggttatta taattttaat 2580
ttatcatttc tgagtagttt tgtgtataaa ccatctgatt ttatgtatgg gtcataccac 2640
ccacattgta agtttagacc agagaatatt aataatggct tatggtttaa ttcattatct 2700
gtgtcactta cttacggacc cattcaaggt ggttgtaagc aatctgtttt tagtaataga 2760
gcaacttgtt gctatgctta ttcttatcaa gggcctagta gatgtaaggg tgtttataga 2820
ggggagctaa cgcaatactt tgaatgtgga cttctagttt acgtaactaa gagtgatggc 2880
tctcgtatac aaactagaag tgaaccactg gtgttaactc aatataatta taacaacatt 2940
actttaaata agtgtgttga gtataatata tatggtaggg ttggtcaagg ttttattact 3000
aatgtaactg aagcaactgc taattatagt tatctagcag atggtggttt agctatttta 3060
gatacctcag gagccataga catatttgtt gttcaaggtg catatggtct taattattat 3120
aaggttaatc cctgtgaaga tgttaaccaa cagtttgtag tgtctggtgg caacttagtt 3180
ggcattctta catctcataa tgaaacaggt tctgaatcta ttgagaacca gttttacatc 3240
aaactcacta acggaacacg tcgctctaga cgttctgtta ctgggaatgt tacaaattgc 3300
ccttatgtta gttatggcaa gttttgtata aaaccagatg gttctttatc tataatagta 3360
ccacaagaat tagaacagtt tgtggcgcct ttattcaatg ttactgagca tgtgctcata 3420
cctgatagtt ttaatttaac tgtcacagat gagtacatac aaactcgtat ggataaggtt 3480
caaattattt gccttcagta tgtttgtggt aattctattg aatgcagaaa gttgtttcag 3540
cagtatggac ctgtttgtga taatatattg tctgttgtaa atggtgtagg tcaaagagag 3600
gatatggaac ttttaagttt ctattcttct actaaaccta gtggttacaa tacaccaatt 3660
tttaataatg ttagcactgg tgactttaat atttcgctcc tactaacacc acctaatagt 3720
cctactgggc gctcttttat tgaagatctt ctctttacaa gtgtagaatc tgttggatta 3780
ccaactgatg aagagtataa aaagtgtaca gcaggacctt taggttttgt taaagacctt 3840
gtttgtgcta gagagtataa tggtttgctc gttctgcctc ctattattac tgcggaaatg 3900
caaaccatgt atactagttc tttagtagcc tctatggctt taggtggcat tactgcagct 3960
ggtgctatac cttttgctac acaactgcag gccagaatta accatttggg tattactaat 4020
tctcttttgt tgaaaaacca agaaaaaatt gctgcttcct ttaataaggc catcggtcat 4080
atgcaggaag ggtttaaaag tacttctcta gcattacaac agattcaaga tgttgttaat 4140
aaacagagtt ctattcttac agagactatg caatcactta ataaaaattt tggtgctatt 4200
tcctctgtaa ttcaagacat ttaccagcaa ctagatgcta ttcaggcaga tgctcaggtt 4260
gatcgtctta ttacaggtag actctcttca ctatctgttt tagcttctgc taaacaggca 4320
gagtatcata gagtgtcaca acagcgtgag ttggccactc agaaaattaa tgagtgtgtt 4380
aagtctcagt ctaataggta ttcattttgt ggtaatggta gacatgttct aaccatacca 4440
cagaatgcac ccaatggcat agtgtttata cactttacat acactccaga gagttttgtt 4500
aatgttacgg caatagtagg gttttgcgta aacccagcta atgctagtca ttatgcaata 4560
gtgcctgtta atggcagggg tgtttttata gaagttaatg gtagttacta tatcactgct 4620
cgtgatatgt atatgccaag agatattact gcaggagaca tagtcacttt gacttcttgt 4680
caagcaaact atgttaatgt aaataaaacc gtcattaaca cttttgtgga agatgacgat 4740
tttgattttt atgatgaatt gtcaaaatgg tggaatgata ctaagcatga gctaccagat 4800
tttgatgaat tcaattatac cgttccagtt ttaaatatta gtaatgaaat tgacagaatt 4860
caacaggtta ttcagggatt aaatgattcc ctaatagacc ttgaaacact ctcaattctc 4920
aaaacttata ttaaatggcc ttggtatgtg tggcttgcca ttgcattcct taccattatt 4980
tttattctgg tactttgttg gatatttttc atgaccggtt gttgcggttg ttgttgtgga 5040
tgctttggta tcataccgtt aatgagtaag tgtggtaaga aatcttctta ctacacgact 5100
tttgataatg atgtggtaac ttaacaatac agacctaaaa agtctgttta atgattaaaa 5160
gtcccacatc ttttctaata ttattaattc ttctttggtg taaacttgca ttaagttgtt 5220
ttaaagagtg tgttataaca ctccagcaac tagtacaaat tttactccaa attattaata 5280
gtaacttaca atctagactt ctgctttggc acagtctaga ctaatgttag attttgaagc 5340
aattattgaa actggtcagc aaataactca acaaattagt ttctatttac agcatatttc 5400
aagggtgcta agtactgaat tatttgaccc ctttgaagtt tgtgtttaca gaggaggtaa 5460
ttgttgggag ttagagtcag ctgacgagtt ttcaggtgat gacgaatata ttgagtagat 5520
cgctcgagga gaacggaagt tttctaacag cggtttacgt gtttttagga tttttagcac 5580
tttatctact aggtagagcg cttcaagctt ttgtacaagc ggctgacgct tgttgtcttt 5640
tttggtatac atgggtagta gttcctggag ccaagggcac agcctttgtt tataatcata 5700
catatggtaa aaaacttaac aaaccggagt tagaaacggt tattgttaac gaatttccaa 5760
aaaacggttg gaaatatgga taataccatc aattgtactc ttggtactga acaagcagtt 5820
cagcttttta aggaatataa tctgtttgta actgcattcc tgttgttttt aaccatacta 5880
cttcagtatg gatacgcaac taggagcaag gttatttaca tactgaaaat gatagtgtta 5940
tggtgctttt ggccccttaa cattgcagta ggtgtaatct catgtatata cccaccaaac 6000
acaggaggtc ttgtcgcagc gataattctt acagtgtttg cgtgtctttc ttttataggt 6060
tattggatcc agagtattag actttttaag cggtgcaggt catggtggtc atttaacccc 6120
gaatctaatg ccgtaggttc aatactccta actaatggtc aacaatgtaa ttttgctata 6180
gagagtgtgc cgatggtgct ttctcctatt ataaagaatg gtgctcttta ttgcgagggt 6240
cagtggcttg ctaaatgtga accagaccac ttgcctagag atatatttgt atgcacaccg 6300
gatagacgta atatctatcg tatggtgcaa aaatatactg gtgaccaaag cggaagtaag 6360
aaaaggtttg ccacatttgt ctatgcaaag cagtcagtag atactggcga gctagaaagt 6420
gtgtcagcag taggaggtag tctttacaca taaatgtgtg tgtgtagaga gtatttaaaa 6480
ttattctttg acagtgcctc cgttttaaga gcgcggaaga gtattatttt tgaggatatt 6540
aatataaatc ctctttgttt catactctcc tttcaggagt tattatttaa aaaacagttt 6600
ttccactctt ttgtgccaaa aacaattgtt gttaatggtg taacctttca ggtagacaat 6660
ggaaaagtct actacgaagg aagaccaatt ttccaaaaag gttgttgtag tttgtggtcc 6720
aattataaga aagattagaa taattaaacc acctacaaca cttattttta caaatggcgt 6780
tttaggttac aaacgcttaa caaatacgga tgatgaaatg gctgactagt tttggaagag 6840
ctttcatctc ctgttataaa tccctattac taactcaatt aagagtatta gataggttaa 6900
ttttagatca cggacccaag cgcacattaa cgtgtgctag gcgagtgctt ttagttcaat 6960
tagatttagt ttataggttg gcttatacgc ccacccaatc gctggtatga ataatagtaa 7020
agataatcct tttcgcggag caatagcaag aaaagcgcga atttatctga gaggaggatt 7080
agattgtgtt tactttctta acaaagcagg acaagcagag ccttgtcccg cgtgtacctc 7140
cctagtattc caagggaaaa cttgtgagga acactattat aataacaatc ttttgtcatg 7200
gcaagcggta aggcaactgg aaagacagac gccccagcgc cagtcatcaa actaggagga 7260
ccaaagccac ctaaagttgg ttcttctgga aatgcatcat ggtttcaacc gataaaggcc 7320
aagaagctaa attcacctgt gcctaaattt gacggtagtg gtgttcctga aaatgaaaat 7380
ctcaagtcaa gccagcaaca tggatactgg agacgccaac acaggtttaa gcctggcaaa 7440
ggtggaagaa aaccagtccc tgatgcttgg tacttttact acactggaac aggaccggcc 7500
gccgacctga attggggtga aactcaagat ggtatagtgt gggttgctgc aaagggtgct 7560
gatactaaat ctagatcaaa ccagggtaca agggatcctg ataagtttga ccaataccca 7620
ctacgattct cagatggagg accggatggt aatttccgtt gggacttcat accaataaat 7680
cgtggtagga gtgggagatc aacagcagct tcatcagcag catctagtag agcaccatct 7740
cgtgaggggt cacgtggacg tagaagcgga gttgaagatg atcttatagc tcgcgcagca 7800
aagattatac aggaccagca aaagaagggt gcgcgcatta ccaaggctaa ggctgatgaa 7860
atggctcatc gccgctattg caagcgcact atcccacctg gttataaggt tgagcaagta 7920
tttggtcccc gtactaaagg taaggaagga aattttggtg atgacaagat gaatgaggaa 7980
ggtgttaagg atgggcgtgt tacggcaatg ctcaacctag tccctagcag tcatgcttgt 8040
ctttttggaa gtagggtgac gcccaaactg cagccagatg gtcttcacct gagatttgaa 8100
tttactactg tggtgtcacg tgatgatccg cagtttgata attatgtgaa aatttgtgat 8160
cagtgtgtcg atggtgtagg gacgcgtcca aaggacgatg aatcgagacc aaagtcacgc 8220
ccaaattcaa gacctgcaac tagaggaaat tctccagcgc cgagacaaca gcgcccaaag 8280
aaggagaaaa agcccaagaa gcaggatgat gaagtagata aggcattgac ctcagatgag 8340
gagaggaaca atgcacagct ggaatttgat gatgaaccca aggtgattaa ctggggggac 8400
tctgcactag gtgaaaatga actttgatta acataatgga cttgctgcat ttgctgtcac 8460
attttgttaa atattatttt tgtgttttac tatcaattat tacaggtatt gattgtgatt 8520
atgttcaata cttaagcttc ttctggttgc tttttgcttg ttgtattgtt gctgtgcttt 8580
ttattattgt gattctcatt agtttgcttt atcgtagaaa ttcaatagta agagttaagg 8640
aagataggca tgtagcttag cacctacatg tctatcgcca gggaaatgtc taatctgtct 8700
acttagtagc ctggaaacga acggtagacc cttagatttt aatttagttt aatttttagt 8760
ttagtttaag ttagtttaga gtaggtataa agatgccagt gccggggcca cgcgtagtac 8820
gaccgagggt acagcactag gacgcccact aggggaagag ctaaatttta gtttaagtta 8880
agtttaattg gctaaatata gttaaaattt ataggctagt atagagttag agcaaaaaaa 8940
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 9000
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaagcggccg catcggatgc cgggaccgac 9060
gagtgcagag gcgtgcaagc gagcttggcg taatcatggt catagctgtt tcctgtgtga 9120
aattgttatc cgctcacaat tccacacaac atacgagccg gaagcataaa gtgtaaagcc 9180
tggggtgcct aatgagtgag ctaactcaca ttaattgcgt tgcgctcact gcccgctttc 9240
cagtcgggaa acctgtcgtg ccagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc 9300
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cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca 9420
ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa 9480
aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat 9540
cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca ggcgtttccc 9600
cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg atacctgtcc 9660
gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt tctcatagct cacgctgtag gtatctcagt 9720
tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac 9780
cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg 9840
ccactggcag cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg cggtgctaca 9900
gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt tggtatctgc 9960
gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa 10020
accaccgctg gtagcggtgg tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa 10080
ggatctcaag aagatccttt gatcttttct acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac 10140
tcacgttaag ggattttggt catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta 10200
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taccaatgct taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata 10320
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gttgttgcca ttgctacagg catcgtggtg tcacgctcgt cgtttggtat ggcttcattc 10620
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cggaaatgtt gaatactcat actcttcctt tttcaatatt attgaagcat ttatcagggt 11160
tattgtctca tgagcggata catatttgaa tgtatttaga aaaataaaca aataggggtt 11220
ccgcgcacat ttccccgaaa agtgccacct gacgtctaag aaaccattat tatcatgaca 11280
ttaacctata aaaataggcg tatcacgagg ccctttcgtc 11320
<210> 16
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 16
cggataacaa tttcacacag g 21
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 17
aacactattt tcacgataga c 21
<210> 18
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 18
aatactactt gtacgttaca caatttc 27
<210> 19
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 19
taaatggtga tcttgttt 18
<210> 20
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 20
gcattcactg ctgtacaa 18
<210> 21
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 21
cgctcttagt aacataaac 19
<210> 22
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 22
ctgaggtcaa tgctttatc 19
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 23
gacagagcac aagtttgatc 20
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 24
acttcaagca tttgtacagg 20
<210> 25
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 25
ggtcaacaat gtaattttgc t 21
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 26
gcagatgcta aaacagaaag 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
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tcacctgaac aatcttcagc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
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ggtcaccagt atatttctgc 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
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aaagaagcag gatgatgaag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 30
aagagatgtt ggtaacacct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
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ctaaaccggc tggttttaat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
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ccatagcttt tgccactatt 20
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
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cgcttgtaaa tagaaggtct 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
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acataccaag gccacttaat 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
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ggtcctgttc cagtatagta 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
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cttgtcctgc tttgttaaga 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
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gtggatcgtc ttataactgg 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
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ctcgcattac aaaggctaag 20
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ccagttatag gacacccatc 20
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<212> DNA
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<220>
<223> 引物序列
<400> 40
gttggttctt ctggaaatgt 20
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 41
tcagcatgga cgtgtggtta 20
<210> 42
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 42
ccccatgtaa atgccaacca 20
<210> 43
<211> 61
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 43
gtatatcgag aaagtagcac taacactact tgtaagttaa ctaatttcag ttttactaat 60
g 61
<210> 44
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 44
tttgtatacg agagccatca 20
<210> 45
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 45
tcagcgtgga catgtggtta 20
<210> 46
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 46
ccccatatag gtgccaacct 20
<210> 47
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 47
cgcggatccg ccaccatgtt ggtgaagtca ctg 33
<210> 48
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 48
gcggcggccg cttaaacaga ctttttaggt ctg 33
<210> 49
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 49
taatactact tgtgcgttaa ctaattttac ttttagtaat g 41
<210> 50
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 50
acactacttt cacgatag 18
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 51
aatttaacag ttagcgtatc 20
<210> 52
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 52
aagtgtggta agttactggt aagagatgtt ggtgaagtca ctg 43
<210> 53
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 53
agaaaagatg tgggactttt aatcattaaa cagacttttt aggtctg 47
<210> 54
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 54
tgattaaaag tcccacatct tttctaatat tattaattct tctttgg 47
<210> 55
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 55
ctcttaccag taacttacca cacttaatta aattaaagac taagtc 46
<210> 56
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 56
caggattgtg catggtggac 20
<210> 57
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 57
gaagtgaaya caagatcacc attt 24
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 58
tgactgattc tgctgctaaa 20
<210> 59
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 59
tcttgaaacc cccaagtag 19
<210> 60
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 60
tatattcagc atcagttggc 20
<210> 61
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 61
ggattttgtg gtagtggaag 20
<210> 62
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 62
ccactattgc agtaacatta aca 23
<210> 63
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 63
ctagactgta agttactatt g 21
<210> 64
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物序列
<400> 64
ccagggtttt cccagtcacg 20
<210> 65
<211> 1156
<212> PRT
<213> 禽传染性支气管炎病毒
<400> 65
Met Leu Val Lys Ser Leu Phe Leu Val Thr Ile Leu Cys Ala Leu Cys
1 5 10 15
Ser Ala Asn Leu Phe Asp Ser Asp Asn Asn Tyr Val Tyr Tyr Tyr Gln
20 25 30
Ser Ala Phe Arg Pro Pro Asn Gly Trp His Leu Gln Gly Gly Ala Tyr
35 40 45
Ala Val Val Ser Ser Thr Asn Tyr Thr Asn Asn Ala Gly Ser Ala His
50 55 60
Gly Cys Thr Val Gly Val Ile Lys Asp Val Tyr Asn Gln Ser Val Ala
65 70 75 80
Ser Ile Ala Met Thr Ala Pro Leu Gln Gly Met Ala Trp Ser Lys Ser
85 90 95
Gln Phe Cys Ser Ala His Cys Asn Phe Ser Glu Ile Thr Val Phe Val
100 105 110
Thr His Cys Tyr Ser Ser Gly Ser Gly Ser Cys Pro Ile Thr Gly Met
115 120 125
Ile Pro Arg Asp His Ile Arg Ile Ser Ala Met Lys Asn Gly Ser Leu
130 135 140
Phe Tyr Asn Leu Thr Val Ser Val Ser Lys Tyr Pro Asn Phe Lys Ser
145 150 155 160
Phe Gln Cys Val Asn Asn Phe Thr Ser Val Tyr Leu Asn Gly Asp Leu
165 170 175
Val Phe Thr Ser Asn Lys Thr Thr Asp Val Thr Ser Ala Gly Val Tyr
180 185 190
Phe Lys Ala Gly Gly Pro Val Asn Tyr Ser Ile Met Lys Glu Phe Lys
195 200 205
Val Leu Ala Tyr Phe Val Asn Gly Thr Ala Gln Asp Val Val Leu Cys
210 215 220
Asp Asn Ser Pro Lys Gly Leu Leu Ala Cys Gln Tyr Asn Thr Gly Asn
225 230 235 240
Phe Ser Asp Gly Phe Tyr Pro Phe Thr Asn Ser Thr Leu Val Arg Glu
245 250 255
Lys Phe Ile Val Tyr Arg Glu Ser Ser Val Asn Thr Thr Leu Ala Leu
260 265 270
Thr Asn Phe Thr Phe Ser Asn Val Ser Asn Ala Gln Pro Asn Ser Gly
275 280 285
Gly Val Asn Thr Phe His Leu Tyr Gln Thr Gln Thr Ala Gln Ser Gly
290 295 300
Tyr Tyr Asn Phe Asn Leu Ser Phe Leu Ser Gln Phe Val Tyr Lys Ala
305 310 315 320
Ser Asp Phe Met Tyr Gly Ser Tyr His Pro Ser Cys Ser Phe Arg Pro
325 330 335
Glu Thr Ile Asn Ser Gly Leu Trp Phe Asn Ser Leu Ser Val Ser Leu
340 345 350
Thr Tyr Gly Pro Leu Gln Gly Gly Cys Lys Gln Ser Val Phe Ser Gly
355 360 365
Lys Ala Thr Cys Cys Tyr Ala Tyr Ser Tyr Arg Gly Pro Met Ala Cys
370 375 380
Lys Gly Val Tyr Ser Gly Glu Leu Ser Thr Asn Phe Glu Cys Gly Leu
385 390 395 400
Leu Val Tyr Val Thr Lys Ser Asp Gly Ser Arg Ile Gln Thr Arg Thr
405 410 415
Glu Pro Leu Val Leu Thr Gln Tyr Asn Tyr Asn Asn Ile Thr Leu Asp
420 425 430
Lys Cys Val Ala Tyr Asn Ile Tyr Gly Arg Val Gly Gln Gly Phe Ile
435 440 445
Thr Asn Val Thr Asp Ser Ala Ala Asn Phe Ser Tyr Leu Ala Asp Gly
450 455 460
Gly Leu Ala Ile Leu Asp Thr Ser Gly Ala Ile Asp Val Phe Val Val
465 470 475 480
Gln Gly Ile Tyr Gly Leu Asn Tyr Tyr Lys Val Asn Pro Cys Glu Asp
485 490 495
Val Asn Gln Gln Phe Val Val Ser Gly Gly Asn Ile Val Gly Ile Leu
500 505 510
Thr Ser Arg Asn Glu Thr Gly Ser Glu Gln Val Glu Asn Gln Phe Tyr
515 520 525
Val Lys Leu Thr Asn Ser Ser His Arg Arg Lys Arg Ser Ile Gly Gln
530 535 540
Asn Val Thr Ser Cys Pro Tyr Val Ser Tyr Gly Arg Phe Cys Ile Glu
545 550 555 560
Pro Asp Gly Ser Leu Lys Met Ile Val Pro Glu Glu Leu Lys Gln Phe
565 570 575
Val Ala Pro Leu Leu Asn Ile Thr Glu Ser Val Leu Ile Pro Asn Ser
580 585 590
Phe Asn Leu Thr Val Thr Asp Glu Tyr Ile Gln Thr Arg Met Asp Lys
595 600 605
Val Gln Ile Asn Cys Leu Gln Tyr Val Cys Gly Asn Ser Leu Glu Cys
610 615 620
Arg Lys Leu Phe Gln Gln Tyr Gly Pro Val Cys Asp Asn Ile Leu Ser
625 630 635 640
Val Val Asn Ser Val Ser Gln Lys Glu Asp Met Glu Leu Leu Ser Phe
645 650 655
Tyr Ser Ser Thr Lys Pro Lys Gly Tyr Asp Thr Pro Val Leu Ser Asn
660 665 670
Val Ser Thr Gly Glu Phe Asn Ile Ser Leu Leu Leu Lys Pro Pro Ser
675 680 685
Ser Pro Ser Gly Arg Ser Phe Ile Glu Glu Leu Leu Phe Thr Ser Val
690 695 700
Glu Thr Val Gly Leu Pro Thr Asp Ala Glu Tyr Lys Lys Cys Thr Ala
705 710 715 720
Gly Pro Leu Gly Thr Leu Lys Asp Leu Ile Cys Ala Arg Glu Tyr Asn
725 730 735
Gly Leu Leu Val Leu Pro Pro Ile Ile Thr Ala Asp Met Gln Thr Met
740 745 750
Tyr Thr Ala Ser Leu Val Gly Ala Met Ala Phe Gly Gly Ile Thr Ser
755 760 765
Ala Ala Ala Ile Pro Phe Ala Thr Gln Ile Gln Ala Arg Ile Asn His
770 775 780
Leu Gly Ile Thr Gln Ser Leu Leu Met Lys Asn Gln Glu Lys Ile Ala
785 790 795 800
Ala Ser Phe Asn Lys Ala Ile Gly His Met Gln Glu Gly Phe Arg Ser
805 810 815
Thr Ser Leu Ala Leu Gln Gln Ile Gln Asp Val Val Asn Lys Gln Ser
820 825 830
Ala Ile Leu Thr Glu Thr Met Asn Ser Leu Asn Lys Asn Phe Gly Ala
835 840 845
Ile Thr Ser Val Ile Gln Asp Ile Tyr Ala Gln Leu Asp Ala Ile Gln
850 855 860
Ala Asp Ala Gln Val Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Ser Ser Leu
865 870 875 880
Ser Val Leu Ala Ser Ala Lys Gln Ser Glu Tyr Ile Arg Val Ser Gln
885 890 895
Gln Arg Glu Leu Ala Thr Gln Lys Ile Asn Glu Cys Val Lys Ser Gln
900 905 910
Ser Asn Arg Tyr Gly Phe Cys Gly Ser Gly Arg His Val Leu Ser Ile
915 920 925
Pro Gln Asn Ala Pro Asn Gly Ile Val Phe Ile His Phe Thr Tyr Thr
930 935 940
Pro Glu Ser Phe Val Asn Val Thr Ala Ile Val Gly Phe Cys Val Asn
945 950 955 960
Pro Ala Asn Ala Ser Gln Tyr Ala Ile Val Pro Ala Asn Gly Arg Gly
965 970 975
Ile Phe Ile Gln Val Asn Gly Thr Tyr Tyr Ile Thr Ala Arg Asp Met
980 985 990
Tyr Met Pro Arg Asp Ile Thr Ala Gly Asp Ile Val Thr Leu Thr Ser
995 1000 1005
Cys Gln Ala Asn Tyr Val Asn Val Asn Lys Thr Val Ile Thr Thr
1010 1015 1020
Phe Val Glu Asp Asp Asp Phe Asp Phe Asp Asp Glu Leu Ser Lys
1025 1030 1035
Trp Trp Asn Asp Thr Lys His Gln Leu Pro Asp Phe Asp Asp Phe
1040 1045 1050
Asn Tyr Thr Val Pro Ile Leu Asn Ile Ser Gly Glu Ile Asp Tyr
1055 1060 1065
Ile Gln Gly Val Ile Gln Gly Leu Asn Asp Ser Leu Ile Asp Leu
1070 1075 1080
Glu Glu Leu Ser Ile Ile Lys Thr Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr
1085 1090 1095
Val Trp Leu Ala Ile Phe Phe Ala Ile Ile Ile Phe Ile Leu Ile
1100 1105 1110
Leu Gly Trp Val Phe Phe Met Thr Gly Cys Cys Gly Cys Cys Cys
1115 1120 1125
Gly Cys Phe Gly Ile Ile Pro Leu Met Ser Lys Cys Gly Lys Lys
1130 1135 1140
Ser Ser Tyr Tyr Thr Thr Phe Asp Asn Asp Val Val Thr
1145 1150 1155
<210> 66
<211> 6523
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 质粒序列
<400> 66
aatcactagt gcggccgcct gcaggtcgac catatgggag agctcccaac gcgttggatg 60
catagcttga gtattctata gtgtcaccta aatagcttgg cgtaatcatg gtcatagctg 120
tttcctgtgt gaaattgtta tccgctcaca attccacaca acatacgagc cggaagcata 180
aagtgtaaag cctggggtgc ctaatgagtg agctaactca cattaattgc gttgcgctca 240
ctgcccgctt tccagtcggg aaacctgtcg tgccagctgc attaatgaat cggccaacgc 300
gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg 360
cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt aatacggtta 420
tccacagaat caggggataa cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc 480
aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg tttttccata ggctccgccc ccctgacgag 540
catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact ataaagatac 600
caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct gccgcttacc 660
ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag ctcacgctgt 720
aggtatctca gttcggtgta ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca cgaacccccc 780
gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa cccggtaaga 840
cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc gaggtatgta 900
ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag aagaacagta 960
tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg tagctcttga 1020
tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg 1080
cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag 1140
tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc 1200
tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata tgagtaaact 1260
tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat ctgtctattt 1320
cgttcatcca tagttgcctg actccccgtc gtgtagataa ctacgatacg ggagggctta 1380
ccatctggcc ccagtgctgc aatgataccg cgagacccac gctcaccggc tccagattta 1440
tcagcaataa accagccagc cggaagggcc gagcgcagaa gtggtcctgc aactttatcc 1500
gcctccatcc agtctattaa ttgttgccgg gaagctagag taagtagttc gccagttaat 1560
agtttgcgca acgttgttgc cattgctaca ggcatcgtgg tgtcacgctc gtcgtttggt 1620
atggcttcat tcagctccgg ttcccaacga tcaaggcgag ttacatgatc ccccatgttg 1680
tgcaaaaaag cggttagctc cttcggtcct ccgatcgttg tcagaagtaa gttggccgca 1740
gtgttatcac tcatggttat ggcagcactg cataattctc ttactgtcat gccatccgta 1800
agatgctttt ctgtgactgg tgagtactca accaagtcat tctgagaata gtgtatgcgg 1860
cgaccgagtt gctcttgccc ggcgtcaata cgggataata ccgcgccaca tagcagaact 1920
ttaaaagtgc tcatcattgg aaaacgttct tcggggcgaa aactctcaag gatcttaccg 1980
ctgttgagat ccagttcgat gtaacccact cgtgcaccca actgatcttc agcatctttt 2040
actttcacca gcgtttctgg gtgagcaaaa acaggaaggc aaaatgccgc aaaaaaggga 2100
ataagggcga cacggaaatg ttgaatactc atactcttcc tttttcaata ttattgaagc 2160
atttatcagg gttattgtct catgagcgga tacatatttg aatgtattta gaaaaataaa 2220
caaatagggg ttccgcgcac atttccccga aaagtgccac ctgatgcggt gtgaaatacc 2280
gcacagatgc gtaaggagaa aataccgcat caggaaattg taagcgttaa tattttgtta 2340
aaattcgcgt taaatttttg ttaaatcagc tcatttttta accaataggc cgaaatcggc 2400
aaaatccctt ataaatcaaa agaatagacc gagatagggt tgagtgttgt tccagtttgg 2460
aacaagagtc cactattaaa gaacgtggac tccaacgtca aagggcgaaa aaccgtctat 2520
cagggcgatg gcccactacg tgaaccatca ccctaatcaa gttttttggg gtcgaggtgc 2580
cgtaaagcac taaatcggaa ccctaaaggg agcccccgat ttagagcttg acggggaaag 2640
ccggcgaacg tggcgagaaa ggaagggaag aaagcgaaag gagcgggcgc tagggcgctg 2700
gcaagtgtag cggtcacgct gcgcgtaacc accacacccg ccgcgcttaa tgcgccgcta 2760
cagggcgcgt ccattcgcca ttcaggctgc gcaactgttg ggaagggcga tcggtgcggg 2820
cctcttcgct attacgccag ctggcgaaag ggggatgtgc tgcaaggcga ttaagttggg 2880
taacgccagg gttttcccag tcacgacgtt gtaaaacgac ggccagtgaa ttgtaatacg 2940
actcactata gggcgaattg ggcccgacgt cgcatgctcc cggccgccat ggccgcggga 3000
ttcgcggatc cgccaatgtt ggtgaagtca ctgtttttag tgaccatttt gtgtgcacta 3060
tgtagtgcaa atttgtttga ttctgataat aattatgtgt actactacca aagtgctttt 3120
agaccgccaa atgggtggca cttacaagga ggtgcttatg cagtagtcag ttctactaat 3180
tatactaata atgccggttc tgcacatggg tgcactgttg gtgttattaa ggatgtttat 3240
aatcaaagtg tggcttccat agctatgaca gcacctcttc agggtatggc ttggtctaag 3300
tcacaattct gtagtgcaca ctgtaatttt tctgaaatta cagtttttgt cacacattgt 3360
tatagtagtg gtagtgggtc gtgtcctata acaggcatga ttccacgtga tcatattcgt 3420
atttctgcaa tgaaaaatgg ttccttattt tataatttaa cagttagcgt atctaaatac 3480
cctaatttta aatcttttca atgtgttaac aacttcacat ctgtttattt aaatggtgat 3540
cttgttttta cttccaacaa aactactgat gttacgtcag caggtgtgta ttttaaagca 3600
ggtggacctg taaattatag tattatgaaa gaatttaagg ttcttgctta ttttgttaat 3660
ggtacagcac aagatgtagt tttgtgcgac aattccccca agggtttgct agcttgtcaa 3720
tataacactg gcaatttttc agatggcttt tatcctttta ctaatagtac tttggttagg 3780
gaaaagttca tcgtctatcg tgaaagtagt gttaatacta cttgtgcgtt aactaatttt 3840
acttttagta atgtaagtaa tgcacagcct aatagtggtg gtgttaatac ttttcattta 3900
tatcaaacac aaacagctca gagtggttat tataatttta atttgtcatt tctgagtcag 3960
tttgtgtata aggcaagtga ttttatgtat gggtcctacc atcctagttg ttcttttaga 4020
ccagaaacca ttaatagtgg tttatggttt aattccttgt cagtttctct tacctatgga 4080
cccctacagg gagggtgtaa gcaatctgtt tttagtggta aggcaacgtg ttgttacgcc 4140
tactcttata gaggcccaat ggcatgtaaa ggtgtttatt caggtgaatt aagcacgaat 4200
tttgaatgtg gattgctggt ttatgttact aagagtgatg gctctcgtat acagactaga 4260
acagagccct tagtattaac gcaatacaat tataataata ttactttaga taagtgtgtt 4320
gcctataata tatatggcag agtgggccaa ggttttatta ctaatgtgac tgattctgct 4380
gctaatttta gttatttagc agatggtggg ttagctattt tagatacgtc gggtgccata 4440
gatgtttttg ttgtacaggg catctatggc cttaattatt acaaggtcaa tccttgtgaa 4500
gatgttaacc aacaatttgt agtgtctggt ggcaatatag ttggcattct tacttctaga 4560
aatgaaacag gttctgaaca ggttgagaac cagttttatg ttaagttaac caatagctca 4620
catcgtcgta agcgttctat tggccaaaac gtaacaagtt gtccttatgt tagctatggc 4680
agattttgta ttgaaccaga tggttcgtta aagatgatag tgccagaaga attgaaacag 4740
tttgtggcac ctttacttaa tattactgaa agtgtactca tacctaacag ttttaatctt 4800
actgttacag atgagtacat acaaacacgt atggataagg tccaaatcaa ttgccttcaa 4860
tatgtttgcg gcaattcttt ggagtgtaga aaattgtttc aacaatatgg tccggtttgt 4920
gataatatat tgtctgttgt aaatagtgtt agtcaaaaag aagatatgga acttttaagc 4980
ttctattcct ctactaaacc aaagggttat gatacaccag ttcttagtaa tgtaagcact 5040
ggtgaattta atatttctct tctcttgaaa cccccaagca gtcctagtgg gcgttctttc 5100
attgaagagc ttttatttac aagtgttgaa acagttggtt tgccaactga tgctgaatat 5160
aaaaaatgca cagcgggacc tttgggtact cttaaagatc ttatctgtgc tagggaatat 5220
aatggtttat tagtgttgcc tccaattatt acggcggata tgcaaacaat gtatactgct 5280
tctttagtgg gtgctatggc ctttggtggt attacatcag ctgcagctat accttttgct 5340
actcagattc aggcaagaat taatcatctt ggtattacac agtctttgtt aatgaaaaat 5400
caagaaaaga ttgctgcttc ctttaataag gccattggtc atatgcagga aggttttaga 5460
agcacttctc tagcattaca acagattcaa gatgttgtta ataagcagag tgctattctt 5520
actgaaacta tgaattctct taataagaat tttggtgcta ttacatcagt cattcaagat 5580
atttacgcgc aacttgacgc aatccaagca gatgcacaag ttgaccgcct tattactggt 5640
agactttcat cactctcagt gttagcctct gctaaacagt ctgagtatat tagagtttcc 5700
cagcagcgtg aattagccac tcaaaaaatt aatgagtgtg ttaaatcaca atctaatagg 5760
tacggatttt gtggtagtgg aagacatgtt ctttcgatac cacaaaatgc acctaatggt 5820
atagtgttta tacactttac ttatacacca gagagttttg ttaatgttac tgcaatagtg 5880
ggtttttgtg taaatcctgc taatgctagt cagtatgcta tagtacctgc taatggaagg 5940
ggtattttta tacaagttaa tggcacgtac tatatcactg cacgtgatat gtatatgcca 6000
cgagacatta ctgcaggaga tatagttact cttacgtctt gtcaagcaaa ttatgttaat 6060
gtaaataaaa ccgtcattac tacatttgta gaagatgacg attttgattt tgatgatgag 6120
ttgtcaaaat ggtggaatga tactaagcat cagctaccag actttgacga cttcaattac 6180
acagtaccca tacttaatat tagcggtgaa attgattata ttcaaggtgt tatacagggt 6240
cttaatgact cccttataga ccttgaagaa ctttcaataa ttaaaactta tattaagtgg 6300
ccttggtatg tttggcttgc catattcttt gccattatta tctttatcct tatattagga 6360
tgggttttct tcatgactgg atgttgtggt tgttgttgtg ggtgctttgg cattattcct 6420
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<211> 11320
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<213> 人工序列
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<223> 质粒序列
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<220>
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tcagtttctc ttacctatgg acccctacag ggagggtgta agcaatctgt ttttagtggt 2760
aaggcaacgt gttgttacgc ctactcttat agaggcccaa tggcatgtaa aggtgtttat 2820
tcaggtgaat taagcacgaa ttttgaatgt ggattgctgg tttatgttac taagagtgat 2880
ggctctcgta tacagactag aacagagccc ttagtattaa cgcaatacaa ttataataat 2940
attactttag ataagtgtgt tgcctataat atatatggca gagtgggcca aggttttatt 3000
actaatgtga ctgattctgc tgctaatttt agttatttag cagatggtgg gttagctatt 3060
ttagatacgt cgggtgccat agatgttttt gttgtacagg gcatctatgg ccttaattat 3120
tacaaggtca atccttgtga agatgttaac caacaatttg tagtgtctgg tggcaatata 3180
gttggcattc ttacttctag aaatgaaaca ggttctgaac aggttgagaa ccagttttat 3240
gttaagttaa ccaatagctc acatcgtcgt aagcgttcta ttggccaaaa cgtaacaagt 3300
tgtccttatg ttagctatgg cagattttgt attgaaccag atggttcgtt aaagatgata 3360
gtgccagaag aattgaaaca gtttgtggca cctttactta atattactga aagtgtactc 3420
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gtccaaatca attgccttca atatgtttgc ggcaattctt tggagtgtag aaaattgttt 3540
caacaatatg gtccggtttg tgataatata ttgtctgttg taaatagtgt tagtcaaaaa 3600
gaagatatgg aacttttaag cttctattcc tctactaaac caaagggtta tgatacacca 3660
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agtcctagtg ggcgttcttt cattgaagag cttttattta caagtgttga aacagttggt 3780
ttgccaactg atgctgaata taaaaaatgc acagcgggac ctttgggtac tcttaaagat 3840
cttatctgtg ctagggaata taatggttta ttagtgttgc ctccaattat tacggcggat 3900
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cagtctttgt taatgaaaaa tcaagaaaag attgctgctt cctttaataa ggccattggt 4080
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gttaatgtta ctgcaatagt gggtttttgt gtaaatcctg ctaatgctag tcagtatgct 4560
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 9000
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaagcgg ccgcatcgga tgccgggacc 9060
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gttccgcgca catttccccg aaaagtgcca cctgacgtct aagaaaccat tattatcatg 11280
acattaacct ataaaaatag gcgtatcacg aggccctttc gtc 11323
<210> 69
<211> 11407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 载体序列
<400> 69
tcgcgcgttt cggtgatgac ggtgaaaacc tctgacacat gcagctcccg gagacggtca 60
cagcttgtct gtaagcggat gccgggagca gacaagcccg tcagggcgcg tcagcgggtg 120
ttggcgggtg tcggggctgg cttaactatg cggcatcaga gcagattgta ctgagagtgc 180
accatatgcg gtgtgaaata ccgcacagat gcgtaaggag aaaataccgc atcaggcgcc 240
attcgccatt caggctgcgc aactgttggg aagggcgatc ggtgcgggcc tcttcgctat 300
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tgcgtcgaga tcggccgccc gggtaatacg actcactata gggacttaag atagatatta 480
atatatatct attgcactag ccttgcgcta gatttcaaac ttaacaaaac ggacttaaat 540
acctacagct ggtccccata ggtgttccat tgcagtgcac tttagtgccc tggatggcac 600
ctggccacct gtcaggtttt tgttgttaaa atatcattgt tgctggtatc actgcttgtt 660
ttgccgtgtc tcactttata catccgttgc ttgggctacc tagtatccag cgtcctacgg 720
gcgccgtggt cggttcgagt gcgaaggacc tctggttcat ctagcggtag gcgggtgtgt 780
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gcaataaata taagacagag cacaagtttg atcttgtgat atctgatatg tatacagaca 1200
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tcgataccac aaaatgcacc taatggtata gtgtttatac actttactta tacaccagag 4500
agttttgtta atgttactgc aatagtgggt ttttgtgtaa atcctgctaa tgctagtcag 4560
tatgctatag tacctgctaa tggaaggggt atttttatac aagttaatgg cacgtactat 4620
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gatgacgatt ttgattttga tgatgagttg tcaaaatggt ggaatgatac taagcatcag 4800
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ttttagcatt ttatcttcta ggtagagcac ttcaagcatt tgtacaggct gctgatgctt 5640
gttgtttatt ttggtacacg tggttagtaa ttccaggagt taagggtaca gcctttgtat 5700
acaagtatac atatggtaga aaacttaaca attcggaatt agaagcagtt gttgttaacg 5760
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gtaggtgtaa tttcatgtat atacccacca aacacaggag gtcttgtcgc agcgataata 6060
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tctttacaag agttattatt taagcaacag tttttccttt cctttgtttg gaagaaagtt 6660
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ttcttactct actgttctct tttctttatt ttagagtatc aataagaatc aaggaagata 8700
ggcatgtagt ttgattacct acatgtctat cgccagggaa atgtctaatc tgtctactta 8760
gtagcctgga aacgaacggt agacccttag attttaattt agtttaattt ttagtttagt 8820
ttaagttagt ttagagtagg tataaagaag ccagtgccgg ggccacgcgg agtacgatcg 8880
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 9060
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaagt ttaaacttaa ttaagaattc ccttggctcg 9120
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tttcgtc 11407
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cagagcacaa gtttgatctt gtgatatctg atatgtatac agacaatgat tc 52
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<223> 引物
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<212> DNA
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<220>
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<211> 1168
<212> PRT
<213> 禽传染性支气管炎病毒
<400> 76
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Lys Phe Arg Ser Leu Gln Cys Val Asn Asn Tyr Thr Ser Val Tyr Leu
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Asn Gly Asp Leu Val Phe Thr Ser Asn Tyr Thr Glu Asp Val Val Ala
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Asn Thr Gly Asn Phe Ser Asp Gly Phe Tyr Pro Phe Thr Asn Thr Ser
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355 360 365
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370 375 380
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420 425 430
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435 440 445
Gly Leu Ile Thr Asn Val Thr Asp Leu Ala Val Ser Tyr Asn Tyr Leu
450 455 460
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Phe Val Val Gln Gly Glu Tyr Gly Pro Asn Tyr Tyr Lys Val Asn Pro
485 490 495
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500 505 510
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530 535 540
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<211> 1168
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<213> 禽传染性支气管炎病毒
<400> 77
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355 360 365
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Ser Ile Gln Ala Asp Ala Gln Val Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu
865 870 875 880
Ser Ser Leu Ser Val Leu Ala Ser Ala Lys Gln Ser Glu Tyr Ile Arg
885 890 895
Val Ser Gln Gln Arg Glu Leu Ala Thr Gln Lys Ile Asn Glu Cys Val
900 905 910
Lys Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Ser Phe Cys Gly Asn Gly Arg His Val
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Leu Thr Ile Pro Gln Asn Ala Pro Asn Gly Ile Val Phe Ile His Phe
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Thr Tyr Thr Pro Glu Ser Phe Ile Asn Val Thr Ala Ile Val Gly Phe
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Cys Val Ser Pro Ala Asn Ala Ser Gln Tyr Ala Ile Val Pro Ala Asn
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Gly Arg Gly Ile Phe Ile Gln Val Asn Gly Ser Tyr Tyr Ile Thr Ala
980 985 990
Arg Asp Met Tyr Met Pro Arg Asp Ile Thr Ala Gly Asp Ile Val Thr
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Leu Thr Ser Cys Gln Ala Asn Tyr Val Ser Val Asn Lys Thr Val
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Ile Thr Thr Phe Val Asp Asn Asp Asp Phe Asp Phe Asp Asp Glu
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Leu Ser Lys Trp Trp Asn Asp Thr Lys His Glu Leu Pro Asp Phe
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Asp Lys Phe Asn Tyr Thr Val Pro Ile Leu Asp Ile Asp Ser Glu
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Ile Asp Arg Ile Gln Gly Val Ile Gln Gly Leu Asn Asp Ser Leu
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Ile Asp Leu Glu Thr Leu Ser Ile Leu Lys Thr Tyr Ile Lys Trp
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Pro Trp Tyr Val Trp Leu Ala Ile Ala Phe Ala Thr Ile Ile Phe
1100 1105 1110
Ile Leu Ile Leu Gly Trp Leu Phe Phe Met Thr Gly Cys Cys Gly
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Cys Cys Cys Gly Cys Phe Gly Ile Ile Pro Leu Met Ser Lys Cys
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Gly Lys Lys Ser Ser Tyr Tyr Thr Thr Phe Asp Asn Asp Val Val
1145 1150 1155
Thr Glu Gln Tyr Arg Pro Lys Lys Ser Val
1160 1165
<210> 78
<211> 6217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 质粒
<400> 78
tcgcgcgttt cggtgatgac ggtgaaaacc tctgacacat gcagctcccg gagacggtca 60
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<223> 质粒
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<220>
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taatactggy aatttttcag a 21
Claims (28)
1.一种禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒，并且其中在氨基酸位置267处为半胱氨酸。
2.一种重组禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其包含在氨基酸位置267处向半胱氨酸的突变。
3.权利要求1或2的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒是IBV(传染性支气管炎病毒)。
4.权利要求1的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中通过突变引入在氨基酸位置267处的半胱氨酸。
5.权利要求1至4中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中在氨基酸位置267处的半胱氨酸或在氨基酸位置267处向半胱氨酸的所述突变，导致所述禽冠状病毒的扩展的细胞嗜性或组织嗜性。
6.权利要求1至5中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述禽冠状病毒在选自以下列表的至少一种细胞系中感染和/或复制：DF-1(Douglas Foster)、PBS-12、PBS-12SF(无血清PBS-12)、BHK21(幼仓鼠肾)、HEK 293T(人胚肾)、Vero(Verda Reno)、MA104、RK13(兔肾)、LMH(leghorn雄性肝癌)、MDCK(马丁达比犬肾)、MDBK(马丁达比牛肾)、PK15(猪肾)、PK2A(猪肾)、SF9、SF21和SF+(草地贪夜蛾)。
7.权利要求1至6中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列用于确定所述刺突蛋白中的位置编号。
8.权利要求1至7中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述氨基酸位置267在所述刺突蛋白的S1亚基内。
9.权利要求3至8中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白并非来自IBV Beaudette毒株。
10.权利要求3至9中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述刺突蛋白来自具有选自以下列表的基因型或血清型或毒株的IBV：Arkansas、Brazil、California、Connecticut、Delaware、Dutch、Florida、Georgia、Gray、Holte、Iowa、Italy-02、JMK、LDT3、Maine、H52、H120、M41、Pennsylvania、PL84084、Qu、QX、Q1、SE 17、变体2和4/91。
11.权利要求3至10中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述IBV刺突蛋白或其片段选自以下的基因型列表：GI-2至27、GII-1、GIII-1、GIV-1、GV-1、GVI-1。
12.权利要求3至11中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述IBV刺突蛋白或其片段由以下组成或包含以下：如SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、77中所示的氨基酸序列，或者与其具有至少80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.98％或99.99％序列同一性的序列。
13.权利要求3至12中任一项的IBV刺突蛋白或其片段，其中所述S1亚基的至少一部分来自选自以下的基因型或血清型或毒株列表的IBV：Arkansas、Brazil、California、Connecticut、Delaware、Dutch、Florida、Georgia、Gray、Holte、Iowa、Italy-02、JMK、LDT3、Maine、H52、H120、M41、Pennsylvania、Pennsylvania、PL84084、Qu、QX、Q1、SE 17、变体2和4/91。
14.权利要求1和3至13中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段，其中具有有限的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒或IBV限于在含胚鸡蛋和/或原代鸡肾细胞中感染和/或复制。
15.一种核苷酸序列，其编码权利要求1至14中任一项的刺突蛋白或其片段。
16.一种质粒，其包含权利要求15的核苷酸序列。
17.一种细胞，其包含权利要求16的质粒。
18.一种病毒颗粒，其包含权利要求1至14中任一项的刺突蛋白或其片段。
19.一种包含权利要求1至14中任一项的刺突蛋白或其片段的禽冠状病毒，或包含权利要求3至14中任一项的刺突蛋白的IBV(传染性支气管炎病毒)。
20.权利要求19的禽冠状病毒或IBV，其中所述禽冠状病毒或IBV是减毒的。
21.一种细胞，其包含：
-权利要求18的病毒颗粒，或
-权利要求19的禽冠状病毒或IBV。
22.一种免疫原性组合物，其包含：
-权利要求1至14中任一项的刺突蛋白，或
-权利要求18的病毒颗粒，或
-权利要求19的禽冠状病毒或IBV。
23.一种用于生产或制造具有扩展的细胞嗜性或组织嗜性的禽冠状病毒的方法，其包括使用权利要求1至14中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
24.一种用于在细胞培养或组织培养中培养禽冠状病毒的方法，其包括使用权利要求1至14中任一项的禽冠状病毒刺突蛋白或其片段。
25.权利要求23或24的方法，其中所述冠状病毒刺突蛋白是权利要求3至14中任一项的IBV(传染性支气管炎病毒)刺突蛋白。
26.一种用于使对象免疫的方法，其包括向此类对象施用权利要求22的免疫原性组合物。
27.一种治疗或预防有需要的对象中由IBV引起的临床体征的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的权利要求22的免疫原性组合物。
28.一种与同一物种的未免疫的对照组的对象相比，减少有需要的对象中的纤毛停滞的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的权利要求22的免疫原性组合物。
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